KR101119334B1

KR101119334B1 - 투석 요법용 중탄산염-기재 용액

Info

Publication number: KR101119334B1
Application number: KR1020107007897A
Authority: KR
Inventors: 파올라 엘리사벳티니; 장-폴 멘느귀에르; 제롬 콜라; 크리스띠앙 르노; 조즈 디비노; 디르크 파잇트; 이사벨 윌메
Original assignee: 백스터 인터내셔널 인코포레이티드
Priority date: 2002-01-11
Filing date: 2002-11-04
Publication date: 2012-03-07
Also published as: EP1465688B2; AU2002356899B2; KR20110067176A; TW200301694A; EP2322236B9; JP2008307404A; US7122210B2; DK2322236T4; KR20100044927A; ES2841099T3; BR0208003A; ES2395369T5; JP2005514174A; KR20040078540A; EP2322236A1; EP2322237B1; EP2322236B2; EP1465688B9; CN1496272A; EP2322236B1

Abstract

의학적 치료 도중 사용하기 위한 중탄산염 함유 용액이 제공된다. 본 발명의 중탄산염-함유 용액은, 쉽게 및 무균적으로 혼합되어, 특히 집중적인 주의를 요하는 위태롭게 아픈 환자와 관련한 급성 신부전의 처리에 응용될 때, 환자 투여용으로 바로 사용가능한 제제를 형성하는, 중탄산염 농축물과 전해질 농축물을 포함하는 적어도 2 종의 분리된 성분을 포함한다.

Description

투석 요법용 중탄산염-기재 용액 {Bicarbonate-Based Solutions for Dialysis Therapies}

본 발명은 일반적으로 의학적 치료에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 연속적 신장 대체 요법과 같은 투석 요법 도중에 사용하기 위한 중탄산염-기재 용액에 관한 것이다.

각종 다양한 의학적 치료가 공지되어, 집중적인 치료를 요하는 다기관 기능부전 증후군과 일반적으로 연관된 중환자의 급성 신부전(ARF)을 치료하기 위해 사용되고 있다. 예를 들어, 혈액투석 및 복막 투석과 같은 종래의 투석 요법이 ARF를 치료하기 위해 일반적으로 사용된다.

그러나, 종래의 투석 요법은 중환자의 ARF의 치료에 대해서는 한계점을 갖는 것으로 알려져 있기 때문에, 종래의 투석 요법에 유익하도록 연속적 신장 대체 요법(CRRT)의 사용이 증가되어 왔으며, 특히 중환자실에서 그러하다. 이와 관련하여, 종래의 투석 요법에 비하여 CRRT에 있어서의 여러가지 가능한 장점이 인식되었다.

가장 중요한 장점은 심혈관계 불안정성을 효과적으로 방지하거나 적어도 최소화시키는 가능성이다. 이에 관하여, 일반적으로 CRRT는, 혈액 투석과 같은 투석 요법의 종래 형태에 비하여 혈액으로부터의 대사 산물의 제거로 인한 혈액 부피 및 전해질 농도의 급격한 상승을 수반하지 않는, 느리고 연속적인 요법이다. 연속적 신장 대체 요법의 예로서 연속적 동정맥 혈액여과(hemofiltration), 연속적 동정맥 혈액 투석여과(hemodiafiltration), 연속적 정정맥(venovenous) 혈액 여과, 연속적 정정맥 혈액 투석여과, 저속의 연속 초여과(ultrafiltration) 및 연속적 초여과 주기적 간헐 혈액투석을 들 수 있다.

일반적으로, CRRT는 환자의 혈압을 초여과를 위한 주요 구동력으로 이용하는 대류적인 혈액 정화 기술이다. CRRT 요법 도중에, 혈액은 혈액필터를 통해 흘러, 혈액 구획과 초여과액 구획 사이의 막간 압력 구배에 의해 혈장수(plasma water)가 고도의 투과성인 막을 가로질러 여과되도록 한다. 물이 막을 가로지를 때 크고 작은 분자를 대류시킴으로써 혈액을 정화할 수 있다.

과량의 혈장 수가 또한 연속적 신장 대체 요법 도중 제거된다. 환자의 몸에서 적절한 수분 균형을 유지하기 위해서는, 유체가 균형잡힌 전해질 용액(대체 또는 치환 유체)에 의해 연속적으로 치환되어야 한다. 치환 유체는 동맥 혈관 내로 정맥주사에 의해 주입되어 혈액필터를 향해 흐르거나(희석전), 혈액 필터를 벗어나는 정맥 혈관 내로 주입될 수 있다(희석후).

일반적으로 시판되는 대체 유체는 락테이트-기재 용액이다. 그러나 생리적 완충 중탄산염이 전형적으로 ARF와 관련되어 여러 기관 기능부전을 가진 환자들에 있어서 락테이트보다 바람직하다. 이에 관련하여, 락테이트가 중탄산염으로 대사 변환하는 것이 대사 작용에 앞서 필요하지 않으며, 따라서 락테이트의 중탄산염으로의 변환 과정으로 인한 바람직하지 못한 작용을 없앨 수 있다.

또한, 중환자실의 의사들 중에는 즉석에서 중탄산염으로 완충된 용액을 수동으로 제조하는 것이 일반적으로 실시된다. 이는 전형적으로 환자에게 투여하기 앞서, 준비된 중탄산염 용액을 현존의 멸균 용액에 가하여 중탄산염-기재 용액을 형성함으로써 수행된다. 예를 들면, 그것은 환자에게 투여하기에 앞서 환자에게 연결된 투여 라인과 직접 접촉하고 있는 산성 전해질 농축 용액에 중탄산염을 가하는 것으로 알려져 있다. 또한 투여에 앞서 중탄산염-기재 용액 내로 직접 및 별도로 염화 칼륨과 같은 기타 전해질을 수동으로 주사하는 것도 일반적인 행위이다.

