KR101174301B1 - 유황을 섭취한 파리 유충 추출물을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 파리유충(Musca domestica L.)의 신규한 용도에 관한 것으로서, 구체적으로 본 발명은 유황을 섭취한 파리유충 추출물을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환 예방 또는 치료용 조성물, 이의 제조방법 및 이를 이용한 건강기능식품에 관한 것이다. 본 발명에 따른 유황을 섭취한 파리유충 추출물은 비만이 유도된 동물모델에 투여하였을 경우 혈액지질 감소 효과가 있으며, 알코올을 주입한 동물모델에 투여하였을 경우 간 손상 보호 효과가 확인되었으므로, 본 발명에 따른 파리유충 추출물을 포함하는 조성물은 지질대사의 이상으로 발생할 수 있는 비만, 당뇨병, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 동맥경화증 및 지방간과 같은 대사성 질환을 예방, 치료 또는 개선할 수 있는 약학적 조성물 및 기능성 식품 조성물로 사용할 수 있는 효과가 있다.

Description

유황을 섭취한 파리 유충 추출물을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물{Composition comprising Musca domestica L. extract of sulfur intake for preventing or treating metabolic disease}
본 발명은 파리유충(Musca domestica L.)의 신규한 용도에 관한 것으로서, 구체적으로 본 발명은 유황을 섭취한 파리유충 추출물을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물, 이의 제조방법 및 이를 이용한 건강기능식품에 관한 것이다.
최근 보도에 따르면 뇌 및 심장 혈관계 질환이 암 다음으로 사망률이 높은 한국인의 사망원인으로 알려져 있다. 또한 세계적으로 급속한 인구의 고령화, 육식 위주의 식생활 습관 및 지나친 음주 등으로 고지혈증, 비만, 당뇨병 및 알코올성 지방간 등에 의한 질병부담이 증가하고 있다(L. B. Seeff, K. L. Lindsay, B. R. Bacon, T. F. Kresina, J. H. Hoofnagle, Complementary and alternative medicine in chronic liver disease. Hepatology, 34, 595-603 (2001)). 이와 같은 대사증후군의 위험성을 예방하기 위해 생체 활성을 지닌 새로운 천연물 소재에 대한 연구가 진행되고 있다(R. H. Eckel, S. M. Grundy, and P. Z. Zimmer, The metabolic syndrome, Lancet , 365, 1415-1428 (2005)).
고지방 식이 섭취는 체지방 축적에 의한 비만과 함께 혈액 내 중성지방과 유해 콜레스테롤로 알려진 LDL-C 함량을 증가시키고, 유익한 콜레스테롤인 HDL-C 함량을 낮춘다. 혈액 LDL-C의 증가는 심장혈관계질환을 일으킬 수 있는 주원인으로 밝혀졌으며 높은 사망률을 초래할 수 있다(S. M. Grundy, Cholesterol and coronary heart disease, JAMA , 256, 2849-2858 (1986)).
한편, 간은 영양소대사 및 해독작용과 같은 중요한 기능을 수행하는 생체 내 중요기관으로서, 유해화학물질과 알코올 등에 의한 손상으로 그 기능이 저하된다고 보고되어 있다(E. H. Maynard, S. Brittern, and R. G. James, Effect of 3-methylchloanthrene induction on the CCL4-induced changes in rat hepatic microsomal enzyme system, Biochem . Pharmacol , 21, 745-747 (1972), Y. Ha, Y. S. Kim, C. R. Ahn, J. M. Kweon, C. W. Park, Y. K. Ha, and J. O. Kim, Mycelial culture of lentinus edodes alleviates rat liver toxicity induced by carbon tetrachloride and ethanol, J. Life Sci , 20, 133-141 (2010)). 지나친 음주는 알코올의 대사 산물인 알데히드를 과잉으로 생성시켜 각종 대사성 질환 및 간염, 간경화증, 간암과 같은 알코올성 간질환을 유발할 수 있다(I. R. Wiilner, and A. Reuben, Alcohol and the liver, Curr . Opin . Gastroenterol , 21, 323-330 (2005)., C. S. Lieber, Ethanol metabolism, cirrhosis and alcohol, Clin . Chem , ACTA , 257, 59-84 (1997)., C. S. Lieber, Alcohol and liver, Gasroeenterol , 106, 1085-1090 (1994)). 만성적인 알코올의 투여와 사염화탄소(CCL4 , carbon tetracycline)의 공급은 간 조직에서 지질과산화에 의한 자유라디칼(free radical)을 급격히 증가시켜 간 손상에 의한 세포독성을 초래할 수 있는데(T. Noll, and H. Groot, The critical steady-state hypoxic conditions in carbon tetrachloride-induced lipid peroxidation in rat liver microsome, Biochem . Biophys . Acta , 795, 356-362 (1984)), 이로 인해 간 조직의 세포막은 파괴되고 단백질 합성이 억제되어 혈액 속으로 감마-GTP (gamma-glutamyl transpeptidase), ALT (alanine aminotransferase=GPT, glutamic pyruvic transaminase), AST (aspartate aminotransferase=GOT, glutamic oxaloacetic transaminase), 감마-GTP (gamma-glutamyl transpeptidase)가 유입되어 증가한다(B. Chance, H. Sies, and A. Broveries, Hydroperoxide metabolism in mammalian organs, Physiol . Rev , 59, 527-605 (1979)., M. Dakeishi, T. Iwate, N. Ishil, and K. Murata, Effect of alcohol consumption on hepatocellular injury in Japanese man, Tohoku . J. Exp. Med , 202, 31-39 (2004)).
한편, 파리유충(Musca domestica L.)을 이용한 생체치료는 20세기 초에 고질적인 연조직의 골수염과 화농성 감염의 치료를 위해 이용되었으나 항생제 내성균의 출현으로 재도입되었으며(R. A. Sherman, M. J. R. Hall, and S. Thomas, Medicinal maggots: an ancient remedy for some contemporary afflictions, Annu . Rev . Entomol, 45, 55?81 (2000)), 특히 살아있는 유충보다는 오히려 분비물과 추출물을 이용하는 것이 많은 이점을 나타낼 수 있는 것으로 평가되고 있다(D. Jaklic, A. Lapanje, K. Zupani1, D. Smrke, and N. Gunde-Cimerman, Selective antimicrobial activity of maggots against pathogenic bacteria, J. Med. Microbiol, 57, 617-625 (2008)). 선행연구를 통해 본 발명자들은 파리유충으로부터 얻어진 수용성단백질효소 분해물에서 MRSA 억제력을 갖는 5 kDa 이하의 펩타이드가 존재함을 보고하였으며(A. Jang, C. R. Cho, B. S. Park, and K. J. Yoon, Seperation of antibaterial low molecular peptides from Musca domesica maggot against methicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA) and vancomycin resistant enterococcus (VRE), 2007 International Symposium and Annual Meeting, Kor . Soc . Food Sci . Nutr , October 17-19, p 275 (2007)), 에탄올 추출물에서 MRSA, VRE 균주에 대한 강력한 항균효과가 있음을 보고한 바 있다(A. Jang, S. O. Park, J. H. Shin, W. K. Choi, and B. S. Park, Antibacterial activity of ethanol extracts from house fly-maggot against various strains of Methicillin-resistant Staphylococcus aureus and Vancomycin-resistant enterococci strain, Annals of Animal Resources Sciences, 20, 6-15 (2009)).
