KR101099651B1 - 개상사화 추출물을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 또는 혈관신생 억제용 약학적 조성물 - Google Patents
개상사화 추출물을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 또는 혈관신생 억제용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 개상사화(Lycoris aurea) 추출물을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 또는 혈관신생 억제용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 추출물은 세포주기정지(cell cycle arrest)를 유도하여 다양한 인체암 세포주의 증식을 억제하며, 혈관내피세포에 의한 혈관 형성(tube formation)을 억제하므로, 암을 예방 및 치료하는데 또는 신생혈관 형성을 억제하는데 유용하게 사용될 수 있다.
개상사화, 개상사화 추출물, 암, 증식, 신생혈관
Description
본 발명은 개상사화(Lycoris aurea) 추출물을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 또는 혈관신생 억제용 약학적 조성물에 관한 것이다.
항암제 개발은 생명과학관련 기술개발연구의 가장 핵심을 차지하고 있으며, 암은 우리나라 뿐 아니라 미국, 일본 등에서도 사망원인 1-2 위를 다투고 있으며 특히 대형병원 사망률의 과반수이상을 차지하고 있다(생명과학동향, 생명공학 연구소, 3: 55, 1995; 鶴尾降, 西條長壙, 암 화학적 요법, 서광서림, 351, 1991). 이러한 암을 정복하기 위한 노력의 일환으로 여러 가지 암의 조기 발견을 위한 진단법에 많은 발전이 있었으며, 암의 치료법에 있어서도 수술, 방사선 요법, 항암제의 개발, 생물학적 방법 등이 발달해 왔다. 그 중 항암제의 경우 다양한 종류의 암세 포를 이용한 시도가 많았지만, 현재까지 진정한 의미의 치료제로서의 항암제는 없는 상태이고 단지 보조치료제 내지는 단기간의 생명연장을 돕는 정도의 약제밖에는 개발되지 못한 상태이다.
종래 주로 임상에서 사용되고 있는 항암제제들은 대부분 5-플루오로우라실, 시트라라빈 등과 같은 핵산의 합성 억제제들 또는 알킬화 약품, 미토마이신, 시스플라틴, 프로카바진 등과 같은 핵산과 반응하여 세포독성을 나타내는 물질로 분류할 수 있다. 그러나 이러한 항암제들은 다양한 부작용을 나타내기 때문에 많은 문제점들을 안고 있으며 이러한 문제점을 해결한 새로운 암 치료제의 개발이 절실히 요구되고 있다.
최근 화학적 치료요법의 국제적인 동향을 살펴보면, 항암요법제 개발방법론에 있어서, 기존의 전통적인 접근방법으로써 DNA 생합성, DNA 결합체, 토포이소머라제, 방추사, 호르몬 등을 표적으로 그들의 억제제 혹은, 대체 가능한 화합물들을 찾는 것이었으나 최근에는 신호전달(EGF), 혈관생성억제(MMPI's), 세포주기(CDK's), 세포사멸(bcl2), 면역요법, 유전자치료, 모노클로널 항체 등으로 그 표적이 옮겨져 왔음을 알 수 있다.
또한, 새로운 항암제 개발방법으로는 천연 및 유기합성법을 주로 이용해 왔다. 여러 암 세포주 및 동물 종양 모델을 이용한 효능 평가를 통해 계속 천연물로부터 항암 효과를 가진 성분을 분리하려는 시도가 계속되고 있다.
