KR101130030B1 - 천마 추출물을 유효성분으로 함유하는 파킨슨 질환의 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
천마 추출물을 유효성분으로 함유하는 파킨슨 질환의 예방 및 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 천마 추출물을 유효성분으로 함유하는 파킨슨 질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 상세하게는 본 발명의 천마 추출물은 MPTP 또는 MA에 의해 유도된 파킨슨 질환의 동물모델에서 자발운동량의 감소 및 운동 실조 수행능력 감소를 억제, 도파민의 감소와 도파민대사율의 증가 및 티로신 하이드록실레이즈(TH) 단백질 발현의 감소를 억제함으로써, 파킨슨 질환의 예방 및 치료에 유용한 약학조성물 및 건강기능식품에 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 천마 추출물을 유효성분으로 함유하는 파킨슨 질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
[문헌 1] Polymeropoulos MH, Higgins JI, Golbe LI, Johnson WG, Ide SE, Di Iorio G, Sanges G, Stenroos ES. Mapping of a gene for Parkinson 's disease to chromosome 4q21-4q23. Science 1996; 274: pp.1197-1199.
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[문헌 5] Kitada T, Asakawa S, Hattori N, Matsumine H, Yamamura Y, Minoshima S, Yokochi M, Mizuno Y, Shimizu N. Mutations in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism. Nature 1998; 392: pp.605-608.
[문헌 6] Bonifati V, Rizzu P. Squitieri F, Krieger E, Vanacore N, van Swieten JC, Brice A, van Dujin CM, Oostra B, Meco G, Heutink P. DJ-1, a novel gene for autosomal recessive, early onset parkinsonism. Neurol . Sci. 2003; 24: pp.159-160.
[문헌 7] Valente EM, Salvi S, Ialongo T, Marongiu R, Elia AE, Caputo V, Romito L, Albanese A, Dallapiccola B, Bentivoglio AR. PINK1 mutations are associated with sporadic early-onset parkinsonism. Ann . Neurol . 2004; 56: pp.336-341.
[문헌 8] Polymeropoulos MH, Lavedan C, Leroy E, Ide SE, Dehejia A, Dutra A, Pike B, Root H, Rubenstein J, Boyer R, Stenroos ES, Chandrasekharappa S, Athanassiadou A, Papapetropoulos T, Johnson WG, Lazzarini AM, Duvoisin RC, Di Iorio G, Globe LI, Nussbaum RL. Mutation in the alpha-synuclein gene identified in famillies with Parkinson's disease. Science 1997; 276: pp.2045-2047.
[문헌 9] Nagatsu T, Sawada M. Cellular and molecular mechanisms of Parkinson's disease: neurotoxins, causative genes, and inflammatory cytokines. Cell Mol . Neurobiol . 2006; 26: pp.781-802.
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[문헌 11] Sonsalla PK, Jocnowitz MD, Zeevalk GD, Oostveen JA, Hall ED. Treatment of mice with methamphetamine produces cell loss in the substantia nigra. Brain Res . 1996; 738: pp.172-175.
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[문헌 15] Kim HC, Yamada K, Nitta A, Olariu A, Tran MH, Mizuno M, Nakajima A, Nagai T, Kamei H, Jhoo WK, Im DH, Shin EJ, Hjelle OP, Otterson OP, Park SC, Kato K, Mirault ME, Nabeshima T. Immunocytochemical evidence that amyloid β (1-42) impairs endogenous antioxidant systems in vivo. Neuroscience 2003; 119: pp.399-419.
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파킨슨 질환 (Parkinson's disease, PD)은 뇌퇴행성 질환 중에서 유병율이 알츠하이머 질환에 이어 2위에 해당하는 질환으로서, 50세 이상의 인구 중에서 약 1% 정도가 이 질환으로 고통을 받는 것으로 보고되어져 있다 (Polymeropoulos MH, Higgins JI, Golbe LI, Johnson WG, Ide SE, Di Iorio G, Sanges G, Stenroos ES. Mapping of a gene for Parkinson 's disease to chromosome 4q21-4q23. Science 1996; 274: pp.1197-1199). 파킨슨 질환은 흑질로부터 선조체에 분포하는 도파민(dopamine) 분비 신경세포의 점진적인 퇴행을 수반하는 퇴행성신경질환으로서, 임상적으로 선조체의 신경세포 말단의 경우 70-80%가 감소하고 흑질의 신경세포는 50-60% 정도가 감소한다고 알려져 있다 (Bernheimer H, Birkmayer W, Hornykiewicz O et al: Brain dopamine and the syndromes of Parkinson and Huntington. Clinical, morphological and neurochemical correlations. J. Neurol. Sci, 1973: 20: pp.415-55 ; Agrid Y: Parkinson's disease: pathophysiology, Lancet, 1991; 337: pp.1321-54). 파킨슨 질환의 주요 증상으로는 1) 운동 완만 (bradykinesia), 2) 안정시 진전 (tremor-at-rest), 3) 근육경직 (muscle rigidity), 4) 자세 반사 이상 (loss of postural reflexes), 5) 비정상적으로 구부정한 자세 (flexed posture), 6) 동작동결 (freezing) 등이 있으며, 이 중 2개 이상의 증상이 발현하며, 그 중 하나가 운동 완만 혹은 안정 시 진전 증상일 때 파킨슨 질환으로 진단하게 된다 (Fahn S, Przedborski S. Parkinsonism. In: Merritt's neurology (Rowland LP, ed). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000, pp.679-693)). 가족성 형(Familial form)의 파킨슨 질환은 조기에 발병하는 (50세 전후) 경우가 많으며, parkin, DJ-1, PINK1, 알파-시누클레인(α-synuclein), LRRK2 등의 유전자 이상에 그 병인인 반면 (Kitada T, Asakawa S, Hattori N, Matsumine H, Yamamura Y, Minoshima S, Yokochi M, Mizuno Y, Shimizu N. Mutations in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism. Nature 1998; 392: pp.605-608.; Bonifati V, Rizzu P. Squitieri F, Krieger E, Vanacore N, van Swieten JC, Brice A, van Dujin CM, Oostra B, Meco G, Heutink P. DJ-1, a novel gene for autosomal recessive, early onset parkinsonism. Neurol. Sci . 2003; 24: pp.159-160.; Valente EM, Salvi S, Ialongo T, Marongiu R, Elia AE, Caputo V, Romito L, Albanese A, Dallapiccola B, Bentivoglio AR. PINK1 mutations are associated with sporadic early-onset parkinsonism. Ann . Neurol . 2004; 56: pp.336-341.; Polymeropoulos MH, Lavedan C, Leroy E, Ide SE, Dehejia A, Dutra A, Pike B, Root H, Rubenstein J, Boyer R, Stenroos ES, Chandrasekharappa S, Athanassiadou A, Papapetropoulos T, Johnson WG, Lazzarini AM, Duvoisin RC, Di Iorio G, Globe LI, Nussbaum RL. Mutation in the alpha-synuclein gene identified in famillies with Parkinson's disease. Science 1997; 276: pp.2045-2047.), 특발성 형(idiopathic form)의 파킨슨 질환은 다양한 유전적 특징, 환경독소 및 고령의 나이가 그 주요한 병인으로 보고되어 있다 (Nagatsu T, Sawada M. Cellular and molecular mechanisms of Parkinson's disease: neurotoxins, causative genes, and inflammatory cytokines. Cell Mol . Neurobiol . 2006; 26: pp.781-802.).