그러나 이 외에 파리 유충 추출물의 인체 유익한 다른 생리활성에 대해서는 알려져 있지 않은 바, 파리 유충 추출물의 새로운 용도에 대한 개발이 필요하다.
이에 본 발명자들은 대사성 질환을 효과적으로 예방하고 치료할 수 있는 새로운 치료제를 연구하던 중, 파리유충으로부터 얻어진 에탄올추출물을 고지방식이를 급여해서 유도한 비만 쥐에 투여할 경우 혈액지질 감소 효과가 있으며, CCL4 및 알코올을 복강주사 한 흰쥐에 투여할 경우 간 손상 보호효과가 있다는 결과를 통해 파리유충으로부터 얻어진 에탄올추출물을 투여시 대사성 질환을 효과적으로 예방 및 치료할 수 있음을 확인하였고, 나아가 유황을 섭취한 파리유충 추출물이 대사성 질환을 치료 및 예방하는 효과가 현저하다는 사실을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 파리유충 추출물을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 파리유충 추출물을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 파리유충 추출물을 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 파리유충 추출물을 이용한 대사성 질환의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 파리유충(Musca domestica L.) 추출물을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 파리유충은 사료 총 중량에 대해 0.1~20중량%의 유황을 함유한 사료로 2~7일간 사육한 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 추출물은 에탄올 추출물일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 추출물은 혈액지질 함량을 낮추거나 간 손상을 억제할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 대사성 질환은 비만, 당뇨병, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 동맥경화증 및 지방간으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 파리유충(Musca domestica L.) 추출물을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 대사성 질환은 비만, 당뇨병, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 동맥경화증 및 지방간으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 파리유충은 사료 총 중량에 대해 0.1~20중량%의 유황을 함유한 사료로 2~7일간 사육한 것일 수 있다.
나아가 본 발명은 유황을 섭취한 파리유충(Musca domestica L.)의 추출물을 추출하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 사료 총 100중량%에 대해 0.1~20중량%의 유황을 함유한 사료로 2~7일간 파리유충을 사육하는 단계; 파리유충을 고온, 고압처리하고 압착하여 파리유충 잔사를 얻는 단계; 상기 파리유충 잔사에 순수한 에탄올을 혼합하는 단계; 상기 혼합물을 냉각시키고 에탄올 추출물 시료를 얻는 단계; 및 상기 추출물을 감압, 농축하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 제조방법은, 파리유충 시료를 150℃의 고온, 1,000 PSI로 처리하고 압착하여 파리유충 잔사를 얻는 단계; 상기 파리유충 잔사에 순수한 에탄올을 1:10의 비율로 혼합하는 단계; 상기 혼합물을 환류 냉각장치를 이용해서 60℃에서 3시간씩 3회 반복 추출하여 에탄올 추출물 시료를 얻는 단계; 및 상기 추출물을 40℃ 수욕 상에서 회전식 진공농축기를 사용하여 감압, 농축하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 파리유충 추출물은 유황을 섭취한 파리 유충으로부터 수득한 추출물로서 비만이 유도된 동물모델에 투여하였을 경우 혈액지질 감소 효과가 있으며, 알코올을 주입한 동물모델에 투여하였을 경우 간 손상 보호 효과가 확인되었으므로, 상기 파리유충 추출물을 포함하는 본 발명의 조성물은 지질대사의 이상으로 발생할 수 있는 비만, 당뇨병, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 동맥경화증 및 지방간과 같은 대사성 질환을 예방, 치료 또는 개선할 수 있는 약학적 조성물 및 기능성 식품 조성물로 사용할 수 있는 효과가 있다.
도 1은 정상식이를 섭취한 흰쥐에게 CCL4와 성인 남자가 섭취하는 소주 1병에 해당하는 알코올을 각각 복강주사 하였을 때 간 조직세포의 형태학적 변화를 관찰한 광학현미경 사진이다(H&E, x200). T1 (대조군), T2 (CCL4 복강주사군), T3 (파리유충 추출물 경구투여 후 CCL4 복강주사군), T4 (파리유충 추출물과 알코올의 병합 경구투여군), T5 (알코올 경구투여 후 파리유충 추출물 경구투여군).
도 2는 본 발명에 따른 유황 섭취 파리유충 추출물의 지질대사 개선 효과를 나타낸 결과로서, T1은 아무것도 처리하지 않은 대조군을 나타낸 것이고, T2는 유황을 섭취하지 않은 파리유충 추출물(5mg)을 경구 투여한 군을 나타낸 것이고, T3, T4 및 T5는 유황을 섭취한 파리유충 추출물을 마우스에 각각 5mg, 7.5mg 및 10mg씩 투여한 군에서 혈장 내 LDL-C 성분의 감소 정도를 그래프로 나타낸 것이다.
본 발명은 파리유충(Musca domestica L.) 추출물을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공함에 그 특징이 있다.
특히, 본 발명에 따른 상기 파리유충 추출물은 파리의 유충을 유황을 함유한 사료로 사육시켜 수득한 유황섭취 파리유충 추출물로서, 이러한 유황 섭취 파리유충 추출물을 고지방 식이를 섭취한 비만 흰쥐에게 투여하였을 경우 혈액지질 함량이 감소되고, 사염화탄소 (CCL4)의 복강주사 또는 알코올 투여로 인해 간이 손상된 쥐에 투여하였을 경우 간 기능을 보호할 수 있는 효과가 있어 궁극적으로 대사성 질환을 예방 또는 치료할 수 있다는 사실을 발견하였다.
보다 구체적으로, 본 발명의 일실시예에 따르면 흰쥐 (SDS strain) 수컷 27마리를 이용하여 3개의 처리구, 즉, 파리유충 추출물을 투여하지 않은 일반식이군, HO (고지방식이에 의해 유도한 비만 군), HOE (비만 쥐에게 체중 100g 당 유황섭취 파리유충 추출물 5.0mg 경구투여군)로 구분하여 완전임의배치하고, 실시예 4에서는 흰쥐 (SDS strain) 수컷 45마리를 이용해서 5처리구로 완전임의 배치하였으며, 5개의 처리구는 T1 (대조군), T2 (CCL4 복강주사군), T3 (유황섭취 파리유충 추출물 경구투여 후 CCL4 복강주사군), T4 (유황섭취 파리유충 추출물과 알코올의 병합 경구투여군), T5 (알코올 경구투여 후 유황섭취 파리유충 추출물 경구투여군)로 구분하여 실험한 결과, HO와 비교할 때 HOE에서 체중 9.94% 감소(표 1) 및 혈액의 LDL-콜레스테롤과 동맥경화지수는 44.66%, 51.50% 유의하게 낮아졌으나, HDL-콜레스테롤 함량은 유의하게 증가하였다(p<0.05)(표 3). 또한, 혈액 AST, ALT, -GTP 및 빌리루빈의 농도는 T2 및 T3에서 가장 높았고 T4 또는 T5 순서로 높았으며 빌리루빈이 T1과 동일하였음을 제외하면 T1이 가장 낮게 나타나서 처리구간 통계적인 유의차가 있었다(p<0.05)(표 4). 한편, 간 조직세포의 형태학적인 관찰결과, CCL4에 의해 야기된 간 조직세포의 손상으로부터 회복이 추출물을 투여한 T3에서 관찰되었으며, 알코올을 경구 투여한 경우 T5에 비하여 T4에서 높게 나타났다(p<0.05)(도 1).
