KR100889300B1 - 바실러스 서브틸리스 ｋｋ71 균주 및 이의 배양액을유효성분으로 함유하는 혈당강하용 조성물 - Google Patents
바실러스 서브틸리스 ｋｋ71 균주 및 이의 배양액을유효성분으로 함유하는 혈당강하용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis) KK71 균주(KACC 91317), 및 이의 배양액을 유효성분으로 함유하는 혈당강하용 조성물에 관한 것으로, 상기 균주는 다양한 알파글루코시다아제의 활성을 효과적으로 억제하며 열에 대한 안정성도 우수하므로, 이의 배양액을 포함하는 조성물은 당뇨환자 및 내당능장애인 등의 혈당을 조절하는데 유용하게 사용될 수 있다.
Description
도 1은 본 발명의 바실러스 서브틸리스 KK71 균주의 배양액을 박막 크로마토그래피(TLC) 플레이트에 전개하여 그 양상을 나타낸 것이고,
도 2는 본 발명의 바실러스 서브틸리스 KK71 균주의 16S rDNA 염기서열을 유전자 은행(GenBank)상의 염기서열들과 비교하여 나타낸 덴드로그램(dendrogram)이다.
본 발명은 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis) KK71 균주 및 이의 배양액을 유효성분으로 함유하는 혈당강하용 조성물에 관한 것이다.
인구노령화와 부적절한 건강관리 등은 만성질환으로 인한 질병부담을 급격히 증가시키는 요인으로 지적되고 있다. 전 세계적으로 1995년 1억 3천 5백만으로 추 정된 당뇨병 진단 환자 수는 2025년이면 3억으로 증가될 것으로 예상되고 있다(King, Diabetes Care. 21, 1414-31(1998)). 또한, 2003년 IDF(International Diabetes Federation)의 보고에 따르면, 전 세계적으로 당뇨병으로 인해 고통을 받고 있는 환자의 수는 거의 2억 명에 가까운 것으로 추산되고 있으며, 2000년의 경우, 당뇨병으로 인한 사망자 수는 세계적으로 약 3백 2십만 명으로 추산되고 있는데 이는 전체 사망률의 약 6%에 해당하는 수치이다.
현재 당뇨병의 치료에 주로 사용되는 경구용 혈당강하제 약제의 분류는 작용 기전에 따라 설폰요소제(sulfonylureas and repaglinide), 바이구아나이드제(biguanides), 알파글루코시다아제 억제제(α-glucosidase inhibitors) 및 티아졸리딘다이온제(thiazolidinediones)로 크게 구분된다.
설폰요소제는 대부분 간에서 대사되고 소변으로 배설되는데 췌장의 베타-세포의 탈분극을 유도하고 세포내의 칼슘 유입을 증가시켜 인슐린 분비를 증가시키지만, 심혈관련 부작용을 수반한다. 또한, 바이구아나이드제는 간에서의 당 생성과 글루코겐 분해 억제를 통한 간의 당생성을 억제하는 약재로서 간과 말초조직인 근육에서 인슐린에 대한 감수성을 증가시키나, 복부 팽만감, 설사를 포함한 소화계 부작용을 수반하며, 신장 질환, 간 질환, 호흡 부전, 저산소혈증, 감염증 등의 환자에게는 사용이 금지되고 있다. 또한, 티아졸리딘다이온제는 인슐린 감수성을 증가시키는 경구용 혈당강하제였으나 심각한 간 독성의 발생으로 2000년 3월에 미국에서 판매가 금지되었다.