그러나 중탄산염 용액의 초기 제조로 인한 물리적 취급에 이어 그를 다른 용액에 가하고 다른 성분을 수동으로 주사하여 결과적으로 투여 전에 중탄산염-기재 용액을 만드는 것은, 중환자실에서 ARF에 적절히 대처하는 것이 시간에 민감하다는 특징상 너무나 지루하고 시간-낭비일 수 있다. 이러한 실시는 또한 중탄산염의 휘발성 이산화탄소 기체 및 탄산염으로의 분해를 필연적으로 초래하여, 그것이 용액 중 칼슘 및 마그네슘 이온과 반응하여 바람직하지 않게 침전물을 형성하고 적절한 투여를 방해할 수 있다. 또한, 제조 도중 엄격한 무균 기술이 따르지 않는 한 중탄산염-기재 용액의 세균학적 오염의 잠재성이 크다.

따라서 ARF를 치료하기 위한 연속적 신장 대체 요법 도중, 특히 집중적인 주의를 요하는 위태롭게 아픈 환자에 투여할 때 효과적으로 투여될 수 있는 개선된 중탄산염-기재 용액을 제공할 필요가 있다.

적어도 중탄산염 농축액을 포함하는 제1 성분 및 적어도 전해질 농축액을 포함하는 제2 성분을 포함하는 두 부분 투석 용액을 제공하고, 제1 및 제2 성분은 한데 혼합되어 혼합 용액을 형성할 때까지, 복수의 방을 갖는 용기의 분리된 및 수압으로 연결된 방과 같은 곳에 서로 분리되어 저장함으로써, 혼합 용액을 형성하기 위해 모든 성분 또는 적어도 일부의 성분을 용기 내로 수동적으로 주입할 필요를 효과적으로 없앰으로써, 무균 상태 하에서 바로 사용가능한 제제를 쉽게 제조할 수 있게 한다.

본 발명은 연속적 신장 대체 요법과 같은 투석 요법 도중에 효과적으로 투여될 수 있는 개선된 중탄산염-기재 용액에 관한 것이다.

도 1은 본 발명에 따라 제조된 중탄산염 함유 용액을 저장하기 위한 복수의 방을 갖는 백이다.

발명의 요약

본 발명은 연속적 신장 대체 요법과 같은 투석 요법 도중 효과적으로 투여될 수 있는 개선된 중탄산염 함유 용액을 제공한다. 본 발명의 중탄산염 함유 용액은, 쉽게 및 무균적으로 혼합되어, 특히 집중적인 주의를 요하는 위태롭게 아픈 환자와 연관된 급성 신부전의 처리에 응용될 때, 환자 투여용으로 즉석사용(ready-to-use) 제제를 형성하는, 중탄산염 농축물과 전해질 농축물을 포함하는 적어도 2 종의 분리된 성분을 포함한다.

한 구현예에서, 두 부분 투석 용액이 제공된다. 두 부분 투석 용액은 적어도 제1 성분 및 제2 성분을 포함한다. 제1 성분은 적어도 중탄산염 농축액을 포함하고, 제2 성분은 적어도 전해질 농축액을 포함한다. 제1 및 제2 성분은, 제1 및 제2 성분이 쉽게 그리고 무균적으로 혼합되어 즉석사용(ready-to-use) 제제를 형성할 수 있도록 보장하기 위해 다양한 다른 적절한 성분들을 포함할 수 있다.

예를 들면, 한 구현예에서 제1 및 제2 성분은 각각 160 mmol/L 이하의 양과 같은 생리적으로 허용되는 양의 나트륨을 포함한다. 한 구현예에서, 제1 및 제2 성분은 각각 약 0.1 mmol/L 내지 약 5 mmol/L 범위의 양과 같은 생리학적으로 허용되는 양의 칼륨을 포함한다. 그렇지 않으면, 중탄산염 농축액을 함유하는 제1 성분은 칼륨을 포함하지 않는 한편, 제2 성분은 칼륨을 포함한다.

본 발명의 즉석사용(ready-to-use) 제제는 다수의 적절한 방법으로 제조될 수 있다. 한 구현예에서, 제1 및 제2 성분은 한데 혼합되어 혼합 용액을 형성할 때까지, 복수의 방을 갖는 용기의 분리된 및 수압으로 연결된 방과 같은 곳에 서로 분리되어 저장된다. 이와 관련하여, 즉석사용(ready-to-use) 제제가 그 두 성분을 용기의 한 방에서 혼합함으로써 용기 내에서 제조될 수 있다. 이는 혼합 용액을 형성하기 위해 모든 성분 또는 적어도 일부의 성분을 용기 내로 수동적으로 주입할 필요를 효과적으로 없앰으로써, 무균 상태 하에서 바로 사용가능한 제제를 쉽게 제조할 수 있게 해준다.

또한, 용기는 성분의 하나가 혼합 이전에 환자와 직접 유체 소통하도록 놓여질 수 있는 한편, 다른 한 성분은 혼합 이전에 환자와 직접 유체 소통하도록 놓여질 수 없도록 배열될 수 있다. 이는, 상기 성분이 환자와 직접 유체 소통되는 장소에 있을 수 없고, 먼저 다른 성분과 혼합되지 않는 한 환자에게 실제로 공급될 수 없으므로, 본 발명의 즉석사용(ready-to-use) 제제의 제조 및 투여에 관련하여 추가의 향상된 수준의 안전성을 제공할 수 있다. 이와 관련하여, 만일 환자와 직접 유체 소통할 위치에 실제로 놓여질 수 없는 성분이 우연히 칼륨, 나트륨 등과 같은 성분의 바람직하지 않은 농도를 갖는다면, 상기와 같은 배열은 바람직하지 않은 수준의 성분을 환자에게 공급하지 않거나 투여하지 않을 것을 반드시 보장할 것이다.