뿐만 아니라 본 발명의 다른 일실시예에 따르면, 유황에 의한 지질개선 효과를 보다 확실히 입증하기 위해 유황을 섭취하지 않은 파리유충 추출물과 유황을 섭취한 파리유충 추출물을 대상으로 상기 추출물들을 마우스에 경구투여한 후, 혈장 내 존재하는 지질성분인 LDL-C의 함량을 측정한 결과, 아무것도 처리하지 않은 대조군에 비해 유황을 섭취하지 않은 파리유충 추출물을 투여한 군의 경우 LDL-C의 함량이 감소한 것으로 나타났으나, 유황을 섭취한 파리유충 추출물을 섭취한 군의 경우 LDL-C의 감소 정도는 유황을 섭취하지 않은 파리유충 추출물을 투여한 군에 비해 월등하게 감소되는 것을 알 수 있었다.
따라서 본 발명자들은 상기 결과들을 통해 사람의 질병예방을 위한 의생명 신소재로서 파리유충 추출물을 비만방지, 지질대사 및 알코올성 간질환의 예방 및 치료용도로 사용할 수 있다는 사실을 알 수 있었으며, 이러한 효과는 파리유충에게 유황을 섭취시킬 경우, 현저하게 상승된 효과를 얻을 수 있다는 사실을 알 수 있었다.
그러므로 본 발명은 파리유충 추출물을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공할 수 있으며, 바람직하게는 유황을 섭취한 파리유충 추출물을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 대사성 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 상기 대사성 질환(또는 대사증후군)은 체내의 에너지 대사 과정의 이상으로 야기되는 질환을 일컫는 용어로서, 지방세포의 분화 및 지질대사의 조절이상으로 야기되는 질환을 말하며 비만으로 야기될 수 있다.
상기 대사성 질환으로는 이에 제한되지는 않으나, 비만, 제2형 당뇨병, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 동맥경화증 및 지방간 등이 포함될 수 있다.
일반적으로 당뇨병은 비만과 마찬가지로 동물성 식품과 지방질 섭취의 증가, 신체 활동량의 감소 등 다양한 원인으로 발병되고 있으며, 크게 인슐린 의존형(Insulin-Dependent Diabetes Mellitus; 제1형 당뇨) 및 인슐린비의존형(Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus; 제 2형 당뇨)의 2 가지로 구분되는데, 제1형 당뇨병은 혈액 내의 글루코스 조절 호르몬인 인슐린(insulin)의 분비 결핍으로 야기되며, 제2형 당뇨병은 주로 40대 이후에 발병되며, 우리나라 당뇨병 환자의 대부분을 차지한다. 제2형 당뇨병은 제1형과는 달리 성인형 당뇨병이라고도 불리며, 몸 안에서 과도하게 축적된 체지방에 의해 발병되는 것으로 밝혀진 바 있다. 특히 제2형 당뇨병 환자의 경우, 인슐린의 분비 장애 및 표적세포에서 인슐린 작용의 결함(인슐린 저항성)이 모두 관찰된다.
본 발명에 따른 대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물은 '약학적으로 유효한 양'의 파리유충 추출물을 단독으로 포함하거나 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기에서 '약학적으로 유효한 양'이란 대사성 질환을 예방, 개선 및 치료하기에 충분한 양을 말한다. 본 발명에 따른 파리유충 추출물의 약학적으로 유효한 양은 0.5 ~ 100 mg/day/체중kg, 바람직하게는 0.5 ~ 5 mg/day/체중kg일 수 있다. 그러나 상기 약학적으로 유효한 양은 대사성 질환의 증상 정도, 환자의 연령, 체중, 건강상태, 성별, 투여 경로 및 치료기간 등에 따라 적절히 변화될 수 있다.
상기 본 발명에 따른 약학적 조성물은 "약학적으로 허용되는" 담체를 추가로 포함할 수 있다. 상기에서 "약학적으로 허용되는"이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증 등과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다. 약학적으로 허용되는 담체로는 예를 들면, 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등과 같은 경구 투여용 담체 및 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코스 및 글리콜 등과 같은 비경구 투여용 담체 등이 있으며 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르 브산과 같은 항산화제가있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체로는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995).
본 발명에 따른 약학적 조성물은 상술한 바와 같은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 적합한 형태로 제형화 될 수 있다. 즉, 본 발명의 약학적 조성물은 공지의 방법에 따라 다양한 비경구 또는 경구 투여용 형태로 제조될 수 있으며, 비경구 투여용 제형의 대표적인 것으로는 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다. 주사용 제형은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 각 성분을 식염수 또는 완충액에 용해시켜 주사용으로 제형화 될 수 있다. 또한, 경구투여용 제형으로는, 이에 한정되지는 않으나, 분말, 과립, 정제, 환약 및 캡슐 등이 있다.
상기와 같은 방법으로 제형화된 약학적 조성물은 유효량으로 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다. 상기에서 '유효량' 이란 환자에게 투여하였을 때, 예방 또는 치료 효과를 나타내는 양을 말한다. 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여량은 투여 경로, 투여 대상, 연령, 성별 체중, 개인차 및 질병 상태에 따라 적절히 선택할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 약학적 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있으나, 바람직하게는 1~10000mg/체중kg/day, 더욱 바람직하게는 10~1000mg/체중kg/day의 유효용량으로 하루에 수회 반복 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물은 대사성 질환을 예방, 개선 또는 치료하는 효과를 가지는 공지의 화합물과 병행하여 투여할 수도 있다.
따라서 본 발명은 파리유충 추출물을 유효성분으로 함유하는 조성물을 포함하는 대사성 질환의 예방 및 치료용 약제를 제공할 수 있으며, 또한 본 발명은 파리유충 추출물을 이를 필요로 하는 개체에게 치료상 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료방법을 제공할 수 있다.
이는 본 발명에 따른 파리유충 추출물의 경우, 상기 추출물이 투여된 개체 내에서 파리유충 추출물의 투여에 의해 체내 지방조직의 중량 감소 효과, 인슐린 저항성 및 내당증 장애 개선 효과, 염증성 사이토카인의 생성 및 분비 억제 효과, 항염증성 사이토카인의 생성 및 분비 촉진 효과, 또는 면역세포의 확장 및 활성 효과를 유도할 수 있기 때문이다.
나아가 본 발명의 대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물은 대사성 질환 증상의 예방 및 개선을 목적으로 하는 식품에 첨가할 수 있으므로, 상기 조성물을 대사성 질환의 예방 및 개선을 위한 식품용 조성물로 사용할 수 있다.
그러므로 본 발명의 대사성 질환의 예방 및 개선을 위한 식품용 조성물은 대사성 질환의 예방 또는 개선에 효과가 있는 식품, 예컨대, 식품의 주원료, 부원료, 식품 첨가제, 기능성 식품 또는 음료로 용이하게 활용할 수 있다.
본원에서 상기 '식품'이란, 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 어느 정도의 가공 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하며, 통상적인 의미로서, 식품, 식품 첨가제, 기능성 식품 및 음료를 모두 포함하는 것을 말한다.
본원발명에 따른 대사성 질환의 예방 및 개선용 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 기능성 식품 등이 있다. 추가로, 본원발명에서 식품에는 특수영양식품(예, 조제 유류, 영,유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예, 라면류, 국수류 등), 빵류, 건강보조식품, 조미식품(예, 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류(예, 스넥류), 캔디류, 쵸코렛류, 껌류, 아이스크림류, 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예, 과실 음료, 채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등), 천연조미료(예, 라면 스프 등)를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 식품, 음료 또는 식품첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
또한, 상기 '기능성 식품'이란 식품에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체내조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미하며, 구체적으로는 건강 기능성 식품일 수 있다. 상기 기능성 식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 기능성 식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다.
