CN107550924A - 木犀草素‑7‑二葡萄糖醛酸苷及其与多塞平的组合物在制备治疗抑郁症的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及木犀草素‑7‑二葡萄糖醛酸苷及其与多塞平的组合物在制备治疗抑郁症的药物中的应用。本发明通过细胞实验、小鼠悬尾和强迫游泳实验，证实木犀草素‑7‑二葡萄糖醛酸苷对SH‑SY5Y细胞具有保护作用，能够显著缩短小鼠悬尾不动时间和强迫游泳不动时间，具有潜在的抗抑郁活性，效果优于木犀草素和阳性西药多塞平，且木犀草素‑7‑二葡萄糖醛酸苷与多塞平共同给药，作用更加明显。本发明为临床抑郁症的治疗提供了一种新的药物。
Description
技术领域
本发明涉及抑郁症的治疗药物，具体涉及木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷及其与多塞平的组合物在制备治疗抑郁症的药物中的应用。
背景技术
木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷是木犀草素衍生物，全称木犀草素-7-O-[β-葡萄糖醛酸基(glucuronosy)(1→2)β-葡萄糖醛酸]，化学结构式见图1，该中药单体化合物存在于木犀草、金银花、荆芥等植物中。
抑郁症又称抑郁障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，是心境障碍的主要类型。临床可见心境低落与其处境不相称，情绪的消沉可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，自卑抑郁，甚至悲观厌世，可有自杀企图或行为，甚至发生木僵；部分病例有明显的焦虑和运动性激越；严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状。每次发作持续至少2周以上、长者甚或数年，多数病例有反复发作的倾向，每次发作大多数可以缓解，部分可有残留症状或转为慢性。世界卫生组织在2012年发布的一份题为《抑郁症：全球性危机》报告中指出，抑郁症已成为中国第二大负担疾病，预计在2030年将上升至世界疾病负担首位。
根据现有报道，已知中药单体化合物淫羊藿苷(Icariin，ICA)、染料木素(genistein，Gen)、葛根素(Puerarin，Pue)、小檗碱(Berberine，Ber)、白藜芦醇(Resveratrol，Res)、姜黄素(Curcumin，Cur)、木犀草素(luteolin，Lut)均具有一定的抗抑郁活性，但是还未见木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷在抗抑郁方面的报道。
发明内容
本发明验证了木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷对SH-SY5Y抑郁模型细胞存活率、小鼠悬尾不动时间和强迫游泳不动时间的影响，发现木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷能够显著提高SH-SY5Y细胞存活率，缩短小鼠悬尾不动时间和强迫游泳不动时间，基于此完成了本发明。
本发明一方面提供了木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷在制备治疗抑郁症的药物中的应用。
本发明另一方面提供了一种治疗抑郁症的药物组合物，所述的药物组合物的活性成分为木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷和多塞平。
所述的木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷和多塞平的质量比为1:1。
所述的药物组合物还包括药学上可接受的载体。
所述的药学上可接受的载体为增容剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、缓溶剂、吸收加速剂、润湿剂、吸附剂、润滑剂中的一种或几种。
本发明有益效果在于：
1、通过SH-SY5Y抑郁模型，证实了木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷能显著提高细胞存活率，通过小鼠悬尾实验和强迫游泳实验，证实了木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷能显著缩短小鼠悬尾不动时间和强迫游泳不动时间，具有潜在的抗抑郁活性，效果优于木犀草素和阳性西药多塞平，为抗抑郁药物提供了一种新的选择，拓宽了木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷的用途。
