KR101101271B1 - 활성 산소의 소거기능을 유발하는 신규한 플라바논 유도체 - Google Patents

활성 산소의 소거기능을 유발하는 신규한 플라바논 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 활성 산소 소거 기능이 있는 신규한 플라바논 유도체 화합물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 5,7,4'-트리히드록시 플라바논-N-에톡시카르보닐히드라존(5,7,4'-Trihydroxy flavanone N-ethoxycarbonylhydrazone)화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 5,7,4'-트리히드록시 플라바논-N-에톡시카르보닐히드라존(5,7,4'-Trihydroxy flavanone N-ethoxycarbonylhydrazone)화합물의 활성산소 소거 기능을 이용함으로써 활성 산소 생성으로 유발되는 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 약학 조성물의 개발에 유용하게 이용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 5,7,4'-트리히드록시 플라바논-N-에톡시카르보닐히드라존(5,7,4'-Trihydroxy flavanone N-ethoxycarbonylhydrazone)화합물의 활성산소 소거 기능을 이용한 상기 화합물을 유효 성분으로 포함하는 화장료 조성물 또는 식품 조성물의 개발에 유용하게 이용될 수 있다.
플라바논 유도체, 활성 산소, 항산화제, 소거 기능

Description

활성 산소의 소거기능을 유발하는 신규한 플라바논 유도체 {NEW FLAVANONE DERIVATIVE IN ANTIOXIDANT AGAINST FREE RADICALS}
본 발명은 활성 산소 소거물질 및 그 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 활성산소 소거 기능을 하는 신규한 플라바논 유도체 화합물과 그 제조방법에 관한 것이다.
자연계에 존재하는 활성 산소(자유 라디칼, free radicals)는 짝지어지지 않은 전자를 가지는 물질의 형태로 존재하여 주변 화합물과 빠르게 반응하는 물질이다. 인체에서 발생하는 활성산소는 산화/환원 작용과 물질의 대사 작용의 결과로 생성되는 것으로 알려져 있다(1993, Drugs and Aging, 3, 60-80). 또한, 식품에서 발생된 활성산소는 산화 작용을 유발하여 품질을 저하시키고 이를 섭취하면 인체 내에서 각종 질병을 유발한다(2008, Carbohydrate polymers, 74, 953-956). 식품에서 활성산소의 발생은 주로 식품 내에 존재하는 불포화 지방과 연쇄 반응하여 산패를 유발하여 식품의 풍미(Flavor)를 저하시켜 식품의 가치를 하락시키며 일단 활성 산소로 인한 산화 작용이 일어나면 지속적으로 불포화 지방산을 산화시켜 연쇄반응을 유발해서 산화에 의한 산패를 지속시킨다. 천연 식품에 존재하는 비타민 C와 E, 그리고 다양한 페놀 화합물과 같은 항산화 물질들은 식품에 존재하는 활성산소의 억제를 유발한다(2009, Food Chemistry, 114, 881-888). 이러한 활성산소 제거기능을 하는 물질들의 섭취는 체내에서 노화나 소화 혹은 대사를 통해 생산되는 활성산소를 제거하는 기능을 한다.
인체 내에서 각종 대사와 노화를 통해 발생하는 활성산소(자유 라디칼, free radicals)는 단백질(Proteins), 지방(lipids)과 반응하여 노화(Aging)를 촉진시키고(2002, Archives of Biochemistry and Biophysics, 379, 354-9), 빈혈, 당뇨 또는 혈관 수축성 심장질환 같은 만성질환을 유발한다.(2007, Biochemistry(Moscow), 2, 809-827) 또한 활성산소(프리 라디칼, free radicals)는 핵산(Nucleic acid)이나 염색체(DNA)의 산화를 유발하여 생명에 치명적인 각종 암을 발생시키는 주요 요인 중의 하나로 알려져 있다.(2003, Biol.Pharm. Bull. 26, 1129-1134). 이러한 이유로 체내에서 자연 발생하는 활성산소의 제거는 노화를 비롯한 각종 만성 질병과 생명에 치명적인 암의 예방의 필수 불가결한 것이다.