또하나의 구현예에서, 본 발명은 혈액여과를 수행하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 전술한 제1 성분 및 제2 성분을 제공하고, 제1 성분과 제2 성분을 혼합하여 혼합 용액을 형성하고, 상기 혼합 용액을 혈액여과 도중 사용하는 단계를 포함한다.

한 구현예에서, 혼합 용액은 투석액(dialysate)으로 사용된다. 그렇지 않으면, 한 구현예에서 상기 혼합 용액은 연속적 신장 대체 요법 도중 주입 용액으로 투여된다.

본 발명의 장점은 개선된 중탄산염-기재 용액을 제공하는 것이다.

본 발명의 또하나의 장점은 쉽게 및 무균적으로 혼합되어 투석 요법을 포함하는 의학적 요법 도중 환자에 투여하기 적당한 즉석사용(ready-to-use) 제제를 형성하는, 전해질 농축액과 중탄산염 농축액 같은 다수의 성분을 포함하는, 개선된 중탄산염 함유 용액을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 장점은 투석 요법 도중의 환자에게 중탄산염-기재 용액을 제공하기 위한 개선된 시스템 및 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 장점은 연속적 신장 대체 요법 도중 예를 들면 급성 신부전을 치료하기 위해 개선된 중탄산염-기재 용액을 사용하는 의학적 처치를 제공한다.

더 나아가서 본 발명의 장점은 의학적 요법, 특히 집중적인 주의를 요하는 치료 도중, 쉽게 무균적으로 형성됨으로써 사용을 간편하게 한 두 부분 중탄산염 함유 용액을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 장점은 중탄산염과 전해질 농축액을 별도로 수용하는 복수의 방이 있는 용기를 제공함으로써, 복수의 방이 있는 용기 내의 중탄산염과 전해질 농축액을 혼합하여 즉석사용(ready-to-use) 중탄산염-기재 제제를 제조할 수 있으므로, 염화 칼륨과 같은 1종 이상의 성분을 수동적인 주입을 통해 중탄산염 기재 제제에 가할 필요를 효과적으로 제거한다.

본 발명의 추가의 특징 및 장점은 다음의 발명의 상세한 설명 및 도면에 기재되며, 그로부터 명백해질 것이다.

본 발명은 의학적 요법, 특히 투석 요법 도중 환자에게 효과적으로 투여될 수 있는 개선된 중탄산염-기재 용액을 제공한다. 본 발명의 중탄산염 함유 용액은 쉽게 및 무균적으로 혼합되어 환자 투여용으로 즉석사용(ready-to-use) 제제를 형성할 수 있는, 중탄산염 농축액과 전해질 농축액을 포함하는 적어도 2종의 분리된 성분을 포함한다. 중탄산염-기재 용액은 많은 다양한 의학적 응용, 예를 들면 투석 요법에 효과적으로 이용될 수 있다.

투석 요법에 관련하여, 본 발명은 신부전을 치료하기 위한 많은 다양한 투석 요법에 사용될 수 있다. 투석 요법은 그 용어 자체로서 혹은 유사한 용어로서 본 명세서에서 환자로부터 폐기물, 독소 및 과량의 물을 제거하기 위해 환자의 혈액을 이용하는 모든 임의의 형태의 요법을 포함하는 의미이다. 혈액투석, 혈액여과 및 혈액 투석여과 등의 이러한 요법은 연속적인 신장 대체 요법(CRRT)을 위해 사용되는 간헐적인 요법 및 연속적 요법을 모두 포함한다. 연속적 요법은 예를 들면 저속 연속적 초여과(SCUF), 연속적 정정맥 혈액여과(CVVH), 연속적 정정맥 혈액투석(CVVHD), 연속적 정정맥 혈액투석여과(CVVHDF), 연속적 동정맥 혈액여과(CAVH), 연속적 동정맥 혈액투석(CAVHD), 연속적 동정맥 혈액 투석여과(CAVHDF), 연속적 초여과 주기 간헐적 혈액투석 등을 포함한다. 또한, 한 구현예에서 본 발명은 만성 신부전 또는 신장 질환을 갖는 환자를 위한 투석 요법을 제공하는 방법에 이용될 수 있지만, 본 발명은 예를 들면 응급실 처치에서 급성 투석의 요구를 위하여 사용될 수 있는 것이 더욱 바람직할 것이다. 마지막으로, 당업자가 잘 인식하듯이 간헐적 형태의 요법(즉, 혈액여과, 혈액투석 및 혈액투석여과)가 가정에서의 처치 외에도 시설 내에서 자가/제한적 처치에 사용될 수 있다.

한 구현예에서, 중탄산염-기재 용액은 임의의 적절한 투석 요법 도중 투석액으로 사용될 수 있다. 한 구현예에서, 본 발명의 용액은 투석 요법 도중, 특히 연속적 신장 대체 요법 도중, 대체 용액, 주입 용액 등으로서 환자에게 투여 또는 주입될 수 있다. 전술한 바와 같이, 대체 용액, 주입 용액 등은, 연속적인 신장 대체 요법 도중 일반적으로 제거되는 과량의 혈장수를 대신하여 환자에게 반드시 연속적으로 공급되어야 한다. 이와 관련하여, 환자 몸의 적절한 수분 균형이 효과적으로 유지될 수 있다.