또한, 본원발명에서 상기 '음료'란 갈증을 해소하거나 맛을 즐기기 위하여 마시는 것의 총칭을 의미하며 기능성 음료를 포함한다. 상기 음료는 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 대사성 질환의 예방 및 개선용 조성물을 포함하는 것 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
나아가 상기 기술한 것 이외에 본 발명의 대사성 질환의 예방 및 개선용 조성물을 함유하는 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있으며, 상기 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 대사성 질환의 예방 및 개선용 조성물을 함유하는 식품에 있어서, 상기 본 발명에 따른 조성물의 양은 전체 식품 중량의 0.001중량% 내지 90중량%로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 0.1중량% 내지 40중량%로 포함할 수 있고, 음료의 경우, 100ml를 기준으로 0.001g 내지 2g, 바람직하게는 0.01g 내지 0.1g의 비율로 포함할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 건강 조절을 목적으로 하는 장기간 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로 사용될 수 있으므로 상기 범위에 한정되는 것은 아니다.
뿐만 아니라 본 발명은 유황을 섭취한 파리유충(Musca domestica L.)의 추출물을 추출하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물의 제조방법을 제공할 수 있는 특징이 있다.
본 발명에서 상기 파리유충 추출물은 유황을 섭취한 파리의 유충으로부터 수득한 추출물로서, 사료 총 100중량%에 대해 0.1~20중량%의 유황을 함유한 사료로 2~7일간 사육한 파리유충으로부터 수득할 수 있으며, 상기 과정으로 사육한 파리유충은 이후 고온, 고압처리하고 압착하여 파리유충 잔사를 얻는 단계; 상기 파리유충 잔사에 순수한 에탄올을 혼합하는 단계; 상기 혼합물을 냉각시키고 에탄올 추출물 시료를 얻는 단계; 및 상기 추출물을 감압, 농축하는 단계를 통해 본 발명에 따른 파리유충 추출물을 수득할 수 있다.
보다 구체적으로 상기 유황을 섭취하여 사육한 파리유충은 150℃의 고온, 1,000 PSI로 처리하고 압착하여 파리유충 잔사를 얻는 단계; 상기 파리유충 잔사에 순수한 에탄올을 1:10의 비율로 혼합하는 단계; 상기 혼합물을 환류 냉각장치를 이용해서 60℃에서 3시간씩 3회 반복 추출하여 에탄올 추출물 시료를 얻는 단계; 및 상기 추출물을 40℃ 수욕 상에서 회전식 진공농축기를 사용하여 감압, 농축하는 단계를 통해 본 발명의 파리유충 추출물을 제조할 수 있다.
한편, 유황은 주기율표 제6B족에 속하는 산소족 원소(원소기호: S, 원자번호: 16, 원자량: 32.06, 녹는점: 112.8℃(a황), 끓는점: 444.7℃, 비중: 2.07(a황))로서 칼슘, 인, 칼륨 다음으로 인체에 4 번째로 많은 미네랄로, 체내의 모든 세포에서 발견되며 중요 아미노산인 시스틴(Cystine), 시스테인(Cysteine), 메티오닌(Methionine)의 구성성분으로서 세포 자신의 생명을 위해 필수적이며, 또한 비타민인 티아민과 비오틴의 구성성분이며, 타액과 담즙 그리고 호르몬인 인슐린 속에서도 존재한다. 체중의 0.15%를 차지하며, 체내의 광물질 함량의 10%를 황이 차지한다. 이렇듯 유황은 생물의 호흡, 동화 작용 등 신진대사 활동에 없어서는 안될 가장 중요한 물질 중 하나이다.
또한, 예부터 한방에서 유황은 인간의 생명활동에 가장 원초적인 작용인 보양(補陽), 보기(補氣)해 주는 천하의 명약으로 알려져 있다. 법제된 유황은 최고의 보양제로 양기 부족을 다스리고, 각종 궤양과 염증 및 냉증을 비롯해 부인병 소아병에 약으로 쓰여 왔다. 그러나 유황은 그 자체가 맹독성을 지니고 있어 용이하게 사용하지 못하는 문제점이 있었다.
한편 파리유충은 먹이를 섭취하기 위해 체외소화를 하기 위한 수단으로 자신의 몸에서 분비물을 내보내는데 이러한 분비물에는 각종 소화효소 성분이 많이 포함되어 있으며, 특히 이 분비물이 유황과 접촉할 경우 유황의 독성이 제거되는 특성을 가지고 있다.
따라서 파리유충을 사육하기 위해 본 발명에서는 독성이 있는 유황을 사용해도 파리유충 사육에 큰 지장을 초래하지 않는 특징이 있으며, 본 발명에서 사용할 수 있는 유황은 독성이 있는 유황 또는 독성이 제거된 법제 유황을 모두 사용할 수 있고, 바람직하게는 독성을 제거한 유황을 사용할 수 있다. 본 발명의 일실시예에서는 독성이 제거된 시중에서 판매하고 있는 유황을 사용하였다.
그러나 사료 중에 유황을 많이 첨가할 경우, 사료내 무기질 과다 함량으로 영양분이 부족할 수 있으며, 또한 유황은 효소의 음식물 분해를 방해하므로 파리유충의 분비물 작용에 역행한다. 이것은 유충의 에너지 고갈과 음식물의 비분해로 영양 섭취의 부족으로 이어져 정상적인 성장이 어려울 수 있는 문제점이 있다. 따라서 사료내 첨가하는 유황의 양은 이러한 점을 고려하여 적정 범위로 첨가하여야 하는데, 유황을 사료 총 중량에 대해 0.1~20중량%의 양으로 첨가할 수 있으며, 바람직하게는 0.1~5.0중량%의 양으로 첨가하는 것이 바람직하다.
상기 유황을 사료 총 중량에 대해 0.1중량% 미만으로 첨가할 경우에는 유황으로 인한 본 발명의 목적 효과를 얻기가 미비한 문제점이 있으며, 반면 유황의 함량이 사료 총 중량에 대해 20중량%를 초과할 경우에는 앞서 기재한 바와 같이 파리유충의 성장에 문제점이 있을 수 있다.
그러므로 본 발명에서는 파리유충이 더욱 안정되고 정상적인 성장을 유도하면서도 대사성 질환의 치료효과를 극대화하기 위해 사료 총 중량에 대해 0.1~20중량%의 양으로 첨가할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명하기로 한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1>
유황섭취 파리유충 추출물의 제조
파리의 표준환경에서 인공적으로 사육 생산한 파리유충 시료를 골든바이오킹(주)으로부터 제공받았는데, 파리의 사육과정에서 본 발명자들은 파리유충의 추출물의 생리활성을 향상시키기 위해 유황을 첨가한 사료로 파리유충을 사육하였다. 보다 상세하게, 파리 알에서 부화된 지 2일째 되는 파리유충을 수분함량이 70%로 함유된 일반사육배지 100중량%에 대해 인도산 천연유황(독성이 제거된 유황)을 2중량%로 첨가하여 5일 동안 섭취시켰다. 이렇게 사육된 파리유충은 150℃의 고온에서 1,000 PSI로 30분간 처리 후 압착해서 파리유충 잔사를 얻었다. 파리유충 잔사와 순수한 에탄올을 1:10의 비율로 혼합한 후 환류 냉각장치를 이용해서 60℃에서 3시간씩 3회 반복 추출하여 에탄올 추출물 시료를 얻었다. 추출물은 40℃ 수욕 상에서 회전식 진공농축기 (Eyela N-1000, Tokyo Rikakikai Co., Japan)를 사용하여 감압, 농축하였으며 냉장보관하면서 시료로 사용하였다.