현재 파킨슨병의 치료는 엘-도파(L-DOPA)와 같은 도파민(dopamine) 대체요법 및 도파민(dopamine) 수용체 작용약들이 쓰이고 있으나, 장기간 투여시 이상운동증 (dyskinesia) 등의 심각한 부작용이 나타나기 때문에, 증상의 개선과 더불어 안전성이 확보된 신경보호효과가 있는 약물의 개발이 시급한 실정이다.
파킨슨 질환의 기전 연구 및 항파킨슨 화합물의 약리효능 평가를 위해 주로 사용되는 설치류 모델은 가족성 형(Familial form)의 경우에는 해당하는 유전자를 변형시킨 DJ-1 유전자 결핍 생쥐, PINK1 유전자 결핍 생쥐, parkin 유전자 결핍 생쥐, 알파 시누클레인(α-synuclein) 유전자 과발현 생쥐 등이 적용되며, 특발성 형(idiopathic form)의 경우에는 1-메틸-4-페닐-테트라하이드로피리딘(1-methyl-4-phenyl-tetrahydropyridine, MPTP), 6-히드록시도파민(hydroxydopamine), 파라콰
트(paraquat), 로테논(rotenone) 등을 투여하여 성립한다 (Terzioglu M, Galter D. Parkinson' disease: genetic versus toxin-induced rodent models. FEBS J. 2008; 257: pp.1384-1391.). 그 외에도, 약물유도 파킨슨질환 (drug-induced Parkinsonism)의 모델로서 메스암페타민(methamphetamine, MA) 등의 암페타민(amphetamine)을 설치류에 투여하여 성립한다 (Sonsalla PK, Jocnowitz MD, Zeevalk GD, Oostveen JA, Hall ED. Treatment of mice with methamphetamine produces cell loss in the substantia nigra. Brain Res . 1996; 738: pp.172-175.).
천마 (Gastodia elata Blume)는 백합목 난초과 (Orchidachae)에 속하는 뽕나무 버섯균사와의 기생에 의해서 서식하는 기생식물의 근경을 지칭하며, 알려진 성분으로는 가스트로딘(Gastrodin), p-하이드록시벤질알코올(p-hydroxybenzylalcohol ), β-시토스테롤(β-sitosterol)으로는 가스트로딘(Gastrodin), p-하이드록시벤질
알코올(p-hydroxybenzylalcohol), β-시토스테롤(β-sitosterol), 다우코스테롤(da
ucosterol), 메틸에스테르(methylester), 팔미틴(palmitin), 4-4'-디하이드록시디
페닐메탄(4-4'-dihydroxydiphenylmethane), 4-4'-디하이드록시디벤질에테르(4-4'-
-dihydroxydibenzylether), 3.4-디하이드록시벤자알데하이드(3.4-dihyroxybenzalde hyde), 4-에톡시메틸페닐-4‘-하이드록실벤질에테르(4-ethoxymethylphenyl-4'-hydroxylbenzylether), 4-에톡시메틸 페놀(4-ethoxymethyl phenol)이 알려져 있으며 (한약(생약)대사전, 영림사, 1998, pp.138-139), 지금까지 상기 문헌의 어디에도 파킨슨 질환과 직접적으로 관련된 실험 모델, 예를 들어, in vitro 모델인 MPP+ 모델이나, in vivo 모델인 MPTP 모델 등에 적용하여, 천마추출물의 파킨슨 질환에 대한 활성에 대해서 교시되거나 기재된 바 없다.
이에 본 발명자들은 천마의 효능을 발현하는 가장 중요한 활성물질들을 포함하는 천마의 추출물 (MEG)을 이용하여 MPTP 혹은 MA에 의해 유도된 파킨슨 질환의 동물모델에서 그 약리효능을 평가하였다. 파킨슨 질환 모델에서는 운동실조 증상을 평가하기 위하여 자발운동량의 변화 및 로타-로드 시험법(rota-rod)에 의한 평가를 수행하였으며, 선조체 및 흑질 부위의 티로신 히드록실라제(tyrosine hydroxy
lase) 효소의 발현, 선조체의 도파민(dopamine) 농도 및 도파민 치환율(dopamine turnover rate)을 측정하여 도파민 계(dopaminergic system)의 기능저하 및 손상여부를 평가한 결과, 탁월한 항-파킨슨 효과를 확인하여 본 발명을 완성하였다.
