KR101032281B1 - 진단 및 치료 표적으로서의 ｓｇｋ１ - Google Patents

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Abstract

본 발명은 sgk1 (혈청 및 글루코코르티코이드 의존성 키나아제 1)의 진단용 물질의 용도 및 조직 인자의 활성 장애와 연계된 질환의 치료를 위해 sgk1 에 영향을 주기 위한 활성제의 용도 및 그에 관련된 진단 키트에 관한 것이다.

Description

진단 및 치료 표적으로서의 ＳＧＫ１ {SGK1 AS DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC TARGET}
본 발명은 sgk1 (혈청 및 글루코코르티코이드 의존성 키나아제 1)의 진단적 검출용 물질의 용도, 및 TF (조직 인자)의 활성 장애와 연계된 질환의 치료를 위해 sgk1 에 영향을 주기 위한 활성 화합물의 용도, 및 그에 관련된 진단 키트에 관한 것이다.
그의 환경 내에서 세포에 주어지는 다수의 외부 신호는 이들 신호가 원형질막과 그의 수용체로부터 세포질과 세포핵으로 신속하고 가역적으로 전송되도록 하기 위한 세포내 인산화/탈인산화 케스케이드를 일으킨다. 오직 이들 케스케이드에 관련된 개개 단백질의 조절만이 세포의 고도한 특이성과 가요성을 가능하게 하고, 다시 이 특이성과 가요성은 세포가 매우 신속하게 세포외 신호에 반응하게 한다. 이들 조절 과정과 관련되어 있는 것은 특히, 키나아제, 즉, 포스페이트기를 개개 기질에 전달하는 단백질이다. 혈청 및 글루코코르티코이드 의존성-키나아제 (sgk)는 본래 래트(rat) 유방암세포에서 클로닝되었다 (Webster MK, Goya L, Firestone GL. J. Biol. Chem. 268 (16): 11482-11485, 1993; Webster MK, Goya L, Ge Y, Maiyar AC, Firestone GL. Mol. Cell. Biol. 13 (4): 2031-2040, 1993). 인간 키나아제 hsgk는 세포 공간(cell volume) 조절 유전자로서 간 세포로부터 클로닝되었다 (Waldegger S, Barth P, Raber G, Lang F. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 4440-4445, 1997). 래트 키나아제는 상피 Na+ 채널 (ENaC)을 촉진시킨다는 것이 발견되었다 (Chen SY, Bhargava A, Mastroberardino L, Meijer OC, Wang J, Buse P, Firestone GL, Verrey F, Pearce D. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 2514-2519, 1999; Naray-Fejes-Toth A, Canessa C, Cleaveland ES, Aldrich G, Fejes-Toth G. J. Biol. Chem. 274: 16973-16978, 1999). 또한, ENaC 의 활성 증가가 고혈압을 수반한다는 것이 나타나있다 (Warnock DG. Kidney Ind. 53 (1): 1824, 1998).
DE 197 08 173 에서는, 세포 공간에서의 변화에 의해 병리생리학적으로 영향을 받는 많은 질환, 예컨대 고나트륨혈증, 저나트륨혈증, 당뇨병, 신 부전증, 이화 항진증, 간성 뇌병증, 및 미생물 또는 바이러스 감염과 관련하여 hsgk1 이 상당한 진단적 잠재성을 가진다는 것이 나타나있다.
DE 199 17 990 에서는, 세포 공간 의존성 질환의 치료에 이용될 수 있는 키나아제 저해제, 예컨대 스타우로스포린(staurosporine), 켈레리트린(chelerythrine) 또는 상호우선적으로(transdominantly) 저해성인 키나아제가 개시되어있다.