따라서, 이와 같은 활성 산소를 소거하는 항산화물질들은 이들 산화물에 의하여 야기되는 각종 질환의 치료제나 노화 억제제로의 개발 가능성이 이미 잘 알려져 있다.
특히 최근 천연 항산화제 및 항산화 방어작용 기작에 대한 연구가 주목받으면서 산화적 손상으로 야기된 여러 질병 치료에 이용하기 위한 활성산소 소거물질들을 개발하기 위한 많은 연구가 이루어지고 있다. 따라서, 산화적 손상을 유발하는 생체 내 활성 산소를 소거함으로써 산화적 스트레스에 의해 야기되는 각종 질환을 치료할 수 있는 신규 활성 산소 소거물질을 개발하는 연구는 인류의 건강과 수명연장을 위한 새로운 방법을 모색하는 데 크게 기여할 수 있을 것이다.
본 발명은 상기와 같은 종래의 문제점을 개선하기 위한 것으로, 활성산소 소거기능을 하는 신규한 플라바논 유도체 화합물을 발명한 것을 특징으로 하고 있다.
결국, 본 발명의 주된 목적은 활성 산소 소거기능을 하는 화학식 1의 신규한 플라바논 유도체 화합물인 5,7,4'-트리히드록시 플라바논-N-에톡시카르보닐히드라존(5 ,7, 4'-Trihydroxy flavanone N-ethoxycarbonylhydrazone)화합물을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 신규한 플라바논 유도체 화합물인 5,7,4'-트리히드록시 플라바논-N-에톡시카르보닐히드라존(5 ,7, 4'-Trihydroxy flavanone N-ethoxycarbonylhydrazone) 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 플라바논 유도체 화합물을 유효 성분으로 포함하는 항산화제를 제공한다.
또한, 본 발명은 활성산소 소거기능을 가진 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 활성산소 소거기능을 가진 화장료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 활성산소 소거기능을 가진 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 플라바논 유도체 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 신규의 플라바논 유도체, 보다 상세하게는 5,7,4'-트리히드록시 플라바논-N-에톡시카르보닐히드라존 (5,7,4'-Trihydroxy flavanone N-ethoxycarbonylhydrazone) 화합물은 활성산소 소거 기능을 가진다.
따라서, 본 발명은 활성 산소 소거 기능을 가진 항산화제, 약학 조성물, 화장료 조성물 또는 식품 조성물의 개발에 효과적으로 이용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 화학식1로 표시되는 신규의 플라바논 유도체인 5,7,4'-트리히드록시 플라바논-N-에톡시카르보닐히드라존(5,7,4'-Trihydroxy flavanone N- ethoxycarbonylhydrazone)을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112009032285597-pat00001
양성자 핵자기공명 스펙트럼과 탄소 핵자기공명 스펙트럼, 고성능질량분석기를 이용하여 분석한 결과, 플라바논 유도체는 분자량이 358이고 C18H18N2O6의 분자식으로 표시되는 상기 화학식 1의 5,7,4'-트리히드록시 플라바논-N-에톡시카르보닐히드라존(5,7,4'-Trihydroxy flavanone N-ethoxycarbonylhydrazone)임을 확인하였다.
또한, 본 발명은 활성 산소 소거기능이 있는 것을 특징으로 하는 플라바논 유도체 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 DPPH(1,1-디페닐-2-피크릴히드라질, 1,1-Diphenyl-2-picrylhydrazyl) 소거기능이 있는 것을 특징으로 하는 플라바논 유도체 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 플라바논 유도체 화합물을 유효 성분으로 포함하는 항산화 제를 제공한다.
본 발명자들은 상기 화학식 1의 화합물이 DPPH를 이용하여 활성 라디칼의 환원 작용을 유발하는 사실을 확인하였고, 이러한 결과로부터 본 발명의 화학식 1의 화합물이 항산화 활성을 가지는 화합물임을 알 수 있다.