상기 목적을 수행하기 위하여, 본 발명은 천마 추출물을 유효성분으로 함유하는 파킨슨 질환(PD)의 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 천마 추출물을 유효성분으로 함유하는 파킨슨 질환(PD)의 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본원에서 정의되는 상기 천마는 근경, 줄기, 잎, 꽃 및 열매를 포함하나, 바람직하게는 근경을 사용함이 바람직하다.
본원에서 정의되는 상기 추출물은 정제수를 포함한 물, C1 내지 C4의 저급 알콜 또는 이들의 혼합용매, 바람직하게는 물, 메탄올 또는 이들의 혼합용매, 보다 바람직하게는 물 또는 물 및 메탄올 혼합용매, 보다 더 바람직하게는 물 또는 60 내지 95% 메탄올에 가용한 추출물을 포함한다.
이하, 본 발명의 추출물은 당업계에 통상적인 추출방법으로 수득가능한데, 이하에 상기 추출물을 수득하는 방법을 상세히 설명한다.
예를 들어, 건조한 천마 시료 중량의 약 1 내지 100배(v/w), 바람직하게는 약 5 내지 20배(v/w)의 물, C1 내지 C4의 저급 알콜 또는 이들의 혼합용매, 바람직하게는 물, 메탄올 또는 이들의 혼합용매, 보다 바람직하게는 물 및 메탄올 혼합용매, 보다 더 바람직하게는 100% 메탄올을 가하여 30 내지 110℃, 바람직하게는 50 내지 100℃에서 1시간 내지 5시간, 바람직하게는 1시간 내지 3시간동안 냉침추출, 열수추출, 초음파 추출, 환류냉각추출, 가열추출 등의 추출방법, 바람직하게는 초음파 추출법 또는 환류냉각추출법으로 추출한 후, 그 여과물을 여과하고 감압농축 및 건조하여 본 발명의 추출물을 수득할 수 있다.
따라서, 본 발명은 건조한 천마 시료 중량의 약 1 내지 100배(v/w)의 물, C1 내지 C4의 저급 알콜 또는 이들의 혼합용매를 가하여 30 내지 110℃에서 1시간 내지 5시간, 동안 냉침추출, 열수추출, 초음파 추출, 환류냉각추출, 또는 가열추출법으로 추출하는 제 1단계; 그 여과물을 여과하고 감압농축 및 건조하는 제 2단계 공정을 포함하는 천마 추출물을 제조하는 제조방법을 제공한다.
본 발명은 상기의 제조방법으로 얻어진 천마 추출물을 유효성분으로 함유하는 파킨슨 질환(PD)의 예방 및 치료용 약학조성물 및 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 천마 추출물에 대하여 MPTP 또는 MA에 의해 유도된 파킨슨 질환의 동물모델에서 항 파킨슨 효과를 확인한 바, 자발운동량의 감소 및 운동 실조 수행능력 감소를 억제, 도파민의 고갈 및 티로신 하이드록실레이즈(TH) 단백질 발현의 감소를 억제시킴을 확인하였으므로, 파킨슨 질환의 예방 및 치료에 유용함을 확인하였다.
본 발명의 추출물을 함유하는 약학조성물은 조성물 총 중량에 대하여 상기 추출물을 0.1 내지 50 중량%로 포함한다.
그러나 상기와 같은 조성은 반드시 이에 한정되는 것은 아니고, 환자의 상태 및 질환의 종류 및 진행 정도에 따라 변할 수 있다.
본 발명의 추출물 자체는 독성 및 부작용이 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있는 약재이다.
본 발명의 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 추출물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔스,사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 추출물은 1일 0.5 g/kg 내지 5 g/kg으로, 바람직하게는 1 g/kg 내지 3 g/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다. 따라서 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 (intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 천마 추출물을 유효성분으로 함유하는 파킨슨 질환(PD)의 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다.
따라서, 또한, 본 발명은 파킨슨 질환(PD)의 예방 및 개선 효과를 갖는 상기 천마 추출물을 유효성분으로 함유하는 식품 및 식품첨가제를 제공한다.
본 발명의 추출물을 포함하는 조성물은 파킨슨 질환(PD)의 예방 및 개선을 위한 약제, 식품 및 음료 등에 다양하게 이용될 수 있다. 본 발명의 추출물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있고, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다.
본 발명의 천마 추출물은 파킨슨 질환(PD)의 예방 및 개선을 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 따라서, 또한, 본 발명은 파킨슨 질환(PD)의 예방 및 개선 효과를 갖는 상기 천마 추출물을 유효성분으로 함유하는 식품 및 식품첨가제를 제공한다.
이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 추출물의 양은 일반적으로 본 발명의 건강식품 조성물은 전체 식품 중량의 1 내지 5 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 10 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 추출물을 함유하는 것 외에 액체성분에는 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료서 상이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등의 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율 지본 발명의 조성물 100 mL당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명의 천마 추출물은 MPTP 또는 MA에 의해 유도된 파킨슨 질환의 동물모델에서 항 파킨슨 효과를 확인한 바, 자발운동량의 감소 및 운동 실조 수행능력 감소를 억제, 도파민의 감소와 도파민대사율의 증가 및 티로신 하이드록실레이즈(TH) 단백질 발현의 감소를 억제시킴을 확인함으로써, 파킨슨 질환(PD)의 예방 및 치료에 유용한 약학조성물 및 건강기능식품에 이용될 수 있다.