한 구현예에서, 중탄산염-기재 용액은 나트륨(Na⁺), 칼슘(Ca⁺⁺), 마그네슘(Mg⁺⁺), 칼륨(K⁺), 중탄산염(HCO₃ ^-), 염화이온(Cl^-), 락테이트(CH₃CHOHCOO^-), 아세테이트(CH₃COO^-), 무수 포도당 또는 덱스트로스, 수화 포도당 또는 덱스트로스 등의 성분 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 상기 용액은 임의의 적절한 및 생리적으로 허용되는 유효량의 성분을 포함할 수 있다. 여기에서 사용된 "생리적으로 허용되는"이라는 용어는 안전하고 허용되며/또는 견딜 수 있는 방식으로 환자에게 투여될 수 있는 임의의 적절한 양의 본 발명의 중탄산염 기재 용액의 성분(들)(예, 칼륨, 나트륨 등)을 의미한다.

한 구현예에서, 용액은 약 100 mmol/L 내지 약 160 mmol/L의 나트륨, 바람직하게는 약 130 mmol/L 내지 약 150 mmol/L의 나트륨; 약 0 mmol/L 내지 약 2.0 mmol/L의 칼슘, 바람직하게는 약 0 mmol/L 내지 약 1.75 mmol/L의 칼슘, 더욱 바람직하게는 약 0.2 mmol/L 내지 약 2.0 mmol/L의 칼슘; 약 0 mmol/L 내지 약 1.5 mmol/L의 마그네슘, 바람직하게는 약 0.25 mmol/L 내지 약 0.75 mmol/L의 마그네슘; 약 0 mmol/L 내지 약 5 mmol/L의 칼륨, 바람직하게는 약 0 mmol/L 내지 약 4 mmol/L의 칼륨; 약 20 mmol/L 내지 약 45 mmol/L의 중탄산염, 바람직하게는 약 25 mmol/L 내지 약 35 mmol/L의 중탄산염; 약 70 mmol/L 내지 약 130 mmol/L의 염화물, 바람직하게는 약 70 mmol/L 내지 약 120 mmol/L의 염화물, 더욱 바람직하게는 약 91 mmol/L 내지 약 128 mmol/L의 염화물; 약 0 mmol/L 내지 약 45 mmol/L의 락테이트, 바람직하게는 약 0 mmol/L 내지 약 35 mmol/L의 락테이트; 약 0 mmol/L 내지 약 45 mmol/L의 아세테이트, 바람직하게는 약 0 mmol/L 내지 약 35 mmol/L의 아세테이트; 약 0 g/L 내지 약 2.5 g/L의 포도당, 바람직하게는 약 0 g/L 내지 약 2.0 g/L의 포도당; 또는 이들의 조합을 포함한다. 본 출원인들은 본 발명의 중탄산염-기재 용액이 약 6.5 내지 약 8.0 범위의 생리학적으로 허용되는 pH 범위, 25℃에서, 바람직하게는 약 7.1 내지 약 7.4 범위의 pH에서 6 개월의 기간 동안 안정함을 발견하였다.

전술한 바와 같이, 본 발명의 중탄산염-기재 용액은, 성분들이 쉽게 무균적으로 혼합되어 중탄산염-기재 용액을 형성하도록 개별적으로 머무르는 여러가지 성분들을 포함한다. 본 출원인들은, 본 발명의 중탄산염-기재 용액이, 중탄산염 용액의 제조 도중 중탄산염, 염화 칼륨 등과 같은 1종 이상의 성분들을 수동으로 주입하기 위해 내과 또는 기타 의학적 처치 제공자를 반드시 필요로 하던 종래의 용액에 비하여, 혼합 이전 1종 이상의 성분들의 추가적 취급의 필요를 제거할 수 있음을 발견하였다.

이와 관련하여, 본 발명의 즉석사용(ready-to-use) 중탄산염-기재 제제는 종래의 중탄산염 제제에 비하여 본 발명의 제제의 제조 및 투여에 관하여 시간과 노력의 양을 줄일 수 있다. 본 발명의 즉석사용(ready-to-use) 제제는 또한 제조, 투여 및/또는 일반적인 사용 도중 생물학적 오염의 잠재성을 효과적으로 없애거나 적어도 크게 최소화할 수 있다. 본 발명의 중탄산염-기재 제제의 이러한 특성은 의학적 요법, 특히 집중적인 주의를 요하는 처치에 응용될 때 바람직하다.

상기 용액의 성분은 본 발명의 중탄산염-기재 용액이 효과적으로 제조 및 투여될 수 있도록 하는 임의의 적절한 방식으로 수납되거나 담겨질 수 있다는 것을 잘 알 수 있을 것이다. 한 구현예에서, 본 발명은 각 부분 또는 성분이 따로따로 만들어져 저장된 다음 사용 직전에 혼합되는 두 부분의 중탄산염-함유 용액을 포함한다. 적절한 유체 소통 메카니즘에 의해 연결된 별도의 용기(즉, 플라스크나 백)와 같은 다양한 용기가 두 부분 중탄산염-함유 용액을 수납하기 위해 사용될 수 있다. 한 구현예에서, 여러개의 방이 있는 용기 또는 백이 용액의 별도의 성분을 수납하는 데 사용될 수 있다.

