KR100890410B1 - 레티놀-관련 질환의 치료 방법, 검정법 및 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 개체 내에서 레티놀 결합 단백질(RBP) 및 트랜스티레틴(TTR)의 이용도(availability)를 조정함으로써, 개체의 레티놀 관련 질병을 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 방법 및 조성물은 나이-관련 황반 변성증 및/또는 이영양증, 대사성 질환, 특발성 두개강내 고혈압, 골형성 과다증 및 단백질의 미스 폴딩과 응집 관련 질병을 치료 및/또는 예방하지 위한 치료제를 제공한다. 본원에 기술된 조성물은 단독 제제 요법 또는 기타 제제 또는 치료법과의 병행법으로서 사용될 수 있다. 뿐만 아니라, 본 발명은 개체 내에서 TTR 및 RBP의 이용도를 조정할 수 있는 적당한 제제를 선별하는 방법 및 검정법에 관한 것이다.
Description
관련 출원
본 특허 출원은 (a) 2004년 12월 8일자 출원된 미국 가 명세서 출원 제60/634,449호, (b) 2005년 3월 10일자 출원된 미국 가 명세서 출원 제60/660,924호, (c) 2005년 3월 11일자 출원된 미국 가 명세서 출원 제60/660,904호, (d) 2005년 4월 18일자 출원된 미국 가 명세서 출원 제60/672,405호 및 (e) 2005년 7월 11일자 출원된 미국 가 명세서 출원 제60/698,512호의 우선권 이익을 주장한다[상기 특허 출원들은 본원에 그 자체로서 참고용으로 인용됨].
본 발명의 분야
본원에 기술된 방법 및 조성물은 개체 내에서 레티놀 결합 단백질(RBP) 및
트랜스티레틴(TTR)의 활성 또는 이용도(availability)를 조정함으로써, 개체의 레티놀 관련 질병을 치료하기 위한 것이다.
정상적인 성장, 발육, 면역성, 생식, 시력 및 기타 생리적 과정의 유지를 위해서는 레티노이드가 반드시 필요하다. 이와는 반대로, 레티노이드의 비정상적인 생산 또는 가공 과정은 질환의 진행과 상관성이 있다.
예를 들어, 세계 어린이 중 1억 명 이상이 비타민 A 결핍으로 인하여 시력 상실은 물론, 사망에까지 이르고 있다. 표적 기관 및 조직 예를 들어, 눈에 과량의 비타민 A가 축적되게 되면, 황반 변성증을 비롯한, 다수의 망막 질환에서 실명을 초래할 수도 있다. 일반적으로 초자체 망막 질환(vitreoretinal disease)이라고 불리는 다수의 병상들(예를 들어, 망막증, 황반 변성증 및 이영양증)은 안구의 뒷부분에 존재하는 유리체 및 망막에 영향을 미친다. 황반 변성증은 미국 내 55세 이상의 인구에 있어서 실명의 주요 원인이 되는 눈병의 일 군으로서, 현재 미국인 중 1천만 명 이상이 이 병을 앓고 있다. 몇몇 연구 결과에 따르면, 이 질병의 유행성으로 판단하건대, 향후 10년에 걸쳐서 황반 변성증 발병 환자의 수는 6배 정도 증가할 것으로 예측하고 있다. 나이-관련 황반 변성증 또는 이영양증은, 특히 쇠약성 질환(debilitating disease)이며, 시력을 점점 상실시키고 마침내는 중심부 시력(central vision)의 심각한 손상을 초래하게 된다.
비타민 A 및/또는 이와 관련된 운반 단백질(레티놀 결합 단백질(RBP) 및 트랜스티레틴(TTR))의 농도가 비정상적일 경우에는 그에 따라서 다른 질병 예를 들어 대사성 질환이 발병하기도 한다. 이와 같은 경우는 당뇨병에서 그 예를 찾아볼 수 있는데, 당뇨병 중에서도 제I형 및 제II형 당뇨병이 발병한 환자의 레티놀 수준은 비정상적이지만, 그 외의 환자의 경우에는 그렇지 않다. 기타 질환의 예로서는 대뇌 가성 종양(PTC), 특발성 두개강내 고혈압(IIH), 그리고 골-관련 질환 예를 들어, 경추 경화증, 척추골 비대증 및 미만성 특발성 골격 골형성 과다증(DISH)을 포함한다. 뿐만 아니라, 비타민 A 및/또는 이와 관련된 운반 단백질인 TTR은 특히, 단백질의 미스 폴딩(misfolding)과 응집 관련 질병 예를 들어, 알츠하이머병과 전신성 아밀로이드증에도 관여한다.
레티놀-관련 생리적 증상 발현과 관계된 질환은 계속해서 전 세계적으로 문제가 되고 있다. 그러므로, 이러한 질병을 치료하는 방법 및 조성물을 제공할 필요가 있는 것이다.
발명의 개요
본원에는 포유 동물 내에서 레티놀 결합 단백질(RBP) 또는 트랜스티레틴(TTR) 농도 또는 활성을 조정하는 제제를 동정 및 검출하는 방법과 조성물에 관하여 기술되어 있다. 또한, 본원에는 화합물 또는 치료제를 투여함으로써, 레티놀-관련 질환이 발병한 개체 또는 환자를 치료하기 위한 치료 방법 및 조성물과, 상기 화합물 및 치료제를 동정하기 위한 검정법에 관하여도 기술되어 있는데, 여기서 상기와 같이 화합물 또는 치료제를 투여하면 상기 환자 또는 개체 내 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정할 수 있다. 뿐만 아니라, 본원에는 이러한 화합물을 투여함으로써 환자 내 RBP 또는 TTR의 수준 또는 활성을 조정하여 레티놀-관련 질환 환자를 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관하여도 기술되어 있다.
하나의 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 수준 또는 활성을 조정하기 위한 것으로서, 상기 방법은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR 전사를 조정하는 제제의 유효량을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 이와 같이 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정함으로써 포유 동물의 눈에 올-트랜스 레티날(all-trans retinal)이 형성되는 것을 감소시킨다. 하나의 구체예에서, 상기 제제는 RXR/RAR 작동제, RXR/RAR 길항제, 에스트로겐 작동제, 에스트로겐 길항제, 테스토스테론 작동제, 테스토스테론 길항제, 프로게스테론 작동제, 프로게스테론 길항제, 덱사메타손 작동제, 덱사메타손 길항제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, 지방산 결합 단백질 길항제, C/EBP 작동제, C/EBP 길항제, HNF-1 작동제, HNF-1 길항제, HNF-3 작동제, HNF-3 길항제, HNF-4 작동제, HNF-4 길항제, HNF-6 작동제, HNF-6 길항제, 앱타머, Zn-핑거 결합 단백질, 리보자임 및 모노클로날 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하기 위한 것으로서, 여기서 상기 방법은 RBP 또는 TTR 번역 억제제의 유효량을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 이와 같이 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정함으로써 포유 동물의 눈에 올-트랜스 레티날이 형성되는 것을 감소시킨다. 상기 제제는 RXR/RAR 작동제, RXR/RAR 길항제, 에스트로겐 작동제, 에스트로겐 길항제, 테스토스테론 작동제, 테스토스테론 길항제, 프로게스테론 작동제, 프로게스테론 길항제, 덱사메타손 작동제, 덱사메타손 길항제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, 지방산 결합 단백질 길항제, C/EBP 작동제, C/EBP 길항제, HNF-1 작동제, HNF-1 길항제, HNF-3 작동제, HNF-3 길항제, HNF-4 작동제, HNF-4 길항제, HNF-6 작동제, HNF-6 길항제, 앱타머, 리보자임 및 모노클로날 항체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
하나의 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하기 위한 것으로서, 여기서 상기 방법은 포유 동물 내에서 RBP와 TTR의 결합을 조정하는 제제의 유효량을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 이와 같이 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정함으로써 포유 동물의 눈에 올-트랜스 레티날이 형성되는 것을 감소시킨다. 이와 같은 조정제는 RBP 또는 TTR에 결합하여 포유 동물 내에서 RBP와 TTR이 결합하는 것을 억제할 수 있다. 상기 조정제는 또한 레티놀과 RBP의 결합을 길항하여 RBP 또는 RBP-제제 복합체와 TTR이 결합하는 것을 억제할 수 있다. 상기 조정제는 레티닐 유도체, 폴리할로겐화 방향족 탄화수소, 갑상선 호르몬 작동제, 갑상선 호르몬 길항제, 디클로페낙, 디클로페낙 유사체, 소분자 화합물, 내분비 호르몬 유사체, 플라보노이드, 비-스테로이드계 소염 약물, 2가성(bivalent) 억제제, 강심제, 펩티도모의체, 앱타머 및 항체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
하나의 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물에 사용되는 레티닐 유도체는 다음과 같은 구조를 갖는 화합물 또는 이의 활성 대사 산물 또는 약학적으로 허용 가능한 전구 약물 또는 용매 화합물이다.
상기 식 중,
X1은 NR2, O, S, CHR2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1은 (CHR2)x-L1-R3이며, 이때, x는 0, 1, 2, 또는 3이고; L1은 단일 결합 또는 -C(O)-이고; R2는 H, (C1∼C4)알킬, F, (C1∼C4)플루오로알킬, (C1∼C4)알콕시, -C(O)OH, -C(O)-NH2, -(C1∼C4)알킬아민, -C(O)-(C1∼C4)알킬, -C(O)-(C1∼C4)플루오르알킬, -C(O)-(C1∼C4)알킬아민 및 -C(O)-(C1∼C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 부분이며; r3은 H 또는 (C2∼C7)알케닐, (C2∼C7)알키닐, 아릴, (C3∼C7)시클로알킬, (C5∼C7)시클로알케닐, 및 복소환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 1∼3개의 독립적으로 선택되는 치환체로 임의 치환되는 부분(moiety)이다.
하나의 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물에 사용되는 레티닐 유도체는 다음과 같은 구조를 갖는 화합물 또는 이의 활성 대사 산물 또는 약학적으로 허용 가능한 전구 약물 또는 용매 화합물이다.
상기 식 중,
X1은 NR2, O, S, CHR2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1은 (CHR2)x-L1-R3이며, 이때 x는 0, 1, 2, 또는 3이고; L1은 단일 결합 또는 -C(O)-이고; R2는 H, (C1∼C4)알킬, F, (C1∼C4)플루오로알킬, (C1∼C4)알콕시, -C(O)OH, -C(O)-NH2, -(C1∼C4)알킬아민, -C(O)-(C1∼C4)알킬, -C(O)-(C1∼C4)플루오로알킬, -C(O)-(C1∼C4)알킬아민 및 -C(O)-(C1∼C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 부분이며; r3은 H 또는, (C2∼C7)알케닐, (C2∼C7)알키닐, 아릴, (C3∼C7)시클로알킬, (C5∼C7)시클로알케닐, 및 복소환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 1∼3개의 독립적으로 선택되는 치환체로 임의 치환되는 부분이다.
추가의 구체예에서, 화합물 중 (a) X1는 NR2[식 중, R2는 H 또는 (C1∼C4)알킬임]이고; (b) x는 0이며; (c) x는 1이고 L1은 -C(O)-이며; (d) r3은 임의 치환된 아릴이고; (e) r3은 임의 치환된 헤테로아릴이며; (f) X1은 NH이고 r3은 임의 치환된 아릴로서, 예를 들어, (i) 아릴기는 하나의 치환기를 보유하고, (ii) 아릴기는 할로겐, OH, O(C1∼C4)알킬, NH(C1∼C4)알킬, 0(C1∼C4)플루오로알킬, 및 N[(C1∼C4)알킬]2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기를 보유하며, (iii) 아릴기는 OH인 하나의 치환기를 보유하고, (v) 아릴기는 페닐이거나, 또는 (vi) 아릴기가 나프틸이며; (g) 상기 화합물은 또는 이의 활성 대사 산물 또는 약학적으로 허용 가능한 전구 약물 또는 용매 화합물이고; (h) 상기 화합물은 4-히드록시페닐레틴아미드, 또는 이의 대사 산물 또는 약학적으로 허용 가능한 전구 약물 또는 용매 화합물이며; (i) 상기 화합물은 4-메톡시페닐레틴아미드 또는 (j) 4-옥소 펜레티나이드 또는 이의 대사 산물 또는 약학적으로 허용 가능한 전구 약물 또는 용매 화합물이다.
추가의 구체예에서, 상기 화학식 II의 화합물은 환자의 체내 혈청 레티놀 수준을 낮추어 줌으로써 안과적 병상을 치료하기 위해 투여된다. 추가의 구체예에서, (a) 상기 화합물의 유효량을 포유 동물에게 전신 투여하고; (b) 상기 화합물의 유효량을 포유 동물에게 경구 투여하며; (c) 상기 화합물의 유효량을 포유 동물에게 정맥 내 투여하고; (d) 상기 화합물의 유효량을 포유 동물에게 안 내 투여하며; (e) 상기 화합물의 유효량을 전리 요법에 의하여 투여하거나; 또는 (f) 상기 화합물의 유효량을 포유 동물에게 주입법으로 투여한다.
추가의 구체예에서, 상기 포유 동물은 인간으로서 예를 들어, (a) 스타르가르트 질환(Stargardt Disease)에 대한 돌연변이 ABCA4 유전자의 보균자로서의 인간, 또는 스타르가르트 질환에 대한 돌연 변이 ELOV4 유전자를 가지는 인간, 또는 나이-관련 황반 변성증 관련 보체 인자 H가 유전적으로 변형된 인간이거나, 또는 (b) 스타르가르트 질환, 퇴행성 색소성 망막염(예를 들어, 암점) 지도상 위축 증(geographic atrophy), 광 수용체 변성증, 건조형 AMD, 퇴행성 추상체-간상체(cone-rod) 이영양증, 삼출성(또는 습윤형) 나이-관련 황반 변성증, 추상체-간상체 이영양증 및 색소성 망막염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 안과적 병상 또는 특징을 나타내는 인간이다. 추가의 구체예에서, 상기 포유 동물은 망막 변성증에 대한 동물 모델이다.
추가의 구체예에서, 본 발명의 방법은 상기 포유 동물 내에서 RBP와 TTR의 결합을 조정하는 제제의 유효량을 복수회로 투여하는 단계를 포함하는데, 여기서 (i) 복수 회 투여 간 시간은 1주일 이상이고; (ii) 복수 회 투여 간 시간은 1일 이상이며; 그리고 (iii) 상기 화합물은 포유 동물에게 일일 기준으로 투여되거나; 또는 (iv) 상기 화합물은 포유 동물에 12시간 마다 투여된다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 상기 투여 방법은 약물 휴약기(drug holiday)를 포함하는데, 즉 이 화합물의 투여를 일시적으로 중단하거나 또는 이 화합물의 투여량을 일시적으로 줄이며; 약물 휴약기의 종결시 화합물의 투여를 재개한다. 약물 투여 휴지기의 길이는 2일에서 1년으로 다양할 수 있다.
추가의 구체예에서, 상기 본 발명의 방법은 산화 질소 생산 유도제, 소염제, 생리학적으로 허용 가능한 산화 방지제, 생리학적으로 허용 가능한 무기물, 음 하전 인지질, 카로티노이드, 스타틴, 혈관 신생 억제 약물, 메트릭스 메탈로프로티나제 억제제, 13-cis-레티노산(retinoic acid)(13-cis-레티노산의 유도체 포함), 11-cis-레티노산(11-cis-레티노산 유도체 포함), 9-cis-레티노산(9-cis-레티노산 유도체 포함) 및 레티닐아민 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부가 적 제제를 투여하는 단계를 포함한다. 추가의 구체예에서,
(a) 부가적 제제는 산화 질소 생산 유도제로서 예를 들어, 시트룰린, 오르니틴, 니트로소화 L-아르기닌, 니트로실화 L-아르기닌, 니트로소화 N-히드록시-L-아르기닌, 니트로실화 N-히드록시-L-아르기닌, 니트로소화 L-호모아르기닌 및 니트로실화 L-호모아르기닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함하고;
(b) 부가적 제제는 소염제로서, 예를 들어, 비-스테로이드계 소염 약물, 리폭시게나제 억제제, 프레드니손, 덱사메타손 및 시클로옥시게나제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함하며;
(c) 부가적 제제는 하나 이상의 생리적으로 허용 가능한 산화 방지제로서, 예를 들어, 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로틴, 코엔자임 Q 및 4-히드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페라딘-N-옥실로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함하며, 여기서 (i) 하나 이상의 생리적으로 허용 가능한 산화 방지제는 상기 포유 동물 내에서 RBP와 TTR의 결합을 조정하는 제제와 함께 투여되거나, 또는 (ii) 2 이상의 생리적으로 허용 가능한 산화 방지제가 상기 포유 동물 내에서 RBP와 TTR의 결합을 조정하는 제제와 함께 투여되고;
(d) 부가적 제제는 하나 이상의 생리적으로 허용 가능한 무기물로서, 예를 들어, 아연(II) 화합물, Cu(II) 화합물 및 셀레늄(II) 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함하며, 여기서 이 부가적 제제는 하나 이상의 생리적으로 허용 가능한 산화 방지제와 함께 투여되며;
(e) 부가적 제제는 음 하전 인지질로서, 예를 들어, 포스파티딜글리세롤을 포함하고;
(f) 부가적 제제는 카로티노이드, 예를 들어, 루테인 및 제아잔틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함하며;
(g) 부가적 제제는 스타틴으로서, 예를 들어, 로수바스타틴, 피티바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 컴팩틴, 로바스타틴, 달바스타틴, 플루인도스타틴, 아토르바스타틴, 아토르바스타틴 칼슘 및 디하이드로컴팩틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함하고;
(h) 부가적 제제는 혈관 신생 억제 약물로서, 예를 들어, 루팹(Rhufab) V2, 트립토파닐-tRNA 합성 효소, 항-VEGF PET화 앱타머, 스쿠알라민, 아네코르타브 아세테이트, 컴브레타스타틴(Combretastatin) A4 전구 약물, 마쿠겐(Macugen)™, 미페프리스톤, 서브테논 트리암시놀론 아세토니드, 정맥 내 결정질 트리암시놀론 아세토니드, AG3340, 플루오시놀론 아세토니드 및 VEGF-트랩(Trap)를 포함하며;
(i) 부가적 제제는 메트릭스 메탈로프로티나제 억제제로서, 예를 들어, 메탈로프로티나제의 조직 억제제, α2-매크로글로불린, 테트라사이클린, 히드록사메이트, 킬레이트화제, 합성 MMP 단편, 숙시닐 머캡토퓨린, 포스폰아미데이트 및 히드록사민산을 포함하고;
(j) 부가적 제제는 보체 억제제로서 예를 들어, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 및 C9에 대한 항체[미국 특허 제5,635,178호; 동 제5,843,884호; 동 제 5,847,082호; 동 제5,853,722호; 및 Rollins외 다수; Transplantation, 60:1284- 1292 (1995)(상기 문헌의 내용은 모두 본원에 참고용으로 인용됨)에 개시된 항체]를 포함하며;
(k) 부가적 제제는 생선 기름 예를 들어, 오메가 3 지방산이고;
(l) 부가적 제제는 13-cis-레티노산(13-cis-레티노산 유도체 포함), 11-cis-레티노산(11-cis-레티노산 유도체 포함) 또는 9-cis-레티노산(9-cis-레티노산 유도체 포함)이며;
(m) 부가적 제제는 레티닐아민 유도체, 예를 들어, 올-트랜스-레티닐아민 유도체, 13-cis-레티닐아민 유도체, 11-cis-레티닐아민 유도체 또는 9-cis-레티닐아민 유도체이고;
(n) 부가적 제제는 (i) 상기 포유 동물 내에서 RBP와 TTR의 결합을 조정하는 제제를 투여하기 이전에 투여하거나, (ii) 상기 포유 동물 내에서 RBP와 TTR의 결합을 조정하는 제제를 투여한 이후에 투여하거나, (iii) 상기 포유 동물 내에서 RBP와 TTR의 결합을 조정하는 제제를 투여함과 동시에 투여하거나, 또는 (iv) 상기 포유 동물 내에서 RBP와 TTR의 결합을 조정하는 제제를 투여하기 이전 및 이후에 투여하며; 또는
(o) 부가적 제제 및 상기 포유 동물 내에서 RBP와 TTR의 결합을 조정하는 제제는 동일한 약학 조성물 내에 포함되어 투여된다.
추가의 구체예에서, 본 발명의 방법은 포유 동물에 체외 외순환 방식으로 투여하는 단계를 포함한다. 추가의 구체예에서, 본 발명의 방법은 제한 망막 전위법(limited retinal translocation), 광역학 치료법(photodynamic therapy), 드루 젠 레이저법(drusen lasering), 황반 원공 수술법(macular hole surgery), 황반 전위 수술법(macular translocation surgery), 파이-운동법(Phi-Motion), 양성자 빔 치료법, 망막 박리술 및 유리체 수술법, 공막 압편법(Scleral Buckle), 황반하 수술법(Submacular Surgery), 경동공 온열 치료법(Transpupillary Thermotherapy), 제I 광계 요법, 미세 전류 자극법, 소염제 사용법, RNA 간섭법, 안약 예를 들어, 요드화포스폴린 또는 에코티오페이트 또는 탄산 탈수 효소 억제제의 투여, 마이크로칩 이식법, 줄기 세포 요법, 유전자 대체 요법, 리보자임 유전자 요법, 광수용체/망막 세포 이식법, 및 침술로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료법을 포유 동물에게 실시하는 단계를 포함한다.
추가의 구체예에서, 본 발명의 방법은 레이저 광응고술을 사용하여 포유 동물의 눈에서 드루젠을 제거하는 단계를 포함한다.
추가의 구체예에서, 본 발명의 방법은 포유 동물 내에서 RBP와 TTR의 결합을 조정하는 제2 제제의 유효량을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 제1 화합물은 제2 화합물과 상이한 것이다.
추가의 구체예에서, 레티놀-RBP-TTR 복합체 형성을 검출 및/또는 정량할 수 있는 장치가 제공되는데, 여기서 상기 TTR의 적어도 일부는 형광으로 표지화한다.
하나의 구체예에서, 상기 레티닐 유도체로서는 N-(4-히드록시페닐)레틴아미드(본원에서는 "HPR" 또는 "펜레티나이드" 또는 "4-히드록시페닐레틴아미드" 또는 "히드록시페닐 레틴아미드"라고도 칭함), N-(4-메톡시페닐)레틴아미드("MPR"; 가장 흔히 존재하는 HPR의 대사 산물), 또는 에틸레틴아미드가 있다. 다른 구체예에서, 상기 폴리할로겐화 방향족 탄화수소로서는 히드록실화된 폴리할로겐화 방향족 탄화수소 대사 산물이 있다. 상기 히드록실화된 폴리할로겐화 방향족 탄화수소 대사 산물은 히드록실화된 폴리염화 비페닐 대사 산물일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 본원에 기술된 발명 및 조성물에 사용되는 상기 디클로페낙 유사체는 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]벤조산; 2-[(3,5-디클로로페닐)아미노]벤조산; 3,5,-디클로로-4- [(4-니트로페닐)아미노]벤조산; 2-[(3,5-디클로로페닐)아미노]벤젠 아세트산 및 2-[(2,6-디클로로-4-카복실산-페닐)아미노]벤젠 아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
다른 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물에 사용되는 비-스테로이드계 소염제는 플루페남산, 디플루니살, 디플루니살 유사체, 디클로페남산, 인도메타신, 니플룸산 또는 설린닥일 수 있다. 하나의 구체예에서, 상기 디플루니살 유사체는 3',5'-디플루오로비페닐-3-올; 2',4'-디플루오로비페닐-3-카르복실산; 2',4'-디플루오로비페닐-4-카르복실산; 2'-플루오로비페닐-3-카르복실산; 2'-플루오로비페닐-4-카르복실산; 3',5'-디플루오로비페닐-3-카르복실산; 3',5'-디플루오로비페닐-4-카르복실산; 2',6'-디플루오로비페닐-3-카르복실산; 2'6'-디플루오로비페닐-4-카르복실산; 비페닐-4-카르복실산; 4'플루오로-4-히드록시비페닐-3-카르복실산; 2'-플루오로-4-히드록시비페닐-3-카르복실산; 3',5'-디플루오로-4-히드록시비페닐-3-카르복실산; 2',4'-디클로로-4-히드록시비페닐-3-카르복실산; 4-히드록시비페닐-3-카르복실산; 3'5'-디플루오로-4'히드록시비페닐-3-카르복실산; 3',5'-디플루오로-4'히드록시비페닐-4-카르복실산; 3',5'- 디클로로-4'히드록시비페닐-3-카르복실산; 3',5'- 디클로로-4'히드록시비페닐-4-카르복실산; 3',5'-디클로로-3-포르밀비페닐; 3',5'-디클로로-2-포르밀비페닐; 2',4'-디클로로비페닐-3-카르복실산; 2',4'-디클로로비페닐-4-카르복실산; 3',5'-디클로로비페닐-3-일-메탄올; 3',5'-디클로로비페닐-4-일-메탄올; 또는 3',5'-디클로로비페닐-2-일-메탄올일 수 있다.
다른 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물에 사용되는 플라보노이드는 3-메틸-4',6-디히드록시-3',5'-디브로모플라본 또는 3',5'-디브로모-2',4,4',6-테트라히드록시아우론일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물에 사용되는 강심제는 밀리논이다.
다른 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물에 사용되는 소분자로서는 N-페닐안트라닐산, 메틸 레드, 매염제 오렌지 I호, 비스아릴아민, N-벤질-p-아미노벤조산, 푸로사미드, 아피제닌, 레스베라트롤, 비아릴아미드 또는 디벤조푸란이 있다. 하나의 구체예에서, 갑상선 호르몬 유사체는 티록신-프로피온산, 티록신-아세트산, 또는 SKF94901일 수 있다.
본원에 기술된 방법 및 조성물은 또한 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하는데, 상기 방법은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR 제거율을 증가시키는 제제의 유효량을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 이와 같이 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정함으로써 포유 동물의 눈에 올-트랜스 레티날이 형성되는 것을 감소시킨다. 하나의 구체예에서, 상기 제제는 레티닐 유도체, 폴리할로겐화 방향족 탄화수소, 갑상선 호르몬 작동제, 갑상선 호르몬 길항제, 디클로페낙, 디클로페낙 유사체, 소분자 화합물, 내분비 호르몬 유사체, 플라보노 이드, 비-스테로이드계 소염 약물, 2가성(bivalent) 억제제, 강심제(cardiac agent), 펩티도모의체, 앱타머 및 항체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
하나의 구체예에서, 상기 레티닐 유도체는 다음의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 활성 대사 산물 또는 약학적으로 허용 가능한 전구 약물 또는 용매 화합물이다.
[화학식 I]
상기 식 중,
X1은 NR2, O, S, CHR2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1은 (CHR2)x-L1-R3이며, 이때, x는 0, 1, 2, 또는 3이고; L1은 단일 결합 또는 -C(O)-이고; R2는 H, (C1∼C4)알킬, F, (C1∼C4)플루오로알킬, (C1∼C4)알콕시, -C(O)OH, -C(O)-NH2, -(C1∼C4)알킬아민, -C(O)-(C1∼C4)알킬, -C(O)-(C1∼C4)플루오로알킬, -C(O)-(C1∼C4)알킬아민 및 -C(O)-(C1∼C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 부분이며; r3은 H 또는 (C2∼C7)알케닐, (C2∼C7)알키닐, 아릴, (C3∼C7)시클로알킬, (C5∼C7)시클로알케닐, 및 복소환으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 1∼3개의 독립적으로 선택되는 치환기로 임의 치환되는 부분이다.
하나의 구체예에서, 상기 레티닐 유도체는 다음과 같은 구조를 갖는 화합물 또는 이의 활성 대사 산물 또는 약학적으로 허용 가능한 전구 약물 또는 용매 화합물이다.
[화학식 II]
상기 식 중,
X1은 NR2, O, S, CHR2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1은 (CHR2)x-L1-R3이며, 식 중, x는 0, 1, 2, 또는 3이고; L1은 단일 결합 또는 -C(O)-이고; R2는 H, (C1∼C4)알킬, F, (C1∼C4)플루오로알킬, (C1∼C4)알콕시, -C(O)OH, -C(O)-NH2, -(C1∼C4)알킬아민, -C(O)-(C1∼C4)알킬, -C(O)-(C1∼C4)플루오로알킬, -C(O)-(C1∼C4)알킬아민 및 -C(O)-(C1∼C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 부분이며; r3은 H 또는 (C2∼C7)알케닐, (C2∼C7)알키닐, 아릴, (C3∼C7)시클로알킬, (C5∼C7)시클로알케닐, 및 복소환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 1∼3개의 독립적으로 선택되는 치환기로 임의 치환되는 부분이다.
추가의 구체예에서, (a) X1는 NR2[식 중, R2는 H 또는 (C1∼C4)알킬임]이고; (b) x는 0이며; (c) x는 1이고 L1은 -C(O)-이며; (d) r3은 임의 치환된 아릴이고; (e) r3은 임의 치환된 헤테로아릴이며; (f) X1은 NH이고 r3은 임의 치환된 아릴로서, 예를 들어, (i) 아릴기는 하나의 치환기를 보유하고, (ii) 아릴기는 할로겐, OH, O(C1∼C4)알킬, NH(C1∼C4)알킬, O(C1∼C4)플루오로알킬, 및 N[(C1∼C4)알킬]2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기를 보유하며, (iii) 아릴기는 OH인 치환기를 하나 보유하고, (v) 아릴기는 페닐이거나, 또는 (vi) 아릴기가 나프틸이며 ; (g) 상기 화합물은 이거나, 또는 이의 활성 대사 산물 또는 약학적으로 허용 가능한 전구 약물 또는 용매 화합물이고; (h) 상기 화합물은 4-히드록시페닐레틴아미드, 또는 이의 대사 산물 또는 약학적으로 허용 가능한 전구 약물 또는 용매 화합물이며; (i) 상기 화합물은 4-메톡시페닐레틴아미드 또는 (j) 4-옥소 펜레티나이드 또는 이의 대사 산물 또는 약학적으로 허용 가능한 전구 약물 또는 용매 화합물이다.
추가의 구체예에서, 상기 화학식 II의 화합물은 환자의 체내 혈청 레티놀 수준을 낮추어 줌으로써 안과적 병상을 치료하기 위해 투여된다. 추가의 구체예에서, (a) 상기 화합물의 유효량을 포유 동물에게 전신 투여하고; (b) 상기 화합물의 유 효량을 포유 동물에게 경구 투여하며; (c) 상기 화합물의 유효량을 포유 동물에게 정맥 내 투여하고; (d) 상기 화합물의 유효량을 포유 동물에게 안 내 투여하며; (e) 상기 화합물의 유효량을 전리 요법에 의하여 투여하거나; 또는 (f) 상기 화합물의 유효량을 포유 동물에게 주입법으로 투여한다.
추가의 구체예에서, 상기 포유 동물은 인간으로서 예를 들어, (a) 스타르가르트 질환에 대한 돌연변이 ABCA4 유전자의 보균자로서의 인간, 또는 스타르가르트 질환에 대한 돌연 변이 ELOV4 유전자를 갖거나, 또는 나이-관련 황반 변성증 관련 보체 인자 H가 유전적으로 변형된 인간이거나, 또는 (b) 스타르가르트 질환, 퇴행성 색소성 망막염(예를 들어, 암점) 지도상 위축증, 광 수용체 변성증, 건조형 AMD, 퇴행성 추상체-간상체 이영양증, 삼출성(또는 습윤형) 나이-관련 황반 변성증, 추상체-간상체 이영양증 및 색소성 망막염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 안과적 병상 또는 특징을 나타내는 인간이다. 추가의 구체예에서, 상기 포유 동물은 망막 변성증에 대한 동물 모델이다.
추가의 구체예에서, 본 발명의 방법은 상기 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 제거율을 증가시키는 제제의 유효량을 복수 회 투여하는 단계를 포함하는데, 여기서 (i) 복수 회 투여 사이의 시간은 1주일 이상이고; (ii) 복수 회 투여 간 시간은 1일 이상이며; 그리고 (iii) 상기 화합물은 포유 동물에 일일 기준으로 투여하거나; 또는 (iv) 상기 화합물은 포유 동물에 12시간 마다 투여된다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 상기 투여 방법은 약물 휴약기를 포함하는데, 즉 이 화합물의 투여를 일시적으로 중단하거나 또는 이 화합물의 투여량을 일시적으로 줄이며; 약물 휴약지의 종결시 화합물의 투여를 재개한다. 약물 휴약기의 길이는 2일에서 1년으로 다양할 수 있다.