hsgk 는 또한 뇌에서 발현되는데 (Waldegger S, Barth P, Raber G, Lang F. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 4440-4445, 1997), 그곳에서 이는 Kv1.3 전위 의존성 K+ 채널을 조절한다. Kv1.3 형의 이들 K+ 채널은 신경세포 흥분성을 조절하는 것과 관련되어 있고 (Pongs O. Physiol. Rev. 72: 69-88, 1992), 세포 증식을 조절하는 것과 관련되어 있으며 (Cahalan MD 및 Chandy KG. Cur. Opin. Biotech. 8 (6): 749-756, 1997), 또한 세포 자멸사를 조절하는 것과 관련되어 있다는 것(Szabo I, Gulbins E, Apfel H, Zhan X, Barth P, Busch AE, Schlottmann K, Pongs O, Lang F. J. Biol. Chem. 271: 20465-20469, 1999; Lang F, Szabo I, Lepple-Wienhues A, Siemen D, Gulbins E. News Physiol. Sci. 14: 194-200, 1999) 이 발견되었다. Kv1.3 은 또한 림프구 증식 및 기능을 조절하는데 중요하다 (Cahalan MD 및 Chandy KG, Cur. Opin. Biotech. 8 (6): 749-756, 1997). sgk 과 중의 또다른 두 구성원, 즉 sgk2 및 sgk3 가 클로닝되었다 (Kobayashi T, Deak M, Morrice N, Cohen P. Biochem. J. 344: 189-197, 1999). 또한, sgk 는 전사적으로 및 후전사적으로 조절될 수 있는 세린-트레오닌 단백질 키나아제 과를 형성한다는 것이 발견되었다. 또한, sgk1 처럼, sgk2 및 sgk3 는, 예를 들어 P13 키나아제 경로를 경유하여 인슐린과 IGF1 에 의해 활성화된다. 그러나, sgk 단백질 과는 지금까지 완전히 특징화되지 못하였다.
따라서, 본 발명은 신규한 진단적 및 치료적 응용을 위해 sgk1 을 활용하는 목적에 기초한다.
놀랍게도, 발현되는 비활성 sgk1 과 비교하여 과도발현되는 무손상(intact) sgk1 은 응고 활성 증가를 일으킨다는 것을 증명하는 것이 가능하였다. 이 실험계에 있어서, 응고는 조직 인자 (TF)에 의해 유발되었다. TF 는 혈관 세포 또는 단핵 세포와 지혈 체계 사이의 일차적 연결 고리로서 작용하는 47 kDa 의 막횡단 당단백질이다. 이런 식으로 작용함에 있어서, TF 는 혈액 응고 케스케이드를 개시시킨다 (Davie EW, Fujikawa K, Kisiel W. Biochemistry 30: 10363-10370, 1991). TF 는 인자 VII/VIIa 에 고도한 친화력으로 결합함으로써 혈액 응고를 개시시킨다. 생성된 복합체는 인자 IX 및 X 의 활성을 개시시키고, 이어서 트롬빈이 생성된다. 트롬빈은 피브리노겐의 피브린으로의 전환에 촉매작용하고, 피브린 침착과 혈액 응고를 일으킨다 (Nemerson Y. Blood 71: 1-8, 1998).
TF 의 발현 증가가 TF 의 생물학적 활성 증가에 반드시 관련되어 있지는 아니하다. 기능적으로 활성인 TF 는 세포 표면에서 생물학적으로 활성인 형태의 발현에 의존한다. 혈관 평활근 세포 (SMC) 및 단핵구에 있어서, 생물학적으로 활성인 형태를 또한 구성하는 세포성 TF 전체 중의 오직 10 ∼ 20% 만이 세포 표면에서 이용가능하고, 동시에, 나머지 TF 는 세포내 풀(pool) 내에(대략 30%) 및 잠복 표면 TF 로서(50∼60%) 존재한다 (Preissner KT, Nawroth PP, Kanse SM. J. Pathol. 190: 360-372, 2000; Schecter AD, Giesen PL, Taby O, Rosenfield CL, Rossikhina M, Fyfe BS, Kohtz DS, Fallon JT, Nemerson Y, Taubmann MB. J. Clin. Invest: 100: 2276-2285, 1997). 그의 응고 효과에 부가하여 (Ruef J, Hu ZY, Yin LY, Wu Y, Hanson SR, Kelly AB, Harker LA, Rao GN, Runge MS, Patterson, C. Circ. Res.: 24-33, 1997), TF 는 또한 종양 전이 및 혈관형성에 중요한 역할을 한다는 것 (Lwaleed BA 및 Cooper AJ. Medical Hypotheses. 55: 470-473, 2000; Verheul HMW, Jorna AS, Hoekman K, Broxterman HJ, Gebbink MFBG, Pinedo HM. Blood: 4216-4221, 2000)이 나타나있다. 이런 식으로, 발견된 기능적 자료는, sgk1 의 효과가 세포막에서의 TF 의 발현 및/또는 기능에 영향을 주는데에 적합하고, 이에, 혈관형성이 작용하는 질환 뿐만 아니라 혈액의 응고성, 종양세포의 부착과 후속하는 전이, 및 혈관형성에 간접적으로 영향을 주는데에 적합하다는 것을 보여준다. sgk1 의 촉진은 조직 인자의 발현 증가를 일으키고, 동시에, sgk1 의 저해는 활성 조직 인자의 발현 감소를 일으키며, 이로써 전술한 기재에 촉진 또는 저해 방식으로 간접적으로 영향을 주는 것이 가능하다.