활성 산소의 소거 기능을 측정하기 위한 대표적인 방법으로 DPPH(1,1-디페닐-2-피크릴히드라질, 1,1-Diphenyl-2-picrylhydrazyl)를 이용한다.
DPPH(1,1-디페닐-2-피크릴히드라질, 1,1-Diphenyl-2-picrylhydrazyl)는 안정하고, 자유 라디칼(free radical)을 가지며 517nm에서 최대 흡광도를 가지는 물질이다. DPPH(1,1-디페닐-2-피크릴히드라질, 1,1-Diphenyl-2-picrylhydrazyl)를 DMSO(Dimethylsulfoxide)나 에탄올에 녹이면 보라색을 띠는데, 여기에 항산화 효과를 보이는 물질을 첨가하면 자유 라디칼은 전자를 받아서 환원되어 보라색이 점차 엷어진다. 보라색이 점차 엷어지는 정도를 측정하여 천연에 존재하는 표준 물질(비타민 C 혹은 E)과 비교하면 첨가된 항산화제의 활성 능력을 상대적 값으로 측정할 수 있다.
본 발명은 활성 산소의 활성 억제를 유발하는 신규의 플라바논 유도체를 DPPH(1,1-디페닐-2-피크릴히드라질, 1,1-Diphenyl-2-picrylhydrazyl)에 첨가하여 천연 항산화제로 알려진 비타민 C와 비교한 상대적 항산화 정도를 측정하였다. 신규의 플라바논 유도체는 비타민 C와 비교하여 약 70.61%의 항산화 효과를 보임으로서 항산화제로 활용이 가능하다.
또한, 본 발명은 플라바논 유도체 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 활성산소 과잉 생성으로 인해 유발되는 질환의 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 플라바논 유도체 화합물의 염 또는 그의 용매화물을 포함할 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 염으로는 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산(hydrochloric acid), 인산(posphoric acid), 황산(sulfuric acid), 질산(nitric acid) 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 메탄술폰산(methane sulfonic acid), p-톨루엔술폰산(p-toluen sulfonic acid), 아세트산(acetic acid), 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid), 시트르산(citric acid), 말레익산(maleic acid), 숙신산(succinic acid), 옥살산(oxalic acid), 벤조산(benzoic acid), 타르타르산(tartaric acid), 푸마르산(fumaric acid), 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘 산(gluconic acid), 갈락트우론산(galacturon acid), 글루탐산(glutamic acid), 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산(aspartic acid), 아스코르빈산(ascorbic acid), 카본산(carbonic acid), 바닐릭산(vanillic acid), 히드로아이오딕산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예를 들면, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드로브로마이드(hydrobromide), 황산염(sulfate), 수소 황산염(hydrogen sulfate), 인산염(phosphate), 수소 인산염(hydrogen sulfate), 이수소 인산염(dihydrogen sulfate), 아세테이트(acetate), 숙시네이트(succinate), 시트레이트(citrate), 타르트레이트(tartrate), 락테이트(lactate), 메탄설포네이트(메실레이트, methane sulfonate) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트, p-toluen sulfonate)염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
상기 활성 산소 과잉생성으로 인해 유발되는 질환은 뇌졸중, 파킨슨병, 알츠하이머병 등의 뇌질환, 노화, 심장질환, 허혈, 동맥경화, 피부질환, 염증, 류마티스, 자가면역질환, 고지혈증, 간질환, 당뇨병, 각종 암 등이 있다.
본 발명의 신규한 플라바논 유도체(5,7,4'-Trihydroxy flavanone N-ethoxycarbonylhydrazone)는 각종 의약품으로서 사용 가능하다.