한편, 신생혈관유도현상은 기존의 혈관으로부터 새로운 혈관이 형성되는 과 정으로, 정상적인 발생, 즉 태아의 발생(embryonic development), 생식주기(female reproductive cycle)(D. M. Noden, Am. Rev. Respir. Dis., 140, 1097-1103(1989)), 성장 그리고 상처 치유시 필수적일 뿐 아니라, 각종암, 관절염, 당뇨병성 망막증, 죽상경화증 등의 질병과도 깊은 관련을 맺고 있다(O'Brien, E. R. et al., AM. J. Pathol. 145, 883-894(1994)). 특히 악성종양으로 발전하는 과정중의 하나인 암의 전이시 신생혈관 유도현상은 필수적인 과정으로 여겨진다. 신생혈관 유도형상은 위와 같이 양면성을 가지고 있어서 이에 대한 연구 역시 이것을 억제하는 물질 탐색과 촉진하는(상처의 치료촉진제) 물질 탐색으로 진행되고 있으며 몇가지의 억제제는 항암제로서의 활성검증을 위하여 임상 시험중인 것도 있다(R. Bicknel et al., TiPS, 16, 57(1995)).
1970년대 초, 하버드 의대의 폴크만(Folkman) 박사에 의해 암세포가 신생혈관을 유도하기 위해서 특정인자를 분비한다는 가설이 제안되었으며, 이 후 폴크만 연구그룹을 포함하는 여러 연구팀의 노력으로 이러한 암세포 전이과정에 신생 혈관유도가 중요한 역할을 한다는 것이 밝혀지고, 신생혈관을 유도하는 혈관형성 유도인자(angiogenic factor)의 존재도 밝혀졌다(J. Folkman et al., Science, 235, 442(1987)). 미국 하버드 의대의 발리(Vallee) 박사 등은 1985년에 인간의 결정선 암세포의 분비액으로부터 혈관을 유도하는 단백질을 발견하여 엔지오제닌(angiogenin)이라고 명명하였다. 그리고 고형암(soild tumor)은 자기 주위로 유도된 새로운 혈관을 이용하여 영양분을 공급받고 노폐물을 배설함으로써, 계속 성 장할 수 있으며, 또한 이 암세포가 순환기에 연결되어 폐, 간 등의 다른 부위로 암이 전이된다는 사실도 밝혀지게 되었다(L. A. Liotta et al., Cell, 64, 327(1991)). 그리고 혈관 형성유도를 억제하는 단백질 중의 하나인 엔지오스타틴(angiostatin)은 폐암세포의 전이와 성장을 막는다는 보고도 있었다(J. Folkman et al., Cell, 79, 715(1994)). 이와 같은 사실들은 암에 대한 연구의 초기에는 암세포는 혐기성 호흡을 하는 조직으로서 이해되기도 한 것과는 달리, 암세포의 성장에는 산소와 영양소 공급이 절대적이라는 것을 보여주는 것이다. 그리고 신생 혈관 유도를 억제하는 인자인 인터페론 알파(interferon α)는 신생아에 치명적인 허파의 혈관종을 막아주는 치료제로 사용되고 있으며, 정상세포의 성장과는 다르게 종양세포에서 매우 빠르게 자라는 내피 세포의 성장을 조절하는 성장 인자인 염기성 섬유아세포 성장인자(bFGF)의 항체가 암세포의 성장을 급격히 감소시킨다는 연구결과가 발표되었다. 위와 같은 연구결과로 보아 정상세포내에서는 유도인자와 억제인자가 조화를 이루고 있으나 암화 과정에서 이 조화가 파괴된 암세포에서는 신생 혈관 유도인자가 활성화되어 암의 전이가 촉진된다고 할 수 있다.
1993년, 독일 과학자들은 신생 혈관의 유도를 저해하는 화학물질을 콩에서 분리하여 발표하였다(T. Fotsis et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 2690(1993)) 이 물질은 제니스타인(genistein)이라고 명명되었는데, 작은 악성종양이 크게 자라는 것을 억제할 수 있을 것으로 기대되고 있다. 일본인의 경우, 콩을 많이 섭취하므로 전립선암(prostate cancer) 발생빈도가 서구인에 비해 매우 낮다. 그러나 일본인이 서구로 이민간 후 단 몇 년 동안이라도 콩을 많이 먹지 않으며, 전립선암 발생빈도가 급격히 증가한다고 보고되어 있다. 그리고 1995년, 미국 미네소타대학의 페이트(Faith M. Uckun) 박사 팀은 인간 루케미아 세포(leukemia cell)를 이식한 쥐에 단일항체에 제니스타인을 가교결합시킨 약을 투여한 결과 놀랍게도 인간 루케미아 세포가 99.999% 정도 소멸됨을 보고하였다(Faith M. Uckun, Science, 267, 886(1995)).