결과적으로, 본 발명에 따른 목적은 독립 청구항 1, 6, 7, 22, 26 및 28 의 주제에 의해 달성된다. 바람직한 구현예는 종속항에 구체화되어있다. 이에 의해, 이들 청구항 모두의 내용은 상세한 설명에 참조에 의해 혼입되어있다.
본 발명에 따라, 하나 이상의 물질이 진핵 세포에서 sgk1 의 발현 및/또는 기능을 검출하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 이로써 특히 TF 의 활성 장애와 연계된 질환을 진단하는 것이 가능하게 된다. 예를 들어, 상기 물질은 sgk1 에 대한 항체이며, 당업자에게 공지된 검출 방법, 예컨대 ELISA (효소 결합 면역 흡착 분석법)에서 이용될 수 있는 항체일 수 있다. 상기 면역분석법에서, 결정될 항원 (sgk1)에 대한 특이 항체 (또는 항체 결정의 경우에 있어서 상동 시험 항원)는 지지 물질 (예컨대, 셀룰로스 또는 폴리스티렌)에 결합되고, 그에서 면역 복합체가 형성되고 이어서, 견본이 배양된다. 후속 단계에서, 표지 항체가 이들 면역 복합체에 첨가된다. 상기 면역 복합체가 결합된 효소-기질 복합체는 반응 혼합물에 발색 기질을 첨가함으로써 시각화될 수 있고, 또는 견본에서 항원 농도는 공지된 효소 활성을 기준으로 비교하여, 면역 복합체가 결합된 마커(marker) 효소의 광도 측정에 의하여 측정될 수 있다.
진단적 검출에 사용될 수 있는 다른 물질은, 중합효소 연쇄반응 (PCR)을 사용하여, 선택적으로 결정된 DNA 분절을 증폭시키는 분자 유전학적 방법을 수단으로 sgk1 의 정량적 검출을 제공하는데 적합한 올리고뉴클레오타이드이다.
다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 용도에 있어 이용되는 물질은 엄격한 조건 하에서 sgk1 과 하이브리드화할 수 있는 폴리뉴클레오타이드이다. 이들 폴리뉴클레오타이드는 예를 들어, sgk1 의 DNA 또는 RNA 함량을 측정하기 위한 서던(Southern) 또는 노던 블롯(Northern blot)을 수행하는데 사용될 수 있다. 당업자라면 적절한 방법을 잘 알고 있다. 예를 들어, sgk1 의 전사 속도가 이 방법으로 분석될 수 있다.
본 발명에 따른 용도의 특히 바람직한 구현예에서, 상기 물질, 다시 말하자면, 특히, 항체, 올리고뉴클레오타이드 및/또는 폴리뉴클레오타이드는 sgk1 에서의 돌연변이를 검출하는데 적합하다. 흥미롭게도, sgk1 에서의 특정 돌연변이는 키나아제의 발현 및/또는 활성 증가와 관련되어 있음이 발견되었다. 이는 특히, 두 뉴클레오타이드 다형성(SNP)의 경우에서 관찰되었다. 이들 뉴클레오타이드 다형성은 인간 sgk1 에서 우선 인트론 6 (T → C)에 그리고 엑손 8 (C → T)에 위치한다. 이와 관련하여, 이들 뉴클레오타이드 다형성은 고혈압에 대한 유전적 소인과 연계되어 있음이 나타나 있는 WO 02/074987 을 참조한다. 다른 돌연변이, 특히 삽입 돌연변이의 경우에 있어서, 또한 유사한 사실이 발견된다. 따라서, 본 발명은 적절한 항체, 올리고뉴클레오타이드 및/또는 폴리뉴클레오타이드를 사용하여 sgk1 의 발현 및/또는 활성 증가와 연계되어 있는 대응 돌연변이를 검출하고, 이 방식으로 TF 의 활성 장애와 연계된 질환의 진단에 대한 결론을 이끌어낼 수 있고자 한다. 당업자라면 개시된 용도에 이용되는 방법론적 접근법을 잘 알고 있다. sgk1 의 발현 및/또는 기능을 정량적으로 검출할 수 있는 다른 방법이 당업자에게 명백할 것이고, 마찬가지로 본 발명에 포함된다.