도 1은 본 발명의 중탄산염-기재 용액을 저장, 제조 및 투여하는 데 적절한 용기를 도시한다. 복수의 방이 있는 백(10)은 첫번째 방(12)과 두번째 방(14)를 갖는다. 용기의 내부는 열 봉합(16)에 의해 두 개의 방으로 나누어져 있다. 용기는 임의의 적절할 봉합에 의해 별도의 방으로 나누어질 수 있는 것을 잘 알 수 있을 것이다. 한 구현예에서, 용기는 벗겨지는 봉합(peel seal)에 의해 예를 들면 두 개의 별도의 방으로 나누어질 수 있다. 복수의 방을 갖는 용기(10)는 또한 봉합에 의해 첫번째 방(12)과 두번째 방(14)을 연결하기 위해 부서지기 쉬운 연결부(18)를 갖는다. 복수의 방을 갖는 백(10) 내에서 용액을 혼합하기 위해, 상기 부서지기 쉬운 연결부(18)을 파괴한다.

첫번째 용기 또는 방(12)는 예를 들면 상이한 길이를 갖는 두 개의 포트 관(port tube)을 포함한다. 도 1에서 보는 바와 같이, 짧은 포트 관(20)은 필요하다면 본 발명의 용액의 제조 도중 다른 성분을 첫번째 방(12)에 첨가하기 위해 사용될 수 있다. 긴 포트 관(22)은 예를 들면 환자의 투여 라인(도시하지 않음)을 통해 환자에게 첫번째 방(12)을 알맞게 연결하는 데 사용될 수 있다. 두번째 용기 또는 방(14)는 예를 들면 고체 막대(도시되지 않음)로 닫히는, 거기에서 연장된 단일 포트 관(24)을 갖는다. 이와 관련하여, 임의의 추가 성분을 상기 방에 첨가하고/또는 환자의 투여 라인에 상기 방을 연결하는 것은 불가능하므로, 방(14)가 그 성분을 환자에게 전달하기 알맞게 될 수 없다.

한 구현예에서, 복수의 방을 갖는 백(10) 내에서 생성물의 이송은, 각 방의 성분이 적당히 혼합되어 본 발명의 중탄산염-기재 용액을 형성하도록 두번째 방(14)으로부터 첫번째 방(12)으로 시작된다. 이와 관련하여, 일단 두번째 방으로부터 첫번째 방으로의 이송이 일어나면 각 방의 성분이 적절히 혼합될 수 있도록 첫번째 방(12)는 두번째 방(14)보다 부피가 크다. 즉, 복수의 방을 갖는 백(10)은 적어도 두 개의 비상용성인 용액을 수납하여 혼합 후 즉석사용(ready-to-use) 투석 용액이 될 것이다. 복수의 방을 갖는 용기의 예로 미국 특허 제 5,431,496 호에 기재된 것이 있고, 상기 개시를 여기에 참고문헌으로 도입한다. 복수의 방을 갖는 백은 기체 투과성 재료, 예를 들면 폴리프로필렌, 폴리비닐 클로라이드 등으로부터 만들어질 수 있다.

복수의 방을 갖는 백은 본 발명의 중탄산염-기재 용액이 효과적으로 제조되어 의학적 요법 도중 환자에게 투여될 수 있도록 다양한 적절한 재료로부터 만들어지고 다양한 적절한 방식으로 배열될 수 있다는 것을 잘 알 수 있을 것이다. 예를 들면, 본 발명의 중탄산염-기재 용액이 쉽고 효과적으로 만들어져 두번째 방으로부터 환자에게 투여될 수 있도록 두번째 방은 첫번째 방보다 부피가 클 수 있다.

여기에 개시된 복수의 방을 갖는 용기는 중탄산염을 필요로하는 임의의 의학적 치료과정에 사용되기 위해 고안되었지만, 도 1에 도시된 구현예는 예를 들면 연속적 신장 대체 요법을 포함하는 투석 요법을 위해 편리하게 사용된다. 이러한 목적을 위해, 한 구현예에서, 본 발명의 중탄산염-기재 용액의 성분은 첫번째 방(12) 및 두번째 방(14)에 별도로 수납되어, 첫번째 방(12)과 두번째 방(14)의 성분의 혼합된 용액이 복수의 방을 가진 용기 내에서 혼합시 무균적으로 쉽게 형성될 수 있도록 한다.

한 구현예에서, 첫번째 방(12)는 중탄산염 농축액을 함유하고, 두번째 방(14)은 전해질 농축액을 함유한다. 중탄산염과 전해질 농축액은 임의의 다양한 적절한 성분을 적절한 양으로, 혼합될 때 바람직하고 적절한 중탄산염 기재 용액이 형성될 수 있도록, 포함할 수 있다. 한 구현예에서, 중탄산염 농축액은 염화 나트륨(NaCl), 수산화 나트륨(NaOH), 중탄산 나트륨(NaHCO₃) 등 또는 이들의 적절한 조합을 포함할 수 있고, 전해질 농축액은 수화된 염화 칼슘(CaCl₂?2H₂O), 수화된 염화 마그네슘(MgCl₂?6H₂O), 염화 나트륨(NaCl), 염화 칼륨(KCl), 예를 들면 무수 포도당 또는 덱스트로스, 수화된 포도당 또는 덱스트로스 등을 포함하는 포도당, 등 또는 이들의 적절한 조합을 포함할 수 있다.

중탄산염 및 전해질 농축액은, 최종 또는 재구성된 중탄산염-기재 용액의 생리적으로 허용되는 pH가 이루어질 수 있도록 임의의 적절한 pH를 포함할 수 있다. 한 구현예에서, 중탄산염-기재 용액은 온화한 또는 극심한 pH 조건 하에 만들어질 수 있다. 중탄산염-기재 용액이 온화하거나 극심한 pH 조건 하에서 임의의 적절한 방식으로 제제화될 수 있음을 잘 알 수 있을 것이다.