그러므로 새로운 혈관의 형성을 억제하는 물질(angiogenesis inhibitor)의 발견은 암의 성장기전을 밝히는 단서가 되고, 암의 조기진단 및 예방, 치료에 응용될 수 있을 뿐만 아니라 신생혈관 유도현상과 관련된 질병인 류마티스성 관절염, 만성염증, 당뇨병성 망막증, 혈관종 등의 질병 치료에도 광범위하게 사용될 것이다. 이런 이유로 인해, 그 동안 학계 및 산업계는 이것에 대해 계속적으로 관심을 두고 연구 및 개발에 노력하고 있었다(W. Auerbach et al., Pharnac. Ther., 61, 265-311(1994)).
그동안 발견 및 합성된 신생혈관 유도 현상 억제제들은 나열하면, 혈소판 인자-4(Platelet factor-4, PF-4)와 이의 합성펩티드, 푸마길린(Fumagillin)과 이의 유도체인 AGM-1470, 우르솔산(Ursolic acid), 헤르비마이신 에이(Herbimycin A), 연골에서 유도된 억제제(Cartilage-derived inhibitor, CDI), 그리고 합성 억제제인 오바리신(Ovalicin), 탈리도마이드(Thalidomide), 미생물 이차 대사산물인 FR-111142 등이 있다.
인체에 보다 친화적이고 안전한 항암제와 신생혈관 억제제를 탐색하기 위하여 근래 천연물질 대상으로 많은 연구가 이루어지고 있으며, 본 발명자 역시 다양한 천연물에 관하여 연구하던 중 개상사화에 관심을 갖게 되었다.
한편, 개상사화(Lycoris aurea)는 수선화과(Amaryllidaceae)에 속하는 여러해살이풀로 산과 들의 따뜻한 곳에서 자란다. 나무껍질은 검은빛을 띤 갈색이다. 잎은 뭉쳐나고 넓은 줄 모양이며 끝이 뭉뚝하고 잿빛을 띤 푸른빛이며, 길이 30-60 cm, 너비 12-18 mm 정도이다. 꽃은 잎이 진 뒤인 7-8월에 꽃줄기가 나와 핀다. 빛깔은 황금색이고 잎 사이에서 나온 높이 60 cm 정도의 꽃줄기 끝에 5-10 송이가 한쪽을 향해 핀다.
수선화과에 속하는 수선화(Narcissus tazetta var. chinensis)의 경우 항진균작용, 면역조절작용 및 세포증식억제 효과 등이 있는 것으로 알려져 있으며(Chu KT et. al., Biolchem Biophys Res Commun, 2004, 325: 167-173), 수선화의 추출물은 혈액암 세포주인 HL-60에서 apoptosis를 유발하는 것으로도 알려져 있다(Liu J et. al., Cancer Lett, 2006, 242: 133-140). 또한 한의학에서는 수선화의 뿌리를 수선근(水仙根)이라고 하여 종기나 상처, 부스럼, 뱀에 물린 상처의 처치에 사용하였다.
나아가, 같은 수선화과인 개상사화의 경우 종래 박새및 붉노랑 상사화 추출 물을 포함한 잔디병 치료용 조성물(대한민국 특허등록 제10-0790562호), 상사화 추출물을 포함하는 항바이러스 조성물(대한민국 특허등록 제10-0740563호, 제10-0736159호) 등에서의 일부 용도는 알려져 있으나, 항암 용도나 혈관신생억제 용도는 전혀 알려진 바 없다.