< 실시예 2>
실험방법
동물실험은 유럽실험동물 취급면허 기준(Scot PIL training manual, Glasgow Univ. UK. (1994))에서 제시된 윤리적이고 과학적인 절차에 따라서 수행하였으며 강원대학교 동물실험윤리위원회 (IACUC)의 승인을 얻었다.
<2-1> 혈액채취 및 생화학적 분석
본 발명자들은 상기 실시예 1에서 수득한 유황을 섭취한 파리유충으로부터 수득한 추출물이 체내에서 지질감소 효과 및 간 손상을 보호하는 효과가 있는지를 확인하기 위해, 상기 수득한 추출물을 섭취시킨 마우스 및 섭취시키지 않은 대조군 마우스를 대상으로 다음과 같은 실험을 수행하였으며, 이때 추출물의 섭취함량은 B. S. Park에 의해 공개된 방법(A study on the bioactive effect of ethanol extracts from fly larvae, J. Environ . Agri . Res , 9, 9-22, 2007 참조)에 따라 수행하였다.
실험동물의 희생은 마취와 해부의 편리를 위하여 실험종료 12시간 전부터 식이공급을 중단하고 물만 공급하였다. 흰쥐를 에틸에테르(ethyl ether)로 가볍게 마취시킨 후 복대동맥으로부터 헤파린 처리된 주사기를 이용해서 heparinized vacuum tube (Becton Dickinson Vacutainer System, Franklin lakes, NJ 07417, USA) 속으로 혈액을 주입하여 혈액응고를 방지하였다. 혈액을 3,000 rpm에서 20분간 원심분리 하여 혈장을 분리하였으며 분리된 혈장은 액체 질소가스(-196℃)에서 급속 냉동한 다음 생화학적 분석 시까지 -20℃에서 냉동, 보관하였다. 간, 신장, 심장, 비장, 흉선 및 복부 지방을 채혈 후 즉시 떼어서 생리식염수로 혈액을 씻은 다음 whatman filter paper (No. 2)에 흡착시켜서 수분을 제거하고 기관의 무게를 측정하였다.
혈액의 지질분획 중 중성지방, 총콜레스테롤, HDL-C 함량은 상업용으로 조제된 효소키트(아산제약, 대한민국)로 정량하였고, LDL-C 함량은 Friedwald 공식(1972)으로 계산하였으며(G. R. Warnick, R. H. Knopp, V. Fitzpatrick, and L. Branson, Estimating low-density lipoprotein cholesterol by the Friedewald equation is adequate for classifying patients on the basis of nationally recommended cutpoints, Clin . Chem , 36, 15-19, (1990)), 심혈관계질환의 위험도판정에 이용되는 동맥경화지수(AI, atherogenic index)는 (총콜레스테롤)-(HDL-C)/HDL-C에 의하여 계산하였다(T. Yuji, Serum lipid levels and factors affecting atherogenic index in Japanese children, J. Physiol. Anthropol . Appl . Human Sci , 24, 511-515, (2005)). 혈액의 Bilirubin, 감마-GTP는 Orlowski 법, AST, ALT 함량은 Karmen 법을 응용한 주식회사 영동제약의 키트를 이용해서 측정하였다.
<2-2> 간 조직세포 관찰
조직학적 간세포 손상 정도를 평가하기 위해 동물을 희생시킨 후 개복 즉시 간 중엽에서 조직을 채취하여 4% 파라포름알데히드(paraformaldehyde) 용액에 고정하였다. 탈수과정을 거친 후 파라핀(paraffin)을 이용하여 4~5 ㎛의 조직절편을 만든 후 헤마톡실린-에오신 염색(hematoxylin-eosin stain, H-E stain)을 시행하였다. 염색한 조직을 광학현미경(Olympus AX70, Japan)을 이용하여 200배로 촬영하였으며 파리유충 에탄올추출물의 투여에 따른 간 손상형태를 비교 및 해석하였다.
<2-3> 통계분석
분석된 자료의 통계처리는 SAS program을 이용하였으며 각 처리구의 평균과 표준오차를 구하고 분산분석을 실시한 다음 Duncan's multiple range test에 의하여 95%수준에서 유의성(P<0.05)을 검정하였다(SAS, SAS/STAT User's Guide, Statistics, SAS Inst. Inc., Cary, NC, (2004)).
< 실시예 3>
본 발명에 따른 파리유충 추출물의 혈액지질 감소 효과
<3-1> 실험설계 및 사양관리
흰쥐 (SDS) 수컷 27마리 (평균체중 200 g)를 (주)대한바이오링크에서 구입하여 사용하였으며 일주일 동안 사육환경에 적응시킨 후 4주간 실험처리를 하였다. 즉, 3 처리구 3반복 (반복당 3마리)으로 완전임의배치 하였으며 각 처리구는 NC (추출물을 투여하지 않은 일반식이군), HO (고지방식이 유도 비만 쥐, high-fat diet induced obese rats), HOE (고지방식이 유도 비만 쥐에게 체중 100g 당 본 발명의 추출물 5.0mg 경구투여군)로 구분하였다. 동물에게 경구 투여된 추출물의 공급량은 상술한 바와 같이 Park (2007)의 실험결과에 기초하여 혈액지질 감소효과의 안정점(Plateau)으로 선정하였다. 실험식이는 AIN-76(American Institute of Nutrition, Report of the American Institute of Nutrition ad hoc committee on standards for nutritional studies, J. Nutr , 107, 1340-1348 (1977))에 기초한 정제식이를 조제 후 펠렛 처리하였다. 일반식이의 조성은 카제인 20.0%, 옥수수전분 15.0%, 설탕 50.0%, a-셀룰로스 5.0%, 옥수수기름 5.0%, 미네랄 혼합제 3.5%, 비타민 혼합제 1.0%, choline bitrate 0.2%, DL-methionine 0.3%로써 배합하였고 일반식이 내 에너지와 단백질 함량을 동일하게 조절하였다. 고지방식이의 조성은 일반식이 조성 가운데서 설탕의 량을 20% 줄이고 돼지기름을 20%로 대치하여 배합하였으며 따라서 고지방식이의 지방함량은 옥수수기름 5%와 돼지기름 20%가 첨가되어 25%로 조절하였다.
<3-2> 사양성적
고지방식이를 섭취한 비만 쥐에게 유황을 섭취한 파리유충의 에탄올추출물을 경구투여 하였을 때 조사한 식이섭취량, 체중 증가량 및 식이효율은 표 1에서 보는 바와 같다.