상기 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염은 사용 목적에 따라 적절하게 조절할 수 있으며, 특별한 제약은 없다. 본 발명의 약제 조성물은 일반적인 경구 또는 비경구 투여 방법으로 환자에게 투여될 수 있으며, 고체 또는 액체 형태 어떠한 형태로도 가능하다. 또한, 본 발명의 약제 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 1종 이상의 액체 또는 고체 담체를 더 포함할 수 있다. 또한 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
상기 고체 형태의 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 펠렛제, 세립제 또는 분제일 수 있으며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 담체, 부형제 및/ 또는 희석제를 첨가하여 조제할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및/또는 희석제로는 락토오스(lactose), 수크로오스(sucrose), 덱스트로오스(dextrose), 만니톨(mannitol), 말리톨(malitol), 소르비톨(sorbitol), 자일리톨(xylitol), 에리트리톨(erithritol), 전분(starch), 아카시아고무(acacia rubber), 알지네이트(alginate), 젤라틴(gelatin), 칼슘 포스페이트(calcium phosphate), 칼슘 실리케이트(calcium silicate), 셀룰로오스(cellulose), 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone), 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate) 및 광물유 등이 있다.
상기 액체 형태의 제제는 용액, 현탁액 또는 유탁액일 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 경구용으로 적당한 수성 현탁제로는 미분된 활성 성분을 천연 또는 합성검, 수지, 메틸셀룰로오스(methyl cellulose), 소디움카르복시메틸셀룰로오스(Sodium carboxymethyl cellulose) 및 공지의 현탁제와 같은 점성 물질에 분산시켜 제조될 수 있다.
비경구 투여제로는 주사제, 점적제, 수액, 연고, 스프레이제, 현탁제, 유제, 좌제 등을 들 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트(ethyl oleate)와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골(macrogol), 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴(glycerogelatin) 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 신규한 플라바논 유도체(5,7,4'-Trihydroxy flavanone N-ethoxycarbonylhydrazone)는 식품에 첨가할 수 있다.
본 발명의 플라바논 유도체(5,7,4'-Trihydroxy flavanone N-ethoxycarbonylhydraz one)를 식품 첨가물로 사용할 경우, 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강 음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포 도당, 과당과 같은 모노사카라이드(monosaccharide), 말토오스(maltose), 수크로오스(sucrose)와 같은 디사카라이드(disaccharide) 및 덱스트린(dextrin), 사이클로덱스트린(cyclodextrin)과 같은 폴리사카라이드(polysaccharide), 자일리톨(xylitol), 소르비톨(sorbitol), 에리트리톨(erythritol) 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴(thaumatin), 스테비아 추출물(Stevia extracts)과 같은 천연 감미제나 사카린(saccharin), 아스파르탐(aspartame)과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 또는 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 신규한 플라바논 유도체(5,7,4'-Trihydroxy flavanone N-ethoxycarbonylhydrazone)는 화장품에 첨가할 수 있다.
상기 화장품은 크림, 로션, 화장수, 에센스, 팩 등의 화장료 형태로 제조될 수 있다. 또한, 보존이나 취급을 용이하게 하기 위하여 덱스트린(dextrin), 사이클로덱스트린(cyclodextrin) 등의 통상 제제화에 사용되는 캐리어, 그 밖의 임의의 조제를 부가하여도 좋다.
상기 화장료는 노화 방지용 화장료로 사용할 수 있다.
본 발명은 나린제닌을 출발물질로 하고, 에탄올에 완전히 용해한 후 아세트산과 에틸카바제이트(Ethyl carbazate)를 가하여 80 내지 120℃, 바람직하게는 100±5℃를 유지하면서 3 내지 25시간, 바람직하게는 12 내지 24시간 동안 가열 교반하여 제조하는 것을 특징으로 하는 신규한 플라바논 유도체(5,7,4'-Trihydroxy flavanone N-ethoxycarbonylhydrazone) 화합물의 제조방법을 제공한다.
이때, 상기 에탄올은 나린제닌 0.1g을 완전히 용해시킬 수 있는 양(3mL)을 기준으로 질량비를 이용하여 양을 조절하는 것이 바람직하며, 상기 아세트산 또한 나린제닌 0.1g을 반응시킬 때 산조건을 유지할 수 있는 양(0.1mL)을 기준으로 질량비를 이용하여 양을 조절하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 나린제닌과 에틸카바제이트는 몰비를 기준하여 1 : 1~1.2의 비율로 첨가하는 것이 좋다.