추가의 구체예에서, 본 발명의 방법은 산화 질소 생산 유도제, 소염제, 생리학적으로 허용 가능한 산화 방지제, 생리학적으로 허용 가능한 무기물, 음 하전 인지질, 카로티노이드, 스타틴, 혈관 신생 억제 약물, 메트릭스 메탈로프로티나제 억제제, 13-cis-레티노산(13-cis-레티노산의 유도체 포함), 11-cis-레티노산(11-cis-레티노산 포함), 9-cis-레티노산(9-cis-레티노산 유도체 포함) 및 레티닐아민 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부가적 제제를 투여하는 단계를 포함한다. 추가의 구체예에서,
(a) 부가적 제제는 산화 질소 생산 유도제로서 예를 들어, 시트룰린, 오르니틴, 니트로소화 L-아르기닌, 니트로실화 L-아르기닌, 니트로소화 N-히드록시-L-아르기닌, 니트로실화 N-히드록시-L-아르기닌, 니트로소화 L-호모아르기닌 및 니트로실화 L-호모아르기닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함하고;
(b) 부가적 제제는 소염제로서, 예를 들어, 비-스테로이드계 소염 약물, 리폭시게나제 억제제, 프레드니손, 덱사메타손 및 시클로옥시게나제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함하며;
(c) 부가적 제제는 하나 이상의 생리적으로 허용 가능한 산화 방지제로서, 예를 들어, 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로틴, 코엔자임 Q 및 4-히드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페라딘-N-옥실로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함하며, 여기서 (i) 하나 이상의 생리적으로 허용 가능한 산화 방지제는 상기 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 제거율을 조정하는 제제와 함께 투여되거나, 또는 (ii) 2 이상의 생리적으로 허용 가능한 산화 방지제가 상기 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 제거율을 증가시키는 제제와 함께 투여되고;
(d) 부가적 제제는 하나 이상의 생리적으로 허용 가능한 무기물로서, 예를 들어, 아연(II) 화합물, Cu(II) 화합물 및 셀레늄(II) 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함하며, 여기서 이 부가적 제제는 하나 이상의 생리적으로 허용 가능한 산화 방지제와 함께 포유 동물에 투여되며;
(e) 부가적 제제는 음 하전 인지질로서, 예를 들어, 포스파티딜글리세롤을 포함하고;
(f) 부가적 제제는 카로티노이드, 예를 들어, 루테인 및 제아잔틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함하며;
(g) 부가적 제제는 스타틴으로서, 예를 들어, 로수바스타틴, 피티바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 컴팩틴, 로바스타틴, 달바스타틴, 플루인도스타틴, 아토르바스타틴, 아토르바스타틴 칼슘 및 디하이드로컴팩틴으로 아루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함하고;
(h) 부가적 제제는 혈관 신생 억제 약물로서, 예를 들어, 루팹 V2, 트립토파닐-tRNA 합성 효소, 항-VEGF PEG화 앱타머, 스쿠알라민, 아네코르타브 아세테이트, 컴브레타스타틴 A4 전구 약물, 마쿠겐™, 미페프리스톤, 서브테논 트리암시놀론 아세토니드, 정맥 내 결정질 트리암시놀론 아세토니드, AG3340, 플루오시놀론 아세토니드 및 VEGF-트랩을 포함하며;
(i) 부가적 제제는 메트릭스 메탈로프로티나제 억제제로서, 예를 들어, 메탈로프로티나제의 조직 억제제, α2-매크로글로불린, 테트라사이클린, 히드록사메이트, 킬레이터, 합성 MMP 단편, 숙시닐 머캡토퓨린, 포스포나미데이트 및 히드록사민산을 포함하고;
(j) 부가적 제제는 보체 억제제로서 예를 들어, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 및 C9에 대한 항체[미국 특허 제5,635,178호; 동 제5,843,884호; 동 제 5,847,082호; 동 제5,853,722호; 및 Rollins외 다수; Transplantation, 60:1284- 1292 (1995)(상기 문헌의 내용은 모두 본원에 참고용으로 인용됨)에 개시된 항체]를 포함하며;
(k) 부가적 제제는 생선 기름 예를 들어, 오메가 3 지방산이고;
(l) 부가적 제제는 13-cis-레티노산(예를 들어, 13-cis-레티노산 유도체), 11-cis-레티노산(예를 들어, 11-cis-레티노산 유도체) 또는 9-cis-레티노산(예를 들어, 9-cis-레티노산 유도체)이며;
(m) 부가적 제제는 레티닐아민 유도체, 예를 들어, 올-트랜스-레티닐아민 유도체, 13-cis-레티닐아민 유도체, 11-cis-레티닐아민 유도체 또는 9-cis-레티닐아민 유도체이고;
(n) 부가적 제제는 (i) 상기 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 제거율을 증가시키는 제제를 투여하기 이전에 투여되거나, (ii) 상기 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 제거율을 증가시키는 제제를 투여한 이후에 투여하거나, (iii) 상기 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 제거율을 증가시키는 제제를 투여함과 동시에 투여하거나, 또는 (iv) 상기 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 제거율을 증가시키는 제제를 투여하기 이전 및 이후에 투여하며; 또는
(o) 부가적 제제 및 상기 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 제거율을 증가시키는 제제는 동일한 약학 조성물 내에 포함되어 투여된다.
추가의 구체예에서, 본 발명의 방법은 포유 동물에 체외 외순환 방식으로 투여하는 단계를 포함한다. 추가의 구체예에서, 본 발명의 방법은 제한 망막 전위법, 광역학 치료법, 드루젠 레이저법, 황반 원공 수술법, 황반 전위 수술법, 파이-운동법양성자 빔 치료법, 망막 박리술 및 유리체 수술법, 공막 압편법, 황반하 수술법, 경동공 온열 치료법, 제I 광계 요법, 미세 전류 자극법, 소염제 사용법, RNA 간섭법, 안약 예를 들어, 요드화포스폴린 또는 에코티오페이트 또는 탄산 탈수 효소 억제제의 투여, 마이크로칩 이식법, 줄기 세포 요법, 유전자 대체 요법, 리보자임 유전자 요법, 광수용체/망막 세포 이식법 및 침술로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료법을 포유 동물에게 실시하는 단계를 포함한다.
추가의 구체예에서, 본 발명의 방법은 레이저 광응고술을 사용하여 포유 동물의 눈에서 드루젠을 제거하는 단계를 포함한다.
추가의 구체예에서, 본 발명의 방법은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 제거율을 증가시키는 제2 제제의 유효량을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 제1 화합물은 제2 화합물과 상이한 것이다.
추가의 구체예에서, 레티놀-RBP-TTR 복합체 형성을 검출 및/또는 정량할 수 있는 장치가 제공되는데, 여기서 상기 TTR의 적어도 일부는 형광으로 표지화한다.
하나의 구체예에서, 상기 레티닐 유도체로서는 N-(4-히드록시페닐)레틴아미드(본원에서는 "HPR" 또는 "펜레티나이드" 또는 "4-히드록시페닐레틴아미드" 또는 "히드록시페닐 레틴아미드"라고도 칭함), N-(4-메톡시페닐)레틴아미드("MPR"; 가장 흔히 존재하는 HPR의 대사 산물), 또는 에틸레틴아미드가 있다. 다른 구체예에서, 상기 폴리할로겐화 방향족 탄화수소로서는 히드록실화된 폴리할로겐화 방향족 탄화수소 대사 산물이 있다. 상기 히드록실화된 폴리할로겐화 방향족 탄화수소 대사 산물은 히드록실화된 폴리염화 비페닐 대사 산물일 수 있다.
본원에 기술된 방법 및 조성물은 또한 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 농도 또는 활성을 조정하기 위한 것으로서, 상기 방법은 RBP 또는 TTR 전사억제제의 유효량을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 이와 같이 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정함으로써, 포유 동물의 눈에 N-레티닐리덴-N-레티닐에탄올아민이 형성되는 것을 줄일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 상기 제제는 RXR/RAR 작동제, RXR/RAR 길항제, 에스트로겐 작동제, 에스트로겐 길항제, 테스토스테론 작동제, 테스토스테론 길항제, 프로게스테론 작동제, 프로게스테론 길항체, 덱사메타손 작동제, 덱사메타손 길항제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, 지방산 결합 단백질 길항제, C/EBP 작동제, C/EBP 길항제, HNF-1 작동제, HNF-1 길항제, HNF-3 작동제, HNF-3 길항제, HNF-4 작동제, HNF-4 길항제, HNF-6 작동제, HNF-6 길항제, 앱타머, Zn-핑거 결합 단백질, 리보자임 및 모노클로날 항체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하기 위한 것으로서, 여기서 상기 방법은 RBP 또는 TTR 번역 억제제의 유효량을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 이와 같이 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정함으로써 포유 동물의 눈에 N-레티닐리덴-N-레티닐에탄올아민이 형성되는 것을 줄일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 상기 제제는 RXR/RAR 작동제, RXR/RAR 길항제, 에스트로겐 작동제, 에스트로겐 길항제, 테스토스테론 작동제, 테스토스테론 길항제, 프로게스테론 작동제, 프로게스테론 길항제, 덱사메타손 작동제, 덱사메타손 길항제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, 지방산 결합 단백질 길항제, C/EBP 작동제, C/EBP 길항제, HNF-1 작동제, HNF-1 길항제, HNF-3 작동제, HNF-3 길항제, HNF-4 작동제, HNF-4 길항제, HNF-6 작동제, HNF-6 길항제, 앱타머, 리보자임 및 모노클로날 항체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
하나의 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 또한 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하기 위한 것으로서, 상기 방법은 포유 동물 내에서 RBP가 TTR에 결합하는 것을 조정하는 제제의 유효량을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 이와 같이 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정함으로써 포유 동물의 눈에 N-레티닐리덴-N-레티닐에탄올아민이 형성되는 것을 줄일 수 있다. 상기 조정제는 RBP 또는 TTR과 결합하여 포유 동물 내에서 RBP와 TTR이 결합하는 것을 억제할 수 있다. 상기 조정제는 또한 레티놀이 RBP에 결합하는 것을 길항하여 RBP 또는 RBP-제제 복합체가 TTR에 결합하는 것을 억제할 수 있다. 상기 제제는 레티닐 유도체, 갑상선 호르몬 작동제, 갑상선 호르몬 길항제, 디클로페낙, 디클로페낙 유사체, 소분자 화합물, 내분비 호르몬 유사체, 플라보노이드, 비-스테로이드계 소염 약물, 2가성 억제제, 강심제, 펩티도모의체, 앱티머 및 항체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하기 위한 것으로서, 상기 방법은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 제거율을 증가시키는 제제의 유효량을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 이와 같이 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정함으로써 포유 동물의 눈에 N-레티닐리덴-N-레티닐에탄올아민이 형성되는 것을 줄일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 상기 제제는 레티닐 유도체, 갑상선 호르몬 작동제, 갑상선 호르몬 길항제, 디클로페낙, 디클로페낙 유사체, 소분자 화합물, 내분비 호르몬 유사체, 플라보노이드, 비-스테로이드계 소염 약물, 2가성 억제제, 강심제, 펩티도모의체, 앱티머 및 항체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
하나의 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하기 위한 것으로서, 상기 방법은 RBP 또는 TTR 전사 억제제의 유효량을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 이와 같이 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정함으로써 포유 동물의 눈에 리포푸신이 형성되는 것을 줄일 수 있다. 상기 제제는 RXR/RAR 작동제, RXR/RAR 길항제, 에스트로겐 작동제, 에스트로겐 길항제, 테스토스테론 작동제, 테스토스테론 길항제, 프로게스테론 작동제, 프로게스테론 길항체, 덱사메타손 작동제, 덱사메타손 길항제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, 지방산 결합 단백질 길항제, C/EBP 작동제, C/EBP 길항제, HNF-1 작동제, HNF-1 길항제, HNF-3 작동제, HNF-3 길항제, HNF-4 작동제, HNF-4 길항제, HNF-6 작동제, HNF-6 길항제, 앱타머, Zn-핑거 결합 단백질, 리보자임 및 모노클로날 항체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하기 위한 것으로서, 상기 방법은 RBP 또는 TTR 번역 억제제의 유효량을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 이와 같이 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정함으로써 포유 동물의 눈에 리포푸신이 형성되는 것을 줄일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 상기 제제는 RXR/RAR 작동제, RXR/RAR 길항제, 에스트로겐 작동제, 에스트로겐 길항제, 테스토스테론 작동제, 테스토스테론 길항제, 프로게스테론 작동제, 프로게스테론 길항체, 덱사메타손 작동제, 덱사메타손 길항제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, 지방산 결합 단백질 길항제, C/EBP 작동제, C/EBP 길항제, HNF-1 작동제, HNF-1 길항제, HNF-3 작동제, HNF-3 길항제, HNF-4 작동제, HNF-4 길항제, HNF-6 작동제, HNF-6 길항제, 앱타머, 리보자임 및 모노클로날 항체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
다른 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하기 위한 것으로서, 상기 방법은 상기 포유 동물 내에서 RBP와 TTR의 결합을 조정하는 제제의 유효량을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 이와 같이 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정함으로써 포유 동물의 눈에 리포푸신이 형성되는 것을 줄일 수 있다. 상기 조정제는 RBP 또는 TTR과 결합하여, 포유 동물 내에서 RBP와 TTR의 결합을 억제할 수 있다. 상기 조정제는 또한 레티놀과 RBP의 결합을 길항하여, RBP 또는 RBP-제제 복합체와 TTR이 결합하는 것을 억제할 수 있다. 하나의 구체예에서, 상기 제제는 레티닐 유도체, 갑상선 호르몬 작동제, 갑상선 호르몬 길항제, 디클로페낙, 디클로페낙 유사체, 소분자 화합물, 내분비 호르몬 유사체, 플라보노이드, 비-스테로이드계 소염 약물, 2가성 억제제, 강심제, 펩티도모의체, 앱티머 및 항체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하기 위한 것으로서, 상기 방법은 상기 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 제거율을 증가시키는 제제의 유효량을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 이와 같이 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정함으로써 포유 동물의 눈에 리포푸신이 형성되는 것을 줄일 수 있다. 상기 제제는 레티닐 유도체, 갑상선 호르몬 작동제, 갑상선 호르몬 길항제, 디클로페낙, 디클로페낙 유사체, 소분자 화합물, 내분비 호르몬 유사체, 플라보노이드, 비-스테로이드계 소염 약물, 2가성 억제제, 강심제, 펩티도모의체, 앱티머 및 항체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
하나의 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하기 위한 것으로서, 상기 방법은 RBP 또는 TTR의 전사 억제제의 유효량을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 이와 같이 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정함으로써 포유 동물의 눈에 드루젠이 형 성되는 것을 줄일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 상기 제제는 RXR/RAR 작동제, RXR/RAR 길항제, 에스트로겐 작동제, 에스트로겐 길항제, 테스토스테론 작동제, 테스토스테론 길항제, 프로게스테론 작동제, 프로게스테론 길항체, 덱사메타손 작동제, 덱사메타손 길항제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, 지방산 결합 단백질 길항제, C/EBP 작동제, C/EBP 길항제, HNF-1 작동제, HNF-1 길항제, HNF-3 작동제, HNF-3 길항제, HNF-4 작동제, HNF-4 길항제, HNF-6 작동제, HNF-6 길항제, 앱타머, Zn-핑거 결합 단백질, 리보자임 및 모노클로날 항체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하기 위한 것으로서, 상기 방법은 RBP 또는 TTR의 번역 억제제의 유효량을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 이와 같이 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정함으로써 포유 동물의 눈에 드루젠이 형성되는 것을 줄일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 상기 제제는 RXR/RAR 작동제, RXR/RAR 길항제, 에스트로겐 작동제, 에스트로겐 길항제, 테스토스테론 작동제, 테스토스테론 길항제, 프로게스테론 작동제, 프로게스테론 길항체, 덱사메타손 작동제, 덱사메타손 길항제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, 지방산 결합 단백질 길항제, C/EBP 작동제, C/EBP 길항제, HNF-1 작동제, HNF-1 길항제, HNF-3 작동제, HNF-3 길항제, HNF-4 작동제, HNF-4 길항제, HNF-6 작동제, HNF-6 길항제, 앱타머, 리보자임 및 모노클로날 항체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
하나의 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하기 위한 것으로서, 상기 방법은 포유 동물 내에서 RBP와 TTR의 결합을 조정하는 제제의 유효량을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 이와 같이 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정함으로써 포유 동물의 눈에 드루젠이 형성되는 것을 줄일 수 있다. 상기 조정제는 RBP 또는 TTR과 결합하여, 포유 동물 내에서 RBP와 TTR이 결합하는 것을 억제할 수 있다. 상기 조정제는 또한 레티놀과 RBP의 결합을 길항하여, RBP 또는 RBP-제제 복합체와 TTR이 결합하는 것을 억제할 수 있다. 상기 제제는 레티닐 유도체, 갑상선 호르몬 작동제, 갑상선 호르몬 길항제, 디클로페낙, 디클로페낙 유사체, 소분자 화합물, 내분비 호르몬 유사체, 플라보노이드, 비-스테로이드계 소염 약물, 2가성 억제제, 강심제, 펩티도모의체, 앱티머 및 항체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
다른 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하기 위한 것으로서, 상기 방법은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 제거율을 증가시키는 제제의 유효량을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 이와 같이 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정함으로써 포유 동물의 눈에 드루젠이 형성되는 것을 줄일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 상기 제제는 레티닐 유도체, 갑상선 호르몬 작동제, 갑상선 호르몬 길항제, 디클로페낙, 디클로페낙 유사체, 소분자 화합물, 내분비 호르몬 유사체, 플라보노이드, 비-스테로이드계 소염 약물, 2가성 억제제, 강심제, 펩티도모의체, 앱티머 및 항체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
하나의 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하기 위한 것으로서, 상기 방법은 1회 이상 포유 동물에게 유효량의 RBP 또는 TTR 전사 억제제를 투여하는 단계를 포함하고, 이와 같이 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정함으로써 포유 동물의 눈에 나이-관련 황반 변성증 또는 이영양증이 발병하는 것을 예방할 수 있다. 본 구체예의 제제는 RXR/RAR 작동제, RXR/RAR 길항제, 에스트로겐 작동제, 에스트로겐 길항제, 테스토스테론 작동제, 테스토스테론 길항제, 프로게스테론 작동제, 프로게스테론 길항체, 덱사메타손 작동제, 덱사메타손 길항제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, 지방산 결합 단백질 길항제, C/EBP 작동제, C/EBP 길항제, HNF-1 작동제, HNF-1 길항제, HNF-3 작동제, HNF-3 길항제, HNF-4 작동제, HNF-4 길항제, HNF-6 작동제, HNF-6 길항제, 앱타머, Zn-핑거 결합 단백질, 리보자임 및 모노클로날 항체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
다른 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 포유 동물 내 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하기 위한 것으로서, 상기 방법은 RBP 또는 TTR 번역 억제제의 유효량을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 이와 같이 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정함으로써 포유 동물의 눈에 나이-관련 황반 변성증 또는 이영양증이 발병하는 것을 예방할 수 있다. 하나의 구체예에서, 상기 제제는 RXR/RAR 작동제, RXR/RAR 길항제, 에스트로겐 작동제, 에스트로겐 길항제, 테스토스테론 작동제, 테스토스테론 길항제, 프로게스테론 작동제, 프로게스테론 길항체, 덱사메타손 작동제, 덱사메타손 길항제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, 지방산 결합 단백질 길항제, C/EBP 작동제, C/EBP 길항제, HNF-1 작동제, HNF-1 길항제, HNF-3 작동제, HNF-3 길항제, HNF-4 작동제, HNF-4 길항제, HNF-6 작동제, HNF-6 길항제, 앱타머, 리보자임 및 모노클로날 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하기 위한 것으로서, 상기 방법은 포유 동물 내에서 RBP와 TTR의 결합을 조정하는 제제의 유효량을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 이와 같이 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정함으로써 포유 동물의 눈에 나이-관련 황반 변성증 또는 이영양증이 발병하는 것을 예방할 수 있다. 상기 조정제는 RBP 또는 TTR과 결합하여, 포유 동물 내에서 RBP와 TTR이 결합하는 것을 억제할 수 있다. 상기 조정제는 또한 레티놀과 RBP의 결합을 길항하여, RBP 또는 RBP-제제 복합체와 TTR이 결합하는 것을 억제할 수 있다. 상기 제제는 레티닐 유도체, 갑상선 호르몬 작동제, 갑상선 호르몬 길항제, 디클로페낙, 디클로페낙 유사체, 소분자 화합물, 내분비 호르몬 유사체, 플라보노이드, 비-스테로이드계 소염 약물, 2가성 억제제, 강심제, 펩티도모의체, 앱티머 및 항체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본원에 기술된 방법 및 조성물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하기 위한 것으로서, 상기 방법은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 제거율을 증가시키는 제제의 유효량을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 이와 같이 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정함으로써 포유 동물의 눈에 나이-관련 황반 변성증 또는 이영양증이 발병하는 것을 예방할 수 있다. 이러한 구체예에서, 상기 제제는 레티닐 유도체, 갑상선 호르몬 작동제, 갑상선 호르몬 길항제, 디클로페낙, 디클로페낙 유사체, 소분자 화합물, 내분비 호르몬 유사체, 플라보노이드, 비-스테로이드계 소염 약물, 2가성 억제제, 강심제, 펩티도모의체, 앱티머 및 항체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
하나의 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하기 위한 것으로서, 상기 방법은 RBP 또는 TTR 전사 억제제의 유효량을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 이와 같이 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정함으로써 포유 동물의 눈을 빛으로부터 보호할 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 제제는 RXR/RAR 작동제, RXR/RAR 길항제, 에스트로겐 작동제, 에스트로겐 길항제, 테스토스테론 작동제, 테스토스테론 길항제, 프로게스테론 작동제, 프로게스테론 길항체, 덱사메타손 작동제, 덱사메타손 길항제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, 지방산 결합 단백질 길항제, C/EBP 작동제, C/EBP 길항제, HNF-1 작동제, HNF-1 길항제, HNF-3 작동제, HNF-3 길항제, HNF-4 작동제, HNF-4 길항제, HNF-6 작동제, HNF-6 길항제, 앱타머, Zn-핑거 결합 단백질, 리보자임 및 모노클로날 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하기 위한 것으로서, 상기 방법은 RBP 또는 TTR 번역 억제제의 유효량을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 이와 같이 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정함으로써 포유 동물의 눈을 빛으로부터 보호할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 상기 제제는 RXR/RAR 작동제, RXR/RAR 길항제, 에스트 로겐 작동제, 에스트로겐 길항제, 테스토스테론 작동제, 테스토스테론 길항제, 프로게스테론 작동제, 프로게스테론 길항체, 덱사메타손 작동제, 덱사메타손 길항제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, 지방산 결합 단백질 길항제, C/EBP 작동제, C/EBP 길항제, HNF-1 작동제, HNF-1 길항제, HNF-3 작동제, HNF-3 길항제, HNF-4 작동제, HNF-4 길항제, HNF-6 작동제, HNF-6 길항제, 앱타머, 리보자임 및 모노클로날 항체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하기 위한 것으로서, 상기 방법은 포유 동물 내에서 RBP와 TTR의 결합을 조정하는 제제의 유효량을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 이와 같이 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정함으로써 포유 동물의 눈을 빛으로부터 보호할 수 있다. 상기 조정제는 RBP 또는 TTR과 결합하여, 포유 동물 내에서 RBP와 TTR이 결합하는 것을 억제할 수 있다. 상기 조정제는 또한 레티놀과 RBP의 결합을 길항하여, RBP 또는 RBP-제제 복합체와 TTR이 결합하는 것을 억제할 수 있다. 이러한 구체예에서, 상기 제제는 레티닐 유도체, 갑상선 호르몬 작동제, 갑상선 호르몬 길항제, 디클로페낙, 디클로페낙 유사체, 소분자 화합물, 내분비 호르몬 유사체, 플라보노이드, 비-스테로이드계 소염 약물, 2가성 억제제, 강심제, 펩티도모의체, 앱티머 및 항체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
다른 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하기 위한 것으로서, 상기 방법은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 제거율을 증가시키는 제제의 유효량을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 이와 같이 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정함으로써 포유 동물의 눈을 빛으로부터 보호할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 상기 제제는 레티닐 유도체, 갑상선 호르몬 작동제, 갑상선 호르몬 길항제, 디클로페낙, 디클로페낙 유사체, 소분자 화합물, 내분비 호르몬 유사체, 플라보노이드, 비-스테로이드계 소염 약물, 2가성 억제제, 강심제, 펩티도모의체, 앱티머 및 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 포유 동물 내에서 레티놀 결합 단백질(RBP) 또는 트랜스티레틴(TTR) 수준 또는 활성을 조정하기 위한 것으로서, 상기 방법은 RBP 전사 억제제, TTR 전사 억제제, RBP 번역 억제제, TTR 번역 억제제, RBP 제거제, TTR 제거제, RBP 길항제, RBP 작동제, TTR 길항제 및 TTR 작동제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물의 유효량을 1회 이상 포유 동물에 투여하는 단계를 포함한다.
몇몇 구체예에서, RBP 전사 억제제는 RXR/RAR 작동제, RXR/RAR 길항제, 에스트로겐 작동제, 에스트로겐 길항제, 테스토스테론 작동제, 테스토스테론 길항제, 프로게스테론 작동제, 프로게스테론 길항체, 덱사메타손 작동제, 덱사메타손 길항제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, HNF-4 작동제, HNF-4 길항제, 앱타머, Zn-핑거 결합 단백질, 리보자임 및 모노클로날 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, 상기 TTR 전사 억제제는 지방산 결합 단백질 길항제, C/EBP 작동제, C/EBP 길항제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, HNF-1 작동제, HNF-1 길항제, HNF-3 작동제, HNF-3 길항제, HNF-4 작동제, HNF-4 길항제, HNF-6 작동제, HNF-6 길항제, 앱타머, Zn-핑거 결합 단백질, 리보자임 및 모노클로날 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 상기 RBP 번역 억제제는 RXR/RAR 작동제, RXR/RAR 길항제, 에스트로겐 작동제, 에스트로겐 길항제, 테스토스테론 작동제, 테스토스테론 길항제, 프로게스테론 작동제, 프로게스테론 길항제, 덱사메타손 작동제, 덱사메타손 길항제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, HNF-4 작동제, HNF-4 길항제, 앱타머, 리보자임 및 모노클로날 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, 상기 TTR 번역 억제제는 지방산 결합 단백질 길항제, C/EBP 작동제, C/EBP 길항제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, HNF-1 작동제, HNF-1 길항제, HNF-3 작동제, HNF-3 길항제, HNF-4 작동제, HNF-4 길항제, HNF-6 작동제, HNF-6 길항제, 앱타머, 리보자임 및 모노클로날 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 상기 RBP 제거제는 레티닐 유도체, 갑상선 호르몬 작동제, 갑상선 호르몬 길항제, 디클로페낙, 디클로페낙 유사체, 소분자 화합물, 내분비 호르몬 유사체, 플라보노이드, 비-스테로이드계 소염 약물, 2가성 억제제, 강심제, 펩티도모의체, 앱티머 및 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 상기 TTR 제거제는 갑상선 호르몬 작동제, 갑상선 호르몬 길항제, 디클로페낙, 디클로페낙 유사체, 소분자 화합물, 내분비 호르몬 유사체, 플라보노이드, 비-스테로이드계 소염 약물, 2가성 억제제, 강심제, 펩티도모의체, 앱티머 및 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 상기 RBP 작동제 또는 길항제는 레티닐 유도체이다. 또 다른 구체예에서, 상기 TTR 작동제 또는 길항제는 갑상선 호르몬 작동제, 갑상선 호르몬 길항제, 디클로페낙, 디클로페낙 유사체, 소분자 화합물, 내분비 호르몬 유사체, 플라보노이드, 비-스테로이드계 소염 약물, 2가성 억제제, 강심제, 펩티도모의체, 앱티머 및 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기술된 방법 및 조성물은 또한 나이-관련 황반 변성증 또는 이영양증을 치료하기 위한 것으로서, 여기서 상기 방법은 제1 화합물의 유효량을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정한다. 하나의 구체예에서, 상기 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 전사를 억제한다. 다른 구체예에서, 상기 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 번역을 억제한다. 또 다른 구체예에서, 상기 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 제거율을 증가시킨다. 또 다른 구체예에서, 상기 제1 화합물은 RBP가 TTR에 결합하는 것을 억제한다. 이러한 제제는 포유 동물 내에서 RBP와 TTR의 결합을 억제하도록 RBP 또는 TTR과 결합할 수 있다. 뿐만 아니라, 이러한 제제는 RBP-제제 복합체가 TTR에 결합하는 것을 억제하도록 RBP에 레티놀이 결합하는 것을 길항할 수 있다.
본원에 기술된 방법 및 조성물은 또한 포유 동물의 눈에 올-트랜스 레티날이 형성되는 것을 감소시키기 위한 것으로서, 여기서 상기 방법은 제1 화합물의 유효량을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정한다. 하나의 구체예에서, 상기 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 전사를 억제한다. 다른 구체예에서, 상기 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 번역을 억제한다. 또 다른 구체예에서, 상기 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 제거율을 증가시킨다. 또 다른 구체예에서, 상기 제1 화합물은 RBP가 TTR에 결합하는 것을 억제한다. 이러한 제제는 RBP 또는 TTR과 결합하여, 포유 동물 내에서 RBP와 TTR이 결합하는 것을 막을 수 있다. 뿐만 아니라, 이러한 제제는 또한 RBP에 레티놀이 결합하는 것을 길항하여, RBP 또는 RBP-제제 복합체가 TTR에 결합하는 것을 억제할 수 있다.
하나의 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 포유 동물의 눈에 N-레티닐리덴-N-레티닐에탄올아민이 형성되는 것을 감소시키기 위한 것으로서, 여기서 상기 방법은 제1 화합물의 유효량을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정한다. 하나의 구체예에서, 상기 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 전사를 억제한다. 다른 구체예에서, 상기 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 번역을 억제한다. 또 다른 구체예에서, 상기 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 제거율을 증가시킨다. 또 다른 구체예에서, 상기 제1 화합물은 RBP가 TTR에 결합하는 것을 억제한다. 이러한 제제는 RBP 또는 TTR과 결합하여, 포유 동물 내에서 RBP와 TTR이 결합하는 것을 막을 수 있다. 뿐만 아니라, 이러한 제제는 또한 RBP에 레티놀이 결합하는 것을 길항하여, RBP 또는 RBP-제제 복합체가 TTR에 결합하는 것을 억제할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 포유 동물의 눈에 리포푸신이 형성되는 것을 감소시키기 위한 것으로서, 여기서 상기 방법은 제1 화합물의 유효량을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정한다. 하나의 구체예에서, 상기 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 전사를 억제한다. 다른 구체예에서, 상기 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 번역을 억제한다. 또 다른 구체예에서, 상기 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 제거율을 증가시킨다. 또 다른 구체예에서, 상기 제1 화합물은 RBP가 TTR에 결합하는 것을 억제한다. 이러한 제제는 RBP 또는 TTR과 결합하여, 포유 동물 내에서 RBP와 TTR이 결합하는 것을 막을 수 있다. 뿐만 아니라, 이러한 제제는 또한 RBP에 레티놀이 결합하는 것을 길항하여, RBP 또는 RBP-제제 복합체가 TTR에 결합하는 것을 억제할 수 있다.
다른 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 포유 동물의 눈에 드루젠이 형성되는 것을 감소시키기 위한 것으로서, 여기서 상기 방법은 제1 화합물의 유효량을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정한다. 하나의 구체예에서, 상기 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 전사를 억제한다. 다른 구체예에서, 상기 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 번역을 억제한다. 또 다른 구체예에서, 상기 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 제거율을 증가시킨다. 또 다른 구체예에서, 상기 제1 화합물은 RBP가 TTR에 결합하는 것을 억제한다. 이러한 제제는 RBP 또는 TTR와 결합하여, 포유 동물 내에서 RBP와 TTR이 결합하는 것을 막을 수 있다. 뿐만 아니라, 이러한 제제는 또한 RBP에 레티놀이 결합하는 것을 길항하여, RBP 또는 RBP-제제 복합체가 TTR에 결합하는 것을 억제할 수 있다.
하나의 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 포유 동물의 눈을 빛으로부터 보호하기 위한 것으로서, 여기서 상기 방법은 제1 화합물의 유효량을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정한다. 하나의 구체예에서, 상기 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 전사를 억제한다. 다른 구체예에서, 상기 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 번역을 억제한다. 또 다른 구체예에서, 상기 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 제거율을 증가시킨다. 또 다른 구체예에서, 상기 제1 화합물은 RBP가 TTR에 결합하는 것을 억제한다. 이러한 제제는 RBP 또는 TTR과 결합하여, 포유 동물 내에서 RBP와 TTR이 결합하는 것을 막을 수 있다. 뿐만 아니라, 이러한 제제는 또한 RBP에 레티놀이 결합하는 것을 길항하여, RBP 또는 RBP-제제 복합체가 TTR에 결합하는 것을 억제할 수 있다.
다른 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 레티놀 관련 질병을 치료하기 위한 것으로서, 여기서 상기 방법은 RBP 전사 억제제, TTR 전사 억제제, RBP 번역 억제제, TTR 번역 억제제, RBP 제거제, TTR 제거제, RBP 길항제, RBP 작동제, TTR 길항제, TTR 작동제 및 레티놀 결합 수용체의 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물의 유효량을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 구체예에서, 상기 RBP 전사 억제제는 RXR/RAR 작동제, RXR/RAR 길항제, 에스트로겐 작동제, 에스트로겐 길항제, 테스토스테론 작동제, 테스토스테론 길항제, 프로게스테론 작동제, 프로게스테론 길항체, 덱사메타손 작동제, 덱사메타손 길항제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, 지방산 결합 단백질 길항제, C/EBP 작동제, C/EBP 길항제, HNF-1 작동제, HNF-1 길항제, HNF-3 작동제, HNF-3 길항제, HNF-4 작동제, HNF-4 길항제, HNF-6 작동제, HNF-6 길항제, 앱타머, Zn-핑거 결합 단백질, 리보자임 및 모노클로날 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 상기 TTR 전사 억제제는 RXR/RAR 작동제, RXR/RAR 길항제, 에스트로겐 작동제, 에스트로겐 길항제, 테스토스테론 작동제, 테스토스테론 길항제, 프로게스테론 작동제, 프로게스테론 길항체, 덱사메타손 작동제, 덱사메타손 길항제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, HNF-4 작동제, HNF-4 길항제, 앱타머, Zn-핑거 결합 단백질, 리보자임 및 모노클로날 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 상기 RBP 번역 억제제는 RXR/RAR 작동제, RXR/RAR 길항제, 에스트로겐 작동제, 에스트로겐 길항제, 테스토스테론 작동제, 테스토스테론 길항제, 프로게스테론 작동제, 프로게스테론 길항체, 덱사메타손 작동제, 덱사메타손 길항제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, HNF-4 작동제, HNF-4 길항제, 앱타머, 리보자임 및 모노클로날 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 상기 TTR 번역 억제제는 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, 지방산 결합 단백질 길항제, C/EBP 작동제, C/EBP 길항제, HNF-1 작동제, HNF-1 길항제, HNF-3 작동제, HNF-3 길항제, HNF-4 작동제, HNF-4 길항제, HNF-6 작동제, HNF-6 길항제, 앱타머, 리보자임 및 모노클로날 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 구체예에서, 상기 RBP 제거제는 레티닐 유도체, 폴리할로겐화 방향족 탄화수소, 갑상선 호르몬 작동제, 갑상선 호르몬 길항제, 디클로페낙, 디클로페낙 유사체, 소분자 화합물, 내분비 호르몬 유사체, 플라보노이드, 비-스테로이드계 소염 약물, 2가성 억제제, 강심제, 펩티도모의체, 앱티머 및 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 대안적으로, 상기 레티닐 유도체로서는 N-(4-히드록시페닐)레틴아미드(본원에서는 "HPR" 또는 "펜레티나이드" 또는 "4-히드록시페닐레틴아미드" 또는 "히드록시페닐 레틴아미드"라고도 칭함), N-(4-메톡시페닐)레틴아미드("MPR"; 가장 흔히 존재하는 HPR의 대사 산물), 또는 에틸레틴아미드가 있다. 다른 구체예에서, 상기 폴리할로겐화 방향족 탄화수소는 히드록실화된 폴리할로겐화 방향족 탄화수소 대사 산물, 구체적으로 히드록실화된 폴리염화 비페닐 대사 산물일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 상기 TTR 제거제는 갑상선 호르몬 작동제, 갑상선 호르몬 길항제, 디클로페낙, 디클로페낙 유사체, 소분자 화합물, 내분비 호르몬 유사체, 플라보노이드, 비-스테로이드계 소염 약물, 2가성 억제제, 강심제, 펩티도모의체, 앱티머, 폴리할로겐화 방향족 탄화수소 및 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 상기 RBP 작동제 또는 길항제는 레티닐 유도체 예를 들어, N-(4-히드록시페닐)레틴아미드(본원에서는 "HPR" 또는 "펜레티나이드" 또는 "4-히드록시페닐레틴아미드" 또는 "히드록시페닐 레틴아미드"라고도 칭함), N-(4-메톡시페닐)레틴아미드("MPR"; 가장 흔히 존재하는 HPR의 대사 산물), 또는 에틸레틴아미드일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 상기 TTR 작동제 또는 길항제는 폴리할로겐화 방향족 탄화수소, 갑상선 호르몬 작동제, 갑상선 호르몬 길항제, 디클로페낙, 디클로페낙 유사체, 소분자 화합물, 내분비 호르몬 유사체, 플라보노이드, 비-스테로이드계 소염 약물, 2가성 억제제, 강심제, 펩티도모의체, 앱티머 및 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나의 구체예에서, 상기 소분자 화합물은 레스베라트롤 또는 비아릴아민일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 상기 레티놀 결합 단백질 수용체의 길항제는 레티닐 팔미테이트 가수 분해 효소의 억제제일 수 있으며, 보다 구체적으로 레티닐 팔미테이트 가수 분해 효소의 억제제는 3,4,3',4'-테트라클로로비페닐일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 산화 질소 생산 유도제, 산화 방지제, 소염제, 무기물, 항-산화제, 카로티노이드, 음 하전 인지질 및 스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 화합물을 필요로 한다. 몇몇 구체예에서, 상기 레티놀-관련 질환은 당뇨병, 골형성 과다증, 특발성 두개내 고혈압, 아밀로이드증, 알츠하이머병, 그리고 알스트롬-할그렌 증후군(Alstrom-Hallgren syndrome)일 수 있다.