도 1은 MPTP에 의한 도파민성 신경독성에 대한 MEG의 약리효능을 평가하기 위한 실험스케쥴을 나타낸 도이며;
도 2는 MA에 의한 도파민성 신경독성에 대한 MEG의 약리효능을 평가하기 위한 실험스케쥴을 나타낸 도이며;
도 3은 C57/B6 마우스에서 MPTP에 의해 유도되는 자발운동량의 감소(A) 및 rota-rod 수행능력 감소 (B)에 대한 MEG의 효과 (각각의 수치는 8 ~ 12 마리의 평균 ± 표준오차임. *P < 0.05, **P < 0.01 vs. Saline + Saline, #P < 0.05 vs. Saline + MPTP (One-way ANOVA with Fischer's PLSD test))를 나타낸 도이며;
도 4는 C57/B6 마우스의 선조체에서 MPTP에 의해 유도되는 dopamine (A), DOPAC 및 HVA (B)의 변화에 대한 MEG의 효과 (각각의 수치는 6 마리의 평균 ± 표준오차임. *P < 0.05, **P < 0.01 vs. Saline + Saline, #P < 0.05 vs. Saline + MPTP (One-way ANOVA with Fischer's PLSD test))를 나타낸 도이며;
도 5는 C57/B6 마우스의 선조체에서 MPTP에 의해 유도되는 dopamine turnover rate의 변화에 대한 MEG의 효과 (각각의 수치는 6 마리의 평균 ± 표준오차임. *P < 0.01 vs. Saline + Saline, #P < 0.01 vs. Saline + MPTP (One-way ANOVA with Fischer's PLSD test))를 나타낸 도이며;
도 6는 C57/B6 마우스의 선조체와 흑질에서 MPTP에 의해 유도되는 TH 단백질 발현의 감소에 대한 MEG의 효과 (각각의 수치는 6 마리의 평균 ± 표준오차임. *P < 0.01 vs. Saline + Saline, #P < 0.05, ##P < 0.01 vs. Saline + MPTP (One-way ANOVA with Fischer's PLSD test))를 나타낸 도이며;
도 7은 C57/B6 마우스에서 MA에 의해 유도되는 고체온증에 대한 MEG의 효과 (각각의 수치는 8 ~ 12 마리의 평균 ± 표준오차임. *P < 0.01 vs. Saline + Saline, #P < 0.05 vs. Saline + MA (Two-way ANOVA for repeated measures with Bonferroni's test))를 나타낸 도이며;
도 8은 C57/B6 마우스에서 MA에 의해 유도되는 자발운동량의 감소(A) 및 rota-rod 수행능력 감소 (B)에 대한 MEG의 효과 (각각의 수치는 8 ~ 12 마리의 평균 ± 표준오차임. *P < 0.01 vs. Saline + Saline, #P < 0.05 vs. Saline + MA (One-way ANOVA with Fischer's PLSD test))를 나타낸 도이며;
도 9는 C57/B6 마우스의 선조체에서 MA에 의해 유도되는 dopamine (A), DOPAC 및 HVA (B)의 변화에 대한 MEG의 효과 (각각의 수치는 6 마리의 평균 ± 표준오차임. *P < 0.05, **P < 0.01 vs. Saline + Saline, #P < 0.05 vs. Saline + MPTP (One-way ANOVA with Fischer's PLSD test))를 나타낸 도이며;
도 10은 C57/B6 마우스의 선조체에서 MA에 의해 유도되는 dopamine turnover rate의 변화에 대한 MEG의 효과 (각각의 수치는 6 마리의 평균 ± 표준오차임. *P < 0.01 vs. Saline + Saline, #P < 0.05 vs. Saline + MPTP (One-way ANOVA with Fischer's PLSD test))를 나타낸 도이며;
도 11은 C57/B6 마우스의 선조체와 흑질에서 MA에 의해 유도되는 TH 단백질 발현의 감소에 대한 MEG의 효과 (각각의 수치는 6 마리의 평균 ± 표준오차임. *P < 0.01 vs. Saline + Saline, #P < 0.05, ##P < 0.01 vs. Saline + MPTP (One-way ANOVA with Fischer's PLSD test))를 나타낸 도이다.
도 2는 MA에 의한 도파민성 신경독성에 대한 MEG의 약리효능을 평가하기 위한 실험스케쥴을 나타낸 도이며;
도 3은 C57/B6 마우스에서 MPTP에 의해 유도되는 자발운동량의 감소(A) 및 rota-rod 수행능력 감소 (B)에 대한 MEG의 효과 (각각의 수치는 8 ~ 12 마리의 평균 ± 표준오차임. *P < 0.05, **P < 0.01 vs. Saline + Saline, #P < 0.05 vs. Saline + MPTP (One-way ANOVA with Fischer's PLSD test))를 나타낸 도이며;
도 4는 C57/B6 마우스의 선조체에서 MPTP에 의해 유도되는 dopamine (A), DOPAC 및 HVA (B)의 변화에 대한 MEG의 효과 (각각의 수치는 6 마리의 평균 ± 표준오차임. *P < 0.05, **P < 0.01 vs. Saline + Saline, #P < 0.05 vs. Saline + MPTP (One-way ANOVA with Fischer's PLSD test))를 나타낸 도이며;
도 5는 C57/B6 마우스의 선조체에서 MPTP에 의해 유도되는 dopamine turnover rate의 변화에 대한 MEG의 효과 (각각의 수치는 6 마리의 평균 ± 표준오차임. *P < 0.01 vs. Saline + Saline, #P < 0.01 vs. Saline + MPTP (One-way ANOVA with Fischer's PLSD test))를 나타낸 도이며;
도 6는 C57/B6 마우스의 선조체와 흑질에서 MPTP에 의해 유도되는 TH 단백질 발현의 감소에 대한 MEG의 효과 (각각의 수치는 6 마리의 평균 ± 표준오차임. *P < 0.01 vs. Saline + Saline, #P < 0.05, ##P < 0.01 vs. Saline + MPTP (One-way ANOVA with Fischer's PLSD test))를 나타낸 도이며;