이에 본 발명자들은 개상사화 추출물이 신장암, 대장암, 전립선암, 자궁암, 혈액암, 유방암 등의 억제 활성을 가질 뿐만 아니라 혈관내피세포의 혈관 형성(tube formation)을 억제함을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 암 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 암 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 혈관신생 억제용 약학적 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 목적은 암 예방 또는 치료 또는 혈관신생 억제방법을 제공하는데 있다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 개상사화 추출물을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 개상사화 추출물을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 개상사화 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈관신생 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
한편, 본 발명은 개상사화 추출물의 치료적 유효량을 치료대상에 투여하는 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료방법 또는 혈관신생 억제방법을 제공한다.
본 발명은 개상사화(Lycoris aurea) 추출물을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 또는 혈관신생 억제용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 추출물은 세포주기 정지를 유도하여 다양한 인체암 세포주의 증식을 억제하며, 혈관내피세포에 의한 혈관 형성을 억제하므로, 암을 예방 및 치료하는데 또는 신생혈관 형성을 억제하는데 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 개상사화 추출물을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 개상사화 추출물은 개상사화 잎, 줄기, 뿌리 및 전초의 건조물로부터 추출하여 얻어질 수 있으며, 개상사화 뿌리 건조물로부터 추출하는 것이 더욱 바람직하다. 상기 개상사화는 재배한 것 또는 시판되는 것 등 제한 없이 사용할 수 있다.
상기 개상사화 추출물을 제조하는 방법은 초음파 추출법, 여과법 및 환류추출법 등 당업계의 통상적인 추출방법을 사용할 수 있다. 바람직하게는 개상사화 건조물을 물, C1~C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출한 추출물일 수 있으며, 보다 바람직하게는 C1~C4의 저급 알코올로 추출한 추출물일 수 있고, 가장 바람 직하게는 메탄올 또는 에탄올로 추출한 추출물일 수 있다.
일례로 개상사화 뿌리 건조물을 적당한 크기로 분쇄하여 초음파 세정기에 넣고 C1~C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올을 넣은 후 초음파를 가하여 추출하고, 이를 거름종이 등으로 여과하여 알코올 추출액을 얻을 수 있다. 추출 용매의 양과 시간은 실험조건에 따라 달라질 수 있으며, 당업자가 자유로이 변경하여 수행가능하다. 이후에 농축 또는 동결건조 등의 방법을 추가적으로 거쳐 농축된 추출물을 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 개상사화 추출물의 암세포주에 대한 in vitro 세포독성 활성을 확인하기 위하여 MTT 분석을 수행한 결과 본 발명의 개상사화 추출물은 신장암, 대장암, 전립선암, 자궁암, 혈액암 및 유방암에 대하여 세포독성 활성을 나타내었다(도 1 참조).
따라서, 본 발명의 개상사화 추출물은 종양 억제 활성을 나타내므로, 암 예방 및 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
상기 암은 신장암, 대장암, 전립선암, 자궁암, 혈액암 또는 유방암을 그 대상으로 하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 조성물은 약학적 조성물로 사용할 수 있으며, 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 바에 따라 비경구 투여하거나 경구 투여할 수 있으며, 하루에 체중 1 ㎏당 0.1~500 ㎎, 바람직하게는 1~100 ㎎의 양으로 투여되도록 1 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 특정 환자에 대한 투여용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강 상태, 식이, 투여 시간, 투여 방법, 배설률, 질환의 중증 도 등에 따라 변화될 수 있다.