한편, 알파글루코시다아제 억제제는 음식물 중의 소당류와 이당류의 분해 속 도를 감소시킴으로써 식후 혈당의 급속한 상승과 그에 따른 혈액 내의 인슐린 반응을 감소시킨다(Lembcke et al., Digestion. 31, 120-127(1985); Bischoff, Chin Invest. Med. 18(4): 303-311(1995)). 이 중, 최근에 사용되고 있는 알파글루코시다아제 억제제인 아카보스(acarbose)는 방사선균목(Actinomycetales)을 배양한 후 여과하여 얻어진 2차 대사 산물로 만들어진 약물로서 소장 점막의 융모에서 음식물을 소당류와 이당류로 분해시키는 글루코시다아제(말타아제, 이소말타아제, 수크라아제, 글루코아밀라아제 등)의 기능을 완화시키고 전분과 같은 탄수화물의 가수분해를 지연시켜 식후 혈당치의 상승을 막아준다(Breitmeier et al., Arch. Bilchem. Biophys. 346: 7-14(1997)). 또한, 아카보스는 포도당의 흡수를 느리게 하여 당뇨병 환자에게서 문제가 되고 있는 식후의 고혈당과 고인슐린 혈증을 개선하는 것으로도 보고되어 있다(Breitmeier et al., Arch. Bilchem. Biophys. 346: 7-14(1997)). 그러나, 기존의 알파글루코시다아제 억제제는 아밀라아제 억제능을 보유하고 있어 아밀라아제의 활성도 함께 억제함으로써 고분자인 전분질의 분해가 원활히 일어나지 않아(Breitmeier et al., Arch. Bilchem. Biophys. 346: 7-14(1997)), 복부팽만감, 불쾌감, 설사 등의 소화기 부작용이 수반되므로 소량씩 천천히 복용량을 증가시켜야 하는 단점이 있다. 또한, 비슷한 작용기작을 가지고 있는 제제로서 보글리보스(voglibose)(Odaka, H. et al., J. Jpn. Soc. Nutr. Food Sci. 45: 27(1992))가 약품으로 출시되었으나(Basen®) 경구투여시 많은 양이 체내로 흡수되기 때문에 간이나 근육조직에서의 글리코겐 대사 및 글리코프로테인의 생 합성 저해의 위험성이 남아 있다(권영인 등, 생물산업. 11(4): 49-53(1998)).
한편, 알파글루코시다아제 저해제의 제조방법과 관련하여, 각종 식물로부터 추출하는 방법(Yagi et al., Nippon Nogeikagaku Kaishi. 50: 571-572(1976)), 각종 미생물을 이용한 발효 생산법(Murao et al., Agric. Biol. Chem. 44: 219-221(1980)), 효소 합성법(Wong et al., Tetrahedron Lett. 32: 4867-4870(1991)) 등이 알려져 있다. 이 중, 식물체에서 추출하는 방법이 가장 연구가 진척되어 있어, 현재까지 알려진 폴리하이드록실레이티드 알칼로이드의 대부분은 식물에서 추출된 것들이다(Watson et al., Phytochemistry. 56: 265-295(2001)). 그러나, 식물로부터의 추출방법은 저해제의 함량이 적고, 여러 가지 유사한 물질들이 많이 함유되어 있기 때문에 분리·정제 과정이 복잡한 문제점이 있으며, 효소를 이용한 합성 방법도 단계가 복잡하고 많은 양의 합성 관련 화학물질이 필요하기 때문에 경제성이 떨어지는 단점이 있다. 이에 비해, 미생물 발효를 이용한 저해제 생산법은 생산 공정이나 정제과정의 간소화가 가능하여 경제적인 측면에서 유리한 이점이 있다.
이에, 본 발명자들은 토양으로부터 분리된 새로운 바실러스 서브틸리스 균주가 우수한 알파글루코시다아제 저해능을 나타내며 생체 내에서의 혈당강하효과도 우수하여 당뇨병 치료를 위한 혈당강하용 약제로 사용될 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 알파글루코시다아제의 활성을 저해함으로써 생체 내에서 혈당수치를 낮출 수 있는 신규한 미생물 균주를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 균주의 배양액을 유효성분으로 함유하는 혈당강하용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 상기 균주의 배양액을 유효성분으로 함유하는 식품 첨가제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 신규한 바실러스 서브틸리스 KK71 균주(KACC 91317)를 제공한다.