본원에 기술된 방법 및 조성물은 또한 포유 동물 내에서 제I형 또는 제II형 당뇨병을 치료하기 위한 것으로서, 여기서 상기 방법은 제1 화합물의 유효량을 포유 동물에 1회 이상 투여하는 단계를 포함하며, 상기 제1 화합물은 포유 동물 내에 서 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정한다. 하나의 구체예에서, 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 전사를 조정할 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 번역을 조정할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 상기 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 제거율을 조정할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 상기 제1 화합물은 RBP가 TTR에 결합하는 것을 조정할 수 있다. 이러한 제제는 RBP 또는 TTR과 결합하여, 포유 동물 내에서 RBP와 TTR이 결합하는 것을 막을 수 있다. 뿐만 아니라, 이러한 제제는 또한 RBP에 레티놀이 결합하는 것을 길항하여, RBP 또는 RBP-제제 복합체가 TTR에 결합하는 것을 억제할 수 있다.
하나의 구체예에서, 본원에 기술된 조성물이 사용되는 방법은 또한 (a) 글루코즈-강하 호르몬 또는 호르몬 모의체(예를 들어, 인슐린, GLP-1 또는 GLP-1 유사체, 엑센딘-4 또는 리라글루티드), (b) 글루코즈-강하 설포닐우레아(예를 들어, 아세토헥사미드, 클로로프로파미드, 톨부타미드, 톨라자미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부리드, 미세화 글리부리드 또는 글리클라지드), (c) 글루코즈-강하 비구아니드(메트포르민), (d) 글루코즈-강하 메글리티니드(예를 들어, 네테글리니드 또는 레파글리니드), (e) 글루코즈-강하 티아졸리딘디온 또는 기타 PPAR-감마 작동제(예를 들어, 피오글리타존, 로시글리타존, 트로글리타존 또는 이사기타존, (f) PPAR-감마와 PPAR-알파 둘 다와 친화성을 갖는, 글루코즈-강하 이중-작용성 PPAR 작동제,(예를 들어, BMS-298585 및 테사글리타자르), (g) 글루코즈-강하 알파-글루코시다제 억제제(예를 들어, 아카보즈 또는 미글리톨), (h) 글루코즈-6-포스파타제 전이효소를 표적화하지 않는 글루코즈-강하 안티센스 화합물, (i) 비만 방지용 식욕 억제제(예를 들어, 펜테르민), (j) 비만 방지용 지방 흡수 억제제 예를 들어, 올리스타트, (k) 식욕을 자극하는 허기 신호를 억제하는, 비만 방지용 섬모 신경 영양 인자의 변형체, (l) 지질-강하 담즙 염 격리 수지(lipid-lowering bile salt sequestering resin)(예를 들어, 콜레스티라민, 콜레스티폴 및 콜레세벨람 하이드로클로라이드), (m) 지질-강하 HMGCoA-환원효소 억제제(예를 들어, 로바스타틴, 세리바스타틴, 프레바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴 및 플루바스타틴), (n) 니코틴산, (o) 지질-강하 피브린산 유도체(예를 들어, 클로피브레이트, 젬피브로질, 페노피브레이트, 벤자피브레이트 및 시프로피브레이트), (p) 제제 예를 들어, 프로부콜, 네오마이신, 덱스트로티록신, (q) 식물성 스타놀 에스테르, (r) 콜레스테롤 흡수 억제제(예를 들어, 에제티미브), (s) CETP 억제제(예를 들어, 토르세트라피브 및 JTT-705), (t) MTP 억제제(예를 들어, 임플리타피드), (u) 담즙산 전달체(첨단 나트륨 의존성 답즙산 전달체)의 억제제, (v) 간 CYP7a 조절제, (w) ACAT 억제제(예를 들어, 아바시미브(Abasimibe)), (x) 지질-강하 에스트로겐 대체 치료제(예를 들어, 탐옥시겐), (y) 합성 HDL(예를 들어, ETC-216) 또는 (z) 지질-강하 소염제(예를 들어, 글루코코르티코이드)로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 제2 화합물이 본원에 기술된 제제(즉, RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하는 제제)의 작용 방식과 상이하게 작용하고/작용하거나 상이한 표적을 가질 때, 2개의 제제를 함께 투여하면(예를 들어, 동시 투여, 연속 투여 또는 개별 투여), 당뇨병 환자에 부가적 또는 상승적 치료 효과를 제공할 것으로 기대된다. 동일한 이유로, 2개의 제제를 함께 투여하면(예를 들어, 동시 투여, 연속 투여 또는 개별 투여), 상기 2개의 제제 각각 또는 이들 중 어느 하나의 제제의 투여량을, 병행 요법을 수행하지 않을 때의 제제의 투여량에 비하여 낮출 수 있을 뿐만 아니라, 목적으로 하는 치료 효과(예를 들어, 혈중 글루코즈 감소 및 HbA1c 억제)는 그대로 유지될 수 있을 것으로 기대된다.
하나의 구체예에서, 상기 제1 화합물은 제II형 당뇨병이 발병한 포유 동물에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 제1 화합물은 포유 동물 내에서의 RBP 또는 TTR 제거율을 증가시킨다. 다른 구체예에서, 상기 제1 화합물은 RBP와 TTR의 결합을 억제한다. 몇몇 구체예에서, 상기 제1 화합물은 레티닐 유도체일 수 있는데, 여기서 이 레티닐 유도체는 N-(4-히드록시페닐)레틴아미드(본원에서는 "HPR" 또는 "펜레티나이드" 또는 "4-히드록시페닐레틴아미드" 또는 "히드록시페닐 레틴아미드"라고도 칭함), N-(4-메톡시페닐)레틴아미드("MPR"; 가장 흔히 존재하는 HPR의 대사 산물), 또는 에틸레틴아미드일 수 있다.
본원에 기술된 방법 및 조성물은 또한 포유 동물 내에서 특발성 두개강내 고혈압을 치료하기 위한 것으로서, 여기서 상기 방법은 제1 화합물의 유효량을 포유 동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하며, 상기 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR 수준을 조정한다. 하나의 구체예에서, 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 전사를 감소시킨다. 다른 구체예에서, 상기 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 번역을 감소시킨다. 또 다른 구체예에서, 상기 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 제거율을 증가시킨다. 또 다른 구체예 에서, 상기 제1 화합물은 RBP가 TTR에 결합하는 것을 억제한다. 이러한 제제는 RBP 또는 TTR과 결합하여, 포유 동물 내에서 RBP와 TTR이 결합하는 것을 막을 수 있다. 뿐만 아니라, 이러한 제제는 또한 RBP에 레티놀이 결합하는 것을 길항하여, RBP 또는 RBP-제제 복합체가 TTR에 결합하는 것을 억제할 수 있다. 몇몇 경우에 있어서, 상기 제1 화합물은 레티닐 유도체일 수 있는데, 여기서 상기 레티닐 유도체는 N-(4-히드록시페닐)레틴아미드(본원에서는 "HPR" 또는 "펜레티나이드" 또는 "4-히드록시페닐레틴아미드" 또는 "히드록시페닐 레틴아미드"라고도 칭함), N-(4-메톡시페닐)레틴아미드("MPR"; 가장 흔히 존재하는 HPR의 대사 산물), 또는 에틸레틴아미드이다. 본원에 기술된 조성물이 사용되는 방법은 또한 산화 질소 생산 유도제, 산화 방지제, 소염제, 무기물, 항-산화제, 카로티노이드, 음 하전 인지질 및 스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 화합물을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본원에 기술된 방법 및 조성물은 또한 포유 동물 내에서 골형성 과다증을 치료하기 위한 것으로서, 여기서 상기 방법은 제1 화합물의 유효량을 포유 동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하며, 상기 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정한다. 하나의 구체예에서, 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 전사를 억제한다. 다른 구체예에서, 상기 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 번역을 억제한다. 또 다른 구체예에서, 상기 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 제거율을 증가시킨다. 또 다른 구체예에서, 상기 제1 화합물은 RBP가 TTR에 결합하는 것을 억제한다. 이러한 제제는 RBP 또는 TTR과 결합하여, 포유 동물 내에서 RBP와 TTR이 결합하는 것을 막을 수 있다. 뿐만 아니라, 이러한 제제는 또한 RBP에 레티놀이 결합하는 것을 길항하여, RBP 또는 RBP-제제 복합체가 TTR에 결합하는 것을 억제할 수 있다. 몇몇 구체예에 있어서, 상기 제1 화합물은 레티닐 유도체일 수 있는데, 여기서 상기 레티닐 유도체는 N-(4-히드록시페닐)레틴아미드(본원에서는 "HPR" 또는 "펜레티나이드" 또는 "4-히드록시페닐레틴아미드" 또는 "히드록시페닐 레틴아미드"라고도 칭함), N-(4-메톡시페닐)레틴아미드("MPR"; 가장 흔히 존재하는 HPR의 대사 산물), 또는 에틸레틴아미드이다. 본원에 기술된 조성물이 사용되는 방법은 또한 산화 질소 생산 유도제, 산화 방지제, 소염제, 무기물, 항-산화제, 카로티노이드, 음 하전 인지질 및 스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 화합물을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 기술된 방법 및 조성물은 또한 포유 동물 내에서 아밀로이드증을 치료하기 위한 것으로서, 여기서 상기 방법은 제1 화합물의 유효량을 포유 동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하며, 상기 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정한다. 하나의 구체예에서, 제1 화합물은 포유 동물 내에서 TTR의 전사 또는 번역을 억제한다. 다른 구체예에서, 상기 제1 화합물은 포유 동물 내에서 TTR의 제거율을 증가시킨다. 또 다른 구체예에서, 상기 제1 화합물은 RBP 가 TTR에 결합하는 것을 억제한다. 이러한 제제는 RBP 또는 TTR과 결합하여, 포유 동물 내에서 RBP와 TTR이 결합하는 것을 막을 수 있다. 뿐만 아니라, 이러한 제제는 또한 RBP에 레티놀이 결합하는 것을 길항하여, RBP 또는 RBP-제제 복합체가 TTR에 결합하는 것을 억제할 수 있다. 몇몇 경우에 있어서, 상기 제1 화합 물은 레티닐 유도체일 수 있는데, 여기서 상기 레티닐 유도체는 N-(4-히드록시페닐)레틴아미드(본원에서는 "HPR" 또는 "펜레티나이드" 또는 "4-히드록시페닐레틴아미드" 또는 "히드록시페닐 레틴아미드"라고도 칭함), N-(4-메톡시페닐)레틴아미드("MPR"; 가장 흔히 존재하는 HPR의 대사 산물), 또는 에틸레틴아미드이다. 본원에 기술된 조성물이 사용되는 방법은 또한 산화 질소 생산 유도제, 산화 방지제, 소염제, 무기물, 항-산화제, 카로티노이드, 음 하전 인지질 및 스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 방법 및 조성물은 또한 포유 동물 내에서 알츠하이머병을 치료하기 위한 것으로서, 여기서 상기 방법은 제1 화합물의 유효량을 포유 동물에게 1회 이상 투여하는 단계를 포함하며, 상기 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정한다. 하나의 구체예에서, 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 전사를 증가시킨다. 다른 구체예에서, 제1 화합물은 포유 동물에서 RBP 또는 TTR의 번역을 증가시킨다. 다른 구체예에서, 상기 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 제거율을 감소시킨다. 또 다른 구체예에서, 상기 제1 화합물은 RBP가 TTR에 결합하는 것을 촉진한다. 이러한 제제는 RBP 또는 TTR과 결합하여, 포유 동물 내에서 RBP와 TTR이 결합하는 것을 막을 수 있다. 뿐만 아니라, 이러한 제제는 또한 RBP에 레티놀이 결합하는 것을 길항하여, RBP 또는 RBP-제제 복합체가 TTR에 결합하는 것을 억제할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 상기 제1 화합물은 레티닐 유도체일 수 있는데, 여기서 상기 레티닐 유도체는 N-(4-히드록시페닐)레틴아미드(본원에서는 "HPR" 또는 "펜레티나이드" 또는 "4-히드록시페닐레틴아 미드" 또는 "히드록시페닐 레틴아미드"라고도 칭함), N-(4-메톡시페닐)레틴아미드("MPR"; 가장 흔히 존재하는 HPR의 대사 산물), 또는 에틸레틴아미드이다. 본원에 기술된 조성물이 사용되는 방법은 또한 산화 질소 생산 유도제, 산화 방지제, 소염제, 무기물, 항-산화제, 카로티노이드, 음 하전 인지질 및 스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 방법 및 조성물은 또한 포유 동물 내에서 알스트롬-할그렌 증후군을 치료하기 위한 것으로서, 여기서 상기 방법은 제1 화합물의 유효량을 포유 동물에 1회 이상 투여하는 단계를 포함하며, 상기 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정한다. 하나의 구체예에서, 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 전사를 조정한다. 다른 구체예에서, 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 번역을 조정한다. 또 다른 구체예에서, 상기 제1 화합물은 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR의 제거율을 조정한다. 또 다른 구체예에서, 상기 제1 화합물은 RBP가 TTR에 결합하는 것을 조정한다. 이러한 제제는 RBP 또는 TTR과 결합하여, 포유 동물 내에서 RBP가 TTR에 결합하는 것을 막을 수 있다. 뿐만 아니라, 이러한 제제는 또한 RBP에 레티놀이 결합하는 것을 길항하여, RBP 또는 RBP-제제 복합체가 TTR에 결합하는 것을 억제할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 상기 제1 화합물은 레티닐 유도체일 수 있는데, 여기서 상기 레티닐 유도체는 N-(4-히드록시페닐)레틴아미드(본원에서는 "HPR" 또는 "펜레티나이드" 또는 "4-히드록시페닐레틴아미드" 또는 "히드록시페닐 레틴아미드"라고도 칭함), N-(4-메톡시페닐)레틴아미드("MPR"; 가장 흔히 존재하는 HPR의 대사 산물), 또는 에틸레틴아미드이 다. 본원에 기술된 조성물이 사용되는 방법은 또한 산화 질소 생산 유도제, 산화 방지제, 소염제, 무기물, 항-산화제, 카로티노이드, 음 하전 인지질 및 스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물에 사용되는 화합물의 유효량을 포유 동물에게 전신 투여할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 상기 화합물은 포유 동물에 경구 투여될 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 화합물은 포유 동물에 정맥 내 투여될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 상기 화합물은 포유 동물의 눈에 투여될 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 화합물은 포유 동물에게 주입법으로 투여할 수 있다.
전술한 구체예 중 임의의 구체예에 있어서, 본원에 기술된 방법 및 조성물이 사용되는 포유 동물은 인간이다. 또 다른 구체예에서, 본원에 기술된 조성물이 사용되는 방법은 화합물의 유효량을 복수 회 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 복수 투여 사이의 시간 간격은 1주일 이상이다, 다른 구체예에서, 복수 투여 사이의 시간 간격은 1일 이상이다. 또 다른 구체예에서, 상기 화합물은 포유 동물에게 일일 기준으로 투여된다.
본원에 기술된 조성물이 사용되는 방법은 또한 포유 동물에게 산화질소 생산 유도제를 투여하는 단계를 포함할 수도 있다. 또 다른 구체예에서, 본원에 기술된 조성물이 사용되는 방법은 또한 포유 동물에게 소염제를 투여하는 단계를 포함할 수도 있다. 하나의 구체예에서, 본원에 기술된 조성물이 사용되는 방법은 추가로 하나 이상의 산화 방지제를 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본원 에 기술된 방법 및 조성물에 사용되는 산화 방지제는 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로틴, 코엔자임 Q 및 4-히드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페라딘-N-옥실로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
다른 구체예에서, 본원에 기술된 조성물이 사용되는 방법은 또한 본원에 기술된 화합물과 함께, 하나 이상의 산화 방지제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 본원에 기술된 조성물이 사용되는 방법은 또한 하나 이상의 무기 염을 포유 동물에 투여하는 단계를 포함할 수도 있다. 이러한 구체예에서, 상기 무기물은 아연(II) 화합물, Cu(II) 화합물 및 셀레늄(II) 화합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 다른 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물에 사용되는 무기물은 하나 이상의 산화 방지제와 함께 사용될 수도 있다.
또 다른 구체예에서, 본원에 기술된 조성물이 사용되는 방법은 또한 포유 동물에 카로티노이드를 투여하는 단계를 포함할 수도 있다. 이러한 구체예에서 카로티노이드는 루테인 및 제아잔틴으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 하나의 구체예에서, 본원에 기술된 조성물이 사용되는 방법은 또한 포유 동물에 음 하전 인지질을 투여하는 단계를 포함할 수도 있다. 이러한 구체예에서, 상기 음 하전 인지질은 포스파티딜 글리세롤일 수 있다. 다른 구체예에서, 본원에 기술된 조성물이 사용되는 방법은 또한 포유 동물에 스타틴을 투여하는 단계를 포함할 수도 있다. 본원에 기술된 방법 및 조성물에 사용되는 스타틴은 로수바스타틴, 피티바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 컴팩틴, 로바스타틴, 달바스타틴, 플루인도스타틴, 아토르바스타틴, 아토르바스타 틴 칼슘 및 디하이드로컴팩틴으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
다른 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물에 사용되는 화합물은 포유 동물에 12 시간마다 투여될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 본원에 기술된 조성물이 사용되는 방법은 또한 포유 동물에 외 순환 방식으로 사용된다. 다른 구체예에서, 본원에 기술된 조성물이 사용되는 방법은 또한 포유 동물의 눈에 드루젠이 형성되는 것을 관찰하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본원에 기술된 조성물이 사용되는 방법은 또한 포유 동물의 눈에서의 리포푸신 농도를 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본원에 기술된 조성물이 사용되는 방법은 포유 동물 눈의 시력을 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 하나의 구체예에서, 본원에 기술된 조성물이 사용되는 방법은 또한 A2E 및 A2E 전구체의 자기 형광도(auto-fluorescence)를 측정하는 단계를 추가로 포함한다.
몇몇 구체예에서, 황반 변성증은 스타르가르트 질환이다. 다른 구체예에서, 황반 변성증은 건조형 나이-관련 황반 변성증이다. 하나의 구체예에서, 인간은 스타르가르트 질환에 대한 유전자 보균자이다. 본원에 기술된 조성물이 사용되는 방법은 또한 포유 동물이 스타르가르트 질환에 대한 유전자 보균체인지 여부를 측정하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
몇몇 구체예에서, 황반 변성증의 치료용인 약학 조성물은 본원에 기술된 방법 및 조성물에 사용되는 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 하나의 구체예에서, 약학적으로 허용 가능한 담체는 눈에 투여하기에 적당하다.
본원에 기술된 방법 및 조성물의 기타 목적, 특징 및 이점은 이하 상세한 설명을 통하여 명백해질 것이다. 그러나, 이하의 상세한 설명 및 구체적 실시예(특정 구체예)는 오로지 예시를 위한 것으로서, 본 발명의 사상과 범위 안에서 다양한 변화 및 변형을 가할 수 있으며, 이러한 변화 및 변형은 이하 상세한 설명을 통하여 당 업자에게 명백해질 것이다.
본 명세서에 언급된 모든 문헌 및 특허 출원들은 각각의 문헌 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참고 문헌이라고 명시된 바와 같이, 본원에 그 자체로서 참고용으로 인용되어 있다.
본 발명의 상세한 설명
이하, 본원에 기술된 방법과 조성물의 구체예를 참고로 하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 구체예에 관하여는 이하 실시예 부분에 기술되어있다.
달리 정의되어 있지 않은 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어와 과학 용어는 본 발명이 속한 기술 분야의 당 업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 특허 및 공보는 참고용으로 인용되어 있다.
본원에 사용된 "ABCA4 유전자"란 용어는, 외륜 단백질(rim protein) 즉, RmP를 암호화하는 유전자를 의미한다. 상기 ABCA4 유전자는 ABCR 유전자로서도 공지되어 있다.
본원에 사용된 "산화 방지제"란 용어는, 화합물 또는 생물학적 물질의 산화를 예방, 지연 또는 억제할 수 있는 합성 또는 천연의 물질을 의미한다.
본원에 사용된 "디컨벌루팅(deconvoluting)"이란 용어는, 데이터, 정보 및/ 또는 이미지를 (최소한 부분적으로) 구성적 요소(constituent component)로 전환하는 과정을 의미한다. 예를 들어, 복잡한 파형을 갖는 형광도 또는 흡광도 스펙트럼을 수학적 방식에 의해 복잡한 파형을 포함하는 개별 흡광도 또는 형광도 피크로 디컨벌루팅할 수 있다. 적당한 수학적 절차와 알고리즘에 관하여는 당 업계에 널리 공지되어 있으며, 데이터, 정보 및/또는 이미지를 디컨벌루팅하는 데에 적당한 소프트웨어 패키지는 시판중에 있다.
본원에 사용된 "시각 회로(visual cycle)의 파괴" 또는 이와 유사한 용어는, 시각 회로에 관여하는 하나 이상의 효소들의 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 조정하는 임의의 방법을 의미한다.
본원에 사용된 "분산"이란 용어는, 물질을 다른 매질에 현탁시키는 것을 의미한다. 분산은 현탁 단계를 촉진하기 위해 균질화, 분획화, 파쇄, 유동화 또는 물질의 크기를 줄이는 단계들을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "레티닐 유도체"란, cis형 또는 trans형 레티날 이성체 중 어느 하나와 다른 화합물 또는 다른 화합물 계열을 반응시켜 생산될 수 있는 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 "나이-관련 황반 변성증 또는 이영양증" 또는 "ARMD"란 용어는, 쇠약성 질환을 의미하는 것으로서, 습윤형 및 건조형 ARMD를 포함한다. ARMD의 건조형은 전체 사례의 약 90%를 차지하는 것으로서, 위축성, 비삼출성 또는 드루젠성 황반 변성증이라고도 알려져 있다. 건조형 ARMD의 경우, 드루젠은 통상적으로 부르크막 밑이나 내부에 존재하는 망막 색소 상피(RPE) 조직에 축적된다. 드루젠이 황반에 있는 광 수용체의 기능을 방해할 경우 실명을 초래할 수 있다. 건조형 ARMD의 경우는 수년에 걸쳐서 점차 시력이 상실된다. 건조형 ARMD는 습윤형 ARMD를 초래할 수도 있다. 습윤형 ARMD는 급속도로 진행되어 중심부 시력에 심각한 손상을 입힐 수 있다. 황반 이영양증으로서는 스타르가르트 황반 이영양증(Stargardt Macular Dystrophy) 또는 노란점안저(Fundus Flavimaculatus)[청소년기에 가장 흔히 발병하는 황반 이영양증임]라고도 알려져 있는, 스타르가르트 질환을 포함한다.
본원에 사용된 "포유 동물"이란 용어는, 인간을 포함한 모든 포유 동물을 의미한다. 포유 동물의 예로서는 인간, 인간을 제외한 영장류, 소, 개, 고양이, 염소, 양, 돼지, 래트, 마우스 및 토끼를 포함한다.
본원에 사용된 "생물 시료"란 용어는, 혈장, 혈액, 소변, 대변, 조직, 점액, 눈물 또는 타액을 의미한다.
본원에 사용된 "유효량"이란 용어는, 개체 또는 환자에게 의미있는 효능을 나타내는 데에 충분한, 약학 제형 또는 방법에 사용되는 치료제의 총량을 의미한다.
본원에 사용된 "조정"이란 용어는, 핵산 또는 폴리펩티드의 수준 또는 발현량, 또는 핵산 또는 폴리펩티드의 결합 특성 또는 기타 기능상 특징을 증가 또는 감소시키는 경우를 의미한다.
본원에 사용된 "안과적 질환 또는 병상"이란 용어는, 눈 또는 이와 관련된 조직이 연루된 임의의 질병 또는 병상을 의미한다. 비 제한적 예로서는 망막 및/또는 황반의 변성과 관련된 질병 또는 병상 예를 들어, 망막 및/또는 황반의 이영양 증 및 망막 및/또는 황반 변성증을 포함한다.
본원에 사용된 "고정화된"이란 용어는, 지지체에 화학종 또는 생물종이 공유 또는 비공유 결합한 상태를 의미한다.
본원에 사용된 "영장류"란 용어는, 최 고등 포유류를 의미하는 것으로서, 사람, 유인원 및 원숭이를 포함한다.
본원에 사용된 "초자체 망막 질환"이란 용어는, 유리체 및 망막이 연루된 임의의 질병 또는 병상을 의미하는 것으로서, 예를 들어, 당뇨병성 망막증, 황반 변성증, 미숙아 망막증 그리고 색소성 망막염을 포함한다.
본원에 사용된 "레티놀-관련 질환"이란 용어는, 환자 내 비타민 A, 레티놀 및 이와 관련된 운반 단백질의 수준이 비정상적인 것과 관련된 임의의 질병 또는 병상을 의미하는 것으로서, 예를 들어, 환자 내 레티놀 결합 단백질 및 트랜스티레틴의 수준이 비정상적인 것과 관련된 질병을 포함한다.
본원에 사용된 "위험성"이란 용어는, 임의 현상이 발생할 가능성을 의미하는 것이다.
시각 회로(
Visual
Cycle
)
척추 동물의 망막은 2가지 종류의 광 수용체 세포를 포함한다. 간상체(rod)는 빛이 적은 환경 하에서 시력을 유지하는 기능을 발휘한다. 추상체(cone)는 덜 민감하며, 고도의 시간 해상능 및 공간 해상능을 갖는 시력을 제공할 뿐만 아니라, 색상을 인식할 수 있게 해준다. 태양 광선 하에서는, 간상체 반응은 포화되고, 시력은 전적으로 추상체에 의하여 매개 된다. 상기 두 가지 종류의 세포는 모두 막상 원반(membranous disc)이 쌓여 있는 외부 절편(outer segment)이라 불리는 구조물을 포함한다. 시각 신호 전달 반응은 이러한 원반들의 표면상에서 일어나는 것이다. 시력 형성의 첫 단계는 옵신-색소분자에 의해 광자를 흡수하는 것으로서, 이때, 11-cis형 레티날 발색단은 올-트랜스 형으로 이성체화된다. 광선 감도가 회복되기 이전에, 결과로 생성된 올-트랜스-레티날은 옵신 아포 단백질로부터 해리되어 다시 11-cis-레티날로 이성체화되어야 한다.
올-트랜스 레티날은 시각 회로 레티노이드로서, 포스파티딜에탄올아민과 축합될 때 디레티날(diretinal) 화학종인 N-레티닐리덴-N-레티닐에탄올아민을 생산한다. 11-cis-레티날은 로돕신의 광반응성 부분으로서, 활성 흡수 밴드에 속하는 빛의 광자가 분자를 칠 때 올-트랜스-레티날로 전환된다.이러한 과정은 11-cis-레티날이 올-트랜스-레티날로 이성체화되는 것과 같이 일련의 화학 반응을 통해 진행된다. 이와 같은 일련의 화학적 단계 진행시, 특정 간상체 또는 추상체에 부착되어 있는 신경 섬유는 자극되며, 그 결과 뇌에서 시각 신호로서 인식된다.
로돕신
재생에 대한 시각 회로
로돕신 즉, G 단백질과 커플링된 수용체는 2개의 생리적 경로 즉, 광변환(phototransduction) 및/또는 광표백(bleaching)으로부터의 회복 경로(활성화된 성분이 어두운 상태로 되돌아가는 과정), 그리고 레티노이드 주기(11-cis-레티날의 생산)를 수행한다. 척추 동물의 광변환은 광화학적 반응에 의해 개시되어, 옵신 부분에 결합된 11-cis-레티날(로돕신 = 옵신 + 11-cis-레티날)이 올-트랜스-레티날로 이성체화되며, 그 결과 옵신이 변형된다. 척추 동물에 있어서, 광 감작 수용기 형 태의 복구(어두운 상태로의 복구)에는 레티노이드 주기를 통하여 올-트랜스-레티날로부터 11-cis-레티날을 형성하는 과정이 필요하다. 인간에 있어서 이성체화 및 색소 재생의 전체 주기는 로돕신에 있어서는 수 분 안에 진행되며, 추상체 색소에 있어서는 이보다 더 빨리 진행된다. 올-트랜스-레티날로부터 올-트랜스-레티놀로의 환원은, 광 수용체의 외부 절편에서 발생하는 반면에, 이성체화를 비롯한 기타 모든 반응은 레티날 색소 상피 세포(RPE) 내에서 일어난다. 올-트랜스-레티닐리덴 쉬프(Schiff) 염기는 옵신의 결합 포켓을 가수 분해하고, 올-트랜스-레티날은 이 옵신 결합 포켓으로부터 해리되지만, 이와 같은 옵신-결합 포켓으로부터 방출을 유도하는 분자 수준의 단계에 관하여는 아직 충분히 규명되어 있지 않다. 원반으로부터 올-트랜스-레티날을 제거하는 과정은 ATP-결합 카세트 운반체(ABCA4) 돌연 변이[즉, 스타르가르트 질환, 추상체-간상체 이영양증, 색소성 망막염 및 황반 변성증을 포함하는 레티날 어레이 관련 질환의 원인이 되는 돌연 변이]에 의해 가속화될 수 있다.
뿐만 아니라, 올-트랜스-레티날은 NADPH-의존성 올-트랜스-레티놀 탈수소효소 즉, 단쇄 알콜 탈수소효소(SCAD)의 거대 유전자 군에 속하는 막 결합 효소에 의해 올-트랜스-레티놀로 환원된다. 올-트랜스-레티놀은 불명확한 과정 즉, 아마도 광 수용체간 메트릭스(interphotoreceptor matrix; IPM)에 존재하는 IRBP 및 RBP와 같은 성분이 관여하는 과정, 또는 RPE 내에 존재하는 레티노이드[예를 들어, 불용성 지방산 레티닐 에스테르]를 포획하여 유도되는 수동적 확산에 의해 RPE로 전이된다. RPE의 에스테르화에는 레시틴으로부터 레티놀로 아실기가 이동하는 단계를 포함하며, 이 과정은 레시틴:레티놀 아실 전이효소(LRAT)에 의해 촉진된다. 이러한 에스테르는 아직 밝혀지지 않은 효소(이성체 가수 분해 효소(isomerhydrolase)라 칭함)에 대한 기질일 수 있는데, 여기서 상기 효소는 올-트랜스-레티놀을 11-cis-레티놀로 이성체화하는데 레티닐 에스테르 가수 분해 에너지를 이용하며, 따라서, 상기 반응을 진행시킨다. 대안적으로, 이와 같은 2개의 반응은 개별적으로 진행될 수 있는데, 즉, 에스테르는 처음에 레티닐 에스테르 가수 분해 효소에 의해 가수 분해된 후, 중간 물질을 거쳐 11-cis-레티놀로 이성체화될 수 있다. 이후, NAD- 및 NADP-의존성 11-cis-레티놀 탈수소 효소에 의해 촉매화되는 반응에서 11-cis-레티놀은 11-cis-레티날로 산화되는데, 상기 효소들은 기타 단쇄 탈수소효소 군의 일원이다. 마지막으로 11-cis-레티날은, 옵신과 결합하여 시각 색소로 재생되는 곳인 간상체 광 수용체로 IRBP-의존적 또는 IRBP-독립적 방식을 통해 되돌아간다.
척추 동물 눈의 해부학적 구조, 로돕신 재생에 관한 시각 회로, 그리고 A2E-옥시란의 생물 발생에 관한 추가 정보는 문헌[미국 특허 출원 제11/150,641호(2005년 6월 10일 출원), PCT 특허 출원 US 2005/29455(2005년 8월 17일 출원) 및 미국 가 명세서 특허 출원 제60/622,213호(2004년 10월 25일 출원); 상기 문헌의 내용은 그 자체로서 참고용으로 인용됨]에 제공되어 있다.
황반 또는 망막
변성증
및
이영양증
황반 변성증(망막 변성증이라고도 칭함)은 망막의 중심 부분인 황반이 퇴화되는 눈병이다. 황반 변성증의 경우 중 약 85∼90%는 "건조(dry)"(위축성 또는 비 신생 혈관 생성) 형이다. 건조형 황반 변성증에 있어서, 망막의 퇴화는 황반 밑에 작은 황색 침적물("드루젠"이라고 알려짐)이 형성되는 것과 관련이 있으며; 또한, RPE에 리포푸신이 축적되어 지도상 위축증을 유발시키게 된다. 이러한 현상은 황반의 박화(thinning) 및 건조(drying)를 유발한다. 드루젠에 의해 유발된 망막 박화의 위치 및 정도는 중심부 시력 상실 정도와 직접적으로 상관성이 있다. 드루젠으로 덮힌 광 수용체 및 망막의 색소층이 변성되면, 황반은 위축되어 서서히 중심부 시력이 상실된다.
"습윤(wet)"형 황반 변성증에 있어서는, 새로운 혈관이 형성되며(즉, 신생 혈관 생성), 그 결과 망막 조직 특히, 황반 밑에 존재하는 망막 조직(우리의 중심부 시력을 예리하게 만들어 주는 망막의 일부)에의 혈액 공급이 개선된다. 신생 혈관은 쉽게 손상되며, 때로는 파열되어 출혈을 일으켜, 주위 조직까지 손상시킨다. 습윤 황반 변성증은 전체 황반 변성증 환자 중 약 10%에서만 발생하지만, 황반 변성증-관련 실명 원인의 약 90%를 차지한다. 신생 혈관 생성은 급속한 시력 상실, 망막 조직에의 우발적인 흉터 형성 및 안 내 출혈을 유발시킬 수 있다. 이와 같이 흉터가 형성된 조직 및 출혈로 인한 혈액으로 말미암아, 시야에 암 점이 형성되고 사물이 뒤틀어져 보이게 되며, 종종 실명에까지 이르기도 한다. 습윤 황반 변성증은 일반적으로 시야의 중심 시계가 왜곡되어 보이는 것으로부터 시작된다. 곧은 선들도 구부러져 보이게 된다. 황반 변성증을 앓고 있는 사람들 중 다수는 또한 시야가 흐려보이고 시계에 맹점이 보인다고 호소하기도 한다. 혈관 내피 세포 성장 인자 또는 VEGF라고도 불리는 성장 촉진 단백질은 이와 같이 안 내 혈관의 비정상적 성장을 유도한다. 이러한 발견은 VEGF를 억제 또는 차단하는 약에 관한 실험을 통 한 연구에 박차를 가하여 왔다. 연구 결과, 항-VEGF 제제는 비정상적인 혈관 성장을 차단 및 예방하는데에 사용될 수 있음을 알게 되었다. 이러한 항-VEGF 제제는 VEGF 자극을 중단 또는 억제하여, 혈관의 성장을 늦추어 준다. 이러한 항-VEGF 제제는 또한 혈관 신생을 성공적으로 억제하거나 또는 VEGF가 망막 밑에 있는 혈관을 성장시키지 못하도록 만들 뿐만 아니라, 혈관이 새는 것도 막을 수 있다.