예를 들면, 한 구현예에서, 중탄산염-기재 용액은 미국 특허 제 6,309,673 호에 개시된 극심한 pH 조건 하에 제제화될 수 있고, 이 개시가 여기에 참고문헌으로 도입된다. 이러한 제제는 생성물을 오버-파우치(over pouch) 없이 포장될 수 있게 한다.

한 구현예에서, 본 발명의 중탄산염-기재 용액은 온화한 pH 조건 하에 제제화된다. 바람직하게는, 이러한 생성물은 파우치 위에 기체 장벽을 포함하는 용기에 넣어진다.

온화한 pH 조건 하에서, 본 발명의 중탄산염-기재 용액은 약 7.2 내지 약 7.9, 바람직하게는 약 7.4 내지 약 7.6 범위의 pH를 가진 중탄산염 농축액과 약 3.5 내지 약 5.0, 바람직하게는 약 4.3 내지 약 4.5 범위의 pH를 갖는 전해질 농축액을 혼합함으로써 제제화된다. 극심한 pH 조건 하에서는, 약 8.6 내지 약 9.5, 바람직하게는 약 8.9 내지 약 9.0 범위의 pH를 가진 중탄산염 농축액이 약 1.7 내지 약 2.2, 바람직하게는 약 1.9의 pH를 갖는 전해질 농축액과 혼합된다.

중탄산염 및/또는 전해질 농축액의 pH를 조절하기 위해 다양한 각종 적절한 산성 및/또는 염기성 시약이 사용될 수 있다. 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 브롬화수소, 요오드화 수소, 수산화 나트륨 등 또는 이들의 조합과 같은 각종 무기 산 및 염기가 사용될 수 있다.

전술한 바와 같이, 본 발명은 의학적 요법 도중 환자에 중탄산염 함유 용액을 효과적으로 공급하는 방법 및 시스템을 제공한다. 한 구현예에서, 본 발명은 급성 신부전, 특히 집중적인 주의를 요하는 위태롭게 아픈 환자에 대해 효과적으로 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 본 출원인은 본 발명이 요법 도중 환자에 효과적으로 및 무균적으로 투여될 수 있는 즉석사용(ready-to-use) 중탄산염-기재 용액을 제공하는 것임을 독특하게 발견하였다. 즉석사용(ready-to-use) 제제는 본 발명의 중탄산염-기재 용액을 의학적 요법 도중 안전하고 효과적으로 사용할 수 있도록 돕기 위해 다수의 일체화된 메카니즘을 포함할 수 있다.

한 구현예에서, 중탄산염 농축액 및 전해질 농축액은 생리적으로 허용되는 양의 나트륨을 포함할 수 있다. 생리적으로 허용되는 수준의 나트륨을 얻기 위해, 염화 나트륨 함량은 각각이 동몰의 생리적으로 허용되는 나트륨 농도를 갖도록 중탄산염 농축액과 전해질 농축액 사이에 분포될 수 있다.

한 구현예에서 동몰량의 나트륨은 약 160 mmol/L 이하이다. 한 구현예에서, 동몰량의 나트륨은 약 100 mmol/L 이상이다. 한 구현예에서, 동몰량의 나트륨은 약 100 mmol/L 내지 약 160 mmol/L, 바람직하게는 약 130 mmol/L 내지 약 150 mmol/L의 범위, 더욱 바람직하게는 약 140 mmol/L이다. 이와 관련하여, 농축액이 환자 투여 이전에 혼합되지 않은 상태를 유지하는 경우(즉, 부서지기 쉬운 연결부가 파괴되지 않고 유지됨), 이는 예를 들면 환자에게 직접 연결될 수 있는 중탄산염 농축액의 투여를 통해 환자가 나트륨 과부하되지 않는 것을 반드시 보장할 것이다.

전술한 바와 같이, 복수의 방을 갖는 백(10)의 첫번째 방(12)은 중탄산염 농축액을 함유한다. 한 구현예에서, 중탄산염 농축액은 생리적으로 허용되는 중탄산염 완충 용액을 포함한다. 이는, 예를 들면 중탄산염 농축액이 별도로 실수로 환자에게 투여된 경우, 환자가 다수의 전해질로 과부하되지 않는 것을 보장한다. 이는, 중탄산염 농축액이 환자에게 직접 연결된 방에 담겨 있는 경우, 부서지기 쉬운 연결부가 파괴되지 않은 채로 유지되고 따라서 중탄산염 농축액 및 전해질 농축액이 환자에게 투여되기 전에 혼합되지 않은 경우에 일어날 수 있다.

한 구현예에서, 칼륨은 환자에게 직접 도달하는 위치에 실제로 있지 않은, 본 발명의 복수의 방을 갖는 용기의 방에 단독으로 담겨 있다. 이와 관련하여, 칼륨은 용액의 다른 성분들과 혼합되지 않고 환자와 직접 유체 소통되도록 놓여질 수 없다. 예를 들면, 한 구현예에서, 환자와 직접 유체 소통하도록 놓여질 수 있는 중탄산염 농축액은, 예를 들면 염화 칼륨 등으로부터 유래되는 칼륨 등을 함유하지 않는다. 한 구현예에서, 염화 칼륨은 전해질 농축액에 단독으로 함유되어, 만일 중탄산염 농축액과 전해질 농축액이 환자 투여 이전에 우연히 혼합되지 않는 경우에도 환자가 원치않는 그 농도를 받지 않을 수 있도록 보장한다. 이와 관련하여, 본 발명의 중탄산염-기재 용액은 환자가 전해질 농축액을 직접 수용할 수 없고 중탄산염 농축액과 전해질 농축액의 혼합 용액의 일부로서만 수용하도록 배열될 수 있다.