2、实验发现木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷与多塞平共同给药，对于SH-SY5Y细胞的保护作用，以及小鼠悬尾不动时间和强迫游泳不动时间的缩短作用更加明显，表明两种药物共同给药可提高疗效。多塞平是一种二苯并类化合物，是三环类抗抑郁药中镇静功能较强的药物之一，木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷也经本发明证实对小鼠无显著毒副作用，因此多塞平和木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷在临床上具备较好的应用前景。
附图说明
附图1是木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷结构式。
具体实施方式
下面通过具体实施方式的介绍对本发明作进一步的详细说明。
实施例1
1实验材料
药物：木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷，由上海中医药大学中药资源与品质评价实验室惠赠，纯度98％以上；木犀草素，购于成都德思特生物技术有限公司；多塞平，购于山东仁和堂药业有限公司。
细胞株：SH-SY5Y人神经母细胞瘤细胞，购于武汉普诺赛生命科技有限公司。
2实验方法
取对数生长期且生长状态良好的SH-SY5Y细胞，PBS清洗，0.25％胰蛋白酶消化，然后用含15％胎牛血清的DMEM培养液冲洗吹打细胞，制成SH-SY5Y单细胞悬液。以1×105个/ml浓度接种于96孔培养板，每孔100μL，将培养板置于CO2培养箱中继续培养，24h后模型组和给药组加入含H2O2(终浓度100μmol·L-1)的PBS溶液，构建氧化损伤抑郁模型，空白对照组加无H2O2的PBS溶液，造模2h后空白对照组和模型组加入含10％血清的培养基100μL培养，各给药组分别加入含10％血清的含药培养基100μL。每组设6个复孔。在37℃、5％CO2培养箱中继续培养24h后，每孔吸取细胞上清液50μL，置-20℃保存，留作测试剂盒用，每孔补加50μL培养液，继续培养3h，每孔加入20μL 5mg/mL MTT，继续培养4h后吸净孔内上清液，每孔加入150μL DMSO，用酶标仪振摇10min，使紫色结晶完全溶解，在492nm处扫描测定吸光值。计算细胞存活率：细胞存活率＝[OD试验组均值/OD空白对照组均值]×100％。
3实验结果
各处理组的吸光值测定结果和存活率计算结果见表1。结果分析表明，模型组、多塞平组、木犀草素组和试药低剂量组细胞的OD值均显著低于空白对照组，并达到极显著水平(P<0.01)，试药中剂量组和试药高剂量组细胞的OD值也显著低于空白对照组(P<0.05)，而试药+多塞平组细胞的OD值与空白对照组的差异不具有统计学意义(P>0.05)。与模型组相比，多塞平组、木犀草素组和试药低剂量组的OD值均显著高于模型组(P<0.05)，其中试药中剂量组、试药高剂量组和试药+多塞平组细胞的OD值也都显著高于模型组，并达到极显著水平(P<0.01)。此外，试药+多塞平组细胞存活率要高于多塞平组和试药中剂量组，表明木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷和多塞平在对SH-SY5Y细胞的保护方面表现出协同作用。
表1各组吸光值和存活率结果
注：*P<0.05，**P<0.01，vs空白对照组；#P<0.05，##P<0.01，vs模型组。
实施例2
1实验材料
药物：木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷，由上海中医药大学中药资源与品质评价实验室惠赠，纯度98％以上；木犀草素，购于成都德思特生物技术有限公司；多塞平，购于山东仁和堂药业有限公司。
实验动物：雄性SPF级ICR小鼠，体重16-18g，购于北京维通利华实验动物技术有限公司，均自由觅食和饮水，室温自然光照条件下饲养。
2实验方法
2.1悬尾实验
实验小鼠随机分为6组，分别为：试药低剂量组，试药中剂量组，试药高剂量组，木犀草素组，多塞平组，试药+多塞平组，阴性对照组，每组8只。试药低、中和高剂量组均给予木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷灌胃，剂量分别为20、40、60mg/kg；木犀草素组给予木犀草素灌胃，剂量为40mg/kg；多塞平组给予多塞平剂量为40mg/kg；试药+多塞平组同时给予木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷和多塞平，剂量均为20mg/kg；阴性对照组给予生理盐水灌胃。每天灌胃一次，灌胃量0.1ml/10g，连续给药7天。末次给药后1h，将动物尾端2厘米部位固定在一水平支撑物上，使动物呈倒挂状态，支撑物放置于一敞口箱内，其头部离底面约5厘米。记录小鼠6分钟内后4分钟的不动时间，各组小鼠平行操作。