스타르가르트 질환은 유년기에 발병하는 황반 변성증의 퇴행성 형태인 것으로 유명한 황반 이영양증이다. 예를 들어, 문헌[Allikmets외 다수, Science, 277:1805-07 (1997); Lewis외 다수, Am. J. Hum. Genet., 64:422-34 (1999); Stone외 다수, Nature Genetics, 20:328-29 (1998); Allikmets, Am. J. Hum. Gen., 67:793-799 (2000); Klevering, et al, Ophthalmology, 111:546-553 (2004)]을 참조하시오. 스타르가르트 질환은 임상학적으로, 중심부 시력의 점진적 상실과 황반을 덮고 있는 RPE의 점진적인 위축을 특징으로 한다. Rim 단백질(RmP)에 대한 인간의 ABCA4 유전자에 일어난 돌연 변이는 스타르가르트 질환과 관련되어 있다. 이 질병의 초기 단계에 있는 환자에서는, 암 순응 과정의 지연 현상이 나타나지만, 간상체의 기능은 정상적이다. 해부학적으로, 스타르가르트 질환은 RPE 세포 내에 리포푸신 색소 과립이 침착되는 것과 관계 있다.
ABCA4에 돌연변이가 일어나면, 퇴행성 색소성 망막염[예를 들어, Cremers외 다수, Hum. Mol. Genet., 7:355-62 (1998)], 퇴행성 추상체-간상체 이영양증[예를 들어, 상동], 그리고 비 삼출성 나이-관련 황반 변성증[예를 들어, Allikmets외 다수, Science, 277:1805-07 (1997); Lewis외 다수, Am. J. Hum. Genet., 64:422-34 (1999)]이 발병하게 된다[아직 AMD에 있어서 ABCA4 돌연 변이의 발생률에 관하여는 불명확함]. 문헌[Stone외 다수, Nature Genetics, 20:328-29 (1998); Allikmets, Am. J. Hum. Gen., 67:793-799 (2000); Klevering, et al, Ophthalmology, 111:546-553 (2004)]을 참조하시오. 스타르가르트 질환과 유사한 질병들도 간상체의 암 순응 과정의 지연과 관련되어 있다. 문헌[Steinmetz외 다수, Brit. J. Ophthalm., 77:549-54 (1993)]을 참조하시오. 또한 AMD의 경우, RPE 세포 내에 리포푸신이 침착됨을 분명히 알 수 있으며[Kliffen외 다수, Microsc. Res. Tech., 36:106-22 (1997)], 때로는 색소성 망막염이 발병되기도 한다. 문헌[Bergsma외 다수, Nature, 265:62-67 (1977)]을 참조하시오.
뿐만 아니라, 어린이, 10대 청소년 또는 성인들에게 발병하는 황반 변성증[일반적으로 초기 발병 또는 연소기 황반 변성증이라고 함]에는 몇 가지 유형이 있다. 이러한 유형 중 다수는 유전적인 것으로서, 황반 변성증이라기 보다는 황반 이영양증으로 간주한다. 황반 이영양증의 몇몇 예로서는 다음과 같은 것들을 포함한다: 추상체-간상체 이영양증(Cone-Rod Dystrophy), 각막 이영양증, 푸 이영양증(Fuch's Dystrophy), 소르스비 황반 이영양증(Sorsby's Macular Dystrophy), 베스트병(Best Disease) 및 연소기 망막 층간 분리(Juvenile Retinoschisis), 그리고 스타르가르트 질환.
이 단계에 있는 환자를 진료하는 안과 의사는 아무런 증상도 나타나지 않는 대부분의 환자들에서도 드루젠이 관찰되는 것을 알 수 있다. 드루젠이 관찰될 때에는 시간을 두고 관찰할 필요가 있을 것이다. 60세 이상인 다수의 환자들에서도 드 루젠이 형성된다.
대사성 질환
제I형 진성 당뇨병 및 제II형 진성 당뇨병을 비롯한 대사성 질환은 비정상적인 레티놀 수준과 관련 있다.
제I형 당뇨병(인슐린-의존성 진성 당뇨병)
제I형 당뇨병은 당뇨병 중에서도 중증에 해당한다. 치료하지 않으면, 제I형 당뇨병 환자에서는 케톤증 및 급속한 변성증이 발병하게 된다. 주로 젊은 사람들로 구성된 당뇨병 환자 중 약 10∼20%가 제I형 당뇨병으로 분류된다. 소수이지만, 비만이 아닌 성인들에서도 제I형 당뇨병이 발병하기도 한다.
제I형 당뇨병은 이화 질환으로서, 혈류 중 인슐린은 거의 존재하지 않고 혈장의 글루카곤 수준이 상승한 경우이다. 제I형 당뇨병은 자가 면역성 질병인 것으로 생각되는데, 아마도 발병한 개체의 췌장 B 세포에 감염에 의하거나 또는 유해 환경의 공격으로 발병되는 것일 수 있다. 자가 면역 이론을 지지하는 사실은, 인슐린과 섬 세포에 대한 자가 항체는 당뇨병이 발병하지 않은 개체에서와는 달리 제I형 당뇨병 환자에서 검출된다.
소아에서 제I형 당뇨병이 발병하게 될 경우, 레티놀 결합 단백질(RBP) 수준은 감소하고 RBP가 소변으로 배출되는 양은 증가하게 되며, 레티놀 수준은 보다 낮아진다. 문헌[Basu, TK,외 다수 Am. J. Clin. Nutr. 50:329-331 (1989); Durbey, SW외 다수, Diabetes Care 20:84-89 (1997)]을 참조하시오. 레티놀과 RBP 수준이 낮아지면, 이에 따라서 아연[간 세포에서 RBP를 합성하는데에 필수적인 인자] 대사 량도 감소하게 된다. 문헌[Cunningham, JJ,외 다수 Metabolism 42:1558-1562 (1994)]을 참조하시오. 이와는 반대로, 제I형 당뇨병 환자의 경우 토코페롤 즉, 비타민 E 수준에는 변화가 없다. 문헌[Basu, TK et al (1989)]을 참조하시오.
간 저장 세포 내 비타민 A의 수준은 증가하지만, 레티놀의 수준은 더욱 낮아짐을 확인할 수 있다. 문헌[Tuitoek PJ,외 다수 Br. J. Nutr. 75: 615-622 (1996)]을 참조하시오. 비타민 A 상태와 인슐린 분비와의 연관성을 입증하는 연구 결과, 인슐린 치료만이 제I형 당뇨병 발병 개체에 있어서 감소하였던 비타민 A의 수준을 회복시킬 수 있음을 알 수 있었다[Tuitoek, PJ외 다수, J. Clin. Biochem. Nutr. 19:165-169 (1996)]. 이와는 반대로, 비타민 A를 영양 보충한다고 해서, 비타민 A의 대사 효용(metabolic availability)이 정상화될 수 있는 것은 아니다[상동].
이러한 연구를 통하여, 비타민 A와 근육과 지방 세포로 운반되는 글루코즈의 인슐린에 의한 조절 사이에는 상관성이 있음을 입증할 수 있다. 정상 인슐린 분비에 비타민 A가 필요함을 입증함으로 인한 추가의 연구를 통해서, 이러한 상관성에 힘이 실렸다. 문헌[Chertow, BS,외 다수, J. Clin. Invest. 79: 163-169 (1987)]을 참조하시오. 레티놀은 비타민 A 결핍 관류 섬 세포로부터 인슐린을 방출하는데에 필요한 것으로 파악되었다[상동]. 생체 내 실험을 통하여, 비타민 A-결핍 래트는 글루코즈-유도성 급성 인슐린 방출 과정이 손상되었으며, 이는 비타민 A를 공급하여야만 개선되었음을 알 수 있었다[상동]. 비타민 A는 섬 세포 및 인슐린-분비 세포에 있어서 트랜스글루타미나제 활성을 촉진함으로써 인슐린을 분비시킬 수 있으며[Driscoll HK,외 다수, Pancreas 15:69-77 (1997)], 또한 이 비타민 A는 태아의 섬 세포 분화에도 필요하고, 성인의 글루코즈 과민성(glucose intolerance)을 예방하는데에도 필요할 뿐만 아니라[Matthews, KA외 다수, J. Nutr. 134:1958-1963 (2004)], 당뇨병 환자에 있어서 혈중 글루코즈 수준의 조절과 인슐린 방출시 비타민 A 및 레티놀의 기능을 강화하는데에도 필요하다.
제
II
형 당뇨병(인슐린-비 의존성 진성 당뇨병)
제II형 당뇨병은 보다 가벼운 증상을 나타내는 당뇨병의 이종 군에 해당한다. 제II형 당뇨병은 일반적으로 성인에게 발병하지만, 때로는 유년기에 발병할 수도 있다.
제II형 당뇨병은 통상 혈장 내 글루코즈 수준이 상승함에 따라서 인슐린에 둔감해진다. 제II형 당뇨병 환자 중 85% 이하는 비만한 환자로서, 이들은 복부에 지방이 존재하는 것과 비례하여 내인성 인슐린에 둔감하다. 인슐린 둔감(insulin insensitivity)의 원인은 인슐린 작용에 관여하는 후 수용기(post-receptor)가 결핍되어 있기 때문이다. 이는 팽창된 세포 저장 데포(cellular storage depot)[예를 들어, 팽창된 지방 세포 및 과영양 공급 간 및 근육 세포]와 식사 후 혈류로부터 영양분을 제거하는 능력의 감소와 관련되어 있다. 이후 인슐린이 과다 분비되면, 세포 내 인슐린 수용체도 더욱 하향 조절될 수 있다. 뿐만 아니라, 글루코즈 운반 단백질(예를 들어, GLUT4)도 지속적인 활성화에 따라서 하향 조절되어, 고 혈당 증상으로 인해 환자의 병상은 더욱 악화된다.
제I형 당뇨병 환자와는 대조적으로, 제II형 당뇨병 환자에서는 RBP의 수준이 선택적으로 상승하는데, 이때 레티놀 수준도 상승하는 것이 보통이다. 문 헌[Sasaki, H외 다수, "Am. J. Med. Sci. 310:177-82 (1995); Basualdo CG,외 다수 J. Am Coll. Nutr. 16:39-45 (1997); Abahausain, MA외 다수, Eur. J. Clin. Nutr. 53: 630-635 (1999)]을 참조하시오. 또한, 제II형 당뇨병 환자의 경우에는 레티노산(올-트랜스 RA 및 13-cis RA) 수준도 감소하였다[Yamakoshi, Y외 다수, Biol. Pharm. Bull 25:1268-1271 (2002)]. 비타민 E(토코페롤)과 카로티노이드를 비롯한 기타 비타민의 수준, 그리고 아연, 알부민 및 TTR(비타민 A의 대사에 영향을 미치는 것으로 알려짐)의 수준은 당뇨병 군과 대조군 둘 다에서는 변함이 없었다[상동].
이와 같이, 제II형 당뇨병에 있어서 RBP 수준이 선택적으로 증가함은, 제I형 당뇨병에 있어서 RBP가 선택적으로 감소하는 것과 관련되어 있는데, 이러한 사실은 인슐린에 의한 혈중 글루코즈 수준의 조절에 있어서 RBP와 비타민 A의 역할을 지지해 준다. 당뇨병 환자에 있어서 인슐린 수준이 증가하면(고 인슐린 분비혈증) RBP의 수준도 증가하게 된다[Basualdo외 다수 (1997)]. RBP 수준은 또한 환자 의 고 혈당증과도 관련되어 있다[상동]. 레티노이드는 인간에 있어서 인슐린 감수성을 상승시키는 것으로 이미 규명된 바 있다. 문헌[Hartmann, D.외 다수 Eur. J. Clin. Pharmacol. 42:523-8 (1992)]을 참조하시오. 제I형 당뇨병 및 제II형 당뇨병에 있어서 RBP 수준과 인슐린 감수성이 역 상관 관계에 있다는 것은 곧, 포유 동물 개체에 있어서 인슐린 감수성을 조절하는 치료 수단임을 말해주는 것이다.
특발성 두개강내 고혈압(
IIH
)
대뇌 가성 종양(PTC)이라고도 알려진 IIH는 확실한 원인 물질 없이 뇌를 둘 러싸고 있는 체액에 높은 압력이 걸리는 병상이다. 이 병상은 대부분 가임기의 여성에게서 나타난다. 증상은 체중 증가시 시작되거나 또는 더욱 심해진다. 통상적인 증상으로서는 치료하지 않을 경우 심각하고 영구적인 실명을 유발할 수 있는, 두통, 규칙적인 동조성 이명(pulse synchronous tinnitus) 및 시력 장애(울혈 유두)를 포함한다.
비록 IIH의 병인에 관하여는 알려진 바 없지만, 연구자들은 실험 대상에 과량의 비타민 A를 투여하였을 때에 나타나는 증상과 징후가 IIH에서 살펴볼 수 있는 증상과 징후와 유사한 것으로 보아, 과량의 비타민 A가 원인인 것으로 보고 있다. 연구를 통하여, IIH 환자와 대조군 모두에 있어서 비타민 A 섭취량과 레티닐 에스테르의 농도에 별로 차이가 나지 않았음에도 불구하고, 상기 대조군보다 IIH 환자의 경우가 혈청 중 레티놀 수준이 더욱 높았음을 알 수 있었다. 문헌[Jacobson, DM et al, Neurology, 54:2192-3 (1999)]을 참조하시오.
골-관련 질환
골형성 과다증은 골이 과도하게 성장하는 병상이다. 이 병상은 정상의 뼈에 다수의 근골격 질환에서 살펴볼 수 있는 다량의 돌출부가 형성될 수 있다. 미만성 특발성 골격 과골증(DISH)은 골형성 과다증의 일종으로서, 척추 동물의 체내에서 유동성 석회 침착 및 골 형성을 특징으로 한다. DISH 환자는 방사선 촬영시 이상 현상 즉, 방사능 밀집 차폐물(radiodense shield)이 척추 정면에 형성되는 현상이 관찰된다(주로 흉추에서 관찰됨). 후종 인대의 골 형성(OPPL)은 또한 DISH 환자에서 흔히 살펴 볼 수 있는 현상으로서, 척추 인대의 골형성 과다증 또는 골 형성의 결과로 인해 경추가 손상된다. 골형성 과다증 또는 DISH 환자에 발생하는 기타 질환으로서는 척추의 급성 골절 및 가관절증을 포함한다.
DISH와 OPLL의 병인에 관하여는 현재 밝혀진 바 없지만, 이 두 질환은 혈청 중 레티놀과 RBP가 높은 수준으로 존재하는 것과 관련되어 있다. DISH와 OPLL의 병인에 비타민 A가 어떠한 역할을 할 것이라고 예측하고 있는 문헌[Kodama, T외 다수, In vivo 12:339-344 (1998); Kilcoyne, RF, J. Am. Acad. Dermatol. 19:212-216 (1988)]을 참조하시오. 기타 연구를 통하여, 골형성 과다증 환자에 선천적 RBP 결핍증이 발병하면, 레티놀 수준과 RBP 수준이 비정상적으로 된다는 사실을 알 수 있었다. 문헌[De Bandt, M.,외 다수, J. Rheumatol. 22:1395-8 (1995)]을 참조하시오. 의료 평가 결과, 고령의 비타민 A 과다증 환자의 경우 변성 관절 질환도 함께 발병하는 것으로 보고되었다. 문헌[Romero, JB외 다수, Bull Hosp. Jt. Dis. 54:169-174 (1996)]을 참조하시오.
단백질 미스
폴딩
및 응집 질환
단백질의 미스 폴딩 및 응집은 일반적으로 아밀로이드증 예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 전신 아밀로이드증이라고 알려진 몇몇 질병과 관련되어 있다. 이러한 질병들은 단백질의 2차 구조가 미스 폴딩될 때 발병되는 것으로서, 보통 가용성 단백질은 β-시트-풍부 구조의 불용성 세포 외 피브릴 침착물(아밀로이드 피브릴이라고 칭하여지며, 기관의 기능 장애를 일으킴)을 형성한다. 20개의 상이한 피브릴 단백질 예를 들어, 트랜스티레틴(TTR)은, 인간의 아밀로이드증에서 각각 상이한 임상학적 형태로서 관찰된다.
야생형 TTR 단백질은 나이-관련 전신 아밀로이드증 즉, 심장 조직에 TTR 피브릴이 축적됨으로 인하여 산발적으로 발생하는 질환의 진행에 관여한다. 이와는 반대로, 돌연 변이 TTR 단백질은 가족성 아밀로이드 다발 신경병증과 심근증[주로 말초 신경계 및 자율 신경계와, 심장에 영향을 미치는 참착물이 형성되는 질병]과 관련되어 있다. 조직의 선택적 침착에 관여하는 기작은 현재 알려져 있지 않다. 아밀로이드증의 발병에 있어서, TTR은 이의 단량체 형태가 피브릴과 형성과 관련되어 있다. TTR 사량체의 안정화를 촉진시키는 화합물 예를 들어, 소분자 레스베라트롤 및 비아릴아민은 시험관 내에서 아밀로이드 피브릴 형성을 억제한다. 문헌[Reixach, N.외 다수, PNAS 101:2817-2822 (2004)]을 참조하시오.
트랜스티레틴은 또한 알츠하이머병에 관여하지만, 이와 같이 아밀로이드증에서 아밀로이드 피브릴을 형성하는 것과는 대조적으로, TTR은 시험관 내 및 생체 내에서 아밀로이드 베타 단백질을 형성하는 것을 억제한다. 문헌[Schwartzman, AL외 다수, Amyloid. 11: 1-9 (2004); Stein, TD and Johnson, JA, J. Neurosci. 22:7380-7388 (2002)]을 참조하시오. 비타민 A는 또한 시험관 내에서 항-아밀로이드 형성 효과와 아밀로이드-베타 피브릴 불안정화 효과를 나타내는 것으로 파악되었다. 문헌[Ono, K.,외 다수, Exp. Neurol. 189:380-392 (2004)]을 참조하시오.
알스트롬
-
할그렌
증후군
알스트롬-할그렌 증후군(알스트롬 증후군이라고도 알려짐)은 매우 어린 시기에 어린이에게 발병하는 희귀성 상 염색체 퇴행성 질환이다. 증상으로서는, 추상체-간상체 이영양증, 농증, 생후 첫 해에 발생하는 비만증, 제II형 진성 당뇨병의 진 행 및 심각한 인슐린 내성, 흑색 극세포증(피부에 어두운 부분(dark patch)이 생기는 증상), 성선자극호르몬 증가성 성선기능저하증(hypergonadotrophic hypogonadism) 및 갑상 연골 결핍증(thyroid deficiencies)과 관련된, 유아기 실명 또는 심각한 시력 손상을 포함한다.
알스트롬 증후군과 관련된 돌연 변이는 염생체 2p의 14.9 cM 부위에 국소적으로 발생한다[Collin, GB외 다수, Hum. Mol. Gen. 6:213-219 (1997)]. 각각의 질병의 증상 발현을 일일이 치료하는 이외에는, 알스트롬 증후군 환자를 치료할 수 있는 방법은 현재 없다.
비타민 A 수준의 조정
비타민 A(올-트랜스 레티놀)는 생체 내에서 합성될 수 없는 중요한 세포 영양분이므로, 음식을 통하여 공급받아야 한다. 비타민 A라는 명칭은 일반 용어로서, 레티놀의 결합 활성을 비롯한 생물학적 활성을 가지는 임의의 화합물에 붙여질 수 있다. 레티놀 1 당량(RE)은 1㎍의 올-트랜스 레티놀(3.33 IU) 또는 6㎍의 베타-카로틴(10 IU)의 특이적 생물 활성(specific biological activity)을 의미한다. 베타-카로틴, 레티놀 및 레티날(비타민 A 알데히드)는 모두 효과적이고 확실한 비타민 A 활성을 갖는다. 이 화합물들은 각각 식물성 전구체 분자인, 카로틴(카로티노이드라고 알려진 분자 군의 일원)으로부터 유래한다. 각각 알데히드 말단부에서 연결되어 있는 레티놀 분자 2개로 이루어진 베타-카로틴은 또한 비타민 A의 프로비타민 형이라고도 한다.
섭취된 β-카로틴은 장 내 루멘에서 β-카로틴 다이옥시게나제(β-carotene dioxygenase)에 의해 절단되어 레티날로 된다. 레티날은 레티날데히드 환원 효소(NADPH 필요 효소)에 의해 장 내에서 레티놀로 환원된 후, 팔미트산으로 에스테르화된다.
소화된 이후에, 음식물에 있던 레티놀은 지질 응집체가 결합되어 있는 간으로 운반된다. 문헌[Bellovino외 다수, Mol. Aspects Med., 24:411-20 (2003)]을 참조하시오. 일단 간으로 운반되면, 레티놀은 레티놀 결합 단백질(RBP)과 복합체를 형성하고, 그 다음에는 혈류로 분비된다. 레티놀-RBP 홀로-단백질(holoprotein)은 간 외부의 표적 조직 예를 들어, 눈으로 운반되기 이전에, 트랜스티레틴(TTR)과 결합하여야 한다[Zanotti and Berni, Vitam. Horm., 69:271-95 (2004)]. 이것이 바로 오랜 기간 동안 혈류 내에 레티놀이 잔류할 수 있도록 만들어주는 2차 복합체이다. TTR과 결합하면, 간 세포로부터 RBP가 방출되는 것을 촉진하게 되어, 그 결과 RBP-레티놀 복합체가 신장에 의해 여과되는 것을 막을 수 있다. 레티놀-RBP-TTR 복합체는, 레티놀을 취하여 이를 다양한 세포 내 과정에 이용하는 표적 조직으로 운반된다. RBP-TTR 복합체에 의해 혈류를 통하여 레티놀이 세포로 운반되는 과정은 세포 및 조직이 레티놀을 필요로 하는 주경로이다.
복합체화된 레티놀-RBP-TTR 형태에서 레티놀을 취하는 과정은 표적 세포 상에 존재하는 세포 수용체에 RBP가 결합함에 따라서 발생한다. 이러한 상호 작용으로 인하여 RBP-수용기 복합체의 내포 작용이 유발되며, 그 결과 이 복합체로부터 레티놀이 방출되거나, 또는 세포 내 레티놀 결합 단백질(CRBP)과 레티놀이 결합하게 되고, 그 결과 세포에 의해 아포 RBP가 혈장으로 방출된다. 기타 경로는, 레티 놀이 세포 내에 도입되는 대안적 기작 예를 들어, 레티놀만이 세포 내에 흡수되는 대안적 기작에 의한 것으로 생각된다[Blomhoff (1994)].
본원에 기술된 방법 및 조성물은 포유 동물 개체 내에서 비타민 A의 수준을 조정하는데에 유용하다. 특히, 비타민 A의 수준은 포유 동물 내에서 레티놀 결합 단백질(RBP) 및 트랜스티레틴(TTR)의 이용도 또는 활성을 조절함으로써 조정될 수 있다. 본원에 기술된 방법 및 조성물은 포유 동물 개체 내에서 RBP 및 TTR 수준 또는 활성을 조정하여, 그 결과 비타민 A의 수준을 조정한다. 개체 내에서 비타민 A의 수준이 증가 또는 감소하면, 표적 기관 및 조직 내에서의 레티놀 이용도에 영향을 미칠 수 있다. 그러므로, 레티놀 및 레티놀 유도체의 이용도를 조정하는 수단을 제공하면, 그에 따라서 표적 기관 및 조직 내에 레티놀 또는 레티놀 유도체가 국소적으로 농축되지 않거나 또는 과량으로 농축됨으로 인하여 유발되는 질병의 병상을 조정할 수 있다.
예를 들어, 리포푸신의 주요 형광 단인 A2E는, 시각 회로 레티노이드, 올-트랜스-레티날데히드, A2E 전구체가 과량 생산됨으로 인하여, 황반 또는 망막 변성증 또는 이영양증 예를 들어, 나이-관련 황반 변성증 및 스타르가르트 질환의 경우에 형성된다. 그러므로, 망막의 비타민 A와 올-트랜스 레티날데히드가 감소하면 A2E의 환원과 리포푸신의 빌드-업(build-up), 그리고 나이-관련 황반 변성증의 치료에 유리할 것이다. 연구 결과, 혈청 내 레티놀을 감소시키면 RPE에 있어서 A2E와 리포푸신을 감소시키는 유리한 효과를 나타낼 수 있음을 알 수 있었다. 예를 들어, 비타민 A가 결핍된 먹이를 먹인 동물의 경우는, 리포푸신 축적이 상당히 감소하는 것을 알 수 있었다[Katz외 다수, Mech. Ageing Dev., 35:291-305 (1986); Katz외 다수, Mech. Ageing Dev., 39:81-90 (1987); Katz외 다수, Biochim. Biophys. Acta, 924:432-41 (1987)]. 비타민 A 수준을 감소시키면 황반 변성증 및 이영양증의 진행에 유리할 수 있다는 것에 관한 또 다른 증거는, 라두(Radu) 및 그의 동료에 의해 밝혀졌는데, 여기서, 안 내 비타민 A의 수준이 감소하면 리포푸신과 A2E 수준도 모두 감소하게 된다고 하였다[Radu외 다수, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100:4742-7 (2003); Radu외 다수, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 101:5928-33 (2004)].
레티노산 유사체인 N-4-(히드록시페닐)레틴아미드(HPR 또는 펜레티나이드)를 투여하면, 혈청 중 레티놀 및 RBP가 감소함을 알 수 있었다[Formelli외 다수, Cancer Res. 49:6149-52 (1989); Formelli외 다수, J. Clin Oncol., 11:2036-42 (1993); Torrisi외 다수, Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 3:507-10 (1994)]. 시험관 내 연구 결과, HPR은 TTR과 RBP의 정상적인 상호 작용을 방해하는 것으로 입증되었다[Malpeli외 다수, Biochim. Biophys. Acta 1294: 48-54 (1996); Holven외 다수, Int. J. Cancer 71:654-9 (1997)].
그러므로, 레티놀이 아포 RBP와 결합하는 것 또는 홀로-RBP(RBP + 레티놀)가이의 운반 단백질인 TTR과 결합하는 것을 방해시키거나, 또는 RBP와 TTR의 신장을 통한 배출량을 증가시켜서, 레티놀이 세포로 운반되는 것을 억제하는 조정제(예를 들어, HPR)는, 혈청 내 비타민 A 수준을 감소시키고, 또한 표적 조직 예를 들어, 눈에 레티놀과 이의 유도체를 보강하는데에 유용할 것이다.
이와 유사하게, 레티놀 운반 단백질, 레티놀 결합 단백질(RBP) 및 트랜스티 레틴(TTR)의 효용을 감소시키는 조정제는 또한, 혈청 내 비타민 A의 수준을 감소시키고, 표적 조직 예를 들어, 눈에 레티놀과 이의 유도체를 보강하고, 물리적 특징을 발현시키는데에 유용할 것이다. 예를 들어, TTR은 드루젠 구성물의 성분으로서, 이는 곧 TTR이 나이-관련 황반 변성증에 직접 관여함을 시사하는 것이다[Mullins, RF, FASEB J. 14:835-846 (2000); Pfeffer BA,외 다수, Molecular Vision 10:23-30 (2004)].
포유 동물 내에서 RBP 및/또는 TTR의 수준 또는 활성을 조정하는 것에 관한 동일한 연구를 수행하면, 대사성 질환 예를 들어, 제I형 또는 제II형 당뇨병, IIH, 골-관련 질환 예를 들어, 골형성 과다증, 단백질 미스 폴딩 및 응집 관련 질병 예를 들어, 전신성 아밀로이드증과 알츠하이머병, 그리고 알스트롬-할그렌 증후군의 치료에 있어서의 유용성을 발견하게 될 것이다.
그러므로, 본원에 기술된 방법 및 조성물에 관한 하나의 구체예는 RBP 전사 억제제, TTR 전사 억제제, RBP 번역 억제제, TTR 번역 억제제, RBP 제거제, TTR 제거제, RBP 길항제, RBP 작동제, TTR 길항제, TTR 작동제 및 레티놀 결합 단백질 수용체의 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 중 하나 이상의 유효량을 1회 이상 포유 동물에 투여함으로써, 포유 동물 내에서 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하기 위한 것이다.
레티놀 결합 단백질(
RBP
) 및 트랜스티레틴(
TTR
)
레티놀 결합 단백질 즉, RBP는 단일의 폴리펩티드 사슬로 이루어진 것으로서, 분자량은 약 20 kD이다. RBP는 클로닝 및 서열 결정되었으며, 그 결과 이의 아 미노산 서열은 결정되어 있다[Colantuni외 다수, Nuc. Acids Res., 11:7769-7776 (1983)]. RBP의 3차원 구조를 통하여, 지용성 비타민인 레티놀에 결합하여 이를 보호하도록 디자인된 이의 특화 소수성 포켓을 밝혀내었다[Newcomer외 다수, EMBO J., 3:1451-1454 (1984)]. 시험관 내 실험에 있어서, 배양된 간 세포는 RBP를 합성하여 분비한다는 사실을 알 수 있었다[Blaner, W.S., Endocrine Rev., 10:308-316 (1989)]. 이후의 실험에서는, 다수의 세포가 RBP의 mRNA를 함유한다는 사실이 입증되었는데, 이는 곧, 체 내 여러 곳에서 RBP가 합성된다는 사실을 시사하는 것이다. 문헌[Blaner (1989)]을 참조하시오. 간에 의해 분비되는 대부분의 RBP는 레티놀을 1:1의 몰 비로 함유하며, 정상적으로 RBP가 분비되기 위해서는 레티놀과 RBP가 결합해야 한다.
세포 내에서, RBP는 소포체(즉, RBP가 고 농도로 발견되는 곳)에 존재하는 레티놀과 단단히 결합한다. 레티놀이 RBP에 결합하면, 소포체로부터 골지 복합체로 레티놀-RBP가 전위되기 시작하며, 이에 따라서 세포로부터 레티놀-RBP가 분비된다. 간 세포로부터 분비되는 RBP는 또한 간 세포에서 성 세포(stellate cell)(즉, 레티놀-RBP가 혈장 내에 직접 분비되는 곳)로 레티놀이 운반되는 것을 돕는다.
혈장 내에서, 혈장 RBP의 약 95%는 트랜스티레틴(TTR)과 1:1의 몰 비로 결합하는데, 여기서 혈장 비타민 A의 거의 대부분은 RBP에 결합되어 있다. TTR은 분자량이 54,980인 4개의 동일한 서브 유닛으로 이루어져 있으며, 널리 특성 규명된 혈장 단백질이다. X-선 회절법에 의해 추정되는 전체 3차원 구조를 통하여, 이 단백질은 확장된 β-시트 구조(사면체 형태로 배열)를 가짐을 알 수 있다[Blake외 다 수, J. Mol. Biol., 121:339-356 (1978)]. 2개의 티록신 결합 위치가 존재하는 4량체 중심부에는 통로가 존재한다. 그러나, 부의 협동작용(negative cooperativity)으로 인하여, 하나의 티록신 분자만이 TTR에 정상적으로 결합하고 있는 것으로 파악된다. TTR과 RBP-레티놀의 복합체 형성 과정은 레티놀이 사구체를 통해 여과되는 것을 줄여주어, 혈장 내 레티놀과 RBP의 반감기를 약 3배 정도 증가시키는 것으로 파악된다.
TTR
및
RBP
전사 및 번역의 조정
RBP가 결핍된 마우스는 망막의 기능과 비타민 A의 이용도가 손상되어 있다[Quardro, L,외 다수 EMBO J. 18:4633-4644 (1999); 본원에 그 자체로서 참고용으로 인용됨]. 비록, RBP -/- 마우스가 레티놀을 획득하여 이를 간 세포에 저장한다 하여도, 이 마우스는 간 세포 내에 저장된 레티놀을 이동시키는 능력이 흠결되어 있으며, 그 결과 비타민 A의 영양 상태가 악화되고, 마우스는 전적으로 일상적인 먹이를 통하여 비타민 A를 섭취하여야 한다[Quardro (1999)]. 이와 유사하게, 레티놀 수준은 또한 혈류 내 레티놀 및 RBP의 수준이 낮은 트랜스티레틴 결핍 마우스의 경우에도 감소하게 되는데[Epiksopou, V.,외 다수 Proc. Natl. Acad. Sci 90:2375-2379 (1993); van Bennekum, A.M.,외 다수, J. Biol. Chem. 276:1107-1113 (2001)], 이를 통하여 TTR은 레티놀과 레티놀 대사 산물의 혈장 내 수준을 정상 수준으로 유지시킴을 알 수 있다.
그러므로, 개체 내에서 RBP 또는 TTR의 수준을 조정하는 방법 및 조성물은 레티놀의 결합과, 이후 레티놀이 눈으로 운반되는 과정에 직접적인 영향을 미친다. 만일 제제가 초자체 망막 질환 환자 예를 들어, 망막증 및 황반 변성증 환자의 눈에 운반되는 레티놀의 양을 낮춘다면, 이러한 환자의 눈에 존재하는 올-트랜스-레티날의 양은 줄어들 것이며, 또한 이러한 눈에 생성되는 A2E의 양도 줄어들 것이다. A2E는 눈 세포 특히, 눈의 망막을 포함하는 세포에 독성을 띠고 있기 때문에, 초자체 망막 질환 환자의 눈에 존재하는 A2E의 양을 감소시키면 이점을 제공할 것으로 기대된다. 그러므로, RBP 및 TTR의 혈청 내 수준의 조정(특히, 하향 조절)은 다수의 초자체 병상 및 질환 환자 예를 들어, 망막증 및 황반 변성증 환자에게 이점을 제공할 것으로 기대된다. 뿐만 아니라, 이와 같이 조정함으로써, 예를 들어, 대사성 질환 예를 들어, 제I형 당뇨병 또는 제II형 당뇨병, IIH, 골-관련 질환 예를 들어, 골형성 과다증, 단백질의 미스 폴딩 및 응집성 질환 예를 들어, 전신 아밀로이드증 및 알츠하이머병, 그리고 알스트롬-할그렌 증후군 환자의 치료시 이점을 제공할 것으로 기대된다. TTR 및 RBP의 혈청 내 수준을 낮추는 것을 촉진하는 방법으로서는 예를 들어, TTR 및/또는 RBP 전사의 하향 조절, TTR 및/또는 RBP 번역의 하향 조절, TTR 및/또는 RBP의 번역 후 변형의 억제, RBP 및/또는 TTR의 세포 내 분해의 촉진, RBP 및/또는 TTR의 세포 외 분비의 억제 및/또는 TTR 및/또는 RBP의 혈청 내 제거율의 증가를 포함한다.