본 발명은, TF 의 활성 장애와 연계된 질환의 치료를 목적으로 하여, 진핵 세포에서 sgk1 의 발현 및/또는 기능에 영향을 주기 위한, 특히 저해 또는 활성화하기위한 활성 화합물을 청구한다. sgk2 및 sgk3 와 마찬가지로, sgk1 은 키나아제이기 때문에, 당업자에게 공지된 키나아제 저해제, 예컨대 스타우로스포린, 켈레리트린 등, 특히 그뿐만 아니라 다른 물질, 예컨대 우선통과적 음성 키나아제 돌연변이체가 고려된다. 당업자라면 이들 물질을 잘 알고 있고 상기 물질은 비상업적 공급원 뿐만 아니라 상업적 공급원 (Sigma, Calbiochem 등)으로부터 얻어질 수 있다. 사용될 수 있는 활성제의 예는, 예를 들어 포스파타아제의 저해제 뿐만 아니라 sgk1 의 재조합적으로 변형된 돌연변이체이다. 당업자라면, 또한 포스파타아제 저해제를 잘 알고 있고 이들중 일부는 마찬가지로 비상업적 공급원 뿐만 아니라 상업적 공급원 (Sigma, Calbiochem 등)으로부터 이용가능하다. 포스파타아제 저해제를 사용하면 탈인산화가 저해될 것이고, 그 결과 sgk1 활성화 표적 (TF)이 활성화된 상태로 존속할 것이다. 약물 또는 제약학적 조성물의 제조를 위해 이들 활성 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 활성 화합물은 sgk1 그 자신에 대한 것이다. 상기 활성 화합물은, 예를 들어, 키나아제 결함 돌연변이체로 칭해지는 안티센스 서열(antisense sequence) 또는 그밖에, 이미 전술한 키나아제 저해제, 예컨대 스타우로스포린 및/또는 켈레리트린, 또는 이들의 유사체일 수 있다. 또한, 활성 화합물은, sgk1의 발현에 영향을 주는, 바람직하게는 저해 또는 활성화하는 펩티드를 인코딩(encoding)하는 폴리뉴클레오타이드 또는 소위 소분자 화합물일 수 있다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 활성 화합물은 sgk1 의 활성제, 저해제, 조절제 및/또는 생물학적 전구체에 대한 것이다. 이들 활성제, 저해제, 조절제 및/또는 생물학적 전구체는, sgk1 신호 전달 케스케이드의 상부 및/또는 하부에 위치하는 구성원, sgk1 의 발현 수준에 대한 원인이 되는 전사 인자, sgk1 의 활성제, 저해제, 조절제 및/또는 생물학적 전구체의 단백질 가수분해적 파손에 대한 원인이 되는 프로테아제, 또는 그밖에 상기 활성 화합물에 영향을 받고 sgk1 의 발현 및/또는 기능에 관련되는 아직 공지되지 아니한 분자일 수 있다.
본 발명에 따라, 아직까지 공지되지 아니한 활성 화합물 뿐만 아니라 공지된 활성 화합물을 사용하는 것이 가능하다. 특히 바람직한 구현예에서, sgk1 의 활성제, 저해제, 조절제 및/또는 생물학적 전구체에 대한 활성 화합물은, 소분자 화합물로 칭해지는 것, 특히 분자량 (MW)이 < 1,000 인 본 특성의 화합물이다. 소분자 화합물은, 예를 들어, 키나아제 저해제, 예컨대 이미다졸 유도체 SB 203580 (MW 377.4) 또는 SB 202190 (MW 331.3)일 수 있고, 상기 둘 모두가 공지된 키나아제 발현 저해제이며, Calbiochem 에서 시판된다.