본 발명의 각종 적절한 및 추가의 양상이 상기 중탄산염-기재 용액을 요법 도중 환자에게 안전하고 효과적으로 투여하는 것을 돕기 위해 사용될 수 있다. 한 구현예에서, 임의의 생리적으로 허용되는 양의 1종 이상의 전해질이, 환자에게 직접 도달하거나 유체 소통되도록 위치할 수 있는 본 발명의 복수의 방을 갖는 용기의 방[예, 전술한 복수의 백을 갖는 용기(10)의 첫번째 방(12)] 내에 담길 수 있다. 예를 들면, 환자와 직접 유체 소통하도록 위치할 수 있는 방이 생리적으로 허용되는 양의 칼륨, 나트륨 등, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 한 구현예에서, 환자에게 직접 도달하거나 환자와 유체 소통하도록 위치될 수 있는 방은 칼륨 등을 포함하지 않는다. 한 구현예에서, 환자에게 직접 도달하거나 유체 소통하는 위치에 있을 수 있는 방이 본 발명의 중탄산염 농축액을 수납한다.

한 구현예에서는, 중탄산염 농축액 및 전해질 농축액 각각이 생리적으로 허용되는 양의 칼륨을 혼합 이전에 포함하여, 수득되는 중탄산염과 전해질 농축액의 용액이 약 0.1 mmol/L 내지 약 5 mmol/L 범위의 바람직하고 적절한 수준의 칼륨을 함유하도록 한다.

[실시예]

예시의 수단으로, 이하의 실시예들은 본 발명의 구현예에 의해 만들어진 각종 중탄산염-기재 용액을 보여주나, 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

[표 1a]

[표 1b]

[표 1c]

[표 1d]

[표 1e]

실시예 1은 본 발명의 구현예에 의한 중탄산염-기재 용액의 세 가지 상이한 제제를 보여준다. 표 1a 및 1b는 중탄산염-기재 용액의 최종 또는 재구성된 제제를 mmol/L (표 1a) 또는 g/L (표 1b)로 나타낸다.

표 1c는 중탄산염 농축액과 혼합되기 전 각 제제와 관련된 전해질 농축액의 함량(표 1c의 상부에서는 g/L, 표 1c의 하부에서는 mmol/L)을 나타낸다. 표 1d는 전해질 농축액과 혼합되기 전 각 제제와 관련된 중탄산염 농축액의 함량(표 1d의 상부에서는 g/L, 표 1d의 하부에서는 mmol/L)을 나타낸다. 표 1e는 혼합 용액의 온화한 pH 조건 하에 측정된 pH(예, 제제 1-3), 혼합 이전에 작은 방의 pH(예, 전해질 농축액) 및 혼합 전에 큰 방의 pH(예, 중탄산염 농축액)를 나타낸다.

실시예 2

[표 2a]

[표 2b]

[표 2c]

실시예 2는 본 발명의 구현예에 따라 극심한 pH 조건 하에 중탄산염 농축액과 전해질 농축액을 혼합하여 제조된 제제 1-3(표 1a 및 1b 참고)의 예를 나타낸다.

표 2a는 전해질 농축액과 혼합되기 전 각 제제와 관련된 중탄산염 농축액의 함량(표 2a의 상부에서는 g/L, 표 2a의 하부에서는 mmol/L)을 나타낸다. 표 2b는 중탄산염 농축액과 혼합되기 전 각 제제와 관련된 전해질 농축액의 함량(표 2b의 상부에서는 g/L, 표 2b의 하부에서는 mmol/L)을 나타낸다. 표 2c는 혼합 용액의 극심한 pH 조건 하에 측정된 pH(예, 제제 1-3), 혼합 이전에 작은 방의 pH(예, 중탄산염 농축액) 및 혼합 전에 큰 방의 pH(예, 전해질 농축액)를 나타낸다.

여기에 기재한 바람직한 구현예들에 여러가지 변화 및 수정이 당업자에게는 자명함을 이해해야 한다. 이러한 변화 및 수정이, 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않고, 의도된 장점을 손상하지 않고 가해질 수 있다. 따라서 이러한 변화 및 수정이 첨부된 청구범위에 포함되도록 하고자 한다.