도 7은 C57/B6 마우스에서 MA에 의해 유도되는 고체온증에 대한 MEG의 효과 (각각의 수치는 8 ~ 12 마리의 평균 ± 표준오차임. *P < 0.01 vs. Saline + Saline, #P < 0.05 vs. Saline + MA (Two-way ANOVA for repeated measures with Bonferroni's test))를 나타낸 도이며;
도 8은 C57/B6 마우스에서 MA에 의해 유도되는 자발운동량의 감소(A) 및 rota-rod 수행능력 감소 (B)에 대한 MEG의 효과 (각각의 수치는 8 ~ 12 마리의 평균 ± 표준오차임. *P < 0.01 vs. Saline + Saline, #P < 0.05 vs. Saline + MA (One-way ANOVA with Fischer's PLSD test))를 나타낸 도이며;
도 9는 C57/B6 마우스의 선조체에서 MA에 의해 유도되는 dopamine (A), DOPAC 및 HVA (B)의 변화에 대한 MEG의 효과 (각각의 수치는 6 마리의 평균 ± 표준오차임. *P < 0.05, **P < 0.01 vs. Saline + Saline, #P < 0.05 vs. Saline + MPTP (One-way ANOVA with Fischer's PLSD test))를 나타낸 도이며;
도 10은 C57/B6 마우스의 선조체에서 MA에 의해 유도되는 dopamine turnover rate의 변화에 대한 MEG의 효과 (각각의 수치는 6 마리의 평균 ± 표준오차임. *P < 0.01 vs. Saline + Saline, #P < 0.05 vs. Saline + MPTP (One-way ANOVA with Fischer's PLSD test))를 나타낸 도이며;
도 11은 C57/B6 마우스의 선조체와 흑질에서 MA에 의해 유도되는 TH 단백질 발현의 감소에 대한 MEG의 효과 (각각의 수치는 6 마리의 평균 ± 표준오차임. *P < 0.01 vs. Saline + Saline, #P < 0.05, ##P < 0.01 vs. Saline + MPTP (One-way ANOVA with Fischer's PLSD test))를 나타낸 도이다.
이하, 본 발명을 참고예, 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 참고예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 참고예, 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1. 천마 추출물의 제조
경동시장 (Seoul, Korea)에서 건조된 천마의 근경을 구입하여 분쇄기(mixer)를 이용하여 분말화 하였다 (<60 mesh). 상기 분말 850 g에 100% 메탄올을 1200 ml를 가하여 60℃에서 초음파 추출장치 (POWERSONIC 420, 화신테크) 로 2시간동안 3회 추출하였다. 추출액을 여과지로 여과 후, 감압농축기 (N-1000, EYELA) 로 감압 농축하여 동결건조기 (FDU-2000, EYELA) 로 동결건조한 후 분말을 얻었다. 동결 건조한 분말을 -70℃ 냉동고에 보관하고, 실험시 증류수에 녹여 사용하였다. (이하, “MEG”라 함, 수득률: 100% 메탄올 - 14.82 %).
참고예
1. 실험동물의 준비
1-1.
MPTP
(1-
methyl
-4-
phenyl
-
tetrahydropyridine
) 동물모델
실험에 사용된 동물은 NIH의 “Humane Care and Use of Laboratory Animals" 규정에 의거해 실험에 이용되었다. 8주령 C57/B6 마우스 (중앙실험동물, 서울)를 온도 22 ± 2 ℃, 습도 55 ± 5 %, 12시간 간격으로 주야를 바꾸어 주는 조건으로 2주간 적응시켰다. MPTP는 주사용수(대한약품공업주식회사, 관류용 멸균증류수)에 녹여 사용되었으며 1일 1회 25 mg/kg 용량으로 7주일간 복강투여 하였으며, MEG(천마추출물)는 sodium-CMC(Sigma, C-5678)에 현탁하여 매일 MPTP 투여 90분 전에 500 mg/kg의 용량으로 경구투여 하였다 (도 1).
1-2.
MA
(
methamphtamine
) 동물모델
실험에 사용된 동물은 NIH의 “Humane Care and Use of Laboratory Animals" 규정에 의거해 실험에 이용되었다. 8주령 C57/B6 마우스 (중앙실험동물, 서울)를 온도 22 ± 2 ℃, 습도 55 ± 5 %, 12시간 간격으로 주야를 바꾸어 주는 조건으로 2주간 적응시켰다. MA는 주사용수에 녹여 사용되었으며 2시간 간격으로 7 mg/kg 용량으로 4회 복강투여 하였으며, MEG는 sodium-CMC에 현탁하여 1일 2회 500 mg/kg의 용량으로 3일간 경구투여 한 후, 4일 째 MA의 1회 및 3회 투여 90분 전에 경구투여 하였다 (도 2).
참고예
2. 통계처리
통계학적 분석은 one-way ANOVA followed by Fischer's PLSD test 혹은 two-way ANOVA for repeated measured with Bonferroni's test를 이용하였으며 0.05 이하의 유의수준을 비교 대상으로 판정한다 (Shin EJ, Nah SY, Chae JS, Bing G, Shin SW, Yen TP, Baek IH, Kim WK, Maurice T, Nabeshima T, Kim HC. Dextromethorphan attenuates trimethyltin-induced neurotoxicity via sigma1 receptor activation in rats. Neurochem Int. 2007; 50(6): 791-799.).
실험예
1.
MPTP
에 의해 유도된
도파민성
신경독성에
대한
MEG
의 약리효능
상기 실시예에서 얻은 천마 추출물의 도파민성 신경독성에 대한 약리효능을 평가하기 위하여, 하기와 같이 문헌에 개시된 방법을 응용하여 실험하였다.
