KR100979021B1 - 혈액 생성물로부터 백혈구를 제거하기 위한 필터 - Google Patents

Abstract

본 발명은 각각이 하나 이상의 필터재 층으로 제작된 2개 이상의 다공성 요소를 포함하는, 혈액 생성물로부터 백혈구 함유물을 제거하기 위한 필터 장치에 관한 것으로, 그러한 필터 장치에서는 다공성 요소가 입구로부터 출구로 그 다공성 요소를 이루는 필터재의 친수성이 감소되도록 필터 장치에 배치된다.

Description

혈액 생성물로부터 백혈구를 제거하기 위한 필터 {FILTER FOR THE DEPLETION OF LEUKOCYTES FROM BLOOD PRODUCTS}

본 발명은 전혈(whole blood) 및/또는 혈액 성분과 같은 혈액 생성물로부터 백혈구 함유물을 제거하기 위한 필터 장치에 관한 것이다.

보다 더 상세하게, 본 발명은 종래에 전혈에서 백혈구가 제거된 혈액 성분을 분리하기 위해 통상적으로 사용되는 혈액 백 시스템(blood bag system)에 사용하기 위해 개조된 백혈구 필터 장치에 관한 것이다.

혈액 백 시스템은 예컨대 US-4,596,657, EP-A-0 556 303, 및 EP-A-0 879 608로부터 공지되어 있다.

US-4,596,657은 가요성 호스 라인에 의해 제1 및 제2 부속 백(satellite bag)에 연결된 주 백(primary bag)을 포함하는 혈액 백 시스템을 개시하고 있다. 주 백과 하나의 부속 백 사이에는 필터링 수단이 일체로 배치되어 주 백으로부터 필터링 수단을 통해 그 부속 백으로 통과되는 적혈구 농축액과 첨가 용액의 혼합물로부터 혈소판 및 백혈구를 제거한다.

EP-A-0 556 303 및 US-5,100,564는 공여된 전혈로부터 혈소판 풍부 혈장(platelet-rich plasma)(PRP), 농축 적혈구(packed red cell)(PRC), 농축 혈소판(platelet concentrate)(PC), 및 혈장을 조제하기 위한 혈액 채혈 및 처리 시스템을 개시하고 있다. 개시된 그러한 시스템에서는 채혈 백과 제1 부속 백 사이의 도관에 PRP로부터 백혈구를 제거하는 필터 조립체를 개재시킴으로써 PRP로부터 백혈구가 제거된다. 마찬가지로, 채혈 백과 제2 부속 백 사이에 PRC로부터 백혈구를 제거하는 필터 조립체를 개재시킴으로써 PRC로부터 백혈구가 제거된다.

EP-A-0 879 680은 혈액을 혈액 성분들로 분리하기 위한 혈액 백 시스템을 개시하고 있는데, 여기서는 첨가제 중에 재현탁된 적혈구를 백혈구 필터를 통해 통과시킴으로써 백혈구가 없는 PRC가 조제된다.

본 발명의 대상인 백혈구 필터는 전형적으로 입구 포트 및 출구 포트가 달린 하우징과, 그 하우징 내에서 입구 포트와 출구 포트 사이에 개재된 하나 이상의 다공성 요소를 포함한다. 그러한 다공성 요소는 통상적으로 하나 이상의 필터재 층, 전형적으로 부직포 층에 의해 형성될 수 있는 웨브 또는 매트로 이뤄지는데, 필터재 층은 서로 접합될 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다.

선행 기술에 따르면, 다공성 요소는 천연 섬유 또는 합성 섬유를 비롯한 섬유를 형성할 수 있는 임의의 혈액과 양립가능한 임의의 재료로 제조될 수 있다. 바람직한 재료는 특히 폴리올레핀, 폴리에스테르, 및 폴리아미드와 같은 합성 중합체이다. 현재, 바람직한 중합체로서 폴리부틸렌테레프탈레이트(PBT)가 고려되고 있다.