또한, 상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 바실러스 서브틸리스 KK71 균주의 배양액을 유효성분으로 함유하는 혈당강하용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 상기 균주의 배양액을 유효성분으로 함유하는 식품 첨가제를 제공한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명의 바실러스 서브틸리스 KK71 균주는 다음과 같은 형태학적 및 생화학적 특징을 갖는다.
바실러스 서브틸리스 KK71 균주(KACC 91317)는 호기성 그람양성 간균으로서 막대기 두개가 V자 형태로 붙어있는 형태이며, 와이엠(YM, difco 사) 고체배지 상에서 성장하여 회백색의 큰 콜로니를 형성하고 그 주위는 방사상을 이룬다. 또한, 생리학적으로 30 내지 70℃, 바람직하게는 30 내지 40℃의 온도, 및 pH 3.0 내지 11.0, 바람직하게는 pH 4.5 내지 10의 조건하에서 성장하고, 호기성이며, L-아라비노스, 라이보스, D-자일로스, D-글루코스, D-프럭토스, D-소르보스, 만니톨, 솔비톨, 알파 메틸-D-글루코사이드, N-아세틸 글루코사민, 아미그달린, 알부틴, 에스큘린, 살리신, 셀로비오스, 말토스, 사카로스, 트레할로스, D-라피노스, 아미돈, 글라이코겐 및 베타 겐티오비오스에 대해 당이용성을 갖는다.
본 발명에서 동정한 균주는 다양한 토양 및 전통식품으로부터 분리된 것으로, 서열번호 5로 기재되는 16S rDNA 염기서열을 가지며 이 서열은 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis) NBRC 13719와 99%의 서열 상동성(sequence homology)을 나타낸다. 그러나, 이 균주는 바실러스 서브틸리스 NBRC 13719와는 달리 우수한 알파글루코시다아제 억제능을 갖는 두 가지 물질을 생산한다. 따라서, 본 발명자들은 이 균주를 바실러스 서브틸리스 KK71로 명명하고, 2007년 5월 21일자로 농용미생물보존센타(KACC)에 기탁번호 KACC 91317로서 기탁하였다.
본 발명의 바실러스 서브틸리스 KK71 균주는 아밀라아제의 활성에는 영향을 주지 않으면서, 말타아제와 수크라아제와 같은 알파글루코시다아제의 활성을 효과적으로 억제한다.
이에, 본 발명은 상기 바실러스 서브틸리스 KK71 균주의 배양액을 유효성분으로 함유하고 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 혈당강하용 약학 조성물을 제공한다.
상기 배양액은 pH 7.5로 조정된 멸균된 액상배지(0.5% 옥수수 전분, 0.1% 대두박, 0.1% 효모추출물, 0.09% KH2PO4 및 0.01% (NH4)2SO4)에 37℃로 4일간 상기 바실러스 서브틸리스 KK71 균주를 배양한 후, 10,000 rpm으로 10분간 원심분리하여 얻어지는 배양 상등액을 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함할 수 있는데, 이러한 예로는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 제제화할 경우에는 통상적으로 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 첨가하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 유효성분에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 칼슘카보네이트, 전분, 수크로스, 락토스, 젤라틴 등을 혼합하여 조제한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제 들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수용성제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마이크로골, 트윈(tween)61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 일반적으로 20 내지 500 ㎎/체중 kg, 바람직하게는 40 내지 100 ㎎/체중 ㎏의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있으나, 이는 투여경로, 질병의 중증정도, 환자의 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있는 것으로 상기 투여량이 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 바실러스 서브틸리스 KK71 균주의 배양액을 유효성분으로 함유하는 식품 첨가제를 제공한다.