아울러, 본 발명은 개상사화 추출물을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 조성물은 암의 예방 또는 개선을 목적으로 개상사화 추출물을 식품, 음료 등의 건강보조 식품에 첨가할 수 있다. 이 경우, 개상사화 추출물을 식품 첨가물로 사용시에 원료에 대하여 0.01~20 중량%, 바람직하게는 0.1~5 중량%의 양으로 첨가될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안정성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다. 상기 추출물 또는 이로부터 분리한 화합물을 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한이 없다. 상기 추출물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 초콜렛, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함하는 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 식품 보조 첨가제는 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스, 수크로오스 등과 같은 디사카라이드 및 덱스트린, 시클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 솔비톨, 에르트리톨 등의 당알코올이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명에 따른 조성물 100 중량부당 일반적으로 약 0.01~0.04 중량부, 바람직하게는 0.02~0.03 중량부이다.
상기 외에 본 발명에 따른 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 중점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명에 따른 조성물은 천연 과일쥬스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있으며, 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명에 따른 조성물 100 중량부당 0.01~0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
한편, 본 발명은 치료적 유효량의 개상사화 추출물을 치료대상에 투여하여 암세포의 성장을 억제하는 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료 방법과 치료적 유효량의 개상사화 추출물을 치료대상에 투여하여 혈관신생형성을 억제하는 것을 특징으로 하는 혈관신생 억제 방법을 제공한다.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 개상사화 추출물의 제조
건조된 개상사화의 뿌리(대한민국 제주도에서 채집)를 세절한 후, 200g을 초음파세정기(Branson Ultrasonics corporation, Danbury, CT, USA)에 넣고 100% 메탄올(HPLC 등급) 5배에 침지한 후, 초음파를 가하여 상온에서 3일간 추출하였다. 추출물을 여과한 후, 농축기를 사용하여 용액이 완전히 증발할 때까지 50℃에서 감압 농축함으로써, 메탄올 추출물(15.8g)을 얻었다.
실험예 1: 개상사화 추출물이 인체암 세포주의 증식에 미치는 영향 측정
실험예 1-1: 인체암 세포주의 배양
아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(ATCC)에서 하기 표 1의 다양한 인체암 세포주를 구입하였다.
| 세포주명 | ATCC No. | 비고 |
| ACHN | ATCC CRL-1611 | 신장암 세포주 |
| HCT-15 | ATCC CCL-225 | 대장암 세포주 |
| PC-3 | ATCC CRL-1435 | 전립선암 세포주 |
| SK-OV-3 | ATCC HTB-77 | 자궁암 세포주 |
| K-562 | ATCC CCL-243 | 혈액암 세포주 |
| MCF-7 | ATCC HTB-22 | 유방암 세포주 |
상기 세포주 중에서 신장암 세포주인 ACHN, 대장암 세포주인 HCT-15, 전립선암 세포주인 PC-3 및 자궁암 세포주인 SK-OV-3는 10% FBS, 100 U/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신이 추가로 첨가된 RPMI 1640 배지(Invitrogen, USA)에 배양하였으며 혈액암 세포주인 K-562와 유방암 세포주인 MCF-7은 10% FBS, 100 U/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신이 추가로 첨가된 Dulbecco's modified Eagle's medium(Invitrogen, USA)에 배양하였다.
실험예 1-2: 인체암 세포주에 대한 in-vitro 세포독성 평가
본 발명에 따른 개상사화 추출물의 암세포에 대한 in-vitro 세포독성을 평가하기 위하여, Cell proliferation Assay Kit(Roche, Basel, Switzerland)에 의한 MTT(3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyl trazdium bromide) 분석법을 이용하여 생존 암세포의 양을 측정하는 실험을 수행하였다.
96-웰 플레이트(well plate)에 표 1의 세포주를 각각 1× 104 세포만큼 100 μL씩 가하고 37℃에서 24시간 동안 CO2 배양기에서 배양하였다. 이후 기존의 배지를 제거한 후, 개상사화 추출물(0.3, 1, 3, 10 또는 30 μg/mL)을 포함한 새로운 배지로 교체하고 37℃에서 배양하였다. 24시간 후, MTT 용액을 10 μL씩 넣어 37℃에서 1시간 배양한 후 생존 세포 내에서 환원 효소에 의하여 형성된 포르마잔 양을 450 nm에서 흡광도로 측정하였다. 상기 개상사화 추출물은 디메틸설폭사이드(DMSO)에 녹여서 사용하였다.