다공성 재료의 설계에서 고려되는 파라미터는 채용되는 재료의 임계 표면 장력(critical surface tension)(CST)이다. 표면의 CST는 그 표면의 반발성(repellent property)의 척도이다. 그러한 CST는 접촉 각 θ = 0°를 갖는 액체에 대한 최대 표면 장력이다. 꼬인 섬유의 복합 다발인 섬유사에서 직접 CST를 측정할 수는 없다. 그러나, 섬유사에 대한 CST는 화학적으로 연관된 평탄한 표면에 대 한 그것에 가깝다.

백혈구 제거용 필터에 사용되는 재료와 관련하여, EP-A-0 313 348은 다공성 매체의 임계 표면 장력을 측정하는 실험적 방법을 개시하고 있는데, 거기에는 그 임계 표면 장력이 "임계 습윤 표면 장력(Critical Wetting Surface Tension)"(CWST)으로서 정의되어 있다. 그러한 방법에 따르면, 다공성 매체의 CWST는 표면 장력이 2 내지 4 dyn/㎝ (mN/m)만큼 변하는 일련의 액체를 바람직하게는 방울져 떨어뜨리는 형식으로 그 표면에 인가하여 각각의 액체가 흡수되는 것과 흡수되지 않는 것을 관찰함으로써 결정되게 된다. dyn/㎝의 단위로 된 다공성 매체의 CWST는 흡수된 액체의 표면 장력과 그에 이웃한 표면 장력을 갖는 흡수되지 않은 액체의 표면 장력과의 평균치로서 규정된다. 다공성 매체의 CWST 또는 주어진 재료의 CST보다 더 낮은 표면 장력을 갖는 액체는 접촉 시에 그 매체 또는 재료를 자발적으로 적시게 된다. 물(표면 장력 72 dyn/㎝)과 관련하여, 물의 표면 장력보다 더 낮은 CST를 갖는 재료는 적셔지지 않게 된다. 따라서, 재료의 CST는 재료 그 자체의 친수성의 척도로서 여겨질 수 있다. CST 또는 CWST가 높으면 높을수록 재료의 친수성도 보다 더 높아지게 된다.

EP-A-0 313 348은 혈액 생성물 중의 백혈구 함유물을 제거하기 위한 장치로서, 겔(gel)을 제거하는 제1 다공성 요소, 미세 응집물을 제거하는 제2 다공성 요소, 및 백혈구를 제거하는 제2 요소를 포함하되, 하나 이상의 제3 요소가 53 dyn/㎝를 넘고 90 dyn/㎝ 미만인 임계 습윤 표면 장력으로 개질되고, 각각의 연속된 요소가 입구부터 출구까지 그에 선행하는 것보다 더 작은 공극을 갖는 장치를 개시하고 있다.

그러한 필터에서는 백혈구를 필터링하기 전에 겔 및 미세 응집물이 제거된다. EP-A-0 313 348의 실시예에서는 백혈구 제거 장치가 니들 펀칭된 아크릴 접합 PET로 만들어진 겔 필터링용 제1 층과, 전형적으로 표면 그라프팅(surface grafting)되어 그 CWST를 증대시킨 멜트블로운(melt-blown) PBT로 만들어진, 증대된 CWST를 갖는 다수의 미세 응집물 제거 및 백혈구 흡착용 부가 층을 포함한다. 최종의 백혈구 제거용 다공성 요소를 다수의 층으로 제작할 경우, 그들 층은 통상적으로 동일한 재료로 만들어진다.

US-5,580,465는 혈소판 풍부 혈장(PRP)으로부터 백혈구의 약 99.99 %를 제거하기 충분한 조건 하에서는 70 dyn/㎝ 이상의 CWST를 갖게 되는 다공성 매체를 포함한 필터를 통해 PRP를 통과시킴으로써 혈소판을 조제하는 방법을 개시하고 있다. 본 문헌으로부터 추론할 수 있는 것은 개질된 PBT 필터 요소의 친수성이 증가됨으로써 혈소판의 회수가 향상된다는 것이다.

US-4,963,260은 제1 필터 요소와 그 제1 필터 요소의 하류 위치에 있는 제2 필터 요소를 포함하되, 제2 필터 요소가 제1 필터 요소보다 더 큰 필터링 저항을 갖는 재료로 만들어지는 백혈구 분리용 액체 필터링 장치를 개시하고 있다. 필터 저항은 액체 압력을 규제하기도 하는 공극 크기를 감소시키므로써 증가될 수 있다.