1-1. 자발운동량 평가
마지막 MPTP 투여 3일 후, 자동화된 비디오 트래킹 시스템 (Ethovision, Noldus information Technology, Wagenin, 네덜란드)을 사용하여 자발운동량을 측정하였다. 4개의 테스트 박스 (40 ㎝ × 40 ㎝ × 30 ㎝)에서 동시에 컴퓨터에 의해 30분 동안 측정하였다. 자발운동량은 동물들의 cm 단위 수평 이동거리를 분석하였으며 (Zhang W, Shin EJ, Wang T, Lee PH, Pang H, Wie MB, Kim WK, Kim SJ, Huang WH, Wang Y, Zhang W, Hong JS, Kim HC. 3-Hydroxymorphinan, a metabolite of dextromethorphan, protects nigrostriatal pathway against MPTP-elicited damage both in vivo and in vitro. FASEB J. 2006; 20(14): 2496-2511.), 데이터는 09:00-17:00 시간 사이에 수집되었다.
1-2.
Rota
-
rod
평가
자발운동량 평가를 마친 후, rota-rod 장치 (Ugo Basile model 7650, Comerio, VA, Italy)를 이용하여 운동실조 증상을 측정하였다. 먼저 마우스를 2분간 장치에 적응시킨 후, rod를 4 RPM의 속도로 회전시켜 30초간 훈련시키고, 30분 후 다시 마우스를 장치에 놓고 rod의 회전속도를 4 RPM에서 시작하여 40 RPM지 단계적으로 올린 후 40 RPM에서 최대 300초까지 rod를 회전시켰다. 마우스가 rod를 회전시키기 시작한 후, 몇 초만에 낙하하는지 (latenty to fall)를 측정하며, cut-off time은 300초로 하였고 (Hong Z, Wang G, Gu J, Pan J, Bai L, Zhang S, Chen SD. Tripchlorolide protects against MPTP-induced neurotoxicity in C57BL/6 mice. Eur J Neurosci. 2007; 26(6): 1500-1508.), 측정은 09:00-17:00 시간 사이에 실행되었다.
1-3.
Dopamine
, 3,4-
dihydroxyphenylacetic
acid
(
DOPAC
) 및
homovanillic
acid (
HVA
)의 측정
Rota-rod 평가를 마친 후 마우스를 희생하여 선조체 및 흑질조직을 적출하였다. 적출된 조직의 무게를 측정한 후, 10% perchloric acid (0.4 nM) 용액을 첨가하여 초음파 조직 분쇄기(Cole-Parmer Instrument, Model 4710 series)로 분쇄한 후, 20,000 x g에서 10분간 원심분리하여 그 상등액을 취득하였다. 20 μL의 상등액을 컬럼(3 μm C18 column; Shodex, F-411)에서 전개시킨 후 검출기(electrochemical detection (ECD) system; Eicom, ECD-300)을 이용하여 검출한 후, 조직 무게 1 g당 나노그램(nanogram)으로 계산하여 산출하였다 (Kim HC, Jhoo WK, Choi DY, Im DH, Shin EJ, Suh JH, Floyd RA, Bing G. Protection of methamphetamine nigrostriatal toxicity by dietary selenium. Brain Res. 1999; 851(1-2): 76-86.).
1-4.
Tyrosine
hydroxylase
(
TH
) 단백질 발현 측정
Rota-rod 평가를 마친 후 마우스를 희생하여 선조체 및 흑질조직을 적출하였다. 적출된 조직을 용해성 완충액(lysis buffer) [200 mM Tris-HCl buffer (pH 6.8), 1% sodium dodecyl sulfate, 5 mM ethylene glycol tetraacetic acid, 5 mM ethylenediaminetetraacetic acid, 10% glycerol, 1X phosphatase inhibitor cocktail, 1X protease inhibitor cocktail]에 넣고 초음파 조직 분쇄기로 분쇄한 후, 4℃, 12,000 x g에서 30 분간 원심분리하여 그 상등액을 취하여, 단백질량을 정량하였다. 단백질량의 정량은 Invitrogen사의 Quant-iT protein assay kit (Q33210)을 이용하여, 제조사의 프로토콜에 따라 정량하였다 (Jin CH, Shin EJ, Park JB, Jang CG, Li Z, Kim MS, Koo KH, Yoon HJ, Park SJ, Choi WC, Yamada K, Nabeshima T, Kim HC. Fustin flavonoid attenuates beta-amyloid (1-42)-induced learning impairment. J Neurosci Res. 2009; 87(16): 3658-6970). 10 μL의 상등액을 10% sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel에 전개시킨 후, PVDF membrane에 이동(transfer) 시켰다. 막(Membrane)을 5% 비-지방성 건조 밀크(non-fat dry milk)에 방치시킨 후, TH 1차 항체(primary antibody) (1:5,000, Chemicon, CA, USA) 혹은 β-actin 1차 항체(primary antibody) (1:2,000, Chemicon)에 4℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 다시 2차 항체(secondary HRP-conjugated anti-rabbit IgG; 1:1,000, GE healthcare, Piscataway, NJ, USA)에 상온에서 1시간 반응시킨 후, 검출시약(enhanced chmiluminescence system, GE healthcare, ECLplus, RPN2132)을 이용하여 검출하였다 (Kim HC, Yamada K, Nitta A, Olariu A, Tran MH, Mizuno M, Nakajima A, Nagai T, Kamei H, Jhoo WK, Im DH, Shin EJ, Hjelle OP, Otterson OP, Park SC, Kato K, Mirault ME, Nabeshima T. Immunocytochemical evidence that amyloid β (1-42) impairs endogenous antioxidant systems in vivo. Neuroscience 2003; 119: 399-419).
1-5. 결과
(1)MPTP에 의한 자발운동량의 감소 및 운동실조 증상에 대한 MEG의 효과
MPTP (25 ㎎/㎏)의 반복적인 투여는 유의하게 자발운동량을 감소 (P < 0.01)시켰으며, rota-rod 수행능력 역시 유의하게 감소하여 (P < 0.05) 운동실조 증상이 유도되었음을 확인하였다. MEG의 투여는 MPTP에 의한 자발운동량의 감소 및 rota-rod 수행능력의 감소를 유의하게 억제함을 확인하였다. (각 P < 0.05)(도 3).