상기 식품 첨가제는 상기 바실러스 서브틸리스 KK71의 배양액을 분무-건조 또는 동결-건조하여 제조된 분말 형태로 함유할 수 있다. 또한, 필요에 따라 상기 배양액을 원심분리하여 균체를 제거할 수도 있고, 담체와 혼합하여 분말화할 수도 있다. 담체와 혼합하여 사용하는 경우에는, 상기 배양액을 전체 식품 첨가제에 대하여 5 내지 80 중량%로 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 식품 첨가제는 혈당 저하를 통한 당뇨병 질환의 예방을 목적으로 식품 또는 음료에 첨가되어 기능성식품 또는 건강보조식품으로 제공될 수 있는데, 이러한 경우 상기 식품 첨가제를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 통상적인 방법에 따라 적절하게 혼합하여 사용될 수 있다.
또한, 상기 바실러스 서브틸리스 KK71 균주 배양액을 두류, 곡물 등에 접종하고 발효시켜 건조하지 않거나 또는 건조하여 이용할 수도 있다.
본 발명의 식품 첨가제가 적용될 수 있는 식품의 종류에 특별한 제한은 없으며, 육류, 소세지, 빵, 초코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 핏자, 라면, 기타 면류, 아이스크림류를 포함하는 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등을 예로 들 수 있고, 통상적인 의미에서의 기능성 식품 및 건강보조식품을 모두 포함한다. 본 발명에 따른 식품 첨가제의 양은 일반적으로 식품의 경우에는 전체 식품 중량의 10 내지 25 중량％로 가할 수 있고, 음료의 경우에는 100 ㎖를 기준으로 10 내지 25 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 식품 첨가제는 유효성분으로서 바실러스 서브틸리스 KK71 균주의 배양액을 지시된 비율로 함유하는 것 이외에는 여러가지 영양제, 탄수화물, 비타민, 미네랄(전해질), 풍미제, 착색제 및 중진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 필요에 따라 선택적으로 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 두 가지 이상의 성분을 혼합하여 사용할 수 있으며, 이러한 성분들의 비율은 본 발명의 조성물 100 중량부 당 약 10 내지 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 알파글루코시다아제 저해 균주의 분리
알파글루코시다아제 활성을 효과적으로 억제하는 균주를 선발하기 위하여, 국내, 대만, 일본, 베트남에서 일반적으로 유통되어지고 있는 전통식품과 서울, 경기도, 강원도 등 국내와 중국, 대만, 몽골, 베트남, 일본, 필리핀 등 아시아 국가들에서 100여점의 토양을 채취하였다. 상기 토양으로부터 와이엠(YM) 아가 평판 배지를 이용하여 호기적으로 성장한 4,000여주의 미생물을 분리한 뒤, 각 균주를 pH 7.5로 조정된 멸균 액상 배지(1.5% 옥수수 전분(corn starch), 0.5% 효모 추출물(yeast extract), 0.05% KH2PO4 및 0.05% (NH4)2SO4)에서 37℃로 4일간 배양하였다. 각 배양액을 원심분리하고 얻어진 상등액을 50배 희석하여 0.4%(w/v) 농도의 쥐 소장 알파 글루코시다아제(SIGMA, I1630-10G) 효소액과 각각 100 ㎕씩 혼합하여 37℃에서 30분 동안 효소반응을 시켰다. 대조군은 알파 글루코시다아제만을 효소반응시킨 군으로 하였다. 상기 반응액에 대해 흡광도(415 ㎚)를 측정하여 역가를 측정하고, 효소활성의 저해 정도를 하기 수학식 1에 따라 산출하였다.
이로부터 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 알파글루코시다아제 저해능이 우수한 균주를 선발하였다. 하기 표 1의 결과에서, BT-1 및 BT-2 균주는 종래에 알파글루코시다아제 활성 억제능이 우수한 것으로 알려진 바실러스 서브틸리스 균주로서 (주)바이오토피아로부터 분양받아 본 실험에서 비교대상으로 사용하였다.