개상사화 추출물의 암세포에 대한 세포독성 결과는 도 1에 나타내었다. 도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 대부분의 인체암 세포주에 대하여 개상사화 추출물의 농도가 3 μg/mL 이상인 경우 농도 의존적으로 세포주의 증식이 억제됨을 확인할 수 있었다. 특히 10 μg/mL 이상의 농도에서는 억제 효과가 뛰어나게 나타났다.
한편, 하기 표 2에 각 인체암 세포주에 대한 IC50 값을 나타내었다.
| 세포주 | ACHN | HCT-15 | K-562 | MCF-7 | PC-3 | SK-OV-3 |
| IC50 (μM) | 20.55 | 16.43 | 52.09 | 44.13 | 19.37 | 13.86 |
표 1에서 알 수 있는 바와 같이, IC50 값은 자궁암 세포주인 SK-OV-3의 경우 13.86 μM로 가장 낮아 가장 민감하였으며, 혈액암 세포주인 K-562가 52.09 μM로 가장 가장 둔감한 것으로 나타났다. 그 외 대장암 세포주인 HCT-15(IC50: 16.43 μM), 전립선암 세포주인 PC-3(IC50: 19.37 μM) 및 신장암 세포주인 ACHN(IC50: 20.55 μM)는 개상사화 추출물에 대하여 비교적 민감하였다. 상기 결과로부터 개상사화 추출물이 인체암 세포주에 대하여 상당히 높은 세포 독성 효과를 가짐을 알 수 있었다.
실험예 2: 개상사화 추출물이 세포 주기에 미치는 영향 평가
실험예 1-1과 같은 방법으로 배양한 ACHN 세포주에 개상사화 추출물(1, 3 또는 10 μg/mL)를 24시간 동안 처리한 후 수거하여 4℃에서 70% 에탄올로 1시간 동안 고정하였다. 그 후 Krishan's buffer(0.1% 구연산나트륨, 0.02 mg/mL RNase, 0.3% Triton X-100 및 50 μg/mL propidium iodide, pH 7,4)에 옮겨 4℃에서 1시간 동안 방치하였다. 세포를 다시 수거한 후 인산완충식염수에 옮긴 후 FACSCalibur flow cytometer (Becton Dickinson, USA)를 이용하여 유세포분석기(flow cytometry)를 수행하였다. Modfit LT program (Verity Software House, USA)을 이용하여 세포 주기(cell cycle) 분석을 수행하였다.
분석결과는 도 2에 나타내었다. 도 2에서 LA는 개상사화 추출물을 의미한다. 도 2에서 볼 수 있는 바와 같이 개상사화 추출물을 처리하였을 경우 고농도에서 G0/G1기와 G2/M기에서 세포주기 정지(cell cycle arrest)가 일어나는 것을 확인할 수 있었다. 따라서 실험예 1에 나타난 개상사화 추출물의 세포증식 억제 효과는 일부 세포주기 정지(cell cycle arrest)에 의해서 매개됨을 알 수 있었다.
실험예 3: 개상사화 추출물이 혈관 형성(tube formation)에 미치는 영향 평가
실험예 3-1: 혈관내피세포인 HUVEC의 배양
개상사화 추출물이 혈관 형성에 미치는 영향을 알아보기 위하여, 혈관내피세포인 인간 제대 정맥 내피세포(human umbilical vein endothelial cell; 이하 HUVEC이라 함)는 Cambrex Bio Science Walkersville, Inc. (USA)에서 구입하였으며, 10% FBS, 100 U/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신이 첨가된 EGM-2 배지(Cambrex Bio Science Walkersville. Inc., USA)에서 배양하였다. 구입한 후 계대배양 횟수가 10 이하인 세포주를 이용하여 실험을 수행하였다.