본 발명은 TF 의 활성 장애와 연계된 질환의 모든 형태를 치료하는데 사용될 수 있다. 유전성 또는 후천성 형태의 응고병증 및/또는 혈관병증이 이와 관련하여 특히 고려된다. 응고병증은 일반적으로 응고 장애를 의미하는 것으로 이해한다. 유전성 응고병증 (응고 결함병증 (defect coagulopathy)으로 칭해지는 것)의 예는 이상피브리노겐혈증, 저프로콘버틴혈증(hypoproconvertinemia), 혈우병 B, 스튜어트-프로워(Stuart-Prower) 결핍증 등이다. 후천성 응고 장애의 예는 프로트롬빈 복합체 결핍증, 소모성 응고병증, 피브린과다용해, 면역성 응고병증 및 복합 응고병증이다. 응고병증의 두 형태 모두가 다양한 혈장 응고 인자의 결핍 또는 기능적 장애에 의해 야기된다. 원인 부위에 대응하여 간성, 심장성 및 면역성 응고병증 뿐만 아니라, 상이한 증상에 따라, 출혈 경향을 갖는 응고병증 (마이너스 응고병증) 및 혈전 경향을 갖는 응고병증 (플러스 응고병증) 사이에 구별이 있다. 결과적으로, sgk1 을 활성화 또는 저해함으로써, 혈액이 응고되는 소질이 감소 또는 증가할 수 있고, 그로써 의학적 조치에 채택될 수 있다. 또한, 혈관병증, 즉 혈관 질환의 포괄 용어 하에 있는 질환, 예컨대 당뇨병성 혈관병증, 당뇨병성 미세혈관병증, 폐성 고혈압, 동맥경화증 등에 대해 유사하게 고려된다. 이 경우에서도 또한 활성 화합물은 특히 유전성 및/또는 후천성 혈관병증을 치료하는데 사용될 수 있다.
특히 바람직한 구현예에서, 폐성 고혈압 및/또는 동맥경화증을 치료하기 위한 활성 화합물, 또는 검출하기 위한 물질이 사용된다.
다른 바람직한 구현예에서, 활성 화합물은 혈관형성을 촉진 또는 저해하는데 사용된다. 혈관형성은, 예를 들어 배아 발육 동안에, 혈관 벽의 발달로서 이해되고, 혈관형성 의존성 질환의 다수가 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들어, 당뇨병, 종양형성 및 자가면역 질환이 있다. 다른 바람직한 구현예에서, 활성 화합물은 상처의 치유를 촉진 또는 저해하는데 사용된다.
본 발명은 또한, 진단 키트에 관한 것이다. 상기 키트는 TF 의 활성 장애와 연계된 질환의 진단을 목적으로, sgk1 의 발현 및/또는 기능을 검출하는데 적합한 하나 이상의 물질을 포함한다. 본 발명에 따른 진단 키트는 특히, sgk1 의 발현 및/또는 기능을 검출하는데 사용되는 물질이 sgk1 에 대한 항체, sgk1 의 DNA 분절을 증폭하기 위한 중합효소 연쇄반응용 올리고뉴클레오타이드 및/또는 엄격한 조건 하에서 sgk1 과 하이브리드화할 수 있는 폴리뉴클레오타이드라는 것을 특징으로 한다. 이와 관련하여, 매우 특히 바람직한 것은, sgk1 의 발현 및/또는 활성의 증가와 관련되어 있는 돌연변이, 특히 뉴클레오타이드 다형성 및/또는 삽입 (돌연변이)을 검출하는데에 이들 물질을 사용하는 것이다. 이와 관련하여, 상기 상세한 설명을 참조하라.
또한, sgk1 의 과도발현이나 불충분발현 또는 기능항진이나 기능저하와 관련되어 있는 질환을 진단하기 위해 이러한 키트를 사용하는 것이 가능하다. 이들 진단제는 특히 질환, 예컨대 전술한 응고병증, 혈관병증, 혈관형성 의존성 질환, 상처 치유의 질환 등을 검출하기 위해 진단 키트에서 적절하게 선택적으로 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 또한, 상기 질환들은 sgk1 의 발현 및/또는 기능 장애를 검출함으로써 검출될 수 있다. 특히, 상기 물질은 뉴클레오타이드 및/또는 펩티드 수준 또는 폴리뉴클레오타이드 및/또는 폴리펩티드 수준에 대해 이러한 검출을 제공하는 물질일 수 있다. 상기 물질의 부가적 특징과 관련하여, 상세한 설명에 있는 적절한 선행 문헌을 참조하라.