본원에 기술된 방법 및 조성물의 하나의 구체예는, TTR 또는 RBP의 전사에 영향을 미치는 임의의 수단으로 TTR 또는 RBP 수준 또는 활성을 조정하여, 세포 내에서 각각의 mRNA 전사체를 발현시키는 것이다. 그러므로, RBP 또는 TTR의 수용체 발현은 예를 들어, RBP 또는 TTR을 암호화하는 mRNA에 대한 안티센스 올리고뉴클레 오티드에 의하거나, 또는 이러한 mRNA 전사를 하향 조절하거나, 또는 mRNA 운반, 가공, 분해 등을 조정함으로써 하향 조절될 수 있다. 이러한 하향 조절 또는 조정은 당 업계에 공지된 방법 예를 들어, 전사 억제제를 사용하는 방법을 이용할 수 있다.
RBP 및 TTR mRNA로부터 레티놀 결합 단백질 수용체를 번역하는 과정은 또한 이 단백질의 발현을 하향 조절함으로써 조절될 수 있다. 이러한 하향 조절 또는 조정은 당 업계에 공지된 방법, 예를 들어, RBP 또는 TTR 번역의 비특이적 또는 특이적 억제제를 사용하는 방법을 이용할 수 있다.
예를 들어, RBP 전사 또는 번역의 조정은 RBP 전사 또는 번역에 대한 특이적 또는 비특이적 억제제를 투여함으로써 수행될 수 있다. 인간 RBP의 5' 전사 조절 부위는 클로닝 및 서열 결정된 바 있다. 문헌[D'Onofrio, C,외 다수 EMBO J. 4:1981-1989 (1985); Colontuoni, V.,외 다수, EMBO J. 6:631-636 (1987); 상기 문헌은 모두 본원에 참고용으로서 인용됨]을 참조하시오. 마우스 RBP 발현은 레티노산에 의해 조절되는 것으로 파악되는데, 여기서 올-트랜스 레티노산과 9-cis 레티노산은 모두 투여량-의존적 방식 및 시간-의존적 방식으로 RBP mRNA의 발현을 유도하는 것으로 파악된다[Jessen, KA, and Satre, MA, Mol. Cell Biochem. 211:85-94 (2000)]. 그러므로, 본원에 개시된 하나의 구체예는 레티노산 작동제와 길항제 예를 들어, RXR 및 RAR 길항제 또는 레티닐 메틸 에테르를 세포 내 RBP 전사 또는 번역을 조정하는데에 이용하는 것이다[Sani, BP,외 다수 Biochem. Biophys. Res. Commun., 223: 293-298 (1996); 본원에 그 자체로서 참고용으로 인용됨]. RBP의 기 타 전사 및 번역 조절제로서는 에스트로겐, 프로게스테론, 테스토스테론 및 덱사메타손을 포함한다[Eberhardt, DM,외 다수, Biol. Reprod. 60:714-720 (1999); Bucco RA,외 다수, Endocrinology 37:3111-3122 (1996); McKearin, D.M.,외 다수, J. Biol. Chem 263:3261-3265 (1988)]. 아연-핑거 결합 단백질 군의 일원인 HNF-4는 또한 RBP 및 TTR의 발현을 조절하기도 한다[Duncan, S.A.,외 다수 Development 124:279-287 (1997); Hayashi, Y.,외 다수, J. Clin. Pathol.: Mol. Pathol. 52:19-24 (1999); 상기 두 문헌은 본원에 참고용으로 인용됨]. 그러므로, HNF-4 작동제 및 길항제, 그리고 Zn-핑거 결합 단백질은 RBP 또는 TTR 전사 또는 번역의 조정에 유용할 수 있다.
TTR은 간에 특이한 다수의 전사 인자 예를 들어, 간 핵 인자(hepatic nuclear factor; HNF)-1, HNF-3, HNF-4 및 HNF-6에 의해 조절된다. 문헌[Hayashi, Y,외 다수, J. Clin. Pathol.: Mol. Pathol. 52:19-24 (1999); Samadani, U.,외 다수, Mol. Cell Biol. 16:6273-6284 (1996); 상기 문헌은 모두 본원에 그 자체로서 참고용으로 인용됨]을 참조하시오. CCAAT/인핸서 결합 단백질(C/EBP) 및 지방산 결합 단백질은 또한 간 세포 내에서 TTR 전이 활성화에 관여한다. 문헌[Hayashi (1999); Puskas, L.G.,외 다수 Proc. Natl. Acad. Sci. 100:1580-1585 (2003); 본원에 그 자체로서 참고용으로 인용됨]을 참조하시오.
기타 RBP 또는 TTR 전사 또는 번역의 전사 및 번역 조절 인자로서는 siRNA, 리보자임, 항체, 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 앱타머를 포함한다.
하나의 구체예에서, 짧은 간섭 RNA(short interfering RNAs; siRNAs)는 RNA 간섭(RNAi) 또는 전사 후 유전자 침묵(post-transcriptional gene silencing; PTGS)를 통하여 RBP 또는 TTR의 전사 또는 번역을 조정할 수 있다[예를 들어, Ketting외 다수 (2001) Genes Develop. 15:2654-2659 참조]. siRNA 분자는 siRNA 분자가 뻗어있는 부위 내에서 mRNA 분자를 절단하여 파괴하기 위해 상동성 mRNA 분자를 표적화할 수 있다. 그러므로, siRNA는 상동성 TTR 또는 RBP mRNA를 표적화하여 절단할 수 있으므로, 개체 내에서 TTR 또는 RBP의 수준 또는 활성을 조정하는데에 유용하다.
다른 구체예에서, RBP 또는 TTR 전사 또는 번역을 조정하는데에 리보자임이 사용될 수 있다. 리보자임은 RNA의 특이적 절단을 촉진할 수 있는 효소성 RNA 분자이다. 리보자임 작용의 기작은, 리보자임 분자와 상보성 표적 RNA가 서열-특이적으로 혼성화된 후, 내부 핵자간 절단(nucleolytic cleavage)에 의해 절단되는 과정으로 구성되어 있다. 리보자임 분자의 조성물은 표적 유전자 mRNA에 상보성인 하나 이상의 서열을 포함하여야 하며, 또한 mRNA 절단에 관여하는 널리 공지된 촉매 서열(catalytic sequence)을 포함하여야 한다. 이 서열에 관하여는 예를 들어, 미국 특허 제5,093,246호를 참조하시오. RBP 또는 TTR을 암호화하는 mRNA를 파과하는 데에 위치-특이적 인지 서열에서 mRNA를 절단하는 리보자임이 사용될 수 있는 반면에, 해머 헤드 리보자임(hammerhead ribozyme)을 사용할 수도 있다. 해머 헤드 리보자임은 표적 mRNA와 상보성 염기 쌍을 형성하는 측접 부위에 의해 지정된 위치에서 mRNA를 절단한다. 유일한 조건은 표적 mRNA가 다음과 같은 2개 염기로 이루어진 서열을 갖는다는 점이다: 5'-UG-3'. 해머 헤드 리보자임의 구성 및 생산에 관하여 는 당 업계에 널리 공지되어 있다. 본원에 기술된 리보자임은 또한 RNA 엔도리보뉴클레아제(이하, "Cech-형 리보자임"이라 칭함) 예를 들어, 테트라하이메나 서모필라(Tetrahymena thermophila)에서 천연 생성되는 것(IVS 또는 L-19 IVS RNA라고 알려짐)을 포함할 수도 있다. 상기 Cech-형 리보자임은, 표적 RNA가 절단되는 위치의 뒤에 존재하는 표적 RNA 서열에 혼성화되는 염기쌍 활성 위치를 8개 보유한다. 본원에 기술된 방법 및 조성물은 RBP 또는 TTR을 암호화하는 유전자 내에 존재하는 염기쌍 활성 위치 서열 8개를 표적화하는 Cech-형 리보자임을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 항체는 개체 내 TTR 또는 RBP 전사 또는 번역을 조정하는데에 사용될 수 있다. 본원에 사용된 "항체"란 용어는, 항원에 특이적으로 결합하고 항원을 인지하는 면역 글로불린 유전자 또는 이의 단편으로부터 유래된 구조틀 부위를 포함하는 폴리펩티드를 의미한다. 인지된 면역 글로불린 유전자로서는, 카파, 람다, 알파, 감마, 델타, 엡실론 및 뮤 불변 영역과, 무수히 많은 면역 글로불린 가변 영역을 포함한다. 경쇄는 카파 또는 람다로 분류된다. 중쇄는 감마, 뮤, 알파, 델타 또는 엡실론으로 분류되는데, 이들은 각각 면역 글로불린 군인 IgG, IgM, IgA, IgD, 및 IgE를 정의한다. 각 IgG 군에는 상이한 이소형(isotype)(예를 들어, IgG1 및 IgG2 등)이 있다. 통상적으로, 항체의 항원-결합 부위는 결합 특이성과 친화도를 결정하는데에 가장 중요하게 된다.
대표적인 면역 글로불린(항체)의 구조 단위는 사량체를 포함한다. 각각의 사량체는 2개의 동일한 폴리펩티드 사슬 쌍으로 이루어져 있는데, 각각의 쌍은 하나 의 경쇄(약 25 kD)와 하나의 중쇄(약 50-70 kD)를 갖는다. 각 사슬의 N-말단은, 항원 인지에 주로 관여하는 약 100∼110개 또는 그 이상의 아미노산으로 이루어진 가변 부를 특정한다. "가변 경쇄"(VL) 및 "가변 중쇄"(VH)란, 각각 경쇄 및 중쇄의 가변부를 의미한다.
항체를 생산하는 방법은 당 업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Kohler & Milstein (1975) Nature 256:495-497; Harlow & Lane (1988) Antibodies: a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Lab., Cold Spring Harbor, N.Y.)]을 참조하시오. 목적 항체의 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 유전자는 세포로부터 클로닝할 수 있는데, 예를 들어, 모노클로날 항체를 암호화하는 유전자는 하이브리도마로부터 클로닝되어 재조합 모노클로날 항체를 생산하는데에 사용될 수 있다. 모노클로날 항체의 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 유전자 라이브러리는 또한 하이브리도마 또는 혈장 세포로부터도 생산될 수 있다. 중쇄 및 경쇄 유전자 생산물을 랜덤하게 조합하여 항원 특이성이 상이한 항체의 거대 풀을 생성할 수 있다. 단일 사슬 항체 또는 재조합 항체 생산 기술(미국 특허 제4,946,778호; 미국 특허 제4,816,567호)을 본 발명의 방법 및 융합 단백질에 사용되는 항체를 생산하는데에 이용할 수 있다. 또한, 트랜스게닉 마우스 또는 기타 유기체 예를 들어, 기타 포유 동물이 인간 항체 또는 인간화된 항체를 발현시키는데에 사용될 수 있다. 대안적으로, 파지 디스플레이 기술이 선택 항원에 특이적으로 결합하는 헤테로머 Fab 단편(heteromeric Fab fragment) 및 항체를 동정하는데에 사용될 수도 있다.
바람직한 항체를 스크리닝 및 선별하는 것은 당 업계에 공지된 다수의 방법에 의해 수행될 수 있다. 1차적 스크리닝은 표적 항원에 특이적인 모노클로날 항체의 존재 여부를 예를 들어, ELISA-계 방법을 통해 확인할 수 있다. 2차적 스크리닝은 바람직하게, 본 발명의 다중 특이적(multi-specific) 융합 단백질의 구성에 사용될 원하는 모노클로날 항체를 동정 및 선별하기 위해 수행된다. 2차적 스크리닝은 당 업계에 공지된 임의의 적당한 방법을 이용하여 수행될 수 있다.
본원에 기술된 조정제는 또한 예를 들어, 개체 내 RBP 또는 TTR의 내부 수준을 낮출 수 있는 하나 이상의 안티센스 화합물 예를 들어, 안티센스 RNA 및 안티센스 DNA를 포함할 수도 있다. 그러므로, 세포 내 RBP 또는 TTR의 발현 수준을 낮추어, 내부 TTR 또는 RBP 수준 또는 활성을 감소시킬 수 있는 조정제도 포함된다. 바람직하게, 상기 안티센스 화합물은 RBP 또는 TTR 핵산에 상보성인 서열들을 포함한다.
하나의 구체예에서, 상기 안티센스 화합물은 올리고머 안티센스 화합물, 구체적으로, 올리고뉴클레오티드이다. 상기 안티센스 화합물은 RBP 또는 TTR을 암호화하는 하나 이상의 핵산과 특이적으로 혼성화한다. 본원에 사용된 "RBP 또는 TTR을 암호화하는 핵산"이란 용어에는, RBP 또는 TTR을 암호화하는 DNA, 이러한 DNA로부터 전사된 RNA(전구 mRNA 및 mRNA 포함), 그리고 이러한 RNA로부터 유래된 cDNA를 포함한다.
올리고머 화합물과 이의 표적 핵산이 특이적으로 혼성화되면, 이 핵산의 정상적인 기능을 방해한다. 표적 핵산에 특이적으로 혼성화하는 화합물에 의해 표적 핵산의 기능을 조정하는 것을 일반적으로 "안티센스"라 칭한다. 방해받게 될 DNA의 기능으로서는 복제와 전사를 포함한다. 방해받게 될 RNA의 기능으로서는 생명 유지에 필요한 모든 기능 예를 들어, RNA의 단백질 번역 위치로의 이동, RNA로부터의 단백질 번역, RNA를 스플라이싱하여 하나 이상의 mRNA종을 생산하는 것, 그리고 RNA가 관여할 수 있거나 또는 이 RNA에 의해 촉진될 수 있는 촉매 활성을 포함한다. 이와 같이 표적 핵산의 기능을 방해하면, 전체적으로 레티놀 결합 단백질 수용체 또는 레티노산 합성 효소(레티놀 탈수소효소 및 레티날 탈수소효소 포함) 발현을 조정할 수 있는 효과를 얻을 수 있다. 안티센스 구조물에 관하여는 문헌[미국 특허 제6,100,090호(Monia et al), 및 Neckers외 다수, 1992, Crit Rev Oncog 3(1-2):175-231; 여기에 교시되어 있는 사항은 본원에 참고용으로 인용되어 있음]에 자세히 기술되어 있다.
다른 구체예에서, 앱타머는 개체 내에서 RBP 또는 TTR의 전사 또는 번역을 조정하는데에 사용된다. 앱타머란, 조합형 라이브러리(통상적으로 시험관 내)로부터 선별할 때 생성되는 시약으로서, 여기서, 상기 표적 분자(일반적으로, 단백질 또는 핵산만을 의미하는 것은 아님)는 분자의 조합형 풀(일반적으로, 표적 분자에 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드만을 의미하는 것은 아님)로부터 선별하는데에 사용된다. 선별된 시약은 1차 앱타머(primary aptamer)로서 동정될 수 있다. "앱타머"란 용어에는 이것의 원래 형태인 1차 앱타머 뿐만 아니라, 이 1차 앱타머로부터 유래된(즉, 1차 앱타머를 최소화 및/또는 변형시켜 얻어진) 2차 앱타머도 포함된다. 그러므로, 앱타머는 리간드와 같이 행동 해야 하는데, 즉, 이의 표적 분자에 결합하여야 한다. 문헌[Stull and Szoka, Pharmaceutical Res. 12(4):465-483 (1995)]을 참조하시오. 본원에 기술된 방법 및 조성물에 있어서, 전사 또는 번역, 또는 이 전사 또는 번역의 조절에 관여하는 핵산 또는 단백질에 결합하는 앱타머는, 개체 내에서 RBP 또는 TTR의 전사 또는 번역을 조정하는데에 사용될 수 있다.
2개 이상의 조정 인자를 조합하여 사용할 수도 있는데, 예를 들어, RBP 조정 인자 및 TTR 전사 또는 번역의 조정 인자를 조합하여 사용할 수도 있다. 이와 같이, 다중적 처리 방식은 동시에 또는 연속적으로, 아니면 교대로 수행될 수 있다.
개체 내
RBP
또는
TTR
결합 또는 제거율의 조정
RBP에 결합한 레티놀이 눈으로 운반되기 위하여 혈류로 이동하기 이전에, 이는 TTR과 복합체를 형성해야 한다. 이와 같은 2차적 복합체를 형성함으로써 레티놀은 오랫동안 혈행 내에 잔류할 수 있게 된다. TTR이 없으면, 레티놀-RBP 복합체는 소변으로 급속도로 배출된다. 이와 유사하게, RBP가 없으면, 혈류 내 레티놀 운반량과 세포에 의한 흡수량은 줄어들 것이다.
그러므로, 본 발명의 다른 구체예는, RBP 또는 TTR 결합 특성 또는 제거율을 조정하여, 혈류 내에서 RBP 또는 TTR이 레티놀 또는 레티놀-RBP와 복합체를 형성하는 효용을 조정하는 것이다. 전술한 바와 같이, TTR이 RBP 홀로-단백질에 결합하면, RBP와 레티놀의 제거율은 줄어든다. 그러므로, RBP 또는 TTR의 효용 또는 활성을 조정함으로써, 레티놀 수준은 이를 필요로 하는 개체 내에서 조정될 수 있다.
예를 들어, 본원에 기술된 방법 및 조성물에는 레티놀과 RBP의 결합에 대한 길항제가 사용될 수 있다. 레티놀과 RBP의 결합에 대한 길항제로서는 레티놀 및 RBP의 결합과 경쟁하는 레티놀 유도체 또는 유사체를 포함할 수 있다. 대안적으로, 길항제는 레티놀 결합시 천연의 RBP와 경쟁하되, 레티놀을 세포로 이동시킬 수 없는 RBP의 단편을 포함할 수 있다. 이는 세포에 존재하는 레티놀 결합 단백질 수용체에 RBP가 결합하는데에 있어서 중요한 부위를 포함할 수 있다. 대안적으로, 또는 이에 부가하여, 예를 들어, 세포 표면상에 존재하는 RBP 또는 다른 단백질과 결합할 수 있는 면역 글로불린은, 이것이 RBP가 레티놀과 결합하는 능력 및/또는 RBP가 레티놀 결합 단백질 수용체에 결합함으로 인한 레티놀 흡수를 방해하는 한, 사용될 수 있다. 전술한 바와 같이, 면역 글로불린은 모노클로날 항체 또는 폴리클로날 항체일 수 있다.
전술한 바와 같이, RBP 및 레티놀의 결합을 조정할 수 있는 하나의 수단은, RBP 작동제 또는 길항제 예를 들어, 레티놀 유사체와 경쟁적으로 결합하는 것이다. 그러므로, 본원에 기술된 방법 및 조성물에 관한 하나의 구체예는 RBP 수준 또는 활성을 조정하는 RBP 작동제 또는 RBP 길항제를 제공하는 것이다. 예를 들어, 레티노산 유사체인 N-4-(히드록시페닐)레틴아미드(HPR 또는 펜레티나이드)를 투여하면, 혈청 중 레티놀 및 RBP 수준을 많이 낮출 수 있음을 알 수 있다[Formelli외 다수, Cancer Res. 49:6149-52 (1989); Formelli외 다수, J. Clin Oncol., 11:2036-42 (1993); Torrisi외 다수, Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 3:507-10 (1994)]. 시험관 내 연구를 통하여, HPR은 TTR과 RBP의 정상적인 상호 작용을 방해한다는 사실을 알 수 있었다. 문헌[Malpeli외 다수, Biochim. Biophys. Acta 1294: 48-54 (1996); Holven외 다수, Int. J. Cancer 71:654-9 (1997)]을 참조하시오.
RBP 수준 또는 활성의 유력한 조정 인자의 기타 예로서는, 여드름 및 임의의 기타 피부 질환을 치료하는데에 사용되는 비타민 A의 유도체 예를 들어, 트레티노인(올-트랜스 레티노산) 및 이소트레티노인(13-cis-레티노산)을 포함한다. 기타 유도체로서는 에틸레틴아미드를 포함한다. 본원에 기술된 방법 및 조성물의 몇몇 측면에 있어서, 레티놀 유도체, 레티닐 유도체 및 관련 레티노이드는 단독으로 사용될 수 있거나, 아니면 기타 레티놀 유도체 또는 관련 레티노이드와 함께 사용될 수도 있다.
추가적으로, RBP 수준 또는 활성의 유력한 조정 인자로서는 다음과 같은 구조를 갖는 화학식 I 및 화학식 II의 레티닐 유도체, 또는 이의 활성 대사 산물 또는 약학적으로 허용 가능한 전구 약물 또는 용매 화합물을 포함한다.
[화학식 I]
상기 식 중,
X1은 NR2, O, S, CHR2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1은 (CHR2)x-L1-R3이며, 이때, x는 0, 1, 2, 또는 3이고; L1은 단일 결합 또는 -C(O)-이고; R2는 H, (C1∼C4)알킬, F, (C1∼C4)플루오로알킬, (C1∼C4)알콕시, -C(O)OH, -C(O)-NH2, -(C1∼C4)알킬아민, -C(O)-(C1∼C4)알킬, -C(O)-(C1∼C4)플루오르알킬, -C(O)-(C1∼C4)알킬아민 및 -C(O)-(C1∼C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 부분이며; r3은 H 또는 (C2∼C7)알케닐, (C2∼C7)알키닐, 아릴, (C3∼C7)시클로알킬, (C5∼C7)시클로알케닐 및 복소환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 1∼3개의 독립적으로 선택되는 치환기로 임의 치환되는 부분이다.
[화학식 II]
상기 식 중,
X1은 NR2, O, S, CHR2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1은 (CHR2)x-L1-R3이며, 이때, x는 0, 1, 2, 또는 3이고; L1은 단일 결합 또는 -C(O)-이고; R2는 H, (C1∼C4)알킬, F, (C1∼C4)플루오로알킬, (C1∼C4)알콕시, -C(O)OH, -C(O)-NH2, -(C1∼C4)알킬아민, -C(O)-(C1∼C4)알킬, -C(O)-(C1∼C4)플루오로알킬, -C(O)-(C1∼C4)알킬아민 및 -C(O)-(C1∼C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 부분이며; r3은 H 또는 (C2∼C7)알케닐, (C2∼C7)알키닐, 아릴, (C3∼C7)시클로알킬, (C5∼C7)시클로알케닐 및 복소환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 1∼3개의 독립적으로 선택되는 치환기로 임의 치환되는 부분이다.
펜레티나이드(이하, 히드록시페닐 레틴아미드라 칭함)는 상기 화학식 II 구조를 갖는 화합물의 일례로서, 본원에 기술된 조성물 및 방법에 특히 유용하다. 이하 설명될 바와 같이, 펜레티나이드는 레티놀-RBP 결합의 조정 인자로서 사용될 수 있다. 본원에 기술된 방법 및 조성물의 몇몇 측면에서, 펜레티나이드의 유도체는 펜레티나이드 대신에, 또는 이와 함께 사용될 수 있다. 본원에 사용된 "펜레티나이드 유도체"란, 화학 구조가 펜레티나이드로부터 화학적으로 유래된 화합물을 의미한다.
몇몇 구체예에서, 사용될 수 있는 펜레티나이드의 유도체로서는 N-(4-히드록시페닐)레틴아미드-O-글루쿠로니드의 아릴아미드 유사체 및 C-글리코시드, 예를 들어, 4-(레틴아미도)페닐-C-글루쿠로니드, 4-(레틴아미도)페닐-C-글루코시드, 4- (레틴아미도)페닐-C-자일로시드, 4-(레틴아미도)벤질-C-글루쿠로니드, 4-(레틴아미도)벤질-C-글루코시드, 4-(레틴아미도)벤질-C-자일로시드; 및 레티노일 β-글루쿠로니드 유사체 예를 들어, 1-(β-D-글루코피라노실)레틴아미드 및 1-(D-글루코피라노실우로노실)레틴아미드[미국 특허 제5,516,792호, 동 제5,663,377호, 동 제5,599,953호, 동 제5,574,177호, 및 Bhatnagar et al, Biochem. Pharmacol., 41:1471-7 (1991); 상기 문헌은 각각 본원에 참고용으로 인용됨]를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 구체예에서, 예를 들어, 본원에 참고용으로 인용된 미국 특허 제 4,743,400호에 기술되어 있는 기타 비타민 A 유도체가 사용될 수 있다. 이러한 레티노이드의 예로서는, 올-트랜스 레티노일 클로라이드, 올-트랜스-4-(메톡시페닐) 레틴아미드(메톡시페닐 레틴아미드), 13-cis-4-(히드록시페닐)레틴아미드 및 올-트랜스-4-(에톡시페닐)레틴아미드를 포함한다. 미국 특허 제4,310,546호(본원에 참고용으로 인용됨)에는 N-(4-아실옥시페닐)-올-트랜스 레틴아미드, 예를 들어, N-(4-아세톡시페닐)-올-트랜스-레틴아미드, N-(4-프로피오닐옥시페닐)-올-트랜스-레틴아미드 및 N-(4-n-부티릴옥시페닐-)-올-트랜스-레틴아미드[이들 모두는 임의의 구체예에 사용되는 것으로 간주함]가 개시되어 있다.
기타 비타민 A 유도체 또는 대사 산물 예를 들어, N-(1H-테트라졸-5-일)레틴아미드, N-에틸레틴아미드, 13-cis-N-에틸레틴아미드, N-부틸레틴아미드, 에트레틴(아시트레틴), 에트레티네이트, 트레티노인(올-트랜스-레티노산) 또는 이소트레티노인(13-cis-레티노산)이 임의의 구체예에 사용될 수 있는 것으로 간주된다. 문헌[미국 가 명세서 특허 출원 60/582,293 및 60/602,675; 및 Turton외 다수, Int. J. Exp. Pathol., 73:551-63 (1992);이 문헌은 모두 본원에 참고용으로 인용됨]을 참조하시오.
이와 유사하게, 경쟁적 결합제 예를 들어, 티록신 또는 트리-요도티로닌 또는 이의 각각의 유사체를, TTR 리간드, 또는 TTR에 결합되어 있는 RBP와 결합시키면 TTR 결합을 조정할 수 있다. TTR은 4량체 단백질로서, 127개의 동일한 아미노산 β-시트 샌드위치 서브유닛으로 이루어져 있으며, 이것의 3차원적 형태에 관하여는 공지되어 있다[Blake, C,외 다수, J. Mol. Biol. 61:217-224 (1971); Blake, C.외 다수, J. Mol. Biol. 121:339-356 (1978)]. TTR은 홀로-RBP와 복합체를 형성하고, 그 결과 RBP와 레티놀이 사구체에 의해 여과되는 것이 방지되어, 레티놀과 RBP의 반감기를 증가시킨다. 그러므로, 홀로-RBP와 TTR의 결합을 조정하면, 이러한 조성물의 반감기를 감소시킴으로써 RBP와 레티놀 수준을 조정할 수 있게 된다.
홀로-RBP와 복합체를 형성한 TTR의 3차원 구조를 통하여, TTR의 천연 리간드인 티록신이 RBP 홀로-단백질과 TTR의 결합을 방해하지 않음을 알 수 있다[Monaco, H.L.,외 다수 Science, 268:1039-1041 (1995)]. 그러나, 티록신 결합에 대한 경쟁적 억제제와 관련된 연구에 따르면, TTR-RBP 홀로-단백질 복합체가 파괴될 수 있으며, 그 결과 개체 내 혈장 레티놀 수준이 감소될 수 있다고 한다. 예를 들어, 3,4,3',4'-테트라클로로비페닐에 대한 대사 산물은 TTR 상의 RBP 결합 위치를 감소시키고, TTR-RBP 홀로-단백질 복합체 형성을 억제한다. 문헌[Brouwer, A.,외 다수 Chem. Biol. Interact., 68:203-17 (1988); Brouwer, A.,외 다수, Toxicol. Appl. Pharmacol. 85:310-312 (1986)]을 참조하시오. 그러므로, 본원에 기술된 방법 및 조성물에 관한 하나의 구체예는, TTR 또는 RBP 효용을 조정하는 히드록실화된 폴리할로겐화 방향족 탄화수소의 대사 산물을 사용하는 것을 포함한다.
예를 들어, 기타 TTR 조정 인자로서는 디클로페낙, 디클로페낙 유사체, 소분자 화합물, 내분비 호르몬 유사체, 플라보노이드, 비 스테로이드계 소염 약물, 2가 억제제, 강심제, 펩티도모의체, 앱타머 및 항체를 포함한다.
하나의 구체예에서, 비스테로이드계 소염제는 예를 들어, 플루페남산, 메페남산, 메클로페남산, 디플루니살, 디클로페낙, 디클로페남산, 설린닥 및 인도메타 신을 비롯한 TTR 조정 인자로서 사용될 수 있다. 문헌[Peterson, S.A.,외 다수, Proc. Natl. Acad. Sci. 95:12956-12960 (1998); Purkey, H.E.,외 다수, Proc. Natl. Acad. Sci. 98:5566-5571 (2001); 상기 문헌은 둘 다 본원에 그 자체로서 참고용으로 인용됨]을 참조하시오.
디클로페낙 유사체는 또한 본원에 기술된 방법 및 조성물에 사용될 수도 있다. 몇몇 예로서는, 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]벤조산; 2-[(3,5-디클로로페닐)아미노]벤조산; 3,5,-디클로로-4-[(4-니트로페닐)아미노]벤조산; 2-[(3,5-디클로로페닐)아미노]벤젠 아세트산 및 2-[(2,6-디클로로-4-카르복실산-페닐)아미노]벤젠 아세트산을 포함한다. 문헌[Oza, V.B.외 다수, J. Med. Chem. 45:321-332 (2002); 본원에 그 자체로서 참고용으로 인용됨]을 참조하시오. 이와 유사하게, 디플루니살 유사체는 또한 본원에 기술된 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 몇몇 예로서는, 3',5'-디플루오로비페닐-3-올; 2',4'-디플루오로비페닐-3-카르복실산; 2',4'-디플루오로비페닐-4-카르복실산; 2'-플루오로비페닐-3-카르복실산; 2'-플루오로비페닐-4-카르복실산; 3',5'-디플루오로비페닐-3-카르복실산; 3',5'-디플루오로비페닐-4-카르복실산; 2',6'-디플루오로비페닐-3-카르복실산; 2'6'-디플루오로비페닐-4-카르복실산; 비페닐-4-카르복실산; 4'플루오로-4-히드록시비페닐-3-카르복실산; 2'-플루오로-4-히드록시비페닐-3-카르복실산; 3',5'-디플루오로-4-히드록시비페닐-3-카르복실산; 2',4'-디클로로-4-히드록시비페닐-3-카르복실산; 4-히드록시비페닐-3-카르복실산; 3'5'-디플루오로-4'히드록시비페닐-3-카르복실산; 3',5'-디플루오로-4'히드록시비페닐-4-카르복실산; 3',5'-디클로로-4'히드록시비페닐-3-카르복실산; 3',5'-디클로로-4'히드록시비페닐-4-카르복실산; 3',5'-디클로로-3-포르밀비페닐; 3',5'-디클로로-2-포르밀비페닐; 2',4'-디클로로비페닐-3-카르복실산; 2',4'-디클로로비페닐-4-카르복실산; 3',5'-디클로로비페닐-3-일-메탄올; 3',5'-디클로로비페닐-4-일-메탄올; 또는 3',5'-디클로로비페닐-2-일-메탄올을 포함한다. 문헌[Adamski-Werner, S.L.,외 다수, J. Med. Chem. 47:355-374 (2004)]을 참조하며, 이의 교시하는 바를 본 발명의 참조용으로 포함시킨다. 소분자 유사체를 하나의 화합물에 연결시키는 2가 억제제도 본원에 기술된 방법과 조성물에 사용될 수 있다[Green, N.S.,외 다수, J. Am. Chem. Soc. 125:13404-13414 (2003)].
플라보노이드 및 관련 화합물은 또한 TTR과의 결합에 있어서 티록신과 경쟁하는 것으로 파악된다. 예를 들어, 본원에 기술된 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 몇몇 플라보노이드로서는, 3-메틸-4',6'-디히드록시-3',5'-디브로모플라본 또는 3',5'-디브로모-2',4,4',6-테트라히드록시우론을 포함한다. 플라보노이드와 관련된 플라베노이드 및 플라바노이드도 TTR 결합의 조정 인자로서 사용될 수 있다. 뿐만 아니라, 강심제는 TTR과의 결합에 대해 티록신과 경쟁하는 것으로 파악된다. 본원에 참고용으로 인용된 문헌[Pedraza, P.,외 다수, Endocrinology 137:4902-4914 (1996)]을 참조하시오. 상기 제제들로서는 예를 들어, 밀리논 및 암리논을 포함한다. 문헌[Davis, PJ,외 다수, Biochem. Pharmacol. 36:3635-3640 (1987); Cody, V., Clin. Chem. Lab. Med. 40: 1237-1243 (2002)]을 참조하시오.
뿐만 아니라, 호르몬 유사체, 작동제 및 길항제는 갑상선 호르몬 예를 들어, 티록신과 트리-요도티로닌에 대하여 효과적인 경쟁적 억제제인 것으로 파악된다. 예를 들어, 에스트로겐 길항제인 디에틸스틸베스트롤은 티록신과 결합하여 티록신의 결합을 억제하는 것으로 파악된다. 본원에 그 자체로서 참고용으로 인용된 문헌[Morais-de-Sa, E.,외 다수, J. Biol. Chem. Epub. (Oct. 6, 2004)]을 참조하시오. 티록신-프로피온산, 티록신 아세트산 및 SKF-94901은 TTR 결합 조정 인자로서 작용할 수 있는 티록신 유사체의 예이다. 문헌[Cody, V. (2002)]을 참조하시오. 뿐만 아니라, 레티노산은 또한 인간 트랜스티레틴에 티록신이 결합하는 것을 억제하는 것으로 파악된다[Smith, TJ,외 다수, Biochim. Biophys. Acta, 1199:76(1994)].
기타 구체예는 TTR 결합 조정 인자로서 소분자 억제제를 사용하는 것을 포함한다. 몇몇 예로서는, N-페닐안트라닐산, 메틸 레드, 매염제 오렌지 I호, 비스아릴아민, N-벤질-p-아미노벤조산, 푸로사미드, 아피제닌, 레스베라트롤, 디벤조푸란, 니플룸산 또는 설린닥을 포함한다. 본원에 참고용으로 인용되어 있는 문헌[Baures, P.W.,외 다수 Bioorg. & Med. Chem. 6: 1389-1401 (1998)]을 참조하시오.