(2) MPTP에 의한 선조체의 도파민 감소 및 도파민 회전율의 증가에 대한 MEG의 효과
MPTP (25 ㎎/㎏)의 반복적인 투여는 선조체에서 유의하게 도파민 함량을 감소시켰으며 (P < 0.01), 도파민의 대사물인 DOPAC (P < 0.05)과 HVA (P < 0.01)의 함량 또한 유의하게 감소시켰다. 반면, 도파민 회전율은 유의하게 증가 (P < 0.01) 하였다. MEG의 투여는 MPTP에 의한 도파민 함량의 감소와 도파민 회전율의 증가를 유의하게 억제함을 확인하였다 (도파민 함량, P < 0.05; dopamine turnover rate, P < 0.01)(도 4 및 도 5).
(3) MPTP에 의한 선조체와 흑질에서의 TH 단백질 발현 감소에 대한 MEG의 효과
MPTP (25 ㎎/㎏)의 반복적인 투여는 선조체와 흑질에서 유의하게 TH의 단백질 발현을 감소시켰고(각 P < 0.01), MEG의 투여는 MPTP에 의한 TH 발현 감소를 유의하게 억제하였다. (선조체, P < 0.01; 흑질 P < 0.05)(도 6).
실험예
2.
MA
에 의해 유도된
도파민성
신경독성에
대한
MEG
의 약리효능 평가
상기 실시예에서 얻은 천마 추출물의 도파민성 신경독성에 대한 약리효능을 평가하기 위하여, 하기와 같이 문헌에 개시된 방법을 응용하여 실험하였다.
2-1. 자발운동량 평가
마지막 MA 투여 3일 후, 자동화된 비디오 트래킹 시스템 (Ethovision, Noldus information Technology, Wagenin, 네덜란드)을 사용하여 자발운동량을 측정하였다. 4개의 테스트 박스 (40 ㎝ × 40 ㎝ × 30 ㎝)에서 동시에 컴퓨터에 의해 30분 동안 측정하였다. 자발운동량은 동물들의 cm 단위 수평 이동거리를 분석하였으며 (Zhang W, Shin EJ, Wang T, Lee PH, Pang H, Wie MB, Kim WK, Kim SJ, Huang WH, Wang Y, Zhang W, Hong JS, Kim HC. 3-Hydroxymorphinan, a metabolite of dextromethorphan, protects nigrostriatal pathway against MPTP-elicited damage both in vivo and in vitro. FASEB J. 2006; 20(14): 2496-2511.), 데이터는 09:00-17:00 시간 사이에 수집되었다.
2-2.
Rota
-
rod
평가
자발운동량 평가를 마친 후, rota-rod 장치 (Ugo Basile model 7650, Comerio, VA, Italy)를 이용하여 운동실조 증상을 측정하였다. 먼저 마우스를 2분간 장치에 적응시킨 후, rod를 4 RPM의 속도로 회전시켜 30초간 훈련시켰다. 30분 후 다시 마우스를 장치에 놓고 rod의 회전속도를 4 RPM에서 시작하여 40 RPM까지 단계적으로 올린 후 40 RPM에서 최대 300초까지 rod를 회전시켰다. 마우스가 rod를 회전시키기 시작한 후, 몇 초만에 낙하하는지 (latenty to fall)를 측정하며, cut-off time은 300초로 하였고 (Hong Z, Wang G, Gu J, Pan J, Bai L, Zhang S, Chen SD. Tripchlorolide protects against MPTP-induced neurotoxicity in C57BL/6 mice. Eur J Neurosci. 2007; 26(6): 1500-1508.), 측정은 09:00-17:00 시간 사이에 실행되었다.
2-3.
Dopamine
, 3,4-
dihydroxyphenylacetic
acid
(
DOPAC
) 및
homovanillic
acid
(
HVA
)의 측정
Rota-rod 평가를 마친 후 마우스를 희생하여 선조체 및 흑질조직을 적출하였다. 적출된 조직의 무게를 측정한 후, 10% perchloric acid (0.4 nM)(Sigma-Aldrich, 244252) 용액을 첨가하여 초음파 조직 분쇄기로 분쇄한 후, 20,000 x g에서 10분간 원심분리하여 그 상등액을 취득하였다. 20 μL의 상등액을 컬럼(3 μm C18 column)에서 전개시킨 후 검출장치(electrochemical detection (ECD) system)을 이용하여 검출한 후, 조직 무게 1 g당 나노그램으로 계산하였다 (Kim HC, Jhoo WK, Choi DY, Im DH, Shin EJ, Suh JH, Floyd RA, Bing G. Protection of methamphetamine nigrostriatal toxicity by dietary selenium. Brain Res. 1999; 851(1-2): 76-86).
2-4.
Tyrosine
hydroxylase
(
TH
) 단백질 발현 측정
Rota-rod 평가를 마친 후 마우스를 희생하여 선조체 및 흑질조직을 적출하였다. 적출된 조직을 lysis buffer [200 mM Tris-HCl buffer (pH 6.8), 1% sodium dodecyl sulfate, 5 mM ethylene glycol tetraacetic acid, 5 mM ethylenediaminetetraacetic acid, 10% glycerol, 1X phosphatase inhibitor cocktail, 1X protease inhibitor cocktail]에 넣고 초음파 조직 분쇄기(Cole-Parmer Instrument, Model 4710 series)로 분쇄한 후, 4℃, 12,000 x g에서 30 분간 원심분리하여 그 상등액을 취하여, 단백질량을 정량하였다. 10 μL의 상등액을 10% sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel에 전개시킨 후, PVDF 막에 이동시킴. 막을 5% non-fat dry milk에 방치시킨 후, TH primary antibody (1:5,000, Chemicon, CA, USA) 혹은 β-actin primary antibody (1:2,000, Chemicon)에 4°C에서 24시간 동안 반응시켰다. 다시 secondary HRP-conjugated anti-rabbit IgG (1:1,000, GE healthcare, Piscataway, NJ, USA)에 상온에서 1시간 반응시킨 후, 검출장치(enhanced chmiluminescence system; ECLplus, GE healthcare)을 이용하여 검출하였다 (Kim HC, Yamada K, Nitta A, Olariu A, Tran MH, Mizuno M, Nakajima A, Nagai T, Kamei H, Jhoo WK, Im DH, Shin EJ, Hjelle OP, Otterson OP, Park SC, Kato K, Mirault ME, Nabeshima T. Immunocytochemical evidence that amyloid β (1-42) impairs endogenous antioxidant systems in vivo. Neuroscience 2003; 119: 399-419.).