Figure 112011023589351-pat00001
일일 평균 식이섭취량은 정상군인 대조군과 비교하였을 때 비만 쥐 군과 추출물 투여군에서 낮아졌으며, 비만 쥐 군과 비교할 때 추출물 투여에 의해 식이섭취량이 유의하게 증가되어 개선되는 경향을 나타냈다. 일일 평균 체중 증가량은 대조군과 비교할 때 비만 쥐 군과 추출물 투여군이 유의하게 증가하였으며, 비만 쥐 군과 비교할 때 추출물 투여에 의해 체중이 9.94% 유의하게 감소하여 비만체중 조절효과가 있었다. 식이효율은 대조군과 비교할 때 비만 쥐 군과 추출물 투여군이 높았으며 통계적 유의성이 인정되었고 특히 비만 쥐 군은 단위 체중증가에 필요한 식이요구량이 가장 낮은 것으로 나타났다. 비만 쥐 군에서 식이섭취량이 낮았음에도 불구하고 체중 증가량이 높았고 식이효율이 높게 나타났던 점은 Park 등(2008)의 보고와 일치하며(C. H. Park, D. I. Kim, H. K. Jung, G. D. Lee, K. S. Kim, and J. H. Hong, Effect of Bulnesia sarmienti single and complex extracts on serum lipid and body fat in rats fed high-fat diet, Korean J. Food Sci. Technol, 40, 449-454 (2008)), 그 이유는 흰쥐가 실험기간 중 섭취한 고지방식에 기인한 에너지 섭취량이 높았기 때문에 상대적으로 식이섭취량이 낮았으며 체중이 증가한 점은 근육 양의 증가보다는 간의 비대와 함께 축적된 체지방 증가(표 2)에 기인하였을 것으로 볼 수 있다. 동물의 식이섭취는 에너지 요구량에 의해 결정되기 때문에 저에너지 식이섭취와 비교할 때 고에너지 식이를 섭취하는 경우 식이섭취량은 낮아지는 것으로 알려져 있다(L. F. M. van Zutphen, V. Baumans, and A. C. Beynen, Principles of laboratory animal science, Elsevier, Netherlands, 109-113 (1993)).
<3-3> 장기 무게변화
고지방식이를 섭취한 쥐를 대상으로 본 발명에 따른 유황을 섭취한 파리의 유충으로부터 수득한 파리유충 에탄올추출물을 경구투여 하였을 때 간, 신장, 심장, 비장 및 지방조직의 무게변화는 표 2에서 보는 바와 같다.
Figure 112011023589351-pat00002
간 무게는 대조군과 비교할 때 비만 쥐 군이 유의하게 증가하였으나 대조군과 추출물 사이의 유의차는 나타나지 않았다. 지방조직 무게는 대조군과 비교할 때 비만 쥐 군과 추출물 투여군이 유의하게 높게 나타났으며, 비만 쥐 군과 비교할 때 추출물 투여군은 유의하게 감소하여 비만 쥐에서 추출물이 체지방 축적을 낮추는 효과가 인정되었다. 본 실험결과는 정상식이를 섭취한 흰쥐 그룹과 비교할 때 고지방식이를 섭취한 비만 쥐 그룹에서 간 및 지방조직 무게가 증가하였다는 Park 등(2008)의 보고와 비슷한 경향을 보였다(C. H. Park, D. I. Kim, H. K. Jung, G. D. Lee, K. S. Kim, and J. H. Hong, Effect of Bulnesia sarmienti single and complex extracts on serum lipid and body fat in rats fed high-fat diet, Korean J. Food Sci . Technol , 40, 449-454 (2008)). 일반적으로 고지방식이를 섭취하게 되면 간에서 지질대사 이상이 초래되어 간 조직 내 지질의 축적이 일어나므로 간 무게가 정상식이를 섭취하였을 때보다 증가하는 것으로 알려졌다(M. A. Leo, M. Sato, and C. S. Lieber, Effect of hepatic vitamin A depletion on the liver in human and rats, Gastroenterology , 84, 562-572 (1983)).
<3-4> 혈액 지질변화
고지방식이를 섭취한 비만 쥐에게 유황을 섭취한 파리유충 에탄올추출물을 경구투여 하였을 때 조사한 혈액 지질변화는 표 3에서 보는 바와 같다.
Figure 112011023589351-pat00003
중성지방 함량은 대조군과 비교할 때 비만 쥐 군이 유의하게 증가하였으나 대조군과 추출물 사이의 유의차는 나타나지 않았다. 총 콜레스테롤, LDL-C 함량 및 동맥경화지수는 대조군과 비교할 때 비만 쥐 군과 추출물 투여군이 유의하게 높게 나타났다. LDL-C 과 동맥경화지수는 비만 쥐 군과 비교할 때 추출물 투여군은 각각 44.66%, 51.50% 유의하게 감소하여 비만 쥐에서 추출물이 혈액 LDL-C 와 동맥경화지수를 낮추는 효과가 인정되었다. HDL-C 함량은 대조군이 가장 높았으며 추출물 투여군, 비만 쥐 군 순으로 낮아졌고 각 처리구 간 통계적인 유의차가 인정되었다. 본 실험 결과에서 발견한 중요한 사실은 고지방식이를 섭취한 비만 쥐에서 파리유충 에탄올 추출물의 경구투여가 혈액 지질수준을 낮출 수 있다는 점이었다. 본 실험결과는 정상식이를 섭취한 흰쥐 그룹과 비교할 때 고지방식이를 섭취한 흰쥐 그룹에서 혈액 지질 함량이 유의하게 증가하였다는 Park 등(2008)의 보고와 비슷한 경향을 보였다(C. H. Park, D. I. Kim, H. K. Jung, G. D. Lee, K. S. Kim, and J. H. Hong, Effect of Bulnesia sarmienti single and complex extracts on serum lipid and body fat in rats fed high-fat diet, Korean J. Food Sci. Technol, 40, 449-454 (2008)). 한편, 파리유충 에탄올추출물이 혈액 지질수준을 유의하게 낮출 수 있었다는 Park(2007)의 결과는 본 실험 결과를 지지해준다(B. S. Park, A study on the bioactive effect of ethanol extracts from fly larvae, J. Environ. Agri. Res, 9, 9-22 (2007)). 혈액 중성지방과 LDL-C의 높은 수준은 심근경색, 동맥경화증과 같은 심장혈관계 질환으로 인한 사망률을 높이고, HDL-C의 수준 증가는 이를 예방하는 데 큰 도움이 되는 것으로 널리 알려져 있다(J. Jensen., B. Anette., D. Steen., H. Kjeld, and H. Gunhild, The effect of palm oil, lard and puff-pastry margarine on postprandial lipid and hormone responses in normal-weight and obese young women, Brit. J. Nutr, 82, 469-479 (1999)). LDL은 동맥 내 콜레스테롤 축적에 가장 중요한 지질 운반체로써 콜레스테롤 에스터를 간에서 혈액 및 신체 내 여러 부위의 말초조직 세포 속으로 수송해주며, HDL은 동맥으로부터 콜레스테롤을 간으로 운반해 주는 지질단백질로써 혈액 HDL-C의 증가는 결국 혈액 및 조직으로부터 간에 이르는 콜레스테롤 운반능력을 높여줌으로써 즉 콜레스테롤의 역수송(reverse transport)에 의하여 혈액 콜레스테롤을 제거하는 기능을 갖는다. 따라서 혈액 내 LDL-C가 많으면 건강에 해롭기 때문에 LDL-C를 나쁜 콜레스테롤이라고 부르며, HDL-C는 좋은 콜레스테롤이라고 부르고 있다(S. M. Grundy, Cholesterol and coronary heart disease, JAMA, 256, 2849-2858 (1986)). 동맥경화지수는 체내 HDL-C에 대한 중성지방의 함량을 나타내며 그 값이 임상에서 3.0 이상이면 동맥경화의 위험수준으로 판단된다(L. Rosenfeld, Lipoprotein analysis, Arch. Pathol. Lab. Med, 113, 1101-1110 (1989)). 여기서 발견한 새로운 사실은 파리유충 에탄올추출물의 투여군에서 이와 같은 혈액지질의 감소가 관찰된 점으로 볼 때 사람에 대한 지질대사 개선의 생체활성효과를 갖는다는 점이었다.