본원에 사용되는 조정 인자로서는 또한 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드 예를 들어, 구조 단백질, 효소, 시토킨(예를 들어, 인터페론 및/또는 인터루킨), 항생제, 폴리클로날 또는 모노클로날 항체, 또는 이의 효능 부분 예를 들어, Fv 단편(이 항체 또는 이의 단편은 천연, 합성 또는 인간화된 것일 수 있음), 펩티드계 호르몬, 수용체, 신호 전달 분자 또는 기타 단백질; 이하 정의된 바와 같은 핵산 예를 들어, 올리고뉴클레오티드 또는 변형된 올리고뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 변형된 안티센스 올리고뉴클레오티드, cDNA, 게놈성 DNA, 인공 또는 천연 염색체(예를 들어, 효모 인공 염색체) 또는 이의 일부, RNA 예를 들어, mRNA, tRNA, rRNA 또는 리보자임, 또는 펩티드 핵산(PNA); 바이러스 또는 바이러스 유사 입자; 뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드 또는 이의 합성 유사체(변형 또는 변형되지 않을 수 있음); 아미노산 또는 이의 유사체(변형 또는 변형되지 않을 수 있음); 비 펩티드계 호르몬(예를 들어, 스테로이드 호르몬); 프로테오글리칸; 지질; 또는 탄수화물을 포함한다. 폴리펩티드의 활성 위치에 결합하여 점유하고 있으면서, 촉매 위치(catalytic site)와 기질이 접촉하지 못하도록 막아 결국에는 정상적인 생물 활성을 나타낼 수 없게 만드는, 소분자 예를 들어, 무기 및 유기 화학 물질도 포함된다. 소분자의 예로서는 소 펩티드 또는 펩티드-유사 분자를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
조정 인자 활성의 검출
본원에 기술된 화합물 및 조성물은 또한 통상의 수단으로 RBP 또는 TTR 이용도에 혼란이 초래되었는지 여부를 검출하기 위한 검정법에 사용될 수도 있다. 예를 들어, 개체는 본원에 기술된 화합물 또는 조성물 중 임의의 것으로 처리되어, 그 결과 통상의 검정 기술을 이용하여 RBP 또는 TTR 수준을 정량할 수 있다. 문헌[Sundaram, M.,외 다수, Biochem. J. 362:265-271 (2002)]을 참조하시오. 예를 들어, 통상의 비 경쟁적 샌드위치 검정법으로서는 본원에 참고용으로 인용된 미국 특허 제4,486,530호에 개시된 검정법이 있다. 이 방법에서, 예를 들어, 샌드위치 복합체 즉, 면역 복합체는 검정용 매질 내에서 생성된다. 이 복합체는 분석 대상물 즉, 제1 항체, 또는 이 분석 대상물과 제2 항체에 결합하는 결합 원, 또는 이 분석 대상 또는 이 분석 대상과 제1 항체의 복합체에 결합하는 결합 원, 또는 결합 원을 포함한다. 결과적으로, 샌드위치 복합체는 시료 중 분석 대상물의 존부 및/또는 양을 검출하는 것과 관련되어 있다. 상기 샌드위치 복합체는 표지 복합체가 존재함으로 인해 검출되는데, 여기서 상기 제1 항체와 제2 항체 중 어느 하나 또는 둘 다, 또는 결합 원은 표지와 화합할 수 있는 치환기 또는 표지를 함유한다. 예를 들어, RBP 또는 TTR의 제거율이 조정되는지 여부를 검출하기 위한 시료는 혈장, 혈액, 대변, 조직, 점액, 눈물, 타액 또는 소변일 수 있다. 이에 관한 보다 상세한 설명은 미국 특허 제29,169호 및 동 제4,474,878호에 기술되어 있으며, 이와 관련된 사항은 참고용으로 인용되어 있다.
상기 샌드위치 검정법의 변법에 있어서, 적당한 매질 중의 시료는 분석 대상물에 대한 표지화된 항체 또는 결합 원과 접촉하여, 일정 시간 동안 항온 처리된다. 그 다음, 상기 매질은 분석 대상물에 대한 제2 항체 또는 결합 원이 결합되어 있는 지지체와 접촉된다. 항온 처리기간이 지난 후, 상기 지지체를 매질로부터 분리하여 세척함으로써 미결합 시약을 제거한다. 상기 지지체 또는 매질에 표지가 존재하는지 여부를 관찰하는데, 이때 표지가 존재함은 분석 대상물이 존재하며 또한 이의 존재량과 관련이 있다. 이에 관한 보다 상세한 설명은 미국 특허 제4,098,876호에 기술되어 있으며, 이와 관련된 사항은 참고용으로 인용되어 있다.
본원에 기술된 조정 인자는 또한 RBP 또는 TTR 활성에 혼란이 발생하였는지 여부를 검출하기 위한 시험관 내 검정법에 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 조정 인자는 RBP, TTR 및 레티놀을 포함하는 시료에 첨가되어, 복합체가 파괴되었는지를 검출할 수 있다. 예를 들어, RBP, TTR, 레티놀 또는 조정 인자와 같은 성분을 표지 화하여, 복합체가 파괴되었는지 여부를 검출할 수 있다. 복합체 형성 및 이후의 이 복합체 파괴 여부는 통상의 수단 예를 들어, 전술한 바와 같은 샌드위치 검정법을 통하여 검출 및/또는 측정될 수 있다. 뿐만 아니라, 기타 검출 시스템 예를 들어, RBP-TTR-레티놀 복합체 형성에 관한 FRET 검출법도 RBP 또는 TTR 결합의 조정 인자를 검출하는데에 사용될 수 있다. 문헌[미국 가 명세서 출원 제60/625,532호 "Fluorescence Assay for Modulators of Retinol Binding,"; 본원에 그 자체로서 참고용으로 인용됨]을 참조하시오.
시험관 내 유전자 발현 검정법은 또한 본원에 기술된 조정 인자에 의해 RBP 또는 TTR의 전사 또는 번역이 조정되는지 여부를 검출하는데에 사용될 수도 있다. 예를 들어, 문헌[Wodicka외 다수, Nature Biotechnology 15 (1997), (본원에 그 자체로서 참고용으로 인용됨)]에 기술된 바와 같이, mRNA 혼성화는 유전자 발현 수준과 상관성이 있기 때문에, 혼성화 패턴을 비교하여 차등적인 유전자 발현을 측정할 수 있다. 비 제한적인 실시예로서, 상기 조정 인자로 처리된 시료로부터 얻어진 혼성화 패턴을, 화합물로 처리하지 않은 시료, 또는 상이한 화합물로 처리한 시료 또는 동일한 화합물을 상이한 양으로 처리한 시료로부터 얻어진 혼성화 패턴과 비교할 수 있다. 상기 시료는 DNA 어레이 기법을 이용하여 분석될 수 있다[미국 특허 제6,040,138호 참조; 본원에 그 자체로서 참고용으로 인용됨]. RBP 또는 TTR 활성의 유전자 발현 분석법은 또한, 시험관 내 검정법에서 RBP 또는 TTR 프로모터 부위에 의해 유도되는 리포터 단백질의 발현을 분석하는 재조합 DNA 기법을 이용하여 분석될 수도 있다. 예를 들어, 본원에 그 자체로서 참고용으로 인용되어 있는 문 헌[Rapley and Walker, Molecular Biomethods Handbook (1998); Wilson and Walker, Principals and Techniques of Practical Biochemistry (2000)]을 참조하시오.
시험관 내 번역 검정법은 또한 본원에 기술된 조정 인자에 의해 RBP 또는 TTR의 번역이 조정되었는지 여부를 검출하는데에도 사용될 수 있다. 예를 들어, 조정 인자에 의한 조정은 무 세포 단백질 번역 시스템 예를 들어, 이.콜라이(E. coli) 추출물, 토끼 망상 적혈구 용해물 및 맥아 추출물을 이용하여, 본원에 기술된 조정 인자가 존재하는 경우와 부재하는 경우에 단백질 발현을 비교함으로써 검출될 수 있다[Spirin, A. S., Cell-free protein synthesis bioreactor(1991); 본원에 그 자체로서 참고용으로 인용됨]. 단백질 번역에 미치는 조정 인자의 효능은 또한 단백질 겔 전기 영동 분석법 또는 면역 복합체 분석법을 이용하여 관찰될 수 있으며, 그 결과 조정 인자를 첨가한 이후의 정성적 및 정량적 차이점을 측정할 수 있다.
뿐만 아니라, 예를 들어, 소분자, 폴리펩티드, 핵산 및 항체를 포함하는 유력한 조정 인자는 또한 전술한 시험관 내 검출 방법을 이용하여 스크리닝될 수도 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 소분자 라이브러리, 핵산 라이브러리, 펩티드 라이브러리 또는 항체 라이브러리를 본원에 기술된 바에 따라서 스크리닝하는데에 사용될 수도 있다. 라이브러리 예를 들어, 상기 개시된 조합형 라이브러리 및 기타 라이브러리를 스크리닝하는 방법은 미국 특허 제5,591,646호; 동 제5,866,341호; 및 동 제6,343,257호(본원에 그 자체로서 참고용으로 인용됨)에서 살펴볼 수 있다.
조정 인자 활성의 생체 내 검출
전술한 시험관 내 방법에 더하여, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 또한 TTR 또는 RBP 이용도에 대한 조정 인자 활성의 정량법 및/또는 생체 내 검출법과 함께 사용될 수도 있다. 예를 들어, 표지화된 TTR 또는 RBP는 개체에 주사될 수 있는데, 여기서 후보 조정 인자는 표지화된 TTR 또는 RBP를 주사하기 이전, 동시 또는 이후에 가하여질 수 있다. 개체는 포유 동물 예를 들어, 인간일 수 있지만; 다른 포유 동물 예를 들어, 영장류, 말, 개, 양, 염소, 토끼, 마우스 또는 래트도 사용될 수 있다. 이후, 생물 시료는 TTR 또는 RBP 이용도를 측정하기 위해 검출된 표지와 개체로부터 제거된다. 생물 시료로서는 혈장, 혈액, 소변, 대변, 점액, 조직, 눈물 또는 타액을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본원에 기술된 바와 같은 표지화된 시약을 검출하는 방법은, 표지의 특성에 따라서, 당 업자에게 공지된 통상의 방법 중 임의의 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 화학 발광, 방사능 표지 및 기타 표지화 화합물을 관찰하는 장치의 예는 미국 특허 제4,618,485호; 동 제5,981,202호[본원에 참고용으로 이용됨]에서 살펴볼 수 있다.
치료 방법, 투여량 및 병행 요법
본원에 기술된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방적 처치 및/또는 치료적 처치를 위해 투여될 수 있다. "치료"란 용어는, 예방적 및/또는 치료적 처치를 의미한다. 치료 분야에 있어서, 조성물은 이미 질병, 병상 또는 질환이 발병한 환자에게, 이러한 질병, 질환 또는 병상에 따른 증상을 치료하거나 또는 최소한 부분적 으로나마 지연시키는데에 충분한 양으로 투여된다. 이러한 용도로 사용되기에 유효한 양은 질병, 질환 또는 병상의 진행 정도와 심각성, 치료 경험 유무, 환자의 건강 상태와 약물에 대한 반응, 그리고 치료하는 의사의 판단에 따라서 달라질 것이다. 당 업자는 이러한 치료적 유효량이 통상의 실험(예를 들어, 투여량 증량 임상 실험(dose escalation clinical trial))에 의해 결정된다는 사실을 잘 알고 있다.
예방적 처치에 있어서, 본원에 기술된 화합물을 함유하는 조성물은 특정 질병, 질환 또는 병상에 민감하거나 또는 발병 위험이 있는 환자에게 투여된다. 이러한 양을 "예방적 유효량 또는 유효 투여량"이라고 정의한다. 이와 같이 투여할 경우, 환자의 건강 상태 및 체중 등에 따라서 정확한 양이 결정된다. 당 업자는 이러한 예방적 유효량이 통상의 실험(예를 들어, 투여량 증량 임상 실험)에 의해 결정된다는 사실을 잘 알고 있다.
"강화하다" 또는 "강화"라는 용어는, 원하는 효과의 지속 기간이나 효능을 연장하거나 또는 증가시키는 것을 의미한다. 그러므로, 치료제 효능을 강화함에 있어서, "강화"란 용어는, 전체 시스템에 기타 치료제가 미치는 효과가 지속되는 기간 또는 효능을 연장 또는 증가시키는 능력을 의미한다. 본원에 사용된 "강화 유효량(enhancing-effective amount)"이란, 원하는 시스템 내에서 다른 치료제의 효능을 강화하도록 조정된 양을 의미한다. 환자에 사용될 때, 이러한 용도로 사용되기에 유효한 양은 질병, 질환 또는 병상의 진행 정도와 심각성, 치료 경험 유무, 환자의 건강 상태와 약물에 대한 반응, 그리고 치료하는 의사의 판단에 따라서 달라질 것이다.
환자의 병상이 호전되지 않을 경우, 의사의 재량에 따라서, 본 발명의 화합물이 장기 투여될 수도 있는데, 예를 들어, 환자의 질병 또는 병상에 따른 증상을 완화, 제어 또는 제한하기 위해 환자의 일생 중 오랜 기간 동안 투여될 수 있다.
환자의 상태가 호전될 경우, 의사의 재량에 따라서, 본 발명의 화합물은 연속적으로 투여될 수 있거나, 또는 임의의 기간(즉, "약물 휴약기") 동안 일시적으로 투여가 중단될 수도 있다.
일단 환자의 병상이 호전되면, 필요에 따라서 유지 용량(maintenance dose)만큼 투여된다. 결과적으로, 투여량 또는 투여 횟수, 아니면 이 둘 다는 증상에 따라서 질병, 질환 또는 병상이 호전된 상태로 유지되는 수준까지 감소시킬 수 있는 것이다. 그러나, 환자는 증상이 재발하면 오랜 기간 동안 간헐적으로 처치를 요구할 수 있다.
이와 같은 양에 해당하는 제제의 소정량은, 특정 화합물, 질병, 병상 및 이의 심각성, 치료가 필요한 개체 또는 숙주의 동일성(예를 들어, 체중)과 같은 요인에 따라서 달라질 것이지만, 예를 들어, 투여될 특정 제제, 투여 경로, 치료될 병상 및 치료될 개체 또는 숙주와 같이 구체적인 주위 환경에 따라서 당 업계에 공지된 방식에 따라 통상적으로 결정될 수 있다. 그러나, 일반적으로는 성인 치료에 적용되는 투여량은 통상적으로 하루에 0.02∼5000 ㎎, 바람직하게는 하루에 1∼1500 ㎎이 될 것이다. 목적 투여량은 단일 투여량으로서 제공될 수 있거나 또는 동시 투여될 투여량을 분할하여 제공하거나(또는 짧은 기간에 걸쳐 제공되거나) 또는 간격을 적당히 두고(예를 들어, 하루에 2회, 3회 또는 4회 이상) 제공될 수 있다.
임의의 경우, 본원에 기술된 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드, 전구 약물 또는 용매 화합물) 중 하나 이상을 다른 치료제와 함께 투여하는 것이 적당할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 화합물 중 하나를 투여받은 환자가 부작용(예를 들어, 염증)을 겪게 된다면, 초기 치료제와 소염제를 함께 투여하는 것이 적당할 수 있다. 또는, 예를 들어, 본원에 기술된 화합물 중 하나의 치료 효능은 애쥬반트를 투여하였을 때 강화될 수 있다[즉, 상기 애쥬반트는 최소한의 치료 효과를 가질 수 있지만, 다른 치료제와 함께 환자에게 투여되면, 전체적인 치료 효과는 강화됨]. 또는, 예를 들어, 환자가 겪는 효능은 본원에 기술된 화합물 중 하나와, 역시 치료 효과를 나타내는 다른 치료제(치료 방식도 포함)를 함께 투여할 경우 상승할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 화합물 중 하나를 투여하는 것을 포함하는, 황반 변성증의 치료 방법에 있어서, 환자에게 황반 변성증의 다른 치료제 또는 치료법을 적용하면 상승된 치료 효과를 볼 수 있다. 임의의 경우, 치료될 질병, 질환 또는 병상에 상관없이, 2개의 치료제를 단순히 부가하기만 하여도 환자는 전반적인 치료 효과를 볼 수 있게 되거나, 또는 환자는 상승 효과를 보게 될 수도 있다.
수행 가능한 병행 요법의 구체적이되, 비 제한적인 예로서는, 산화 질소(NO) 유도제, 스타틴, 음 하전 인지질, 산화 방지제, 무기물, 소염제, 혈관 신생 억제제, 기질 메탈로프로티나제 억제제 및 카로티노이드와 함께, RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하는 하나 이상의 화합물을 사용하는 방법을 포함한다. 몇몇 경우에 있어서, 적당한 병용 제제는 다수의 부류에 해당하는 것일 수 있다[예를 들어, 산 화 방지제인 루테인과 카로티노이드]. 뿐만 아니라, RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하는 화합물도, 환자에게 효능을 제공할 수 있는 부가 제제 예를 들어, 사이클로스포린 A와 함께 투여될 수 있다.
뿐만 아니라, RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하는 화합물도, 환자에게 부가 효과 또는 상승 효과를 제공할 수 있는 방법 예를 들어, 체외 혈액 여과 기법(extracorporeal rheopheresis)[막 감별 여과법(membrane differential filtration)이라고도 함], 이식 가능한 미니어쳐 텔레스코프를 사용하는 방법, 드루젠의 레이저 광 응고술과, 미세 자극 요법과 함께 사용될 수도 있다.
산화 방지제를 사용하면, 황반 변성증 및 이영양증 환자에 효과가 있음을 알 수 있었다. 예를 들어, 문헌[Arch. Ophthalmol., 119: 1417-36 (2001); Sparrow,외 다수, J. Biol. Chem., 278:18207-13 (2003)]을 참조하시오. RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하는 하나 이상의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적당한 산화 방지제의 예로서는 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로틴 및 기타 카로티노이드, 코엔자임 Q, 4-히드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-N-옥실(템폴(Tempol)이라고도 알려짐), 루테인, 부틸화 히드록시톨루엔, 레스베라트롤, 트롤록스 유사체(PNU-83836-E), 그리고 빌베리(bilberry) 추출물을 포함한다.
임의의 무기물을 사용하는 것도 황반 변성증 및 이영양증 환자에게 이점이 있다는 사실을 알 수 있었다. 예를 들어, 문헌[Arch. Ophthalmol., 119: 1417-36 (2001)]을 참조하시오. RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하는 하나 이상의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적당한 무기물의 예로서는 구리-함유 무기물 예를 들어, 산화 제II 구리; 아연-함유 무기물 예를 들어, 산화 아연; 그리고 셀레늄-함유 화합물을 포함한다.
임의의 음 하전 인지질을 사용하는 것도 황반 변성증 및 이영양증 환자에게 이점이 있다는 사실을 알 수 있었다. 예를 들어, 문헌[Shaban & Richter, Biol. Chem., 383:537-45 (2002); Shaban,외 다수, Exp. Eye Res., 75:99-108 (2002)]을 참조하시오. RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하는 하나 이상의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적당한 음 하전 인지질의 예로서는 카디오리핀(cardiolipin) 및 포스파티딜글리세롤을 포함한다. 양 하전 및/또는 중성 인지질도 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하는 화합물과 함께 사용될 때 황반 변성증 및 이영양증 환자에게 이점을 제공할 수 있다.
임의의 카로티노이드를 사용하면, 광 수용체 세포에 필요한 광 보호능을 유지할 수 있다. 카로티노이드는 식물, 조류(algae), 박테리아 및 임의의 동물 예를 들어, 조류(bird)와 조개에서 발견될 수 있는, 테르펜 군에 속하는 천연 생성 황색 색소 내지는 적색 색소이다. 카로티노이드는 600개 이상의 천연 생성 카로티노이드가 동정된 분자의 거대 군이다. 카로티노이드는 탄화수소(카로틴)와 이의 산소화 알콜 유도체(잔토필)를 포함한다. 이 카로티노이드로서는 악티니오에리트롤, 아스타잔틴, 칸타잔틴, 캡산틴, 캡소루빈, β-8'-아포-카로티날(아포-카로티날), β-12'-아포-카로티날, α-카로틴, β-카로틴, "카로틴"(α-카로틴 및 β-카로틴의 혼합물), γ-카로틴, β-시릅토잔틴(β-cyrptoxanthin), 루테인, 라이코펜, 비올레리트린, 제아잔틴 및 이의 히드록실- 또는 카르복실-함유 일원의 에스테르를 포함한 다. 카로티노이드 중 다수는 천연에서 cis-이성체 또는 trans-이성체로서 생성되는 반면에, 합성 화합물은 종종 라세미 혼합물이다.
인간에 있어서, 망막은 주로 2개의 카로티노이드를 선택적으로 축적한다: 제아잔틴 및 루테인. 이러한 2개의 카로티노이드는 강력한 산화 방지제이고 청색 광을 흡수하기 때문에, 망막 보호에 한 몫 하는 것으로 생각된다. 메추라기를 이용한 연구를 통하여, 카로틴이 결핍된 먹이를 먹여 키운 군은 망막에 제아잔틴이 저 농도로 존재하여 심각한 광 손상을 입었던 반면에[이는 다수의 고사성 광 수용체 세포의 존재로써 입증됨], 제아잔틴을 많이 먹인 군의 경우에는 손상이 최소화되었음을 알 수 있었다. RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하는 하나 이상의 화합물과 함께 사용되기에 적당한 카로티노이드의 예로서는 루테인과 제아잔틴, 그리고 전술한카로티노이드 중 임의의 것을 포함한다.
적당한 산화 질소 유도제로서는 내인성 NO 생성을 촉진하거나 또는 생체 내 내인성 내피 세포-유래 이완 인자(EDRF)의 수준을 상승시키거나, 또는 산화 질소 합성 효소의 기질인 화합물을 포함한다. 이러한 화합물로서는 예를 들어, L-아르기닌, L-호모아르기닌 및 N-히드록시-L-아르기닌 예를 들어, 이의 니트로소화 및 니트로실화 유사체(예를 들어, 니트로소화 L-아르기닌, 니트로실화 L-아르기닌, 니트로소화 N-히드록시-L-아르기닌, 니트로실화 N-히드록시-L-아르기닌, 니트로소화 L-호모아르기닌 및 니트로실화 L-호모아르기닌), L-아르기닌 전구체 및/또는 이의 생리적으로 허용 가능한 염 예를 들어, 시트룰린, 오르니틴, 글루타민, 리신, 이들 아미노산 중 하나 이상을 포함하는 폴리펩티드, 효소 아르기나제의 억제제[예를 들 어, N-히드록시-L-아르기닌 및 2(S)-아미노-6-보로노헥사논산) 및 산화 질소 합성 효소의 기질, 시토킨, 아데노신, 브래디키닌, 칼레티큘린, 비사코딜 및 페놀프탈레인을 포함한다. EDRF는 혈관 내피 세포로부터 분비되는 혈관 이완 인자로서, 산화 질소 또는 이와 밀접하게 관련된 유도체인 것으로 확인되었다(Palmer et al, Nature, 327:524-526 (1987); Ignarro et al, Proc. Νatl. Acad. Sci. USA, 84:9265-9269 (1987)).
스타틴은 지질 감소제 및/또는 적당한 산화 질소 유도제로서 사용된다. 뿐만 아니라, 스타틴을 사용하였을 때 황반 변성증의 발병 또는 진행을 지연시킨다는 사실이 입증된바 있다[G. McGwin,외 다수, British Journal of Ophthalmology, 87: 1121-25 (2003)]. 그러므로, 스타틴은 RBP 또는 TTR의 수준 또는 활성을 조정하는 화합물과 함께 투여될 때, 안과적 병상(예를 들어, 황반 변성증 및 이영양증, 그리고 망막 이영양증)이 발병한 환자에게 이점을 제공할 수 있다. 적당한 스타틴의 예로서는, 로수바스타틴, 피티바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 컴팩틴, 로바스타틴, 달바스타틴, 플루인도스타틴, 아토르바스타틴, 아토르바스타틴 칼슘(아트로바스타틴의 헤미칼슘 염) 및 디하이드로컴팩틴을 포함한다.
RBP 또는 TTR의 수준 또는 활성을 조정하는 화합물과 함께 투여하기에 적당한 소염제의 예로서는 아스피린 및 기타 살리실산 염, 크로몰린, 네도크로밀, 테오필린, 지루톤, 자피르루카스트, 몬테루카스트, 프란루카스트, 인도메타신, 및 리폭시게나제 억제제; 비 스테로이드계 소염 약물(NSAID)(예를 들어, 이부프로펜 및 나 프록신); 프레드니손, 덱사메타손, 시클로옥시게나제 억제제(즉, COX-1 및/또는 COX-2 억제제 예를 들어, 나프록센(Naproxen)™, 또는 셀레브렉스(Celebrex)™; 스타틴(예를 들어, 로수바스타틴, 피티바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 컴팩틴, 로바스타틴, 달바스타틴, 플루인도스타틴, 아토르바스타틴, 아토르바스타틴 칼슘(아토르바스타틴의 헤미칼슘 염), 및 디하이드로컴팩틴; 및 해리 스테로이드를 포함할 수 있다.
황반 또는 망막 변성증과 관련된 안과적 병상 또는 증상을 치료하는데에 적당한 메트릭스 메탈로프로티나제(MMP) 억제제도 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하는 화합물과 함께 투여될 수 있다. MMP는 세포 외 메트릭스의 대부분의 성분을 가수 분해하는 것으로 알려져 있다. 이러한 단백질 분해 효소들은 다양한 생물 경로 예를 들어, 정상적인 조직 리모델링, 배의 발생, 상처 치유 및 혈관 신생 경로에 있어서 중요한 역할을 한다. 그러나, 다수의 질병 상태 예를 들어, 황반 변성증에서는 MMP가 과 발현되는 것으로 관찰되었다. 다수의 MMP가 동정되었으며, 이들 중 대부분은 다중 도메인 아연 엔도펩티다제이다. 다수의 메탈로프로티나제 억제제에 관하여는 공지되어 있다[MMP 억제제에 관한 설명은 예를 들어, Whittaker M. et al, Chemical Reviews 99(9):2735-2776 (1999)를 참조하시오]. MMP 억제제의 대표적인 예로서는 메탈로프로티나제의 조직 억제제(TIMP)(예를 들어, TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 또는 TIMP-4), α2-매크로글로불린(macroglobulin), 테트라사이클린(예를 들어, 테트라사이클린, 미노사이클린 및 독시사이클린), 히드록사메이트(예를 들어, BATIMASTAT, MARIMISTAT 및 TROCADE), 킬레이트화제(예를 들어, EDTA, 시스테인, 아세틸시스테인, D-페니실아민 및 금 염), 합성 MMP 단편, 숙시닐 머캅토퓨린, 포스폰아미데이트 및 히드록사민산을 포함한다. RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하는 화합물과 함게 사용될 수 있는 MMP 억제제의 예로서는 전술한 억제제 중 임의의 것을 포함한다.
혈관 신생 억제 약물 또는 항-VEGF 약물도 또한 황반 변성증 및 이영양증 환자에게 이점을 제공하는 것으로 파악된다. RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하는 하나 이상의 화합물과 함께 사용될 수 있는 혈관 신생 억제 약물 또는 항-VEGF 약물의 적당한 예로서는 루팹(Rhufab) V2(Lucentis™), 트립토파닐-tRNA 합성 효소(TrpRS), 아이(Eye)OO1(항-VEGF 페그화 앱타머), 스쿠알라민, 레탄(Retaane)™ 15 ㎎(데포 현탁액 용 아네코르타브 아세테이트; Alcon, Inc.), 컴브레타스타틴 A4 전전구 약물(CA4P), 마쿠젠(Macugen)™, 미페프렉스(Mifeprex)™ (미페프리스톤- ru486), 서브테논 트리암시놀론 아세토니드, 초자체 내 결정질 트리암시놀론 아세토니드, 프리노마스타트(AG3340 - 합성 기질 급속성 단백 분해 효소 억제제; Pfizer), 플루오시놀론 아세토니드(예를 들어, 플루오시놀론 안 내 임플란트; Bausch & Lomb/Control Delivery Systems), VEGFR 억제제(Sugen), 및 VEGF-트랩 (Regeneron/Aventis)를 포함한다.
시력 손상 치료에 사용되어 왔던 기타 약학 치료법도 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하는 하나 이상의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 이러한 치료법으로서는 제제 예를 들어, 비주다인(Visudyne)™과, 비 열 레이저, PKC 412, 엔도비 온(Endovion; NeuroSearch A/S), 신경 영양 인자 예를 들어, 신경 교 세포 유래 신경 영양 인자 및 모양체 신경 영양 인자, 디아타젬, 도르졸아미드, 포토트롭(Phototrop), 9-cis-레티날, 안약(에코 요법(Echo Therapy) 포함) 예를 들어, 요드화포스폴린 또는 에코티오페이트 또는 탄산 탈수 효소 억제제, AE-941(AEterna Laboratories, Inc.), Sirna-027 (Sirna Therapeutics, Inc.), 페갑타닙(pegaptanib) (NeXstar Pharmaceuticals/Gilead Sciences), 뉴로트로핀 (예를 들어, NT-4/5, Genentech), Cand5 (Acuity Pharmaceuticals), 라니비주맵 (Genentech), INS-37217(Inspire Pharmaceuticals), 인테그린 길항제 (예를 들어, Jerini AG and Abbott Laboratories 제품), EG-3306 (Ark Therapeutics Ltd.), BDM-E (BioDiem Ltd.), 탈리도미드 (예를 들어, EntreMed, Inc.에 의해 사용), 카디오트로핀-1 (Genentech), 2-메톡시에스트라디올 (Allergan/Oculex), DL-8234 (Toray Industries), NTC-200 (Neurotech), 테트라티오몰리브데이트 (University of Michigan), LYN-002 (Lynkeus Biotech), 마이크로 조류 화합물(microalgal compound) (Aquasearch/Albany, Mera Pharmaceuticals), D-9120 (Celltech Group plc), ATX-S1O (Hamamatsu Photonics), TGF-베타2 (Genzyme/Celtrix), 티로신 키나제 억제제 (Allergan, SUGEN, Pfizer), NX-278-L (NeXstar Pharmaceuticals/Gilead Sciences), Opt-24 (OPTIS France SA), 망막 세포 신경절 신경 보호제 (Cogent Neurosciences), N-니트로피라졸 유도체 (Texas A&M University System), KP-102 (Krenitsky Pharmaceuticals), 및 사이클로스포린 A를 함께 사용하는 방법을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 문헌[미국 특허 출원 공보 20040092435]을 참조 하시오.
당뇨병 치료에 있어서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 (a) 글루코즈-강하 호르몬 또는 호르몬 모의체(예를 들어, 인슐린, GLP-1 또는 GLP-1 유사체, 엑센딘-4 또는 리라글루티드), (b) 글루코즈-강하 설포닐우레아(예를 들어, 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 톨부타미드, 톨라자미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부리드, 미세화 글리부리드 또는 글리클라지드), (c) 글루코즈-강하 비구아니드(메트포르민), (d) 글루코즈-강하 메글리티니드(예를 들어, 네이트글리니드 또는 레파글리니드), (e) 글루코즈-강하 티아졸리딘디온 또는 기타 PPAR-감마 작동제(예를 들어, 피오글리타존, 로시글리타존, 트로글리타존 또는 이사기타존, (f) PPAR-감마와 PPAR-알파 둘 다와 친화성을 갖는, 글루코즈-강하 이중-작용성 PPAR 작동제(예를 들어, BMS-298585 및 테사글리타자르), (g) 글루코즈-강하 알파-글루코시다제 억제제(예를 들어, 아카보즈 또는 미글리톨), (h) 글루코즈-6-포스파타제 전이효소를 표적화하지 않는 글루코즈-강하 안티센스 화합물, (i) 비만 방지용 식욕 억제제(예를 들어, 페테르민), (j) 비만 방지용 지방 흡수 억제제 예를 들어, 올리스타트, (k) 식욕을 자극하는 허기 신호를 억제하는, 비만 방지용 섬모 신경 영양 인자의 변형체, (l) 지질-강하 담즙 염 격리 수지(bile salt sequestering resin)(예를 들어, 콜레스티라민, 콜레스티폴 및 콜레세벨람 하이드로클로라이드), (m) 지질-강하 HMGCoA-환원효소 억제제(예를 들어, 로바스타틴, 세리바스타틴, 프레바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴 및 플루바스타틴), (n) 니코틴산, (o) 지질-강하 피브린산 유도체(예를 들어, 클로피브레이트, 젬피브로질, 페노피브레이트, 벤자피 브레이트 및 시프로피브레이트), (p) 제제 예를 들어, 프로부콜, 네오마이신, 덱스트로티록신, (q) 식물성 스타놀 에스테르, (r) 콜레스테롤 흡수 억제제(예를 들어, 에제티미브), (s) CETP 억제제(예를 들어, 토르세트라피브 및 JTT-705), (t) MTP 억제제(예를 들어, 임플리타피드), (u) 담즙산 전달체(첨단 나트륨 의존성 답즙산 전달체)의 억제제, (v) 간 CYP7a 조절제, (w) ACAT 억제제(예를 들어, 아바시미브(Abasimibe)), (x) 지질-강하 에스트로겐 대체 치료제(예를 들어, 타목시겐), (y) 합성 HDL(예를 들어, ETC-216) 또는 (z) 지질-강하 소염제(예를 들어, 글루코코르티코이드)로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 화합물과 함께 사용 및 투여된다. 제2 화합물의 표적이 상이하고/상이하거나 본원에 기술된 제제(즉, RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하는 제제)와는 상이한 작용 방식으로 작용할 때, 2개의 제제를 함께 투여하면(예를 들어, 동시에, 연속적으로 또는 개별적으로 투여하면) 당뇨병 환자에 부가적이거나 또는 상승적인 치료 효과를 나타낼 것으로 기대된다. 동일한 이유로, 2개의 제제를 함께 투여하면(예를 들어, 동시 투여, 연속 투여 또는 개별 투여), 상기 2개의 제제 각각 또는 이들 중 어느 하나의 투여량을 병행 요법을 수행하지 않을 때의 제제의 투여량에 비하여 낮출 수 있음과 동시에, 원하는 치료 효과(예를 들어, 혈중 글루코즈 감소 및 HbA1c 제어)는 그대로 유지될 수 있을 것으로 기대된다.
임의의 경우에 있어서, 다수의 치료제(본원에 기술된 화합물 중 하나)는 임의의 순서대로 또는 동시에 투여될 수 있다. 동시 투여할 경우, 상기 복수개의 치료제는 단일의 통합된 형태로 제공될 수 있거나, 또는 다수의 형태(예를 들어, 단 일의 환약 또는 2개의 별도 환약)로 제공될 수 있다. 치료제 중 하나가 복수 투여될 수 있거나, 또는 치료제 둘 다가 복수 투여될 수 있다. 동시에 투여되지 않을 경우, 복수 투여 간 시간 간격은 0주 이상에서 4주 미만과 같이 다양할 수 있다. 뿐만 아니라, 병행법, 조성물 및 제형은 2개의 제제를 사용할 경우에 국한되지는 않는데; 즉, 다수의 치료제를 조합 투여할 수 있다. 예를 들어, RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하는 화합물은 하나 이상의 산화 방지제 및 하나 이상의 음 하전 인지질과 함께 제공될 수 있거나; 또는 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하는 화합물은 하나 이상의 산화 방지제 및 하나 이상의 산화 질소 생산 유도제와 함께 제공될 수 있거나; 아니면 RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하는 화합물은 하나 이상의 산화 질소 생산 유도제 및 하나 이상의 음 하전 인지질과 함께 제공될 수 있다.