이에 부가하여, 본 발명은 TF 의 활성 장애와 연계된 질환의 진단 방법을 포함한다. 여기서, sgk1 의 발현 및/또는 기능 또는 활성은 환자에게서 채취한 보디(body) 견본에서 정량적으로 검출된다. 상기 보디 견본은, 예를 들어, 체액, 예컨대 혈액이나 소변 또는 그밖의 것, 예를 들어 세포 견본일 수 있다. 정량적 검출은, 예를 들어, sgk1 에 대한 항체를 사용하여, sgk1 의 DNA 분절을 증폭하기 위한 중합효소 연쇄반응에 적합한 올리고뉴클레오타이드를 사용하여, 및/또는 엄격한 조건 하에서 sgk1 의 DNA 및/또는 mRNA 와 하이브리드화될 수 있는 폴리뉴클레오타이드를 사용하여 행해진다. 상기 방법에 있어서, sgk1 에서, sgk1 의 발현 및/또는 기능 또는 활성의 증가와 연계되어 있는 특정 돌연변이, 특히 뉴클레오타이드 형성 (morphism) 및/또는 삽입을 검출하기 위하여 상기 물질을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 진단될 질환은, 예를 들어, 혈액 응고 장애와 연계된 질환 또는 혈관 질환, 예컨대 폐성 고혈압 및 동맥경화증이다.
또한, 본 발명은 sgk1 의 발현 및/또는 기능에 영향을 주는, 특히 저해 또는 활성화하는 하나 이상의 활성 화합물, 및 바람직하게는, 적절한 경우, 제약학적 부형제를 함유하는 제약학적 조성물을 포함한다. 이와 관련하여, 활성 화합물은 이미 전술된 키나아제 저해제, 예컨대 저해제 스타우로스포린, 켈레리트린, SB 203580 및 SB 202190, 또는 이들의 유사체, 또는 그밖의 다른 물질일 수 있다. 또한, 활성 화합물은, sgk1 의 발현에 영향을 주는, 바람직하게는 저해 또는 활성화하는 펩티드, 바람직하게는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드일 수 있다. 본 발명에 따른 폴리펩티드의 예는 키나아제 결함 돌연변이체로 칭해지는 것이다. 표적 단백질의 재조합적으로 변형된 변형체를 경유하여 발현 및/또는 기능에 영향을 줄 수 있는 방법의 다른 예는 당업자에게 잘 알려져 있고, 실험용 교육서 뿐만 아니라 다수의 교과서/참고서에서 찾을 수 있다 (예컨대, Maniatis T, Fritsch EF, Sambrook J. Cold Spring Harbor, NY: Cold Spring Harbor Laborator, 1996; Leonard G, Davis PhD, Michael W, Kuehl Md, James F, Battey MD. McGraw-Hill Professional Publishing, 1995). 또한, 본 발명에 따른 활성 화합물은 소분자 화합물로 칭해지는 것, 바람직하게는 분자량 (MW)이 < 1,000 인 소분자 화합물일 수 있다. 또한, 활성 화합물은 안티센스 서열, 즉 mRNA 와 함께 이중 가닥 중복부위(double strand duplex)를 형성할 수 있고 그로써 표적 폴리펩티드의 번역을 저해하는 서열일 수 있다. 또한, 예를 들어 서열을 벡터 또는 플라스미드에 혼입함으로써, 과도발현을 달성하기 위해 sgk1 그 자신의 서열을 사용하는 것이 가능하고, 또한 "캐리어" 분자, 예를 들어 프로모터로 미리 표적 서열을 개조하는 것이 가능하다. 이와 같은 조성물의 부가적 특징과 관련하여, 상세한 설명에서 적절한 선행 문헌을 참조하라.
마지막으로, 본 발명은 sgk1 의 활성제, 저해제, 조절제 및/또는 생물학적 전구체의 발현 및/또는 기능에 영향을 주는, 특히 저해 또는 활성화하는 유효량의 하나 이상의 활성 화합물을 함유하는 제약학적 조성물을 포함한다. 상기 제약학적 조성물은, 적절한 경우, 바람직하게는 또한 제약학적 부형제를 함유할 수 있다. sgk1 의 상기 활성제, 저해제, 조절제 및/또는 생물학적 전구체는, 예를 들어 이미 전술한 분자 뿐만 아니라, sgk1 의 활성 조절에 관련되어있는 다른 키나아제, sgk1 의 발현 수준에 대한 원인이 되는 전사 인자, 및 sgk1 의 전달 케스케이드에서의 다른 공지된 구성원 또는 아직 공지되지 아니한 구성원일 수 있다. sgk1 의 활성제, 저해제, 조절제 및/또는 생물학적 전구체의 발현에 영향을 주는, 바람직하게는 저해 또는 활성화하는 펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드가 또한 상기 조성물 중에 존재할 수 있다. 또한, 분자량 (MW)이 바람직하게는 < 1,000 이고 sgk1 의 활성제, 저해제, 조절제 및/또는 생물학적 전구체에 대한 것이고, 이와 관련하여 상기 키나아제의 발현 및/또는 기능을 저해 또는 활성화하는 소분자 화합물을 사용하는 것이 가능하다. 상기 활성 화합물의 부가적 특징과 관련하여, 상세한 설명에서 적절한 선행 문헌을 참조하라.