입수할 수 있는 선행 기술을 고려해보면, 백혈구 제거에 있어서의 효율이 개선되고 전반적인 성능이 좀 더 우수한 백혈구 필터 장치가 여전히 요구되고 있다.

그러한 요구를 충족시키기 위해, 본 발명은 입구 포트 및 출구 포트가 달린 하우징과, 그 하우징 내에 백혈구를 제거하는데 적합한 2개 이상의 다공성 요소를 포함하고, 각각의 다공성 요소가 하나 이상의 필터재 층을 구비하되, 2개 이상의 다공성 요소가 상이한 친수성을 갖는, 혈액 생성물로부터 백혈구 함유물을 제거하기 위한 필터 장치에 있어서, 제1 요소가 입구로부터 출구로 필터 장치를 통해 통과되는 혈액 생성물의 흐름 방향으로 그에 연속된 필터 요소보다 더 높은 친수성을 갖도록 다공성 요소가 배치되는 것을 특징으로 하는 필터 장치를 제공한다.

본 발명에 따른 필터 장치의 또 다르게 특징져지는 특징들은 첨부된 청구의 범위에 규정져져 있다.

전술된 바와 같이, 필터링 재료의 CST 또는 그 재료로 만들어진 다공성 섬유의 CWST는 채용된 재료의 친수성의 척도로서 여겨질 수 있는데, 친수성이 보다 더 높다는 것은 CST 또는 CWST가 보다 더 높다는 것에 상응한다.

본 발명의 바람직한 실시예에서는 필터 장치가 2개보다 더 많은 다공성 요소를 구비하고, 주어진 임의의 요소의 친수성(CST 또는 CWST)은 입구로부터 출구로의 흐름 방향으로 그에 연속된 요소의 친수성보다 더 높아서 감소되는 친수성 프로파일(음의 구배)을 수립한다.

각각의 백혈구 제거용 다공성 요소는 인접된 하나 이상의 필터링 시트재 층으로 이뤄질 수 있는데, 그러한 층은 임의적으로 서로 접합될 수도 있다. 다공성 요소가 2개 이상의 층으로 만들어질 경우, 그들 층은 통상적으로 동일한 필터링 특성 및 친수성 특성을 갖는 동일한 필터링 재료로 이뤄지게 된다. 그러나, 그러한 필터링 층은 선행 기술에서 제안된 바와 같이 상이한 공극 크기, 예컨대 입구로부터 출구로 감소되는 공극 크기를 가질 수 있다.

입구로부터 출구로 연속된 다공성 요소도 역시 상이한 공극 크기, 예컨대 임의적으로 감소되는 공극 크기를 가질 수 있다.

본 발명에 따른 필터는 백혈구 제거용 제1 다공성 요소의 상류에 있는 필터 하우징 내에 혈액 생성물로부터 겔 또는 미세 응집물을 제거하는데 특히 적합한 하나 이상의 다공성 요소를 포함할 수 있다.

본 발명의 기반이 되는 구성 원리는 어떠한 특정의 필터링 재료에 한정되도록 의도된 것이 아니고, 원칙적으로 혈액과 친화될 수 있는 상업적으로 입수 가능한 임의의 재료가 사용될 수 있다. 그러나, 필터링 재료는 PET 또는 PBT와 같은 폴리에스테르 계열이거나 폴리올레핀, 특히 폴리프로필렌 또는 폴리아미드와 같은 소수성 중합체 계열인 것이 바람직하다.

그러한 소수성 중합체 재료는 그 재료의 섬유를 특히 친수성 아크릴 중합체나 공중합체 또는 소수성 폴리우레탄과 같은 보다 더 친수성이 있는 중합체로 코팅함으로써 보다 더 친수성이 있게 될 수 있다. 중합체 재료는 EP-A-0 313 348에 개시된 바와 같이 그 중합체 재료, 특히 PBT를 불포화 에틸렌기를 함유한 화합물, 예컨대 히드록실기 또는 메탈크릴레이트 또는 메틸메탈크릴레이트 및 그 화합물과 결합된 아크릴 부분으로 표면 그라프팅함으로써도 역시 보다 더 친수성이 있게 될 수 있다. 필터링 요소의 층은 통상적으로 중합체 재료의 섬유로부터 얻어진 부직포로 제작된다. 그러나, 원칙적으로는 다공성 막 또는 소결 다공성 매체도 역시 사용될 수 있다.