<실시예 4>
본 발명에 따른 파리유충 추출물의 간 기능 보호 효과
<4-1> 실험설계 및 사양관리
평균체중 200g의 흰쥐 (SDS) 수컷 45마리를 (주)대한바이오링크에서 구입하여 사용하였으며 일주일 동안 사육환경에 적응시킨 후 20일 동안 실험처리를 하였다. 5처리구 3반복 (반복당 3마리)으로 완전임의배치 하였으며 각 처리구는 T1 (대조구), T2 (실험개시 일에 체중 100 g 당 CCL4 0.5 mL를 1회 복강주사군), T3 (19일 동안 체중 100g 당 본 발명의 유황을 섭취한 파리유충 추출물 5.0 mg을 매일 경구투여 후 20일째에 CCL4 0.5 mL를 복강주사군), T4 (20일 동안 체중 100g 당 파리유충 추출물 5.0 mg을 매일 경구투여하면서 6, 12, 18일째 날짜에 각각 20% 알콜 0.514 mL를 각각 복강주사군), T5 (19일 동안 체중 100g 당 20% 알콜 0.514 mL를 매일 복강주사 후 20일째에 파리유충 추출물 5.0 mg을 경구투여군)로 구분하였다. 여기서 흰쥐에게 공급한 알콜의 양은 체중 70kg 성인남자가 매일 소주 1병을 섭취하는 량이다. 즉 소주 1병은 20% 알콜 360 mL이고 체중 70kg 성인남자의 소주 1병 섭취량은 70,000 g 당 360 mL에 해당되므로 계산하면 성인남자는 체중 g당 소주 0.00514 mL를 섭취하는 것이 된다. 따라서 체중 100 g당 20% 알콜 (=소주의 알콜 농도) 0.514 mL 섭취가 계산되며 흰쥐에게 소주 1병 투여량은 흰쥐 체중 100 g당 20% 알콜을 0.514 mL 복강 주사해주는 량과 동일하게 된다. 실험동물 사육실 온도는 20±2℃, 상대습도 60±5%로 유지하였고 조명은 12시간 주기로 조절하였다. 실험식이와 물은 무제한 공급하였고 실험기간 중 일일 평균 체중 증가량, 식이섭취량 및 식이효율을 조사하였다.
<4-2> 간 기능효소
정상식이를 섭취한 흰쥐에게 CCL4와 성인 남자가 섭취하는 소주 1병에 해당하는 알코올을 각각 복강주사 하였을 때 간 기능 관련한 효소의 혈액 수준에 관한 파리유충 에탄올추출물의 투여효과를 조사한 결과는 표 4에서 보는 바와 같다.
Figure 112011023589351-pat00004
감마-GTP는 대조군인 T1과 비교할 때 CCL4를 복강주사 한 T2가 가장 높았으며 T3, T5, T4 순으로 높은 경향을 보였고 각 처리구 간 통계적인 유의차가 인정되었다. AST는 T1과 비교할 때 T2, T3, T4, T5 순으로 증가하였으며 ALT는 T2, T3, T5, T1 순으로 높았고 T4가 가장 낮게 나타났으며 각 처리구 간 통계적인 유의차가 인정되었다. 빌리루빈은 T1과 비교할 때 T2, T3, T5, T4 순서로 높았으며 처리구 간 통계적인 유의차가 인정되었다. 이와 같은 결과는 파리유충 추출물의 투여군에서 장기무게의 안정적인 수준을 유지하고(표 5), 간 세포손상(도 1)을 예방하는데 큰 영향을 끼쳤으며, 파리유충 에탄올추출물에 함유된 생리활성 펩타이드의 기능일 것으로 사료된다(A. Jang, C. R. Cho, B. S. Park, and K. J. Yoon, Seperation of antibaterial low molecular peptides from Musca domesica maggot against methicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA) and vancomycin resistant enterococcus (VRE), 2007 International Symposium and Annual Meeting, Kor . Soc . Food Sci. Nutr , October 17-19, p 275 (2007)). AST와 ALT는 간과 각종 장기에 존재하는 아미노산 합성효소로서 간세포의 파괴정도를 검사하며, 감마-GTP와 빌리루빈은 간세포의 장애와 담즙의 흐름 상태를 검사하고 상기 효소의 수치가 증가하면 간염, 지방간, 알코올성 간 장애, 간 경변 및 담도폐색을 의심할 수 있는 지표로서 널리 알려져 있다. 알코올을 장기적으로 섭취한 T5에 비해 알코올과 추출물을 병합 투여한 T4에서 이러한 효소 수치가 유의하게 낮아졌으며, 특히 ALT의 경우 T4가 대조구인 T1보다 낮아졌음은 괄목할 만한 부분이다. 본 실험결과 나타난 새로운 점은 파리유충 에탄올추출물의 투여가 간 손상으로 증가하는 상기의 효소 수치를 낮출 있다는 사실이었다.
<4-3> 장기 무게변화
정상식이를 섭취한 흰쥐에게 CCL4와 성인 남자가 섭취하는 소주 1병에 해당하는 알코올을 각각 복강주사 하였을 때 장기 무게변화에 관한 파리유충 에탄올추출물의 투여효과를 조사한 결과는 표 5에서 보는 바와 같다.
Figure 112011023589351-pat00005
간의 무게는 대조군인 T1과 비교할 때 T2, T3, T5가 유의하게 증가되어 비대하였음을 나타냈으나 T1과 T4 사이의 유의차는 없었다. 비장과 흉선의 무게는 T1과 비교할 때 T2, T3, T5가 유의하게 낮아졌으나 T1과 T4 간 통계적인 유의차는 인정되지 않았다. 복강지방은 T1과 20일 동안 체중 100g 당 파리유충 추출물 5.0 mg을 매일 경구투여하면서 6, 12, 18일째 날짜에 20% 알콜 0.514 mL를 각각 복강주사 했던 T4 간 유의차는 나타나지 않았으나, T1과 비교할 때 T5가 가장 높은 축적률을 보였고 T2, T3 순서로 높게 나타났으며 이들 처리구 간 통계적인 유의차가 인정되었다. 간 무게가 대조군인 T1 및 알코올과 추출물을 병합 투여한 T4에 비해 CCL4 또는 알코올을 복강주사 한 T2, T3, T5에서 유의하게 비대하였던 점은 간 손상에 기인한 영양소 및 기타 물질의 대사 장애로 간 조직 내 이러한 물질이 과잉으로 축적되었기 때문일 것으로 사료된다. 지나친 음주로 인한 알코올의 과량 섭취는 지방간 및 간 조직세포의 섬유화로 간이 비대해 질 수 있다(M. A. Leo, M. Sato, and C. S. Lieber, Effect of hepatic vitamin A depletion on the liver in human and rats, Gastroenterology, 84, 562-572 (1983)). 본 실험 결과에서 추출물의 투여로 알코올성 간 조직세포가 비대해지는 것을 예방할 수 있으며 복부지방 감소 및 면역기관 세포를 활성화할 수 있다는 새로운 사실을 관찰하였다.