본 발명의 현존하는 특징 및 부가적인 특징은 하기 청구범위 및 도면과 함께 하기의 바람직한 구현예의 기재로부터 나타난다. 이와 관련하여, 개별 특징은 각 경우에 있어서 그 자체로 파악될 수 있거나, 또는 몇가지 특징은 서로 조합하여 파악될 수 있다.
도면은 다음을 나타낸다:
도 1: 혈관 평활근 세포의 전구응고 활성의 촉진
도 2: 인간 혈관 평활근 세포에서 조직 인자 SGK 의 조절 (노던 블롯). T: 트롬빈 (3 U/㎖) 4 h, C: 대조군, W: SGK 야생형, M: SGK 돌연변이체.
도 1 에 있어서, 전구응고 활성 (최대치의 % )이 재석회화 이후 시간에 대하여 도시되어있다. 도 1 에 관련한 실험에 있어서, 인간 혈관 평활근 세포 (HAOSMC)의 전구응고 활성은, 재석회화된 혈액 상층혈장액 (platelet-poor plasma, PPP)에서 응고 과정 동안에 트롬빈 형성을 측정함으로써 측정된다 (Beguin S, Lidhout T, Hemker HC: Throm. Haemost. 61: 25-29, 1998). 이에 대하여, 융합 혈관 평활근 세포를 무(無)혈청 배지에서 24 시간동안 방치한 후, HEPES-타이로드(tyrode) 용액으로 3회 세척한 다음, 인간 PPP 로 배양한다. 트롬빈의 형성은, 16.7 mM CaCl2 를 배양 배지에 첨가함으로써 유도된다. 각 경우에 있어서, 상청액 20 ㎕ 를 매 1 내지 2분마다 제거하고, 제거물 중의 트롬빈 형성을 염료 S-2238 (Haemochrom Diagnostica)를 사용하여 측정한다. 광학 밀도는 분광 광도계 (Uvikon, Contron-instruments)로 405 ㎚ 에서 측정한다. 막 결합된 조직 인자의 이용도에 대한 평활근 세포의 표면 전구응고 활성의 의존도는 인간 조직 인자에 대한 중화 항체를 사용하여 증명한다 (Mab# 4508; American Diagnostica; PPP 재석회화 이전 20 분, 10 ㎍/㎖).
도 1 에 나타난 바와 같이, 인간 혈관 평활근 세포의 전구응고 활성은 CaCl2 를 첨가하고 몇분 후에 증가한다. 상기 증가는 정상 키나아제 (sgk-WT)가 발현되는 경우보다 비활성 키나아제 (sgk-MT)가 발현되는 경우가 더 느리다. 트롬빈 (Thr)의 추가 투여는 예상된 바와 같이, 전구응고 활성의 증가가 가속화되게 한다. 또한 이와 관련하여, 상기 효과는 비활성 돌연변이체를 발현하는 세포에서보다 무손상 키나아제를 발현하는 세포에서가 더 뚜렷하고 신속하다. 트롬빈이 첨가되었는가 여부에 관계없이 (sgk-WT/Thr 및 개별적으로 sgk-MT/Thr), 각 시점에 있어서, 무손상 (야생형) sgk 키나아제 (sgk-WT)를 발현하는 세포는 비활성 sgk 돌연변이체 (sgk-MT)를 발현하는 세포보다 더 고도한 전구응고 활성을 나타낸다.
상기 결과는 혈관 평활근 세포에서 무손상 sgk1 의 과도발현이 응고 활성 증가를 일으킨다는 것을 명백하게 증명한다. 다양한 세포 과정에 있어서 TF 의 공지된 중요한 역할의 결과로서, 상기 결과는 또한 세포막에서 조직 인자의 발현 증가와 관련하여 sgk1 의 과다활동은 혈액의 응고력을 증진시킬 수 있고, 후속하는 전이와 함께 종양 세포의 부착을 가능하게 할 수 있고 혈관형성을 증가시킬 수 있다는 것을 증명한다. 역으로, 상기 메커니즘은 sgk1 의 발현을 억제함으로써 또는 sgk1 을 약리학적으로 저해함으로써 억제될 것이다.