입구 필터링 층과 그에 연속된 층의 CWST의 절대치는 당해 기술 분야에 알려진 원리에 따라, 그리고 필터 장치를 통과함으로써 백혈구가 제거되어야 할 혈액 생성물(전혈 또는 혈액 성분)에 의존하여 넓은 범위에서 선택될 수 있다. 입구 층의 CWST는 53 dyn/㎝ 이상(순수한 PBT)인 것이 바람직하고, 63 dyn/㎝ 이상인 것이 더욱 바람직하다.

입구로부터 출구로의 제1 필터 층과 최종 필터 층 사이의 최소 및 최대 습윤성(CWST) 차는 광범위하게 변할 수 있고, 혈액 생성물이 들어 있는 백과 층 사이의 거리, 즉 혈액 생성물을 필터를 통해 추진하는데 사용될 수 있는 액주(liquid column)에 의해 발생되는 압력에 의존하여 달라질 수 있다.

특히, 입구 층이 약 63의 CWST를 가질 경우에는 백과 필터 장치 사이의 거리와는 상관이 없이 약 10 dyn/㎝의 최소 습윤성(CWST) 차가 바람직하다. 출구 층이 53 dyn/㎝ (순수한 PBT)의 값을 가질 경우에는 약 20 dyn/㎝의 최대 습윤성(CWST) 차가 바람직하다.

전술된 바와 같이, 본 발명의 바람직한 실시예는 그 각각이 필터 층의 세트, 예컨대 바람직하게는 2 내지 50 층과 같은 다수의 층을 각각 포함하는 2 내지 8 세트로 이루어진 다수의 필터 요소를 사용하는 것을 의도하고 있다. 인접된 층 세트의 습윤성(CWST) 차는 2 내지 50 dyn/㎝의 범위에 있을 수 있다.

또한, 본 발명의 주제는 가요성 도관에 의해 연결된 하나 이상의 주 백과 부속 백을 포함하되, 백혈구 제거를 위해 본 발명에 따른 필터 장치가 가요성 도관에 개재되는 혈액 백 장치를 아울러 포함하고 있다.

그러한 혈액 백 장치의 바람직한 실시예에서는 주 백과 필터 요소 사이의 거리가 20 내지 80 ㎝, 더욱 바람직하게는 30 내지 50 ㎝이다.

본 발명의 또 다른 주제는 전술된 필터 장치를 혈액 생성물의 백혈구 제거에 사용하는 용도이다. 혈액 생성물은 전혈 및 특히 혈소판 풍부 혈장(PRP), 농축 적혈구(PRC), 농축 혈소판(PC), 및 혈장(PL)과 같은 다른 혈액 성분을 포괄한다.

사용자가 본 발명의 필터 장치를 혈액 백 시스템에 적절히 셋업할 수 있도록 하기 위해, 필터 장치의 하우징은 입구 포트와 출구 포트를 식별하여 필터 장치를 입구로부터 출구로 적절한 음의 친수성 구배를 따라 장착할 수 있게 해주는 적절한 표시를 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 필터링 장치에서는 친수성이 더 있는 층의 제1 세트(또는 필터 요소)가 액체로 쉽게 적셔지므로, 소수성이 더 있는 후속 층에서 액체 압력이 균등하게 분포되는 것으로 밝혀졌다. 그러한 필터에 의해, 필터의 표면에 부착되는 가스 기포로 인한 강력한 국부 압력 차가 방지될 수 있고, 그것은 필터의 미세 파열의 위험을 줄여준다.

전술된 바와 같은 장치는 필터재로부터의 공기 제거를 개선시키고, 혈액 흐름의 채널링(channeling)을 회피시키며, 보다 더 양호한 백혈구 제거 효율을 가져다준다. 또한, 전체의 필터재를 보다 잘 활용하게 함으로써, 필터재의 양이 감소될 수 있어 결과적으로 적혈구 손실이 줄어들게 된다.