Claims

중탄산염 농축액을 함유하는 제1 성분; 및
전해질 농축액을 함유하는 제2 성분을 함유하고;
상기 제1 성분 및 제2 성분은 각각 100 mmol/L 내지 173 mmol/L 범위량의 나트륨을 포함하며, 상기 제1 성분과 제2 성분은 한데 혼합되어 혼합 용액을 형성하기까지 서로 분리되어 저장되고,
상기 제1 성분과 제2 성분의 혼합 용액이 0 mmol/L 내지 2.0 mmol/L의 칼슘, 0 mmol/L 내지 1.5 mmol/L의 마그네슘, 0 mmol/L 내지 5 mmol/L의 칼륨, 20 mmol/L 내지 45 mmol/L의 중탄산염, 70 mmol/L 내지 130 mmol/L의 염화물, 0 mmol/L 내지 45 mmol/L의 락테이트, 및 0 g/L 내지 2.5 g/L의 무수 포도당을 추가로 포함하는, 아세테이트를 포함하지 않는 즉석사용(ready-to-use) 두 부분 투석 용액.
제 1 항에 있어서, 상기 중탄산염 농축액 및 전해질 농축액이 각각 0.1 mmol/L 내지 5 mmol/L 범위의 생리적으로 허용되는 양의 칼륨을 함유하는, 즉석사용 두 부분 투석 용액.
제 1 항에 있어서, 상기 제1 성분이 칼륨을 포함하지 않고, 상기 제2 성분이 칼륨을 포함하는, 즉석사용 두 부분 투석 용액.
제 1 항에 있어서, 상기 제1 성분이 7.2 내지 7.9 범위의 pH를 가지며, 상기 제2 성분이 3.0 내지 5.0 범위의 pH를 갖는, 즉석사용 두 부분 투석 용액.
제 1 항에 있어서, 상기 제1 성분이 7.4 내지 7.6 범위의 pH를 가지며, 상기 제2 성분이 4.3 내지 4.5 범위의 pH를 갖는, 즉석사용 두 부분 투석 용액.
제 1 항에 있어서, 상기 제1 성분이 8.6 내지 9.5 범위의 pH를 가지며, 상기 제2 성분이 1.7 내지 2.2 범위의 pH를 갖는, 즉석사용 두 부분 투석 용액.
제 1 항에 있어서, 상기 제1 성분이 8.9 내지 9.0 범위의 pH를 가지며, 상기 제2 성분이 1.9의 pH를 갖는, 즉석사용 두 부분 투석 용액.
제 1 항에 있어서, 상기 제1 성분은 복수의 방을 갖는 용기의 첫번째 방에 저장되고, 상기 제2 성분은 복수의 방을 갖는 용기의 두번째 방에 저장되는, 즉석사용 두 부분 투석 용액.
제 8 항에 있어서, 상기 첫번째 방과 두번째 방은 상기 제1 성분 및 상기 제2 성분이 혼합되어 혼합 용액을 형성할 수 있도록 연결되어 있는, 즉석사용 두 부분 투석 용액.
제 8 항에 있어서, 상기 첫번째 방은 그를 통하여 상기 제1 성분이 혼합 전 환자와 직접 유체 소통할 수 있는 출구 포트를 포함하는 한편, 상기 제2 성분은 혼합 전 출구 포트로 직접 유체 소통하지 않는, 즉석사용 두 부분 투석 용액.
제 1 항에 있어서, 상기 혼합 용액이 혈액여과 단계의 일부로 사용될 수 있는 투석액인, 즉석사용 두 부분 투석 용액.
제 1 항에 있어서, 상기 혼합 용액이 연속적 신장 대체 요법 도중 환자에게 투여될 수 있는 주입 용액인, 즉석사용 두 부분 투석 용액.
칼륨을 포함하지 않는 중탄산염 농축액을 함유하는 제1 성분; 및
칼륨을 포함하는 전해질 농축액을 함유하는 제2 성분을 함유하고;
상기 제1 성분 및 제2 성분 각각은 100 mmol/L 내지 173 mmol/L 범위량의 나트륨을 포함하며, 상기 제1 성분과 제2 성분은 한데 혼합되어 혼합 용액을 형성하기까지 서로 분리되어 저장되고,
상기 제1 성분과 제2 성분의 혼합 용액이 0 mmol/L 내지 2.0 mmol/L의 칼슘, 0 mmol/L 내지 1.5 mmol/L의 마그네슘, 0 mmol/L 내지 5 mmol/L의 칼륨, 20 mmol/L 내지 45 mmol/L의 중탄산염, 70 mmol/L 내지 130 mmol/L의 염화물, 0 mmol/L 내지 45 mmol/L의 락테이트, 및 0 g/L 내지 2.5 g/L의 무수 포도당을 추가로 포함하고, 상기 혼합 용액이 연속적 신장 대체 요법 도중 환자에게 투여될 수 있는 주입 용액이며,
상기 제1 성분은 혼합 전 환자와 직접 유체 소통하도록 위치하고, 상기 제2 성분은 혼합 전 환자와 직접 유체 소통하지 않도록 위치되어 제1 성분과 혼합되지 않고는 환자에게 주입되지 않으며,
아세테이트를 포함하지 않는, 환자 주입용 즉석사용 두 부분 투석 용액.
제 13 항에 있어서, 상기 제1 성분이 7.2 내지 7.9 범위의 pH를 가지며, 상기 제2 성분이 3.0 내지 5.0 범위의 pH를 갖는, 즉석사용 두 부분 투석 용액.
제 13 항에 있어서, 상기 제1 성분이 7.4 내지 7.6 범위의 pH를 가지며, 상기 제2 성분이 4.3 내지 4.5 범위의 pH를 갖는, 즉석사용 두 부분 투석 용액.
제 13 항에 있어서, 상기 제1 성분이 8.6 내지 9.5 범위의 pH를 가지며, 상기 제2 성분이 1.7 내지 2.2 범위의 pH를 갖는, 즉석사용 두 부분 투석 용액.
제 13 항에 있어서, 상기 제1 성분이 8.9 내지 9.0 범위의 pH를 가지며, 상기 제2 성분이 1.9의 pH를 갖는, 즉석사용 두 부분 투석 용액.
제 13 항에 있어서, 상기 제1 성분은 복수의 방을 갖는 용기의 첫번째 방에 저장되고, 상기 제2 성분은 복수의 방을 갖는 용기의 두번째 방에 저장되는, 즉석사용 두 부분 투석 용액.
제 18 항에 있어서, 상기 첫번째 방과 두번째 방은 상기 제1 성분 및 상기 제2 성분이 혼합되어 혼합 용액을 형성할 수 있도록 연결되어 있는, 즉석사용 두 부분 투석 용액.
제 18 항에 있어서, 상기 첫번째 방은 그를 통하여 상기 제1 성분이 혼합 전 환자와 직접 유체 소통할 수 있는 출구 포트를 포함하는, 즉석사용 두 부분 투석 용액.
제 13 항에 있어서, 상기 혼합 용액은 혈액여과 단계의 일부로 사용될 수 있는 투석액인, 즉석사용 두 부분 투석 용액.