실험예 3-2: LA가 tube formation에 미치는 영향
48-웰 플레이트를 성장인자(growth factor)가 제거된 100 μL의 마트리겔(Matrigel)과 100 μl의 무혈청(serum-free) DMEM을 섞어 코팅한 후 37℃에서 하룻밤 방치하였다. 다음 날 수거한 HUVEC을 300 μL의 conditioned media와 섞은 후, 마트리겔로 코팅된 웰에 분주하고 개상사화 추출물(1, 3 또는 10 μg/mL)를 처리한 후 24시간 동안 방치하였다. 혈관의 형성 억제를 확인한 후 각각의 웰을 10배의 배율로 촬영하였다.
상기 촬영한 사진은 도 3에 나타내었다. 도 3에서 보는 바와 같이, LA 처리 농도가 높아질수록 대조군에 비하여 혈관 형성이 억제되었음을 알 수 있었다.
따라서, 개상사화 추출물은 혈관 형성을 효과적으로 억제하는 바, 신생혈관형성(angiogenesis) 관련 질환, 예를 들면 암, 류마티스성 관절염, 만성 염증, 당뇨병성 막망증 또는 혈관종의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있을 것이다.
이하, 개상사화 추출물을 함유한 약학적 제제 또는 건강식품의 예를 설명한다.
제제예 1: 약학적 제제의 제조
1-1. 산제의 제조
개상사화 추출물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합한 후, 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
1-2. 정제의 제조
개상사화 추출물 100 ㎎
옥수수 전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
1-3. 캡슐제의 제조
개상사화 추출물 100 ㎎
옥수수 전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
1-4. 주사액제의 제조
개상사화 추출물 10 ㎍/㎖
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1 ㎖
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 개상사화 추출물을 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명 유리로 된 5 ㎖ 타입 I 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120 ℃에서 15분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.
제조예 2: 건강기능식품의 제조
건강기능식품은 상기 제조예 1-1 내지 1-3의 방법으로 각각 산제, 정제, 캡슐제로 제조될 수 있으며, 통상의 제형화 방법으로, 과립제, 액제, 드링크제, 현탁액 등으로 제조될 수 있다. 뿐만 아니라, 본 발명의 개상사화 추출물은 각종 식품에 기능성 식품첨가물의 형태로 첨가될 수 있다.
도 1은 개상사화 추출물을 농도별(0.3, 1, 3, 10 및 30 μg/mL)로 다양한 인체암 세포주에 처리하여 얻은 암세포 성장 억제 효과를 나타낸 그래프이다. ACHN은 신장암 세포주, HCT-15는 대장암 세포주, K-562는 혈액암 세포주, MCF-7은 유방암 세포주, PC-3은 전립선암 세포주, SK-OV-3은 자궁암 세포주를 나타낸다.
도 2는 개상사화 추출물이 ACHN 세포주에 대한 세포 주기에 미치는 효과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 개상사화 추출물이 HUVEC에 대한 혈관형성에 미치는 효과를 나타낸 사진이다.
Claims (16)
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- 개상사화 추출물을 유효성분으로 함유하고 류마티스성 관절염, 만성염증, 당뇨병성 망막증 또는 혈관종의 혈관신생 억제 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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- 제8항에 있어서, 상기 개상사화 추출물은 개상사화 잎, 줄기 또는 뿌리의 추출물인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 개상사화 추출물은 뿌리의 추출물인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 개상사화 추출물은 물, C1~C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출된 추출물인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제14항에 있어서, 상기 저급 알코올은 메탄올 또는 에탄올인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 개상사화 추출물을 유효성분으로 함유하고 류마티스성 관절염, 만성염증, 당뇨병성 망막증 또는 혈관종의 혈관신생 예방 또는 개선용 건강기능식품.
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