전술된 필터 요소를 포함하는 필터링 시스템의 또 다른 장점은 입구 층의 습윤성이 개선됨으로써 필터의 요구되는 시동 압력 및 시동 시간이 줄어들게 된다.

동일한 이유로, 액체의 효율적인 필터링에 요구되는 중력 압력 헤드가 줄어들 수 있다. 따라서, 주 백과 필터 요소 사이에 요구되는 거리가 보다 더 짧아져서 공간과 도관 재료가 모두 절감되게 된다.

주 백까지의 거리가 80 ㎝ 이상일 것이 요구되는 53 dyn/㎝의 입구 층을 갖는 필터와는 대조적으로, 68 dyn/㎝의 입구 층을 갖는 필터에 있어서는 30 ㎝의 거리로도 혈액 또는 혈액 성분을 효율적으로 필터링하는데 충분하다.

본 발명에 따른 필터 장치의 또 다른 장점 및 특징들은 비한정적인 이후의 실시예로부터 명확하게 파악될 수 있을 것이다.

실시예 1

필터 장치를 39개의 PBT(50 g/㎡, CWST 53 dyn/㎝) 층과 1개의 폴리프로필렌(10 g/㎡, CWST 33 dyn/㎝) 층으로 구성한다. 그러한 필터 장치를 종래의 혈액 백 시스템과 함께 사용하고, 주 백을 그 주 백으로부터 80 ㎝의 거리에 있는 제1 부속 백에 연결하는 가요성 도관에 장착한다. 필터를 통해 전혈을 필터링하여 다음의 특징 및 파라미터를 얻었다:

필터 시동 시간: 3분

전혈 1단위(약 450 ㎤)의 필터링 시간: 28분

혈액 체적 회수율: 92 %

잔류 백혈구: 200,000/유닛

비교를 위해, 폴리프로필렌 층이 없이 동일한 필터 체적을 얻도록 PBT 층으로 대체한 필터를 사용하였다. 그 결과, 백혈구 오염은 900,000/유닛인 것으로 판 명되었다.

실시예 2

68 dyn/㎝ 액체에 적셔질 수 있는 35개의 코팅된 PBT(50 g/㎠) 층과 CWST가 53 dyn/㎝인 5개의 코팅되지 않은 PBT((50 g/㎠) 층으로 이루어진 필터를 사용한다. 필터를 주 백으로부터 30 ㎝의 거리에 두었다.

필터 시동 시간: 1.5분

전혈 1단위(약 450 ㎤)의 필터링 시간: 20분

혈액 체적 회수율: 92 %

잔류 백혈구: 100,000/단위

친수성 구배가 없이 53 dyn/㎝의 CWST를 갖는 필터에서는 백혈구 오염이 1,100,000/유닛인 것으로 판명되었다.

실시예 3

5개씩의 코팅된 PBT와 코팅되지 않은 PBT 층의 5개의 패키지가 다음과 같이 함께 적층되어 이루어진 필터를 사용한다:

제1 세트: 63 dyn/㎝

제2 세트: 61 dyn/㎝

제3 세트: 59 dyn/㎝

제4 세트: 55 dyn/㎝

제5 세트: 52 dyn/㎝

백/필터 거리: 30 ㎝

필터 시동 시간: 1분

전혈 1단위(약 450 ㎤)의 필터링 시간: 15분

혈액 체적 회수율: 92 %

잔류 백혈구: 50,000/유닛

Claims (18)

1. 입구 및 출구를 갖는 하우징과, 상기 하우징 내에 백혈구를 제거하도록 배열된 2개를 초과하는 다공성 요소를 포함하고, 각각의 상기 다공성 요소가 하나 이상의 필터재 층을 구비하고, 각각의 상기 다공성 요소가 상이한 친수성을 갖는, 혈액 생성물로부터 백혈구 함유물을 제거하기 위한 필터 장치에 있어서,