뿐만 아니라, RBP 또는 TTR 수준 또는 활성을 조정하는 화합물은 또한 환자에게 부가적 또는 상승적 이점을 제공할 수 있는 방법과 함께 사용될 수도 있다. 시력 손상을 치료하는 것으로 알려져 있거나, 또는 제시되고 있거나 또는 간주되고 있는 방법으로서는 제한 망막 전위법, 광역학 치료법(예를 들어, 수용체-표적화 PDT, Bristol-Myers Squibb, Co.; PDT 주사용 포르피머 소듐; 베르테포르핀, QLT Inc.; PDT와 로스타포르핀, Miravent Medical Technologies; PDT와 탈라포르핀 소듐, Nippon Petroleum; 모텍사핀 루테튬, Pharmacyclics,, Inc.), 안티센스 올리고뉴클레오티드법[예를 들어, 노바갈리 파마 에스아(Novagali Pharma SA)에 의해 검정된 제품 및 ISIS-13650(Isis Pharmaceuticals) 사용], 레이저 광응고 요법, 드 루젠 레이저법, 황반 원공 수술법, 황반 전위 수술법, 이식 가능한 미니어쳐 텔레스코프를 사용하는 방법, 파이-운동 심혈관 촬영술[미세-레이저 요법(Micro-Laser Therapy) 및 영양 혈관 치료법(Feeder Vessel Treatment)이라고도 알려짐], 양성자 빔 치료법, 미세 자극 요법, 망막 박리 및 유리체 수술법, 공막 압편법, 황반하 수술법, 경동공 온열 치료법, 제I 광계 요법, RNA 간섭 이용법(RNAi), 체외 혈액 여과 기법[막 감별 여과법 및 유동 치료법(Rheotherapy)이라고도 알려짐], 마이크로칩 이식법, 줄기 세포 요법, 유전자 대체 요법, 리보자임 유전자 요법[예를 들어, 저산소증 반응 요소(Oxford Biomedica); 렌티팩(Lentipak; Genetix); PDEF 유전자 요법(GenVec)], 광 수용체/망막 세포 이식법[예를 들어, 이식 가능한 망막 상피 세포(Diacrin, Inc.); 망막 세포 이식(Cell Genesys, Inc.)] 및 침술법을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
개체에 이점을 주는데에 사용될 수 있는 추가의 병행법으로서는 개체가 임의의 안과적 병상과 관계된 것으로 알려진 돌연 변이 유전자의 보균체인지의 여부를 측정하는 유전자 실험을 이용하는 방법을 포함한다. 예를 들어, 인간 ABCA4 유전자에 결함이 생기면 5개의 분명한 망막 표현형 즉, 스타르가르트 질환, 추상체-간상체 이영양증, 나이-관련 황반 변성증 및 색소성 망막염이 발현되는 것과 관계있는 것으로 생각된다. 예를 들어, 문헌[Allikmets외 다수, Science, 277:1805-07 (1997); Lewis외 다수, Am. J. Hum. Genet., 64:422-34 (1999); Stone외 다수, Nature Genetics, 20:328-29 (1998); Allikmets, Am. J. Hum. Gen., 67:793-799 (2000); Klevering, et al, Ophthalmology, 111:546-553 (2004)]을 참조하시오. 이 러한 환자들은 본원에 기술된 방법에 따라서 치료 효과 및/또는 예방 효과를 볼 수 있을 것으로 기대된다.
전술한 성분들 이외에도, 본원에 기술된 제형은, 제약학 분야에서 사용되는 하나 이상의 임의적 부속 성분(들) 즉, 희석제, 완충제, 풍미제, 착색제, 결합제, 표면 활성화제, 증점제, 윤활제, 현탁제, 보존제(산화 방지제 포함) 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 개체에 복수 회 투여될 수도 있는데, 이때 복수 투여시의 시간 간격은 수 시간 이상, 또는 하루, 또는 1주일 이하 또는 그 이상일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 12시간 마다, 매일, 이틀에 한 번씩, 사흘에 한 번씩, 또는 매주, 또는 기타 비타민 A 수준 조정에 효과적인 적당 기간마다 투여될 수도 있다.
상기 화합물을 투여함과 동시에 레티놀-관련 질환의 진행에 따른 생리적 변화에 대해서도 관찰할 수 있다. 예를 들어, 나이-관련 황반 변성증 또는 이영양증 환자의 경우에는 예를 들어, 개체의 눈에 드루젠이 형성되는지 여부, 개체의 눈에 형성되는 리포푸신의 수준, A2E 및 A2E 전구체의 자기 형광도, 그리고 개체의 눈에 형성되는 N-레티닐리덴-N-레티닐에탄올아민의 수준을 측정하면서 관찰할 수 있다. 뿐만 아니라, 개체는 생물 시료 중 비타민 A 수준뿐만 아니라, RBP 및 TTR 수준 또는 활성에 일어나는 변화 또는 혼동에 관하여도 관찰 될 수도 있다.
본원에 기술된 방법 및 조성물의 신규 특징은 첨부된 청구항에 구체적으로 제시되어 있다. 이와 같은 특징 및 이점은 본원에 기술된 원리를 이용하는 예시적 구체예가 제시되어 있는 전술한 상세한 설명과 다음과 같은 첨부 도면을 참고로 하였을 때 더욱 잘 이해하게 될 것이다.
도 1은 본원에 기술된 방법 및 조성물을 이용하여 레티놀-관련 질환 및/또는 초자체 망막 질환을 치료하는 방법에 관한 흐름도를 나타내는 것이다.
도 2는 혈청 내 HPR 수준과 혈청 내 레티놀 수준 그리고 레티노이드와 A2E의 안 내 수준의 연관성을 나타내는 것이다.
도 3은 야생형 마우스에 HPR을 투여하였을 때 (A) 혈청 레티놀 수준 및 (B) 안 내 레티노이드 수준에 미치는 효과를 나타내는 것이다.
도 4는 HPR이 부재할 때와 존재할 때 RBP-TTR 복합체에 대한 FRET 스펙트럼의 일례를 나타내는 것으로서, 여기서 TTR은 형광 부분으로 표지화되었다.
도 5는 본원에 기술된 FRET 방법을 이용하여 측정된, HPR에 의한 레티놀-RBP-TTR 복합체 형성의 투여량 의존적 억제 결과에 대한 일례를 나타내는 것이다.
도 6은 본원에 기술된 FRET 방법을 이용하여 측정된, HPR, 13-cis-레티노산 및 올-트랜스-레티노산을 이용하여 레티놀-RBP-TTR 복합체 형성의 억제 결과를 비교한 것이다.
도 7a∼7c는 혈청의 아세토니트릴 추출물의 다양한 역상 LC 분석 결과를 나타내는 것이다. 혈청은 14일 동안 각각 DMSO를 투여한 마우스(도 7a), 10 ㎎/㎏의 N-4-(히드록시페닐)레틴아미드(HPR)를 투여한 마우스(도 7b) 또는 20 ㎎/㎏의 HPR을 투여한 마우스(도 7c)로부터 구하였다.
도 8은 펜레티나이드 농도 함수로서 나타낸 혈청 내 레티놀 분석 결과를 도시하는 것이다.
도 9a는 형광 소광법(quenching)에 의해 측정된, 레티놀과 레티놀-결합 단백질 사이의 상호 작용에 대한 대조군 결합 검정법을 나타내는 것이다.
도 9b는 HPR(2μM)의 존재하에 레티놀과 레티놀-결합 단백질 사이의 상호 작용에 대한 결합 검정 결과를 형광 소광법에 의해 측정하여 나타내는 것이다.
도 10a는 abca4 결손(null) 돌연변이 마우스에 있어서 A2PE-H2 생합성에 HPR이 미치는 영향을 나타내는 것이다.
도 10b는 abca4 결손 돌연변이 마우스에 있어서 A2E의 생합성에 HPR이 미치는 영향을 나타내는 것이다.
도 11은 형광 소광법에 의해 측정한, 레티놀 결합 단백질(RBP)과 N-4-(메톡시페닐)레틴아미드(MPR)의 결합 결과를 나타내는 것이다,
도 12는 크기별 배제 크로마토그래피 및 UV/가시광선 분광법으로 측정한, RBP-MPR과 TTR 결합의 조정 결과를 나타내는 것이다.
도 13은 A2PE-H2 및 A2E 수준의 분석 결과를 펜레티나이드 투여량과 처리 기간의 함수로 나타낸 것이고(패널 A∼F), ABCA4 결손 돌연변이 마우스의 RPE 내 리포푸신의 자기 형광도를 펜레티나이드 처리에 대한 함수로 나타낸 것이다(패널 G∼I).
도 14는 ABCA4 결손 돌연변이 마우스에 있어서 레티놀, A2PE-H2 및 A2E의 감소와 관련 펜레티나이드 농도의 상관성 그래프를 나타내는 것이다.
도 15는 명 순응 DMSO- 및 HPR-처리 마우스(패널 A)에서의 레티노이드 조성물; 시각 발색단의 재생에 HPR이 미치는 영향(패널 B); 표백 처리된 발색단 재순환에 HPR이 미치는 영향(패널 C); 및 간상체의 전기 생리학적 측정 결과(패널 D), 간상체 및 추상체의 전기 생리학적 측정 결과(패널 E) 및 광표백으로부터 회복된 경우의 전기 생리학적 측정 결과(패널 F)를 나타내는 것이다.
도 16은 DMSO- 및 HPR-처리된 동물로부터 얻은 망막의 광학 현미경 이미지를 나타내는 것이다.
도 17은 대조 구 마우스의 세안 컵 추출물에 대한 흡광도 및 형광도 크로마토그램(패널 A), 및 약물 휴약기(12일) 경과후 예전에 HPR 치료법을 실시하고 있던 마우스의 세안(洗眼) 컵 추출물에 대한 흡광도 및 형광도 크로마토그램(패널 B); 대조 구 마우스의 세안 컵 추출물에 대한 흡광도 및 형광도 크로마토그램(패널 C), 및 약물 휴약기(28일) 경과시 예전에 HPR 치료법을 실시하고 있던 마우스의 세안 컵 추출물에 대한 흡광도 및 형광도 크로마토그램(패널 D); 상기 패널 A∼D에 제시된 마우스에 있어서 상대적 A2E 수준을 제시내는 히스토그램을 나타내는 것이다.
도 18은 3개월령 마우스로 이루어진 3개 계통에서, A2E, A2PE 및 A2PE-H2의 상대적 농도를 나타내는 것이다.
이하 본원에 기술된 방법을 수행하는데 있어서 성분, 방법 및 절차는 전술한 바와 상응하는 것이다. 이하 절차는 레티놀 결합에 관한 조정 인자의 검출 및 스크리닝 방법의 특히 바람직한 구체예와 함께 기술되어 있다. 별도로 기술하지 않은 임의의 방법, 재료, 시약 또는 부형제는 검정 및 스크리닝 분야의 당 업자에게 일반적으로 공지되어 있으며 또한 당업자가 구할 수 있는 것일 것이다.
실시예
1:
TTR의
유전자 발현을 억제하는 화합물의 동정
동정된 시험 화합물을 TTR 발현 구조물로 형질 감염시킨 인간 세포 배양액에 투여하고, 이를 37℃에서 10∼45분 동안 항온 처리할 수 있다. 형질 감염시키지 않은 동일한 유형의 세포 배양액을 시험 화합물을 첨가하지 않고 동일한 시간 동안 항온 처리하여 네거티브 대조 구를 준비한다.
이후, 문헌[Chirgwin외 다수, Biochem. 18, 5294-99, 1979]에 기술된 바와 같이 2개의 배양액으로부터 RNA를 분리한다. 20∼30 ㎍의 총 RNA를 사용하여 노던 블럿을 준비하고, 이를 32P-표지화 TTR-특이 프로브와 혼성화시킨다. TTR mRNA 전사체 검출용 프로브에 관하여는 전술하였다. 시험 화합물이 부재하는 상황 하에서 얻어진 시그널에 비하여 TTR-특이 시그널을 감소시키는 시험 화합물을 TTR 유전자 발현 억제제라 정한다.
실시예
2:
RBP
에 결합하고/결합하거나
RBP
의 유전자 발현을 억제하는 화합물의 동정
동정된 시험 화합물을 RBP 발현 구조물로 형질 감염시킨 인간 세포 배양액에 투여하고, 이를 37℃에서 10∼45분 동안 항온 처리할 수 있다. 형질 감염시키지 않은 동일한 유형의 세포 배양액을 상기와 동일한 시간 동안 시험 화합물을 첨가하지 않고 항온 처리하여 네거티브 대조 구를 준비한다.
이후, 문헌[Chirgwin외 다수, Biochem. 18, 5294-99, 1979]에 기술된 바와 같이 2개의 배양액으로부터 RNA를 분리한다. 20∼30 ㎍의 총 RNA를 사용하여 노던 블럿을 준비하고, 이를 32P-표지화 RBP-특이 프로브와 혼성화시킨다. 시험 화합물이 부재하는 조건 하에서 얻어진 시그널에 비하여 RBP-특이 시그널을 감소시키는 시험 화합물을 RBP 유전자 발현 억제제라 정한다.
실시예
3: A2E 및/또는 전구체의 존부 검출
abcr-/- 및 야생형 마우스에 있어서, RPE 내 A2E 수준은 HPLC로 측정하고, A2E 수준은 공초점 스캐닝 레이저 검안경을 사용하여 430 ㎚에서의 흡광도를 관찰하여 측정할 수 있다.
실시예
4: 광 손상에 대한 보호 효능의 시험
이하 연구는 문헌[Sieving, P.A., et al, Proc. Natl. Acad. Sci., 98: 1835-40 (2001)]으로부터 응용한 것이다. 장기 광-노출 연구를 위하여, 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 수컷 알비노 래트(7주령)를 우리에 가두고, 12시간:12시간(명기:암기) 동안 5 lux의 백색 형광에 노출시킨다. 단기 광-노출 연구를 위해서는, ERG 측정 전 표백광(bleaching light)에 노출시키기 이전에 래트를 밤새도록 암-순응시킨다. 이 래트를 2,000 lux의 백색 형광에 48시간 동안 노출시켰다. 7일 경과 후, ERG를 기록하고, 바로 조직 검사를 수행한다.
래트를 안락사시키고 눈을 꺼내어 얇게 편을 떴다. 핵 외층 중 가장 두꺼운 부분과 간상체 외부 절편(ROS)의 가장 긴 부분의 컬럼 세포 계수를 양쪽 반구에서 200 ㎛마다 측정하고, 그 값을 평균 내어 전체 망막에 걸친 상기 컬럼 세포 계수의 변화를 측정한다. RPE 내 A2E 수준을 HPLC로 측정하고, A2E 수준은 공 초점 스캐닝 레이저 검안경을 사용하여 430 ㎚에서의 흡광도를 관찰하여 측정할 수 있다.
실시예
5: 안과적 처치, 요법 또는 약물의 효능 관찰
황반 및 망막 변성증과 이영양증에 효과적인 처치, 요법 또는 약물의 효능을 평가하는 방법은 다음과 같은 3가지 단계로 이루어질 수 있다: 1) 개체의 초기 상태를 관찰하는 단계 즉, 개체의 눈에 드루젠이 형성되었는지 여부, 개체의 눈에 발생한 지도상 위축증의 크기 및 수를 측정하거나, A2E 또는 리포푸신 및 A2E 전구체의 자기 형광도를 측정하여 개체의 눈에 형성된 리포푸신의 수준을 측정하거나, 또는 개체의 눈에 형성되는 N-레티닐리덴-N-레티닐에탄올아민의 수준을 측정하는 단계; 2) 개체에 처치, 요법 또는 약물을 제공하는 단계; 3) 상기 단계 2) 수행 이후, 개체의 눈에 드루젠이 형성되었는지 여부, 개체의 눈에 발생한 지도상 위축 상태의 크기 및 수를 측정하거나, A2E 또는 리포푸신 및 A2E 전구체의 자기 형광도를 측정하여 개체의 눈에 형성된 리포푸신의 수준을 측정하거나, 또는 개체의 눈에 형성되는 N-레티닐리덴-N-레티닐에탄올아민의 수준을 측정하고, 상기 처치, 요법 또는 약물이 원하는 효능을 가질 수 있다는 지표가 되는 결과에 관하여 평가하는 단계. 원하는 결과로서는 드루젠 형성의 감소 또는 중단, 개체의 눈에 형성되는 리포푸신의 수준, A2E 및 A2E 전구체의 자기 형광도, 또는 개체의 눈에 형성되는 N-레티닐리덴-N-레티닐에탄올아민 수준을 포함할 수 있다. 중간에 치료 휴지기를 갖거나 또는 갖지 않고 상기 제2 단계 ∼ 제3 단계를 반복 수행할 수 있다. 개체로서는 마우스 및/또는 래트 및/또는 인간(환자)을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예
6: 당뇨병 환자에 있어서
TTR
또는
RBP
조정제의 효능 관찰
TTR 또는 RBP 조정 인자는 확립된 마우스 모델 예를 들어, NOD (비-비만성 당뇨) 마우스 및 생물 육종(Biobreeding; BB), 및 스트렙토조토신-유도성 당뇨병 래트에서 시험될 수 있다. 본원에 그 자체로서 참고용으로 인용되어 있는 문헌[미국 특허 제6,770,272호 및 Tuitoek, PJ,외 다수, Int. J. Vitam. Nutr. Res. 66:101-5 (1996)]을 참조하시오. 본 발명의 화합물은 마우스 또는 래트에서 당뇨병이 발병하였는지 여부에 대하여 시험될 수 있으며, 또는 알려진 당뇨병 증상을 나타내는 마우스에 투여될 수 있다.
간단히 요약하면, TTR 또는 RBP를 당뇨병 증상이 나타나기 이전의 6 주령 마우스에 복강 내 주사할 수 있다. 이 마우스가 25 주령 되었을 때 상태를 체크할 수 있으며, 이때 대조 구 동물에서는 처리군에 비하여 당뇨병 발병율이 감소하였는데, 이는 곧, TTR 및 RBP가 당뇨병 치료에 있어서 유력한 후보 치료제임을 나타내는 것이다.
TTR 또는 RBP 조정 인자도 인간 환자에게 투여되어 당뇨병의 진행을 억제할 수도 있다. 이 화합물은 약학적으로 허용 가능한 담체(예를 들어, 염수) 중에 경구, 정맥 내, 피하, 근육 내, 경피 또는 흡입 투여용으로서 제형될 수 있다. 이 치료용 조성물은 항-베타 세포 자가 면역성 및/또는 글루코즈 대사에 있어서 미미한 당뇨전증 변화가 발견될 때 환자에 투여될 수 있으며[즉, 개략적 조기 정맥 내 글 루코스 내성 검사; blunted early i.v. glucose tolerance test)], 환자의 반응에 따라, 매일 반복 투여되거나 1주일에 1회 정도의 횟수로 투여될 수 있다. 상기 조정 인자의 바람직한 투여량은 치료하게 될 인간의 글루코즈 내성 검사시 이상 증상, 항-베타 세포 자가 항체 수준 또는 글루코즈 수준을 관찰하는 표준 기법을 이용하여 결정할 수 있다.
실시예
7: 혈청 레티놀 및 안 내
레티노이드
및 A2E의 수준과 혈청 중
HPR
수준의 관련성에 대한 생체 내 분석법
시각 회로에서의 HPR의 역할을 규명하기 위해, 마우스 내에서 HPR의 생체 내 효과를 관찰하였다. 이를 위하여, HPR을 ABCA4 결손(null) 돌연 변이 마우스에 28일 동안 투여하였다[5∼20 ㎎/㎏, DMSO 중, 복강 내 투여]. 대조 구 마우스에는 DMSO 운반체만을 투여하였다. 처리기간 중 마지막에, 혈청 중 HPR 및 레티놀 수준와 눈 조직 중 레티노이드 함량을 측정하였다. 혈청 중 HPR 농도가 증가함에 따라서 혈청 중 레티놀의 농도도 상당히 감소하였음을 알 수 있었다. 이러한 효과로 인하여 안 내 레티노이드와 A2E(독성 레티노이드계 형광단)의 수준은 적당히 감소하였다. 그러므로, 측정된 레티노이드와 A2E 각각의 추정 감소율은 거의 동일하였다(도 2 참조). 이러한 결과를 통하여, 혈청 중 레티놀 수준이 감소함으로 인해 HPR을 전신 투여하면, 안 내 레티노이드 및 A2E 수준이 감소 됨을 알 수 있다.
ABCA4 결손 돌연 변이 마우스에서의 HPR로 인한 효과들은 유전적 돌연 변이에 의한 것이 아님을 확인하기 위하여, HPR[20 ㎎/㎏, DMSO 중, 복강 내 투여]을 야생형 마우스에 5일 동안 투여하였다. 대조 구 마우스에는 DMSO 운반체만을 투여하였다. HPR 처리기간 중 마지막 날에, 마우스의 시각 회로를 "자극"해서 시 발색단(visual chromophore)을 생성하기 위하여, 마우스를 일정한 빛(1000 lux, 10분)에 노출시켰다. 이와 같이 마우스를 빛에 노출시킨 직후에, 동물을 안락사시키고 혈청 및 눈 조직 중 레티노이드 농도를 측정하였다. 데이터(도 3 참조)를 통하여, 레티닐 에스테르 또는 시 발색단 합성은 거의 억제되지 않았음을 알 수 있다. 상기 연구에서 밝혀진 바와 같이, HPR은 혈청 중 레티놀 수준(~ 55%), 안 내 레티놀 수준(~ 40%) 및 안 내 레티날 수준(~ 30%)을 상당히 감소시켰다. 비록 HPR은 치료기간 동안 눈 조직 내에 축적되었지만(~ 5 μM), LRAT 또는 Rpe 65/이성화 효소의 활성에는 영향을 미치지 않았음을 알 수 있었다.
RBP4-/- 마우스와 ABCA4-/- 마우스를 유전적으로 교배시켜, 혈청 및 안 조직 내 레티놀 수준을 조정하는데에 있어서 RBP의 역할을 관찰하였다. 이 교배를 통하여 얻어진 제1 세대 마우스(즉, RBP4/ABCA4+/-)에 10 ㎎/㎏의 HPR을 투여하였을 때, HPR 연구 결과 RBP-레티놀 수준은 상당히 감소하였음을 알 수 있었다(혈청 중 RBP-레티놀 ~ 50∼60% 감소). 뿐만 아니라, RBP4/ABCA4+/- 마우스의 경우에는 안 내 레티놀 수준이 비슷한 정도로 감소하였다(~ 60% 감소). 이와 같은 관찰 결과는 HPR에 의한 RBP-레티놀 수준의 약리학적 조정시에 얻어진 데이터와 일치하는 것으로서, A2E계 형광단은 이에 비례하여 감소할 것임을 시사하는 것이다. HPR을 단기 및 장기간 투여한 마우스의 경우에는 LRAT 활성이 억제되지 않았음을 알 수 있었다.
실시예
8:
RBP
/
TTR
상호 작용 확인을 위한 고 처리량 검정법
혈청 중 레티놀과 RBP의 감소는 부수적인 독성 리포푸신 형광단의 감소와 상관이 있다. RBP-TTR 상호작용에 영향을 미치는 화합물은 눈에 형성되는 형광단의 수준에도 직접적으로 영향을 미칠 것이므로, RBP와 TTR의 상호작용 진행을 예방하는 소분자에 대한 고 처리량 스크리닝법이 개발되었다. 이 스크리닝법은 RBP와 TTR이 복합체를 형성할 때 일어나는 독특한 형광 공명 에너지 전이(FRET) 현상에 참여하는 RBP 및 TTR의 프로브-표지화 형태를 사용한다. RBP-TTR 상호작용을 방해하는 화합물은 FRET을 억제한다. 이러한 종류의 검정법 수행 중 얻은 시료의 스펙트럼을 도 4에 나타내었다. 이 데이터를 통하여, HPR의 부재 하(실선) 및 존재 하(점선)에서 RBP-TTR이 상호 작용함을 알 수 있다[0.5 μM 미표지 RBP + 0.5 μM Alexa430-TTR]. 이 시료를 37℃에서 30분 동안 항온 처리한 후, 330 ㎚의 빛을 쬐었다. 400∼600 ㎚에서의 발광 스펙트럼을 나타내었다. HPR은 RBP에 결합하여 이 RBP와 TTR의 상호작용을 막는데, 이때 HPR의 이러한 특성을 응용하면 이 스크리닝법의 효능(RBP-TTR 상호작용의 억제를 검출할 수 있는 효능)이 입증된다. HPR이 존재하면 레티놀과 TTR-프로브 형광도가 상당히 감소하였는데, 이를 통하여 복합체 형성이 억제되었음을 알 수 있다. 뿐만 아니라, 이 검정법을 디자인함으로써 RBP와 상호작용하는 화합물과, TTR과 상호 작용하는 화합물을 구별할 수 있다. 그러므로, 2개의 분명한 여기 에너지(단백질 및 레티놀 각각에 대하여 280 ㎚ 및 330 ㎚)를 이용하여 레티놀과 TTR-프로브 형광도를 동시에 관찰함으로써, 추정 소분자의 "표적"을 용이하게 확인할 수 있다.
실시예
9: 검정법의 효능 입증 및 종래 기술과의 비교
크로마토그래피와 분광 광도 측정 기술에 의하면, HPR은 RBP-TTR 상호작용의 효과적인 억제제이다[예를 들어, Radu RA, Han Y, Bui TV, Nusinowitz S, Bok D, Lichter J, Widder K, Travis GH and Mata NL; Reductions in Serum Vitamin A Arrest Accumulation of Toxic Retinal Fluorophores: A Potential Therapy for Treatment of Lipofuscin-based Retinal Diseases, Invest Ophthalmol. Vis Sci., in press (2005) 참조]. 그러므로, HPR은 RBP-TTR 상호작용의 억제제를 검출하기 위한 고 처리량 검정법의 효능을 입증하기 위한 포지티브 대조 구로서 사용될 수 있다. 그러므로, HPR은 다양한 농도(0∼4 μM) 및 실시예 7에 특정된 조건 하에서 사용되어, 고 처리량 검정법을 평가할 수 있었다. 도 5에 나타낸 바와 같이, 고 처치량 검정법은 HPR와 같이, RBP-TTR 상호작용을 억제하는 화합물을 검출하는데에 효과적이다.
생리학적으로, RBP-레티놀을 고도의 정상 상태 농도로 만들기 위해서는 RBP-레티놀은 TTR과 복합체를 형성하여야 한다. 이러한 상호 작용에 의해서 사구체를 통과하여 여과되지 않고 레티놀을 외부-간 표적 조직으로 운반시킬 수 있는 거대한 분자 복합체가 형성된다. RBP-TTR의 상호작용을 억제하면, 비교적 크기가 작은 RBP-리간드 복합체가 사구체에 의한 여과를 통하여 배출됨에 따라서 혈행 중 RBP 수준은 감소한다. 이후 혈행 중 RBP 수준의 감소로 말미암아, 혈행 중 레티놀의 농도도 감소하게 된다. 이러한 효과는 몇몇 연구자에 의해 HPR에 대해서 생체 내에서 확립되었다. 또한, 이러한 효과는 올-트랜스 및 13-cis-레티노산을 사용하여 생체 내에서 관찰되었다[예를 들어, Berni R, Clerici M, Malpeli G, Cleris L, Formelli F; Retinoids: in vitro interaction with retinol-binding protein and influence on plasma retinol, FASEB J. (1993) 7: 1179-84 참조].
이러한 효과에 내재하는 작용 기작은 RBP-TTR의 상호 작용을 파괴하여 설명될 수 있다. 이러한 가능성을 연구하고, RBP-TTR 스크리닝의 효능을 추가로 입증하기 위하여, HPR 분석법에 대해 특정된 조건과 동일한 조건을 이용하여 올-트랜스 레티노산 및 13-cis-레티노산의 효과를 관찰하였다. 얻어진 데이터(도 6 참조)는 생체 내 데이터와 완전히 일치한다. 이러한 결과를 통하여, 본 검정법이 RBP-TTR 상호 작용의 공지된 생리적 억제제를 검출할 수 있는 효능을 가짐을 입증할 수 있다.
실시예
10: 황반
변성증을
치료하는데에 있어서
RBP
또는
TTR
수준 또는 활성을 조정하는 화합물의 효능 시험(예시적 화합물 =
펜레티나이드
)
사전 실험을 위해, 모든 환자(인간)를 대상으로 하여 통상의 안과학적 관찰 예를 들어, 플루오레세인 혈관 촬영, 시력 측정, 전기 생리학적 매개 변수 및 생화학적 및 유변학적 매개 변수를 측정한다. 포함되는 기준은 다음과 같다: 최소한 한쪽 눈 시력이 20/160∼20/32, AMD 징후 예를 들어, 드루젠, 유륜상 위축증, 색소 응축, 색소 상피 박리 현상, 또는 망막 하 혈관 신생. 임신 중인 환자 또는 수유중인 환자는 본 연구에서 제외한다.
황반 변성증 진단을 받은 200명의 환자, 또는 눈에 A2E, 리포푸신 또는 드루젠이 형성되고 있는 환자를 대조군(약 100명)과 실험군(100명)으로 나눈다. 펜레티나이드를 실험 군에 매일 투여한다. 위약을 실험 군에 펜레티나이드를 투여할 때와 동일한 방식으로 대조군에 투여한다.
펜레티나이드 또는 위약은 황반 변성증의 진행 또는 재발을 막기에 효과적인 양으로 환자에게 경구 또는 비 경구 투여될 수 있다. 유효 투여량은 하루에 3회 이하 약 1∼4000 ㎎/㎡이다.
대조군과 실험 군에서 황반 변성증의 진행 정도를 관찰하는 한 가지 방법은, 계통 평가(line assessment)와 강제 선택법(forced choice method)(Ferris외 다수 Am J Ophthalmol, 94:97-98 (1982))을 이용하여, 당뇨병성 망막증의 초기 치료 연구(Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; ETDRS) 차트에 의해 측정된 시력을 최선으로 보정하는 방법이다. 시력은 logMAR로서 기록한다. ETDRS 차트 상의 한 계통의 변화는 0.1 logMAR이다. 추가로 대조군 및 실험 군 둘 다에서의 황반 변성증 진행 정도를 측정하는 통상의 방법으로서는, 시계 검사법 예를 들어, 험프리 시계 검사법과, 환자의 눈에 생성되는 N-레티닐리덴-포스파티딜에탄올아민, 디히드로-N-레티닐리덴-N-레티닐-포스파티딜에탄올아민, N-레티닐리덴-N-레티닐-포스파티딜에탄올아민, 디히드로-N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민, 및/또는 N-레티닐리덴-포스파티딜에탄올아민의 자기 형광도 또는 흡수 스펙트럼 측정법/관찰법을 포함한다. 자기 형광도는 다양한 장치 예를 들어, 공 초점 스캐닝 레이저 검안경을 사용하여 측정된다. 문헌[Bindewald, et al, Am. J. Ophthalmol., 137:556-8 (2004)]을 참조하시오.
대조군과 실험 군 모두에서 황반 변성증의 진행 정도를 측정하는 부가의 방법으로서는 진단 망막 촬영법, 하이델베르그 망막 혈관 조영술(또는, 문헌(M. Hammer,외 다수 Ophthalmologe 2004 Apr. 7; 특허 전 전자 출판됨)에 개시된 기술)을 사용하여 경시적으로 자기 형광도의 변화를 측정하는 방법, 그리고 플루오레세인 혈관 조영도를 기준일, 3개월, 6개월, 9개월 및 12개월마다 내원 하여 촬영하는 방법을 포함한다. 형태상의 변화에 대한 증거로서는, (a) 드루젠의 크기, 특성 및 분포의 변화; (b) 맥락막 신생 혈관의 형성 및 이 혈관 형성 진행 상태 변화; (c) 기타 휴지기의 안저 또는 이상 증상의 변화; (d) 독서 속도 및/또는 정확성의 변화; (e) 암점 크기 변화; 또는 (f) 지도상 위축 병변의 크기 및 수의 변화를 포함한다. 뿐만 아니라, 암슬러-그리드 검사(Amsler Grid Test)와 색상 검사법이 수행될 수도 있다.
약물 투여 동안 시력에 통계상의 변화가 일어나는지 여부를 평가하기 위하여, 관찰자는 ETDRS (LogMAR) 차트와 표준화된 굴절 및 시력 검사를 이용한다. 기준 일로부터 소정의 처리 후의 휴지기에 걸친 평균 ETDRS (LogMAR) 최선 교정 시력(BCVA)의 평가 결과는 통계상의 시력 개선 정도를 측정하는데에 도움이 될 수 있다.
대조군과 실험 군 사이의 ANOVA(그룹 간 변화 분석)를 평가하기 위해, 2-그룹 ANOVA[일정한 체계 없이 공분산 된 반복적 분석법, SAS/STAT 소프트웨어(SAS Institutes Inc, Gary, North Carolina) 사용]를 이용하여 기준 일로부터 소정의 처리 후의 휴지기에 걸친 평균 ETDRS (LogMAR)을 비교하였다.
연구 개시 후의 독성 평가 방법은, 그 다음해에 3개월마다 내원 하여 검사하는 것, 4개월마다 내원 하여 검사하는 것 그리고 6개월마다 내원 하여 검사하는 것 을 포함한다. 펜레티나이드와 이의 대사 산물인 N-(4-메톡시페닐)-레틴아미드의 혈장 내 수준도 상기와 같이 내원 하여 검사할 때 측정될 수 있다. 독성 평가는 펜레티나이드를 투여한 환자와 대조군에 속하는 환자 모두에 대하여 실시한다.
실시예
11: A2E 생산을 감소시키기 위하여,
RBP
또는
TTR
수준 또는 활성을 조정하는 화합물의 효능 시험(예시적 화합물 =
펜레티나이드
)
사전 실험, 투여 방법, 투여량 및 독성 평가 방법을 포함하여, 실시예 1에 기술된 바와 동일한 절차에 따라서, 환자의 눈에서 A2E의 생산 수준을 감소시키거나 또는 제한하는 데에 있어서 RBP 및 TTR 수준 또는 활성을 조정하는 화합물의 효능에 대하여 검정하였다.
A2E의 형성 여부를 측정하거나 또는 관찰하는 방법으로서는, 환자의 눈에 형성되는 N-레티닐리덴-포스파티딜에탄올아민, 디히드로-N-레티닐리덴-N-레티닐-포스파티딜에탄올아민, N-레티닐리덴-N-레티닐-포스파티딜에탄올아민, 디히드로-N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민, 및/또는 N-레티닐리덴-포스파티딜에탄올아민의 자기 형광도를 측정하는 방법을 포함한다. 자기 형광도는 다양한 장치 예를 들어, 공 초점 스캐닝 레이저 검안경[Bindewald외 다수, Am. J. Ophthalmol, 137:556-8 (2004)], 또는 실시예 1에 기술된 자기 형광도 또는 흡수 스펙트럼 측정 기술을 이용하여 측정된다. 특정 치료법의 효능에 대한 대체 마커로서 사용될 수 있는 기타 실험으로서는, 실시예 1에 기술된 바와 같은, 시력 검사 및 시계 검사를 이용하는 방법, 독서 속도 및/또는 정확성을 검사하는 방법, 암점 및/또는 지도상 위축 병변의 크기 및 수를 측정하는 방법을 포함한다. 실시예 1에 기술된 바와 같은 통계 학적 분석법을 사용한다.