도 2 는 대조군 플라스미드를 함유하는 대조군 세포 (C: 대조군), 트랜스펙션된(transfected) 활성 키나아제를 함유하는 세포 (W: SGK 야생형), 및 트랜스펙션된 비활성 키나아제를 함유하는 세포 (M: SGK 돌연변이체)로부터 조직 인자 mRNA (TF mRNA)의 노던 블롯을 보여준다. 상기 세포는 상기 실험에서 사용된 세포와 동일한 인간 혈관 평활근 세포이다. 28S rRNA 는 내부 표준으로서 로딩된다. 인간 TF cDNA 는 프로브 (probe)로서 사용한다. 세포는 각 경우에 있어서 4 시간 동안 트롬빈을 사용하여 (3 U/㎖) 및 트롬빈 없이 처리한다. 조직 인자 mRNA 의 전사는 대조군 세포와 비교시 활성 SGK 를 함유하는 세포 (W)에서 트롬빈 처리시 상향조절되고, 반면에 전사는 비활성 SGK 돌연변이체를 함유하는 세포에서는 감소된다는 것이 노던 블롯에서 관찰될 수 있다. 이는 조직 인자의 발현이 인간 혈관 평활근 세포에서 SGK 에 의해 조절된다는 것을 명확히 보여준다.

Claims (40)

  1. TF (조직 인자, tissue factor)의 활성 장애와 연계된 질환의 진단을 목적으로 하는 진단용 키트를 제조하기 위하여, 진핵 세포에서의 sgk1 (혈청 및 글루코코르티코이드 의존성 키나아제 1, serum and glucocorticoid dependent kinase 1) 발현 및/또는 기능을 검출하기 위한, 하나 이상의 sgk1 에 대한 항체, 중합효소 연쇄반응 (PCR)에서 sgk1 의 특정 DNA 분절을 증폭시키는데 사용될 수 있는 올리고뉴클레오타이드 및/또는 엄격한 조건 하에서 sgk1 뉴클레오타이드 서열과 하이브리드화할 수 있는 폴리뉴클레오타이드를 이용하는 방법으로서, 상기 질환은 응고병증인 방법.
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  5. 제 1 항에 있어서, 상기 항체, 올리고뉴클레오타이드 및/또는 폴리뉴클레오타이드가 sgk1 (혈청 및 글루코코르티코이드 의존성 키나아제 1, serum and glucocorticoid dependent kinase 1)에서의 돌연변이를 검출하는데 적합한 것임을 특징으로 하는 방법.
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  14. 제 1 항에 있어서, 상기 응고병증은 유전성 응고병증인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 응고병증은 후천성 응고병증인 것을 특징으로 하는 방법.
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  26. 시험관 내에서 응고병증을 진단하기 위한 방법으로서, sgk1 (혈청 및 글루코코르티코이드 의존성 키나아제 1, serum and glucocorticoid dependent kinase 1)에 대한 항체를 사용하여, 중합효소 연쇄반응 (PCR)에서 sgk1 의 특정 DNA 분절을 증폭시킬 수 있는 올리고뉴클레오타이드를 사용하여 및/또는 엄격한 조건 하에서 sgk1 뉴클레오타이드 서열과 하이브리드화할 수 있는 폴리뉴클레오타이드를 사용하여, 환자에게서 채취한 보디(body) 견본에서, sgk1 의 발현 및/또는 기능을 정량적으로 검출하는 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, 상기 항체, 올리고뉴클레오타이드 및/또는 폴리뉴클레오타이드는 sgk1 (혈청 및 글루코코르티코이드 의존성 키나아제 1, serum and glucocorticoid dependent kinase 1)에서의 특정 돌연변이를 검출하는데 사용되는 것임을 특징으로 하는 방법.
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  35. 제 1 항에 있어서, 상기 항체, 올리고뉴클레오타이드 및/또는 폴리뉴클레오타이드가 뉴클레오타이드 다형성 (SNP) 및/또는 삽입을 검출하는데 적합한 것임을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 26 항 또는 제 27 항에 있어서, 상기 항체, 올리고뉴클레오타이드 및/또는 폴리뉴클레오타이드가 뉴클레오타이드 다형성 (SNP) 및/또는 삽입을 검출하는데 적합한 것임을 특징으로 하는 방법.
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