반응이 완결된 용액은 고형 물질을 분리 세척한 후 정제 수단으로 기체 크로마토그래피(gas chromatography), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC, high performance liquid chromatography), 액체 크로마토그래피(lipid chromatography), 이온교환 크로마토그래피(IC, ion exchange chromatography)또는 겔 크로마토그래피(gel chromatography)를 이용하여 5,7,4'-트리히드록시 플라바논-N-에톡시카르보닐히드라존 (5,7,4'-Trihydroxy flavanone N-ethoxycarbonylhydrazone) 화합물을 수득할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1. 화학식 1을 갖는 화합물 N101-1의 합성방법
화학식1의 화합물인 5, 7, 4'-Trihydroxy flavanone N-ethoxycarbonylhydrazone을 합성하기 위여 다음과 같은 방법을 사용하였다.
아르곤 가스(Ar)로 충진된 250mL 둥근바닥 플라스크에 나린제닌(naringenin) 1.0 g(3.67 mmol)을 에탄올(Ethyl alcohol) 20 mL에 완전히 녹인 후 소량의 아세트산(Acetic acid) 약 1 mL를 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 용해되면 에틸카바제이트(Ethyl-carbazate)를 0.38g(3.67 mmol) 넣어주고, 95-100℃로 환류(reflux) 시 킨 후 20시간 동안 교반하고 반응 종결을 위하여 소량의 증류수(H2O)를 첨가하였다.
반응이 완결된 용액은 거름종이를 이용하여 고체 성분을 분리한 후 에탄올과 증류수를 이용하여 세척하였다. 분리된 고형분의 물질은 에틸아세테이트(Ethyl-acetate)와 메탄올(Methanol)을 이동상으로 하는 액체크로마토그래피(flash column chromatography)를 이용하여 정제한 결과 흰색 고체 화합물 0.96g(2.68 mmol)의 5,7,4'-트리히드록시 플라바논-N-에톡시카르보닐히드라존 (5,7,4'-Trihydroxy flavanone N-ethoxycarbonylhydrazone)을 제조하였다(수득율: 72.94).
(1) 핵자기공명 스펙트럼
측정기기는 브루커(Bruker, Germany)사의 Avance 400(9.4 T)이었으며 용매는 중수소디메틸설폭사이드이었다.
가) 양성자 핵자기공명 스펙트럼
양성자 핵자기공명 스펙트럼의 결과는 도 1에 나타내었으며, 이를 정리하면 다음과 같다.
1H-NMR(400MHz) δ: 1.24 (dd, 7.75, 7.07), 2.78 (dd, 17.23, 11.91), 3.23 (dd, 17.08, 2.86), 4.16 (dd, 14.07, 7.07 ), 5.06 (dd, 11.70, 2.58), 5.87 (s), 5.91 (s), 6.81 (d, 8.48), 7.29 (d, 8.52), 9.74(s), 10.50(s), 12.62(s). 여기서 m, s, d는 커플링상태를 각각 multiplet, singlet, doublet으로 나타내며 ( ) 내의 숫자는 커플링상수를 나타낸다.
나) 탄소 핵자기공명 스펙트럼
탄소 핵자기공명 스펙트럼의 결과는 도 5에 나타내었으며, 이를 정리하면 다음과 같다.
13C-NMR(100MHz) δ: 14.6 (q), 31.7 (t), 61.0 (t), 75.8 (d), 95.0 (d), 96.8 (d), 98.3 (s), 115.5 (d), 115.2 (d) 128.0 (d), 128.0 (d), 129.9 (s), 150.3 (s), 154.1 (s), 157.6 (s), 158.6(s), 160.3(s), 160.9(s) 여기서 s, d, t는 탄소의 다중도를 나타내며 각각 siglet, doublet, triplet을 표시한다. 또한 115.2과 128.0의 첨두는 다른 첨두에 비해 두배의 세기를 보이며 서로 다른 두 개의 수소들과 연결되어 있다.