<4-4> 간 조직세포의 형태학적 변화
정상식이를 섭취한 흰쥐에게 CCL4와 성인 남자가 섭취하는 소주 1병에 해당하는 알코올을 각각 복강주사 하였을 때 간 조직세포의 형태학적 변화를 관찰한 파리유충 에탄올추출물의 투여효과를 조사한 결과는 도 1에서 보는 바와 같다. 정상적인 흰쥐의 간 조직세포(T1)의 고유 간 소엽(classic lobule)은 중심정맥으로부터 방사형의 간세포 삭(hepatic cell cords)과 동양혈관이 나란히 배열되어 있었다. CCL4를 투여한 T2의 경우 간 조직세포는 내피세포(endothelial cells)의 손상이 관찰되었으며, 고유한 간 소엽의 중심정맥 주변으로 간세포의 일부가 팽윤됨으로써 간 소엽의 가장 자리를 향하여 방사형 배열을 보여야 하는 정상적인 간세포 배열이 심하게 흐트러졌음을 볼 수 있었다. 그러나 이러한 간세포의 손상 정도는 추출물을 투여한 이후에 CCL4를 투여하였던 T3의 경우 간 조직의 손상 정도가 덜 하는 것으로 관찰되었다. 한편, 추출물과 알코올을 병합 투여한 간 조직세포(T4)의 경우 정상적인 간 조직세포(T1)와 비교할 할 때 약간 손상된 형태로 나타났으나 T3보다는 덜 손상된 것으로 관찰되었다. 장기적으로 알코올을 투여한 이후 추출물을 투여한 T5의 경우 간 중심정맥은 물론 방사형 배열도 거의 망가졌으며 모든 처리구 가운데서 현저하게 나빠진 것으로 나타났다. 이러한 간 세포손상으로 인하여 혈액으로 이동된 각종 효소의 수준이 증가되었음을 알 수 있었다(표 4). 본 실험결과 나타난 새로운 발견은 파리유충 에탄올추출물이 간 조직의 산화적 손상 및 알코올에 의한 손상을 예방하는데 크게 도움이 될 수 있다는 사실이었다. 본 실험에서 CCL4를 투여하였을 때 조사된 간 조직세포의 형태학적인 모습(T2)은 흰쥐에게 CCL4를 투여하였을 때 중심정맥 주위로 심한 조직괴사가 관찰되었고 괴사된 조직 주위로 지방산 변화를 동반한 간세포의 손상을 볼 수 있었다는 Kim 등(2009)의 결과와 비슷하였다(D. H. Kim, Y. K. Deung, Y. M. Lee, Y. S. Yoon, and K. J. Lee, The effect of saengshik on the hepatotoxicity of mouse induced by carbon tetrachloride, Korean J. Electron Microscopy, 37, 11-21 (2007)).
<실시예 5>
본 발명에 따른 유황섭취 파리유충 추출물의 지질대사 개선 효과
나아가 본 발명자들은 본 발명에 따른 유황섭취 파리유충 추출물의 지질대사 개선효과가 유황섭취로 인해 보다 개선된 효과를 얻을 수 있음을 입증하기 위해 다음과 같은 실험을 수행하였다.
먼저 (주)대한바이오링크로부터 평균 체중 200g의 흰쥐 수컷 15마리를 대상으로 각 군당 3마리씩 총 5개의 군으로 나눈 뒤, 각 군당 하기 표에 기재된 바와 같이 체중 100g 당 파리유충 추출물을 경구 투여하고, 4주 동안 사육한 후 혈장의 지질 함량을 각각 조사하였다. 지질 함량 조사는 상기 실시예 3에 기재된 방법과 동일한 방법으로 수행하였다. 또한, 이때 유황으로 인한 지질대사 개선효과를 확인하기 위해 T2 실험군은 유황이 함유되지 않은 사료만으로 사육한 파리유충 추출물을 흰쥐에 경구투여 후 실험을 수행하였으며 그 결과는 도 2에 나타내었다.
처리 조건
실험군 처리조건 (체중 100g 당 경구투여량)
T1 대조군으로서 파리유충의 추출물을 투여하지 않은 군
T2 유황이 함유되지 않은 사료를 섭취한 파리유충의 추출물을 5mg 투여한 군
T3 2% 유황이 함유된 사료를 섭취한 파리유충 추출물을 5mg 투여한 군
T4 2% 유황이 함유된 사료를 섭취한 파리유충 추출물을 7.5mg 투여한 군
T5 2% 유황이 함유된 사료를 섭취한 파리유충 추출물을 10mg 투여한 군
분석 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이, 체내 유해한 지질성분인 LDL-C의 함량은 아무것도 처리하지 않은 대조군(T1)에 비해 유황을 섭취시키지 않은 파리 유충 추출물을 투여한 마우스 군의 경우 2.56% 감소한 것으로 나타났으며, 유황을 섭취시킨 파리유충 추출물을 투여한 마우스 군의 경우, 투여량에 비례하여 LDL-C의 함량이 각각 10.59%, 16.78% 및 19.98% 감소하는 것으로 나타났다.
이러한 결과를 통해 본 발명자들은 유황을 섭취한 파리유충의 추출물이 유황을 섭취하지 않은 파리유충 추출물에 비해 지질개선 효과가 현저하게 우수하다는 사실을 알 수 있었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (11)

  1. 유황을 섭취한 파리유충인 Musca domestica L.의 추출물을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 파리유충은 사료 총 중량에 대해 0.1~20.0중량%의 유황을 함유한 사료로 2~7일간 사육한 것을 특징으로 하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 추출물은 에탄올 추출물인 것을 특징으로 하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 추출물은 혈액지질 함량을 낮추거나 간 손상을 억제함으로써 대사성 질환을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 대사성 질환은 비만, 당뇨병, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 동맥경화증 및 지방간으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물.
  6. 유황을 섭취한 파리유충인 Musca domestica L.의 추출물을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 대사성 질환은 비만, 당뇨병, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 동맥경화증 및 지방간으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환인 것을 특징으로 하는 대사성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 파리유충은 사료 총 중량에 대해 0.1~20.0중량%의 유황을 함유한 사료로 2~7일간 사육한 것을 특징으로 하는 대사성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  9. 유황을 섭취한 파리유충인 Musca domestica L.의 추출물을 추출하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서,
    사료 총 100중량%에 대해 0.1~20.0중량%의 유황을 함유한 사료로 2~7일간 파리유충을 사육하는 단계;
    파리유충을 고온, 고압처리하고 압착하여 파리유충 잔사를 얻는 단계;
    상기 파리유충 잔사에 순수한 에탄올을 혼합하는 단계;
    상기 혼합물을 냉각시키고 에탄올 추출물 시료를 얻는 단계; 및
    상기 추출물을 감압, 농축하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 제조방법은
    파리유충 시료를 150℃의 고온, 1,000 PSI로 처리하고 압착하여 파리유충 잔사를 얻는 단계;
    상기 파리유충 잔사에 순수한 에탄올을 1:10의 비율로 혼합하는 단계;
    상기 혼합물을 환류 냉각장치를 이용해서 60℃에서 3시간씩 3회 반복 추출하여 에탄올 추출물 시료를 얻는 단계; 및
    상기 추출물을 40℃ 수욕 상에서 회전식 진공농축기를 사용하여 감압, 농축하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물의 제조방법.
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