실시예
12:
리포푸신
생산을 감소시키기 위하여,
RBP
또는
TTR
수준 또는 활성을 조정하는 화합물의 효능 시험(예시적 화합물 =
펜레티나이드
)
사전 실험, 투여 방법, 투여량 및 독성 평가 방법을 포함하여, 실시예 1에 기술된 바와 동일한 절차 디자인에 따라서, 환자의 눈에서 리포푸신의 생산 수준을 감소시키거나 또는 제한하는 데에 있어서 RBP 및 TTR 수준 또는 활성을 조정하는 화합물의 효능에 대하여도 검정하였다. 실시예 1에 기술된 통계학적 분석법도 이용할 수 있다.
특정 치료법의 효능에 대한 대체 마커로서 사용될 수 있는 실험으로서는, 실시예 1에 기술된 바와 같은, 시력 검사 및 시계 검사를 이용하는 방법, 독서 속도 및/또는 정확성을 검사하는 방법, 암점 및/또는 지도상 위축 병변의 크기 및 수를 측정하는 방법을 포함한다.
실시예
13:
드루젠
생산을 감소시키기 위하여,
RBP
또는
TTR
수준 또는 활성을 조정하는 화합물의 효능 시험(예시적 화합물 =
펜레티나이드
)
사전 실험, 투여 방법, 투여량 및 독성 평가 방법을 포함하여, 실시예 1에 기술된 바와 동일한 절차 디자인에 따라서, 환자의 눈에서 드루젠의 생산 또는 형성 수준을 감소시키거나 또는 제한하는 데에 있어서 RBP 및 TTR 수준 또는 활성을 조정하는 화합물의 효능에 대하여도 검정하였다. 실시예 1에 기술된 통계학적 분석법도 이용할 수 있다.
대조군과 실험 군 모두에서 드루젠 형성의 진행 정도를 측정하는 방법으로서 는 진단 망막 촬영법과 플루오레세인 혈관 조영도를 기준일, 3개월, 6개월, 9개월 및 12개월마다 내원 하여 촬영하는 방법을 포함한다. 형태상의 변화에 대한 증거로서는, (a) 드루젠의 크기, 특성 및 분포의 변화; (b) 맥락막 신생 혈관의 형성 및 이 혈관 형성의 진행 상태 변화; (c) 기타 휴지기의 안저 또는 이상 증상의 변화를 포함한다. 특정 치료법의 효능에 대한 대체 마커로서 사용될 수 있는 기타 실험으로서는, 실시예 1에 기술된 바와 같은, 시력 검사 및 시계 검사를 이용하는 방법, 독서 속도 및/또는 정확성을 검사하는 방법, 암점 및/또는 지도상 위축 병변의 크기 및 수를 측정하는 방법, 그리고 임의의 화합물의 자기 형광도를 환자의 눈에서 측정/관찰하는 방법을 포함한다.
실시예
14:
abca
4
비 돌연 변이 마우스에서의
리포푸신(및/또는 A2E)의
축적에 미치는
펜레티나이드의
효과: 제I 단계 - 투여량 반응 및 혈청 중 레티놀에 대한 효과
리포푸신 및 독성의 비스-레티노이드 컨쥬게이트, A2E 수준을 감소시킬 수 있는 효능을 탐구할 수 있도록 만들어 준, 동물 및 인간 개체에 있어서 혈청 중 레티놀 수준을 감소시키는 HPR의 효능도 살펴볼 수 있다. 본 연구법의 이론적 근거는 다음과 같은 과학적 증거에 대한 2개의 독립적인 근거를 바탕으로 한다: 1) 공지의 시각 회로 효소(11-cis 레티놀 탈수소 효소)를 억제하여 안 내 비타민 A 농도를 감소시키면, 리포푸신 및 A2E의 수준이 상당히 감소함; 2) 비타민 A가 결핍된 먹이를 지속적으로 공급한 동물의 경우 리포푸신 축적량이 상당히 감소함. 그러므로, 본 실시예의 목적은 눈 조직 내 리포푸신 및 A2E의 축적량 변화를 입증할 동물 모델 즉, abca4 결손 돌연 변이 마우스에서의 HPR 효능을 관찰하는 것이었다.
처음에, 본 연구는 혈청 중 레티놀에 대한 HPR의 효과를 관찰하는 것으로부터 시작하였다. 동물을 3개의 그룹으로 나누고, 이 그룹에 각각 14일 동안 DMSO, 10 ㎎/㎏ HPR, 또는 20 ㎎/㎏ HPR을 투여하였다. 연구 기간의 마지막에는, 이 동물들로부터 채혈하여 혈청을 준비하였으며, 또한 혈청의 아세토니트릴 추출물을 역상 LC/MS로 분석하였다. UV-가시 광선 스펙트럼 및 질량/하전 분석법을 수행하여 용리물의 피크 특성을 확인하였다. 이 분석으로부터 얻어진 시료 크로마토그램을 도 7a∼도 7c에 나타내었다: 도 7a. - HPR 비이클, DMSO를 투여한 abca4 결손 돌연 변이 마우스로부터 얻어진 추출물; 도 7b. - 10 mg/kg HPR 투여; Fig. 7c. - 20 mg/kg HPR 투여. 상기 데이터를 통하여, 혈청 중 레티놀은 투여량에 의존적으로 감소함을 분명히 알 수 있다. 정량적 데이터는 10 mg/kg HPR 투여시, 올-트랜스 레티놀 수준이 40%까지 감소함을 보여준다(도 8 참조). 20 mg/kg HPR 투여시, 혈청 레티놀 수준은 72%까지 감소한다(도 8 참조). 혈청 중 레티놀과 HPR의 정상 상태 농도(20mg/kg HPR 투여)는 각각 2.11 μM 및 1.75 μM로 측정되었다.
이러한 결과들을 바탕으로 하여, 본 발명자들은 HPR 처리시 레티놀이 감소하는 기작에 대해 더욱 자세히 연구하였다. 여기서 주장할 수 있는 가설은, RBP 상 레티놀 결합 위치에서 경쟁함으로써 HPR이 레티놀로 치환될 수 있다는 것이다. 레티놀과 같이, HPR은 단백질 형광 대역에 속하는 빛 에너지를 흡수(소멸)할 것이지만; 레티놀과는 달리, HPR은 형광을 발광하지는 않는다. 그러므로, 단백질 형광도(340 ㎚) 및 레티놀 형광도(470 ㎚)가 감소하는 것으로 보아, RBP 홀로-단백질로 부터 레티놀이 치환됨을 알 수 있다. 전술한 바와 같이 20 ㎎/㎏의 HPR을 투여하는 14일 동안의 실험으로부터 측정된 것과 유사한 RBP-레티놀/HPR 농도를 이용하여 경쟁 결합 검정법을 수행하였다. 이와 같은 분석법으로 얻어진 데이터를 통하여, HPR은 생리적 온도에서 RBP-레티놀 홀로-단백질로부터 레티놀을 효율적으로 치환함을 알 수 있다(도 9b 참조). HPR:RBP의 경쟁적 결합은 투여량-의존적이며 포화가능하다. 대조구 검정법에서, 레티놀 형광도가 감소함에 따라서, 단백질의 형광도는 증가하였다(도 9a 참조). 이러한 효과는, RBP-레티놀 해리 상수가 시간이 경과함에 따라서 증가(친화도는 감소)하는, 온도 효과(temperature effect)(37℃)에 의한 것으로 파악되었다. 요약하면, 이러한 데이터는 RBP 홀로-단백질의 수준에 비하여 등몰 당량보다 증가하면(예를 들어, 1.0 μM HPR, 0.5 μM RBP), 생체 내에서 RBP로부터 치환될 레티놀의 비율이 상당하게 될 것임을 시사하는 것이다.
실시예
15:
abca
4
결손 돌연 변이 마우스에서의
리포푸신(및/또는 A2E)의
축적에 미치는
펜레티나이드의
효과: 제
II
단계 -
abca
4
비 돌연 변이 마우스의 장기 처리
본 발명자들은 abca4 결손 돌연 변이 마우스에서의 A2E 및 A2E 전구체 감소에 미치는 HPR의 효과를 평가하기 위해서 한 달 동안의 연구를 시작하였다. DMSO 중 HPR을 abca4 결손 돌연 변이 마우스(BL6/129, 2 월령)에 28일 동안 매일 투여하였다[20 ㎎/㎏, 복강 내 투여]. 대조구 마우스(BL6/129, 2 월령)에는 DMSO 운반체만을 투여하였다. 투여 후 0일, 14일 및 28일 경과 한 마우스를 표본으로 취하여(n = 그룹당 3마리), 이 마우스의 눈에서 핵을 제거한 후, 이로부터 클로로포름-가용 성 성분(지질, 레티노이드 및 지질-레티노이드 컨쥬게이트)을 추출하였다. 마우스를 경추 탈골시켜 안락사시키고, 눈에서 핵을 제거한 다음 각각 저온 바이알에서 스냅 동결(snap frozen)시켰다. 이후, 시료 추출물을 온-라인으로 형광도를 측정하는 HPLC로 분석하였다. 본 연구를 통하여, A2E 전구체인, A2PE-H2 수준이 제일 먼저 감소하였으며(도 10 a), A2E 수준은 그 다음으로 감소하였음을 알 수 있다(도 10b). 정량 분석 결과, HPR을 처리한 후 28일 경과시 A2PE-H2 수준은 70% 감소하였으며, A2E 수준은 55% 감소하였음을 알 수 있었다. 망막 전위도 및 형태학적 표현형에 HPR 처리가 미치는 효과를 확인하기 위하여 유사한 실험을 수행할 수 있다.
실시예
16: 레티놀 결합 단백질(
RBP
)과
MPR
의 결합에 대한 형광도
소광
연구
아포-RBP(0.5 μM)을 PBS 중 0, 0.25, 0.5, 1 및 2 μM의 MPR과 함께 항온 처리하였다(실온, 1 시간). 대조구로서, 동일한 농도의 아포-RBP도 1 μM의 HPR 또는 1 μM의 atROL과 함께 항온 처리하였다. 모든 혼합물에 0.2% 에탄올(v/v)을 첨가하였다. 발광 스펙트럼은 290∼550㎚(여기 파장 = 280∼3 ㎚ 대역)에서 측정하였다.
도 11에 나타낸 바와 같이, MPR은 농도에 따라서 RBP 형광도를 소광시켰으며, 0.5 μM의 RBP에 대해서는 1 μM의 MPR에서 포화되어 소광되었다. 형광도 소광 관찰값은 단백질 방향족 잔기와 결합 MPR 분자 사이에서의 형광도 공명 에너지 전이에 의한 것으로 파악되므로, 여기서 MPR은 RBP에 결합하는 것으로 제안된다. MPR에 의한 소멸 정도는 atROL 및 HPR, RBP에 결합하는 2개의 기타 리간드에 의한 소멸 정도보다 작았다 .
실시예
17:
트랜스티레틴(TTR)과
RBP
의 결합에 대한 크기별 배제 연구
실온에서 1 시간 동안 아포-RBP(10 μM)와 MPR(50 μM)을 항온 처리하였다. 이후 10 μM의 TTR을 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 더 항온 처리하였다. TTR이 첨가된 시료 혼합물과 TTR이 첨가되지 않은 시료 혼합물 50 ㎕를 바이오래드 Bio-Sil SEC125 겔 여과 컬럼(300 × 7.8 ㎜)으로 분석하였다. 대조구 실험에 있어서는, atROL-RBP 및 atROL-RBP-TTR 혼합물을 동일한 방식으로 분석하였다.
도 12a에 나타낸 바와 같이, MPR-RBP 시료는 360 ㎚에서의 흡광도가 가장 큰 RBP 용리 피크(11 ㎖)를 나타냈는데, 이는 곧 RBP가 MPR과 결합함을 나타내는 것이며; TTR과 함께 항온 처리한 후, 이 360 ㎚에서의 흡광도는 RBP 용리 피크와 동일한 대역에 나타났던 반면에, TTR 용리 피크(8.6㎖)는 360 ㎚에서는 흡광도가 전혀 나타나지 않았는데(도 12b 참조), 이는 곧 MPR-RBP는 TTR에 결합하지 않았음을 나타내는 것이다. atROL-RBP 대조 구 실험에 있어서, RBP 용리 피크는 강한 330 ㎚ 흡광도를 나타냈으며(도 12c 참조); TTR과 함께 항온 처리한 이후, 이와 같은 330 ㎚ 흡광도 피크의 반 이상은 TTR 용리 피크로 이동하였는(도 12d), 이는 곧 atROL-RBP가 TTR에 결합함을 나타내는 것이다. 그러므로, MPR은 TTR과 RBP의 결합을 억제하는 것이다.
실시예
18:
HPR
농도에 따른 혈청 중 레티놀 수준의 분석
28일 동안 ABCA4 결손 돌연 변이 마우스에 소정량의 HPR(DMSO 중)을 매일 복강 내 투여하였다(n = 투여 그룹당 4마리의 마우스). 연구 기간 중 마지막에, 혈액 시료를 채취하여 혈청을 준비하였다. 혈청 단백질을 아세토니트릴로 침전시킨 다음, 가용성 상으로부터 레티놀과 HPR의 농도를 측정하였다[LC/MS (도 8 참조)]. 용리된 화합물의 성질은 UV-가시 광선 흡광 분광법과 인증된 기준이 마련된 시료 피크의 공 용리법(co-elution)으로 확인하였다.
실시예
19:
ABCA
4
결손 돌연 변이 마우스에 있어서, 레티놀, A2PE-
H2
및 A2E 수준의 감소와
HPR
농도의 상관 관계
실시예 25(28일 경과시)에 있어서 도 13의 패널 A∼G에 나타낸 데이터로 평균을 낸 값으로 그래프를 그려서, 혈청 중 HPR의 증가와 혈청 중 레티놀의 감소 사이의 상관 관계가 긴밀함을 나타내었다(도 14). 혈청 중 레티놀의 감소는 A2E 및 전구체 화합물(A2PE-H2)의 수준 감소와 밀접하게 관련되어 있다. 2.5 ㎎/㎏ 투여한 그룹의 경우, 혈청 중 레티놀 수준이 20%이었을 때, A2PE-H2 수준은 상당히 감소하였다(~ 47%). 이와 같이 불균형적으로 감소하는 이유는 다른 그룹에 비하여 2 월령 동물 그룹에 있어 안 내 레티노이드 함량이 본래 낮다는 사실과 관련 있다. 만일 이러한 동물들에게 보다 오랜 기간 동안 2.5 ㎎/㎏의 투여량을 계속 투여하게 되면, A2E 수준은 더욱 많이 감소할 것으로 파악된다.
실시예
20:
레티노이드
, A2E
형광단
및
레티날의
정상 상태에서의 농도에 HPR이 미치는 효과 및 생리학
명순응 DMSO-처리 및 HPR-처리 마우스 내 레티노이드 조성을 분석한 결과(도 15, 패널 A), HPR 처리하였을 때(28일 동안 매일, 10 ㎎/㎏) 시각 회로 레티노이드 는 약 50% 감소하였음을 알 수 있다. 도 15의 패널 B와 C를 통하여, HPR은 이 마우스에서 시 발색단의 재생에 영향을 미치지 않음을 알 수 있다[패널 B는 시 발색단 생합성에 관한 것이고, 패널 C는 표백 발색단 재순환에 관한 것임]. 도 15의 패널 D∼F는 간상체의 기능(패널 D), 간상체 및 추상체의 기능(패널 E), 그리고 광표백으로부터의 회복 정도(패널 F)를 전기 생리학적으로 측정한 값이다. 이 그래프 중 유일하게 눈에 띄는 차이점은 HPR-처리 마우스의 경우(패널 F) 암 순응이 지연되었다는 점이다.
28일 동안 매일 ABCA4 결손 돌연 변이 마우스에 소정량의 HPR(DMSO 중) 또는 DMSO(단독)를 투여하였다(n = 처리 그룹당 16마리의 마우스). 연구 개시시, 2.5 ㎎/㎏을 투여한 마우스 그룹은 2 월령된 것이었고, 다른 처리 군에 속하는 마우스는 3 월령된 것이었다. 지정된 시간에, 대표 마우스를 각 그룹으로부터 추려내어(n = 4), A2E 전구체 화합물과(도 13 참조, A2PE-H2, 패널 A, C 및 E), A2E(도 13 참조, 패널 B, D 및 F)에 대하여 분석하였다. 눈에서 핵을 제거하고, 눈을 반으로 자른 다음, 클로로포름/메탄올-물 상 분획화에 의해 후극 부로부터 지용성 성분을 추출하였다. 시료 추출물을 LC에 의해 분석하였다. 용리된 화합물의 성질은 UV-가시 광선 흡광 분광법과 인증된 기준이 마련된 시료 피크의 공용리법으로 확인하였다. 주의: 10 ㎎/㎏ 처리 그룹 중 월령이 정확히 동일하고 종류도 동일한 마우스는 14일마다 분석을 실시하였음. 데이터를 통하여, 본 연구 기간 동안 A2PE-H2 및 A2E는 투여량에 의존적으로 감소하였음을 알 수 있다.
도 13의 패널 G∼I는 abca4 결손 돌연 변이 마우스(스타르가르트 동물 모델) 의 RPE에 있어서 HPR이 리포푸신 자기 형광도를 상당히 낮춘다는 것을 입증하는 형태학적/조직학적 증거이다. 처리 조건은 전술되어 있다. HPR 처리 동물에 있어서 자기 형광도 수준은 연령이 동일한 야생형 동물의 자기 형광도 수준과 거의 일치하였다. 도 16은 DMSO 및 HPR 처리한 동물로부터 얻은 망막의 광학 현미경 이미지를 나타내는 것이다. 망막의 세포 구조에 있어서 형태학적 변화는 관찰되지 않았으며, 일체성도 유지되었다.
망막 색소 상피(RPE) 내에 리포푸신이 축적되는 것은 다수의 망막 변성 질환 모델에서 살펴볼 수 있는 공통된 병인학적 특징이다. 리포푸신 입자 내에 존재하는 독성의 비타민 A-계 형광단(A2E)은 RPE 및 광 수용체 세포의 괴사와 관련 있다. 이 실험에서, 본 발명자는 리포푸신이 보다 많이 축적되는 동물 모델을 사용하여, 혈청 중 비타민 A(레티놀) 수준의 감소를 바탕으로 한 치료 연구의 효능을 평가하였다. 펜레티나이드는 혈청 중 레티놀 수준을 상당히 그리고 가역적으로 감소시킨다. 스타르가르트 질환 유전자(ABCA4)에 돌연 변이가 발생하지 않은 마우스에 HPR을 투여하면, 혈청 중 레티놀/레티놀 결합 단백질의 수준을 상당히 감소시켰으며, RPE 내에서의 리포푸신 자기 형광도와 A2E 축적 수준도 감소시켰다. 생리학적으로, HPR로 인한 시 발색단 수준의 감소 정도는 암 순응시에는 보통 수준이었으며; 발색단 재생 속도는 정상이었다. 중요한 사실은, 비타민 A 에스테르화와 발색단 이동에 미치는 HPR의 세포 내 특이적인 효과도 확인되었다는 점이다. 이와 같은 관찰 결과를 통하여, A2E 생합성의 비타민 A-의존적 특성을 입증하였고, 또한 리포푸신계 망막 질환을 앓고 있는 환자(인간)에 용이하게 응용될 수 있는 치료 적 접근법을 확립하 였다.
실시예
21: 약물 투여 휴지기 동안에도
HPR
치료 효능은 지속 된다.
28일 동안 매일 HPR(DMSO 중 10 ㎎/㎏)을 ABCA4-/- 마우스에 투여하였다. 동일한 기간 동안 대조구 ABCA4-/- 마우스에는 DMSO만을 투여하였다. 28일간의 처리를 마친 후 A2E 전구체(A2PE-H2) 및 A2E에 관한 생화학적 분석법(HPLC)을 수행한 결과, HPR-처리 마우스 눈에서의 형광단 수준이 감소하였음을 알 수 있었다(도 13). 형광 현미경을 이용하여 추가의 분석을 수행하여 이 생화학적 데이터를 확증하였으며, 또한 HPR-처리 ABCA4-/- 마우스의 리포푸신 자기 형광도 수준은 미처리 야생형 마우스에서 관찰되는 수준과 거의 동일하였음을 알 수 있었다(도 13). 광학 현미경에 의한 조직학적 검사 결과, 망막의 세포 구조 또는 형태에 아무런 변화가 일어나지 않았음을 알 수 있었다(도 16). 중요한 사실은, 리포푸신 자기 형광도의 감소는 HPR 처리를 잠시 중단한 이후에도 오래 지속된다는 점이다. HPR(10 ㎎/㎏), 또는 DMSO는 28일 동안의 처리 과정을 마친 후 투여를 중단하였으며, 이후 2주 경과시와 4주 경과시에 A2E 및 전구체 수준을 재평가하였다.
본 발명자들은 세안 컵 추출물을 HPLC에 의해 검사하고, 이를 흡광도와 형광도를 측정하는데에 사용하였다. 소정의 피크 특성을 온-라인 스펙트럼 분석법과 인증된 기준이 마련된 공용리법으로 확인하였다. 데이터를 통하여, 이전에 HPR 치료법을 지속적으로 수행하였던 동물의 경우(도 17, 패널 A)에는, HPR을 투여하지 않고 12일(즉, 12일 = 약물 투여 휴지기)이 경과 한 후에도 A2E 및 전구체(A2PE-H2 및 A2PE) 수준이 대조구 마우스에 비하여 상당히 감소 된 상태로 유지됨을 알 수 있었다(도 17, 패널 B). 28일 약물 투여 휴지기를 지낸 마우스에서도 유사한 결과가 관찰되었는데; 즉, A2E 및 전구체(A2PE-H2 및 A2PE) 수준은 대조구 마우스에 비하여 상당히 감소된 상태로 유지 되었다[도 17의 패널 C(처리 마우스 그룹)과 도 17의 패널 D(대조 구 마우스 그룹) 비교]. 뿐만 아니라, 비록 28일 약물 투여 휴지기 이후에, A2E 및 전구체(A2PE-H2 및 A2PE) 양이 12일 약물 투여 휴지기를 지낸 경우의 수준에 비하여 약간(%) 상승하였지만, 12일 또는 28일간의 약물 투여 휴지기를 지낸 이후의 A2E 및 전구체(A2PE-H2 및 A2PE) 수준은 28일간 처리한 직후의 수준 또는 이와 거의 비슷한 수준으로 유지되었다[즉, 대조구에 비하여 약 50% 감소]. HPR 약물 투여 휴지기에 있는 동물의 눈에서의 A2E 및 전구체(A2PE-H2 및 A2PE) 수준은 지속적으로 감소하였음에도 불구하고, 본 발명자들은 28일 약물 투여 휴지기에 있는 동물의 눈에서 HPR 또는 HPR 대사 산물(예를 들어, MPR)을 검출할 수 없었다. 도 17로 판단하여 보건대, 패널 C 및 D는 지정된 피크에서 자기 형광도 세기가 세었음을 알 수 있다. A2E, A2PE 및 A2PE-H2 수준이 높으면 피크 형광도 역시 강하다는 사실을 파악할 수 있다.
보다 다량 투여하였을 때의 임상 효능에 관하여 입증한 이후 환자에게 HPR을 계속해서 적게 투여하는, 임상 실험에 의해 얻어진 데이터를 통하여 독성에 관한 정보를 얻을 수 있었다. 이러한 분석법은 현미경을 이용한 추가의 확인 과정을 생략할 수 있다. 본 발명자들이 알고 있는 바로는, 이러한 효과는 스타르가르트 질 환, 건조형 노인 황반 변성증, 리포푸신계 망막 변성증, 광 수용체 변성증 및 지도상 위축증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 안과적 병상 또는 징후를 치료하기 위한 기타 방법을 실시할 경우에는 살펴볼 수 없었다. 뿐만 아니라, 이러한 효과는 포유 동물의 눈에 N-레티닐리덴-N-레티닐에탄올아민이 형성되는 수준을 감소시키는 방법이나, 또는 포유 동물의 눈에 리포푸신이 형성되는 수준을 감소시키는 방법을 실시할 경우에도 살펴 볼 수 없었다. HPR은 혈청 중 레티놀 수준을 감소시켰는데, 이로써 처리 동물의 눈에서의 레티놀 수준도 감소하게 되었다. 일단, 눈의 레티놀 수준이 감소하면, 추후에 눈의 레티놀 수준이 증가하려면 시간이 걸린다. 단독 투여하였거나 또는 함께 투여하였거나에 상관없이, 눈의 A2E, A2PE 및 A2PE-H2 생산 수준은 혈청 또는 눈에 HPR이 존재하지 않을 경우에도 낮게 유지되었다.
실시예
22: A2E 축적을 지연시키는 치료 표적으로서의
RBP
에 관한 효능 입증
본 발명자들은 환자의 RBP 수준을 감소시키는 것에 기초를 둔 본 발명의 치료 적 연구법의 효능을 입증하기 위하여, 리포푸신 형광단을 감소시키는 비-약리학적 수단을 연구하였다. 본 연구법에서, RBP 단백질 수준은 유전자를 조작함으로 인하여 감소하였다. 레티놀 결합 단백질(RBPA)에서 이형 접합 돌연 변이를 발현하는 2개의 새로운 마우스 계통을 마련하였다. 첫 번째 계통은 RBP 위치에만 이형 접합 돌연 변이를 갖는 것이고(RBP+/-); 두 번째 계통은 ABCA4와 RBP 위치 모두에 이형 접합 돌연 변이를 갖는 것이다(ABCA4+/-/RBP4 +/-). 그러므로, 상기 두 계통을 이용하여 RBP 발현 수준과 혈청 중 레티놀 수준이 약 50% 감소함을 입증할 수 있다. 상기 RBP +/- 마우스는 ABCA4 위치가 야생형일 것이며, 따라서 A2E 형광단을 과량 축적하지 않는다. 그러나, ABCA4+/- 마우스는 A2E 형광단을, ABCA4 -/- (비 동형 접합형) 마우스에서 관찰되는 A2E 형광단 수준의 약 50%에 해당하는 수준으로 축적할 것이다. 관심가져야 할 것은 ABCA4+/-/RSP+/- 마우스에서 RBP 발현 수준이 감소하면 A2E 형광단 축적 수준에 영향을 미칠지에 관한 것이다.
상기 마우스에서의 A2E 및 전구체 형광단(A2PE 및 A2PE-H2) 수준을 3개월의 기간에 걸쳐 매달 관찰하여, 이를 ABCA4+/- 마우스에서의 형광단 수준과 비교하였다. 이 데이터를 통하여, 3개의 마우스 계통(3 월령)에서의 형광단 수준을 알 수 있다(도 18). 전반적으로, ABCA4+/-/RBP+/- 마우스의 경우에는, ABCA4+/- 마우스 내에 존재하는 총 형광단 수준에 비하여 총 형광단 수준이 약 70% 감소하였음을 알 수 있다. 사실, ABCA4+/-/RBP+/- 마우스 연구에서 측정된 형광단 수준은 RBP+/- 마우스DPTJ 관찰되는 형광단 수준과 거의 비슷했다. 이 데이터를 통하여, RBP는 눈의 형광단 수준을 감소시키는 치료 표적임을 확인할 수 있다. 뿐만 아니라, 상기 데이터를 통하여, 환자 내에서 RBP 전사 또는 번역을 억제하는 제제 또는 방법은 또한 (a) 환자의 혈청 중 레티놀 수준을 감소시키고, (b) 본원에 기술된 레티놀-관련 질환에서 치료 효과를 제공할 것임을 입증할 수 있다. 또한, 환자 내 RBP 제거율을 강화하는 제제 또는 방법은 또한 이러한 효과와 이점을 제공할 것이다.
본원에 개시 및 주장된 모든 방법은 본원에 기술된 사항으로 판단하건대, 과도한 실험을 통하지 않고서도 수행 및 실행될 수 있다. 당 업자는 본 발명의 개념, 사상 및 범위로부터 벗어나지 않고 변형을 가할 수 있음을 알 것이다. 더욱 구체적 으로, 화학적으로 그리고 물리적으로 관련된 임의의 제제는 본원에 기술된 제제와 대체할 수 있으며, 이와 같이 실시하는 경우에도 동일한 결과가 얻어질 수 있음이 명백할 것이다. 이와 같이 당업자에게 명백한 유사 요소와의 대체 및 변형은 이하 첨부된 청구항에 의해 정의되는 본 발명의 사상, 범위 및 개념에 포함될 것이다.
Claims (38)
- 유효량의 하기 화학식 II의 화합물을 포함하는 포유 동물의 나이-관련 황반 변성증(age-related macular degeneration) 또는 이영양증(dystrophy)을 치료하기 위한 조성물로서, 상기 화학식 II의 화합물은 포유 동물에서 (a) 레티놀의 레티놀 결합 단백질(RBP)에 대한 결합을 억제하거나, 또는 (b) 트랜스티레틴(TTR)에 대한 레티놀 결합 단백질(RBP)의 결합을 억제하고, 상기 조성물은 전신성 투여용으로 적합한 것인 조성물:화학식 II상기 식 중,X1은 NR2, O, S, CHR2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1은 (CHR2)x-L1-R3이며, 이때, x는 0, 1, 2, 또는 3이고; L1은 단일 결합 또는 -C(O)-이며; R2는 H, (C1∼C4)알킬, F, (C1∼C4)플루오로알킬, (C1∼C4)알콕시, -C(O)OH, -C(O)-NH2, -(C1∼C4)알킬아민, -C(O)-(C1∼C4)알킬, -C(O)-(C1∼C4)플루오로알킬, -C(O)-(C1∼C4)알킬아민 및 -C(O)-(C1∼C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 부분이며; R3은 (C2∼C7)알케닐, (C2∼C7)알키닐, 페닐, (C3∼C7)시클로알킬 및 (C5∼C7)시클로알케닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 부분이고, 이때 R3은 비치환되거나, 또는 할로겐, OH, O(C1∼C4)알킬, NH(C1∼C4)알킬, O(C1∼C4)플루오로알킬, 및 N[(C1∼C4)알킬]2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다.
- 삭제
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- 제1항에 있어서, 산화 질소 생산 유도제, 산화 방지제, 소염제, 무기물, 항산화제, 카로티노이드, 음 하전 인지질, 보체 억제제, 생선 기름, 및 스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 화합물과 함께 사용하기에 적합하며, 여기서 상기 제2 화합물은 제1항에서 정의된 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물과 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하기에 적합한 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 경구, 정맥 내, 전리 요법 투여 또는 주입법을 통한 투여에 적합한 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 포유 동물은 인간인 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 나이-관련 황반 변성증은 건조형 나이-관련 황반 변성증인 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 나이-관련 황반 변성증은 포유 동물의 적어도 한쪽 눈에 지도상 위축증(geographic atrophy)을 포함하는 것인 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 X1은 NR2이고 R2는 H이거나 (C1∼C4)알킬인 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 x는 0인 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 R3은 비치환되거나 또는 치환된 페닐인 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 X1은 NH이고 R3은 비치환되거나 또는 치환된 페닐인 것인 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 페닐기는 할로겐, OH, O(C1∼C4)알킬, NH(C1∼C4)알킬, O(C1∼C4)플루오로알킬, 및 N[(C1∼C4)알킬]2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 것인 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물은 N-(4-히드록시페닐)레틴아미드 또는 N-(4-메톡시페닐)레틴아미드인 것인 조성물.
- 삭제
- 유효량의 하기 화학식 II의 화합물을 포함하는 인간의 초자체 망막 질환을 치료하기 위한 조성물로서, 상기 화학식 II의 화합물은 인간에서 (a) 레티놀의 레티놀 결합 단백질(RBP)에 대한 결합을 억제하거나, 또는 (b) 트랜스티레틴(TTR)에 대한 레티놀 결합 단백질(RBP)의 결합을 억제하고, 상기 조성물은 전신성 투여용으로 적합한 것인 조성물:화학식 II상기 식 중,X1은 NR2, O, S, CHR2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1은 (CHR2)x-L1-R3이며, 이때, x는 0, 1, 2, 또는 3이고; L1은 단일 결합 또는 -C(O)-이며; R2는 H, (C1∼C4)알킬, F, (C1∼C4)플루오로알킬, (C1∼C4)알콕시, -C(O)OH, -C(O)-NH2, -(C1∼C4)알킬아민, -C(O)-(C1∼C4)알킬, -C(O)-(C1∼C4)플루오로알킬, -C(O)-(C1∼C4)알킬아민 및 -C(O)-(C1∼C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 부분이며; R3은 (C2∼C7)알케닐, (C2∼C7)알키닐, 페닐, (C3∼C7)시클로알킬 및 (C5∼C7)시클로알케닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 부분이고, 이때 R3은 비치환되거나, 또는 할로겐, OH, O(C1∼C4)알킬, NH(C1∼C4)알킬, O(C1∼C4)플루오로알킬, 및 N[(C1∼C4)알킬]2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다.
- 삭제
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- 제20항에 있어서, 산화 질소 생산 유도제, 산화 방지제, 소염제, 무기물, 항산화제, 카로티노이드, 음 하전 인지질, 보체 억제제, 생선 기름, 및 스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 화합물과 함께 사용하기에 적합하며, 여기서 상기 제2 화합물은 제20항에서 정의된 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물과 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하기에 적합한 것인 조성물.
- 제20항에 있어서, 경구, 정맥 내, 전리 요법 투여 또는 주입법을 통한 투여에 적합한 것인 조성물.
- 제20항에 있어서, 초자체 망막 질환은 당뇨병성 망막증, 황반 변성증, 미숙아 망막증 및 색소성 망막염으로부터 선택되는 것인 조성물.
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- 제20항에 있어서, 상기 X1은 NR2이고 R2는 H이거나 (C1∼C4)알킬인 것인 조성물.
- 제20항에 있어서, 상기 x는 0인 것인 조성물.
- 제20항에 있어서, 상기 R3은 비치환되거나 치환된 페닐인 것인 조성물.
- 제20항에 있어서, 상기 X1은 NH이고 R3은 비치환되거나 치환된 페닐인 것인 조성물.
- 제30항에 있어서, 상기 페닐기는 할로겐, OH, O(C1∼C4)알킬, NH(C1∼C4)알킬, O(C1∼C4)플루오로알킬, 및 N[(C1∼C4)알킬]2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 것인 조성물.
- 제30항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물은 N-(4-히드록시페닐)레틴아미드 또는 N-(4-메톡시페닐)레틴아미드인 것인 조성물.
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