(2) 화학식 1을 갖는 화합물의 전체적 구조
모든 핵자기공명분광법 실험은 Bruker Avance 400 spectrometer (Karlsruhe, Germany) system을 사용하였고 온도는 298K로 하였다. 수소 핵자기공명분광법 (1H-NMR), 탄소핵자기공명분광법 (13C-NMR), 데프트 (DEPT), 코지 (COSY), 노지 (NOESY), 에이치엠큐씨 (HMQC), 에이치엠비씨 (HMBC) 실험을 하였고, 용매는 중수소디메틸설폭사이드 (DMSO-d 6)를 사용하였다. 수소핵자기공명분광법의 경우 1 초 간격으로 32번 scan을 하였고 32K의 데이타포인트를 사용하였다. 90도 펄스는 9.5초로 하였고 스펙트럼넓이는 4789 Hz로 하여 기록을 하였다. 탄소핵자기공명분광법과 데프트 스펙트럼의 경우는 64K의 데이타포인트를 사용하였고 90도 펄스는 10.5초로 하였으며 스펙트럼넓이는 22371 Hz로 하였다. 모든 이차원스펙트럼의 경우 f2 dimension의 경우 2048개의 데이타포인트를 사용하였으며 f1 dimension의 경우는 256을 사용하였다. 에이치엠비씨 (HMBC)의 경우 long range 결합상수를 70 밀리초로 하였다. 노지 (NOESY)의 경우 mixing time을 1초로 하였다. 우선은 수소핵자기공명분광법에서 나린제린의 특징을 나타내는 첨두들로서 A-환(A-ring)의 5번 탄소와 7번 탄소에 수산화기가 치환되었기 때문에 고립된 수소가 5.87ppm과 5.91ppm에서 단일 첨두로서 존재한다. 또한, B-환(B-ring)에 4′위치에 수산화 작용기가 치환되어 있어 2′과 3′ 그리고 5′4′에 해당하는 6.81ppm과 7.29ppm은 이중 (doublet) 커플링을 나타낸다. 또한, 수산화기와 질소에 연결된 수소 첨두들은 10ppm 근처에서 존재한다.
탄소핵자기공명분광법에서 16개의 첨두들이 관찰되었고, 데프트 실험을 통해 이들이 1개의 일차탄소(methyl), 2개의 이차탄소(methylene), 5개의 삼차탄소(methine) 그리고 8개의 부재 탄소(quaternary)로 구성되어 있음을 확인하였다. 이중에서 115.2ppm과 128.0 ppm의 탄소는 다른 탄소보다 2배의 강도를 보이는 중첩된 첨두들이다. 에이치엠큐씨(HMQC) 실험을 통해 각각의 탄소와 연결되는 수소를 찾을 수가 있었고, 연결되지 않는 두 배의 강도를 보이는 9.74ppm 그리고 10.50ppm 과 12.62ppm의 첨두들은 양성자교환 수소임을 알 수 있다. 그리고 코지 (COSY) 실험을 통하여 5.06 ppm의 삼차 (methine) 수소가 2.78 ppm과 3.23ppm의 삼차 (methylene) 수소와 근접하고, 4.16ppm의 이차 수소는 1.24ppm의 메틸기와 이웃하였다. 6.81ppm과 7.29ppm은 대칭 구조를 가지고 있어 상응함이 나타나지 않았다.
에이치엠비씨 (HMBC)에 대한 해석을 통해 5.06 ppm의 수소는 31.7ppm, 128.0ppm과 129.9ppm의 수소와 장거리 커플링을 하고 5.87ppm의 수소는 98.3ppm, 154.1ppm과 160.3ppm의 탄소와 장거리 커플링을 한다. 이러한 장거리 커플링과 코지를 통하여 부분 구조를 확인하였다.