2-5. 결과
(1) MA에 의한 고체온증에 대한 MEG의 효과
MA (7 ㎎/㎏)의 투여는 유의하게 고체온증을 유도하였다 (P < 0.01). MA에 의한 체온의 변화는 도파민 흡수(dopamine uptake)의 감소 (Sandoval V, Hanson GR, Fleckenstein AE. Methamphetamine decreases mouse striatal transporter activity: roles of hyperthermia and dopamine. Eur J Pharmacol. 2000; 409: 265-271.) 및 도파민 신경세포에서의 신경퇴행성 병변 (Bowyer JF, Davies DL, Schmued L Broening HW, Newport GD, Slikker W, Holson RR. Further studies if the role of hyperthermia in methamphetamine neurotoxicity. J Pharmacol Exp Ther 1994; 268: 1571-1580)과 유의한 상관관계를 나타내기 때문에, MA에 의한 도파민성 신경세포독성 정도를 반영하는 중요한 지표이다. MEG의 투여는 MA에 의한 고체온증을 유의하게 억제함을 확인하였다 (P < 0.05)(도 7).
(2) MA에 의한 자발운동량의 감소 및 운동실조 증상에 대한 MEG의 효과
MA (7 ㎎/㎏ x 4, at 2-h interval)의 투여는 유의하게 자발운동량을 감소 (P < 0.05)시켰으며, rota-rod 수행능력 역시 유의하게 감소하여 (P < 0.05) 운동실조 증상이 유도되었다. MEG의 투여는 MA에 의한 자발운동량의 감소 및 rota-rod 수행능력의 감소를 유의하게 억제함을 확인하였다 (각 P < 0.05)(도 8).
(3) MA 에 의한 선조체의 도파민 감소 및 도파민 회전율의 증가에 대한 MEG의 효과
MA (7 ㎎/㎏ x 4, at 2-h interval)의 투여는 선조체에서 유의하게 도파민 함량을 감소시켰으며 (P < 0.01), 도파민의 대사물인 DOPAC (P < 0.05)과 HVA (P < 0.01)의 함량 또한 유의하게 감소시켰다. 반면, 도파민 회전율은 유의하게 증가 (P < 0.01) 하였다. MEG의 투여는 MA에 의한 도파민 함량의 감소와 도파민 회전율의 증가를 유의하게 억제하였다 (각 P < 0.05)(도 9, 및 도 10).
(4) MA에 의한 선조체와 흑질에서의 TH 단백질 발현 감소에 대한 MEG의 효과
MA (7 ㎎/㎏ x 4, at 2-h interval)의 투여는 선조체와 흑질에서 유의하게 TH의 단백질 발현을 감소시켰고 (각 P < 0.01), MEG의 투여는 MPTP에 의한 TH 발현 감소를 유의하게 억제함을 확인하였다(선조체, P < 0.01; 흑질 P < 0.05)(도 11).
상기 실험 결과에서 MEG의 투여가 파킨슨 질환의 동물모델에서 나타나는 주요증상 및 지료들, 즉 운동실조 증상, 도파민계(dopaminergic system)에서의 도파민의 고갈 및 TH 단백질 발현의 현저한 감소를 유의하게 억제하였으므로, MEG가 파킨슨 질환에 임상적으로 적용될 수 있다.
하기에 본 발명의 천마 추출물을 포함하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예
1.
산제의
제조
MEG 20 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예
2. 정제의 제조
MEG 10 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예
3. 캅셀제의 제조
MEG 10 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예
4. 주사제의 제조
MEG 10 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO4,12H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예
5.
액제의
제조
MEG 20 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예
6. 건강 식품의 제조
MEG 1000 ㎎
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 B1 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예
7. 건강 음료의 제조
MEG 1000 ㎎
구연산 1000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ㎖
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
Claims (6)
- 건조한 천마 시료 중량의 1 내지 10배(v/w)의 메탄올을 가하여 30 내지 110℃에서 1시간 내지 5시간 동안 초음파 추출법으로 추출하는 제 1단계; 그 여과물을 여과하고 감압농축 및 건조하는 제 2단계 공정으로 수득되는 천마 메탄올 추출물을 유효성분으로 함유하는 파킨슨 질환(PD)의 예방 및 치료용 약학조성물.
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- 건조한 천마 시료 중량의 1 내지 10배(v/w)의 메탄올을 가하여 30 내지 110℃에서 1시간 내지 5시간 동안 초음파 추출법으로 추출하는 제 1단계; 그 여과물을 여과하고 감압농축 및 건조하는 제 2단계 공정으로 수득되는 천마 메탄올 추출물을 유효성분으로 함유하는 파킨슨 질환(PD)의 예방 및 개선용 건강기능식품.
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| KR1020100000818A KR101130030B1 (ko) | 2010-01-06 | 2010-01-06 | 천마 추출물을 유효성분으로 함유하는 파킨슨 질환의 예방 및 치료용 조성물 |
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| KR20110080544A KR20110080544A (ko) | 2011-07-13 |
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| Country | Link |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20190024850A (ko) | 2017-08-31 | 2019-03-08 | 중앙대학교 산학협력단 | nSMase2 발현 촉진제 또는 활성화제를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 조성물 |
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Non-Patent Citations (1)
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|---|
| 석사학위논문(2008.8)* |
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