2.2强迫游泳实验
小鼠分组和给药方式同上。末次给药后1h，将小鼠单独放入高20厘米、直径14厘米的圆柱型玻璃缸中，缸内水深10厘米，水温25℃。从小鼠入水后记时6分钟，记录后4分钟内的累计不动时间，各组小鼠平行操作。
2.3药物急性毒性观察
观察给药后小鼠的不良反应，并记录死亡情况。至给药后14天，处死试药组小鼠，解剖肝脏、肾、脾，观察并记录病变情况。
2.4统计学处理
数据用SPSS20.0软件进行处理，实验数据用表示，采用单因素方差分析(one-way ANOVA)检验，P<0.05认为差异有统计学意义。
3实验结果
3.1悬尾实验结果
各处理组小鼠悬尾实验的悬尾不动时间统计结果见表2。结果分析表明，与阴性对照组比较，多塞平组、木犀草素组小鼠悬尾不动时间均显著缩短(P<0.05)，试药低、中、高剂量组和试药+多塞平组的小鼠悬尾不动时间与阴性对照组小鼠悬尾不动时间的差异达到极显著水平(P<0.01)。比较试药低、中、高剂量组可见，木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷缩短小鼠悬尾不动时间的作用呈现一定的剂量依赖性。与木犀草素组相比，试药中剂量组(40mg/kg)和试药+多塞平组(20mg/kg+20mg/kg)的小鼠悬尾不动时间显著缩短(P<0.05)。此外，试药+多塞平组(20mg/kg+20mg/kg)缩短小鼠悬尾不动时间的效果优于多塞平组(40mg/kg)和试药中剂量组(40mg/kg)。
表2各组小鼠悬尾不动时间统计结果
| 组别 | 悬尾不动时间(s) |
| 阴性对照组 | 135.8±15.3 |
| 多塞平组(40mg/kg) | 106.4±20.1* |
| 木犀草素组(40mg/kg) | 103.4±18.0* |
| 试药低剂量组(20mg/kg) | 81.2±17.9** |
| 试药中剂量组(40mg/kg) | 79.1±17.6** |
| 试药高剂量组(60mg/kg) | 73.5±14.4** |
| 试药+多塞平组(20mg/kg+20mg/kg) | 68.5±16.8** |
注：*P<0.05，**P<0.01，vs阴性对照组。
3.2强迫游泳实验结果
各处理组小鼠强迫游泳实验的不动时间统计结果见表3。结果分析表明，与阴性对照组比较，多塞平组、木犀草素组小鼠强迫游泳不动时间均显著缩短(P<0.05)，试药低、中、高剂量组和试药+多塞平组的小鼠强迫游泳不动时间与阴性对照组小鼠强迫游泳不动时间的差异达到极显著水平(P<0.01)。比较试药低、中、高剂量组可见，木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷缩短小鼠强迫游泳不动时间的作用呈现一定的剂量依赖性。与木犀草素组相比，试药中剂量组(40mg/kg)和试药+多塞平组(20mg/kg+20mg/kg)的小鼠强迫游泳不动时间显著缩短(P<0.05)。此外，试药+多塞平组(20mg/kg+20mg/kg)缩短小鼠强迫游泳不动时间的效果优于多塞平组(40mg/kg)和试药中剂量组(40mg/kg)。
表3各组小鼠强迫游泳不动时间统计结果
注：*P<0.05，**P<0.01，vs阴性对照组。
3.3药物急性毒性观察结果
试验期间，试药低、中、高剂量组小鼠均未出现明显不良反应，给药14天后处死小鼠，肝脏、肾、脾未见可见病变。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。
Claims (5)
1.木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷在制备治疗抑郁症的药物中的应用。
2.一种治疗抑郁症的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的活性成分为木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷和多塞平。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷和多塞平的质量比为1:1。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物还包括药学上可接受的载体。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药学上可接受的载体为增容剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、缓溶剂、吸收加速剂、润湿剂、吸附剂、润滑剂中的一种或几种。
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