   소정의 상기 다공성 요소가 상기 입구로부터 상기 출구로의 상기 필터 장치를 통한 상기 혈액 생성물의 흐름 방향으로 연속된 다공성 요소보다 더 높은 친수성을 갖도록, 상기 2개를 초과하는 다공성 요소가 필터 장치내에 배치되는 필터 장치.
2. 삭제
3. 제1항에 있어서, 각각의 다공성 요소가 2개 이상의 인접된 필터재 층을 포함하는 것을 특징으로 하는 필터 장치.
4. 제3항에 있어서, 2개 이상의 필터재 층이 동일한 친수성을 갖는 동일한 재료로 제작되는 것을 특징으로 하는 필터 장치.
5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 2개 이상의 층이 입구로부터 출구로 감소되는 공극 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 필터 장치.
6. 제1항 또는 제3항에 있어서, 소정의 다공성 요소가 그에 연속된 다공성 요소의 공극 크기보다 더 큰 공극 크기를 갖는 필터재로 제작되는 것을 특징으로 하는 필터 장치.
7. 제1항 또는 제3항에 있어서, 다공성 요소가 폴리에스테르, 폴리올레핀, 폴리아미드와, 친수성 중합체로 코팅된 폴리에스테르, 폴리올레핀, 또는 폴리아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체 재료의 섬유, 및 이러한 섬유의 혼합물로 제작되는 것을 특징으로 하는 필터 장치.
8. 제7항에 있어서, 친수성 중합체가 친수성 아크릴 중합체 또는 공중합체와 친수성 폴리우레탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 필터 장치.
9. 적어도, 친수성 중합체 또는 공중합체로 코팅된 폴리부틸렌테레프탈레이트 섬유 층으로 제작된 제1 다공성 요소와 코팅되지 않은 폴리부틸렌테레프탈레이트 또는 폴리프로필렌 층으로 제작된 제2 다공성 요소를 포함하는 것을 특징으로 하는 필터 장치.
10. 제1항, 제3항 또는 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 필터재 층으로 제작된 2개 이상의 백혈구 제거용 다공성 요소를 포함하며, 다공성 요소가 입구에서 출구로의, 그것을 이루는 재료의 CST 또는 CWST의 감소 값에 따라 필터 장치에 배치되는 것을 특징으로 하는 필터 장치.
11. 제10항에 있어서, 입구 다공성 요소의 친수성과 최종 출구 다공성 요소의 친수성 간의 차이가 그것을 이루는 재료의 CST 또는 CWST 값으로 측정되었을 때에 10 dyn/㎝ 이상인 것을 특징으로 하는 필터 장치.
12. 제11항에 있어서, 입구 다공성 요소의 친수성과 최종 출구 다공성 요소의 친수성 간의 차이가 그것을 이루는 재료의 CST 또는 CWST 값으로 측정되었을 때에 10 내지 20 dyn/㎝인 것을 특징으로 하는 필터 장치.
13. 제1항, 제3항 또는 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 입구 다공성 요소가 그것을 이루는 재료의 CST 또는 CWST로 측정되었을 때에 63 dyn/㎝보다 더 큰 친수성을 갖는 재료로 제작되는 것을 특징으로 하는 필터 장치.
14. 제1항 또는 제3항에 있어서, 하우징 내에 백혈구 제거용으로 형성된 것이 아닌 임의의 친수성을 갖는 하나 이상의 부가의 필터 요소(예컨대, 겔 필터링 요소 또는 미세 응집물 필터링 요소)를 포함하는 것을 특징으로 하는 필터 장치.
15. 제14항에 있어서, 백혈구 제거용으로 형성된 것이 아닌 필터 요소가 백혈구 제거용으로 형성된 필터 요소보다 입구에 더 가깝게 위치되는 것을 특징으로 하는 필터 장치.
16. 제1항, 제3항 또는 제9항 중 어느 한 항에 따른 백혈구 필터 장치를 통해 제2 백과 유체 흐름이 소통되도록 연결된 하나 이상의 제1 백을 포함하는, 혈액을 백혈구가 제거된 혈액 성분으로 분리하기 위한 혈액 백 장치.
17. 혈액 생성물을 제1항, 제3항 또는 제9항 중 어느 한 항에 따른 필터 장치를 통해 공급하는 것을 포함하여, 혈액 생성물 중의 백혈구를 제거하는 방법.
18. 제17항에 있어서, 혈액 생성물이 전혈, 혈소판 풍부 혈장, 농축 적혈구, 농축 혈소판(packed red cell), 및 혈장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.