노지 (NOESY)를 통해서 에틸카바제에트의 질소에 연결된 수소 첨두 9.74ppm은 나린제닌의 5번 탄소에 연결된 수산기에 존재하는 수소 첨두와 상응함으로 나린제닌과 에틸카바제이트가 합성을 통해서 연결됨을 알 수 있었다. 핵자기 공명 분광학 실험을 검증하기 위하여 고성능 질량 분석기를 이용하여 나트륨이 첨가된 질량 381.1063(M+Na)+을 확인하여 핵자기공명분광기 실험과 동일한 결과를 얻었다.
실시예 2. N101-1의 항산화 효과
화합물1의 항산화 활성을 측정하기 위하여 DPPH(2,2-Diphenyl-1- picrylhydrazyl)를 이용하였다. 준비된 Tris-HCl(100mM, pH7.4-7.5) 1ml에 미리 준비된 화합물1(1mM) 100ul와 0.2mM의 DPPH를 첨가하여 10초간 교반하고 20초 동안 방치 후 30초 동안 간격을 두고 약 37℃에서 15분 동안 반응시켰다. 항산화 활성을 위한 표준물질은 비타민-C를 이용하였으며 자외선 분광기(UV spectrophotometer)를 이용하여 517nm에서 흡광도를 측정하였다. 대조군은 DPPH, 메탄올 그리고 Tris-HCl 버퍼(Buffer)만을 사용하였다. 상기한 화합물 1은 비타민-C와 비교하여 약 70.61%의 항산화 활성이 보였다.
이상, 본 발명의 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의해 의하여 정의된다고 할 것이다.
도 1은 본 발명의 화학식 1의 양성자핵자기공명스펙트럼(400MHz)이다.
도 2는 본 발명의 화학식 1의 화합물의 탄소핵자기공명스펙트럼(100MHz)이다.

Claims (12)

  1. 다음 화학식1로 표시되는 플라바논 유도체 화합물.
    [화학식 1]
    Figure 112009032285597-pat00002
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 활성 산소 소거기능이 있는 것을 특징으로 하는 플라바논 유도체 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 DPPH(1,1-디페닐-2-피크릴히드라질, 1,1-Diphenyl-2-picrylhydrazyl)라디칼 소거기능이 있는 것을 특징으로 하는 플라바논 유도체 화합물.
  4. 삭제
  5. 제1항의 화학식1로 표시되는 플라바논 유도체 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하고, 활성산소 과잉 생성에 의해 유발되는 뇌질환, 심장질환, 간질환, 동맥경화, 당뇨병, 염증, 암 및 노화 중에서 선택되는 하나 이상의 질환을 예방 및 치료하기 위한 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 약학조성물은 약제학적으로 허용 가능한 1종 이상의 담체를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 활성산소 과잉 생성에 의해 유발되는 뇌질환, 심장질환, 간질환, 동맥경화, 당뇨병, 염증 암 및 노화 중 선택되는 하나 이상의 질환을 예방 및 치료하기 위한 약학조성물.
  7. 삭제
  8. 제1항의 화학식1로 표시되는 플라바논 유도체 화합물을 유효 성분으로 포함하는 화장료 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 화장료는 노화 방지용 화장료인 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.
  10. 제1항의 화학식1로 표시되는 플라바논 유도체 화합물을 유효 성분으로 포함하는 식품조성물.
  11. 나린제린을 에탄올에 용해시키고, 이 용액에 아세트산(acetic acid) 및 에틸카바제이트(Ethyl-carbazate)를 가한 후, 80 내지 120℃에서 3 내지 25시간 가열 교반하여 반응시키는 단계를 포함하는 1항의 화학식 1로 표시되는 플라바논 유도체 화합물의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 에틸카바제이트(Ethyl-carbazate)는 에틸카바제이트/나린제린의 몰비가 1내지 1.2인 것을 특징으로 하는 1항의 화학식 1로 표시되는 플라바논 유도체 화합물의 제조 방법.
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