<실시예 2> 아밀라아제에 대한 저해능
상기 실시예 1에서 선발된 균주를 실시예 1에서와 같이 배양하여 얻은 배양 상등액 100 ㎕을 100 유니트의 돼지유래 알파 아밀라아제 100 ㎕(Sigma, A3176)와 혼합한 후 37℃에서 15분 동안 효소반응을 시키고, 대조군은 알파 아밀라아제만을 효소반응시킨 군으로 하였다. 반응액의 흡광도(540 nm)를 측정하여 상기 수학식 1에 따라 상기 아밀라아제에 대한 저해능을 측정하였다. 결과는 하기 표 2에 표시하였다.
상기 표 2의 결과에서 볼 수 있듯이, 선발된 바실러스 균주들은 알파아밀라아제에 대해서는 저해능이 거의 없음을 알 수 있다. 이는 종래에 아카보스와 같은 알파글루코시다아제 저해제가 안고 있던 복부팽만감, 설사 등의 부작용의 원인이 탄수화물과 같은 다당류의 분해가 원활히 일어나지 않아 장내에서 발생하는 이상 과발효에 의한 것임을 감안할 때, 상기 균주들이 이러한 부작용이 개선된 알파글루코시다아제 저해제로서 유용하게 사용될 수 있음을 나타낸다.
<실시예 3> 말타아제 및 수크라아제에 대한 저해능
상기 실시예 1 및 실시예 2에서 선발된 균주를 실시예 1에서와 같이 배양하여 얻은 배양 상등액의 50배 희석액 100 ㎕를 각각 0.8%(w/v) 및 8%(w/v)의 돼지 유래 말타아제 및 수크라아제 100 ㎕와 혼합하여 37℃에서 10분 동안 효소반응시킨 후, 글루코오스 키트(K-GLUC, 메가자임)로 반응액 내의 글루코오스의 농도를 측정하여 상기 수학식 1에 따라 말타아제 및 수크라아제에 대한 저해능을 측정하였다. 결과는 하기 표 3에 표시하였다.
상기 표 3에 표시된 결과를 바탕으로, 말타아제 저해능이 우수한 균주(K46-1, GI16), 수크라아제 저해능이 우수한 균주(K5-1, K5-2, KK26-1, K68, K258-1, S44, S47, V158 F109, F360), 및 상기 두 효소에 대해 동시에 우수한 저해능을 나타내는 균주(K4-1, KK34, KK44, KK71, KK93, V49, V55)를 각각 선발하였다.
<실시예 4> 고혈당이 유도된 흰쥐에서의 혈당강하 효과
생체내 식후 혈당강하 실험을 수행하기 위하여 만삭인 어미 SD계 흰쥐((주)샘타코)를 입수한 뒤, 이로부터 태어난 새끼 흰쥐에 트렙토조토신(STZ, Sigma, S-0313)을 40 ㎎/㎏체중의 양으로 생후 2일째와 4일째에 각각 투여하고 이로부터 4주 후에 식후 혈당을 측정하여 식후 혈당이 200 ㎎/㎗이상인 고혈당 흰쥐만을 선발하였다. 상기 실시예 3에서 우수한 저해능을 나타낸 19개 균주를 실시예 1과 같은 방법으로 배양하여 얻은 배양액을 각각 5배 농축하여 배양액 1 ㎖를 24시간 동안 절식시킨 상기 고혈당 유도 흰쥐에게 경구투여하고, 수크로오스(2 g/㎏) 용액 동량을 경구투여한 다음, 30분과 60분 후에 꼬리정맥으로부터 채혈하여 하기 수학식 2에 따라 혈중 당농도를 측정하였다. 대조군으로는 BT-1 균주를 사용하였으며, 결과는 하기 표 4에 표시하였다.
상기 표 4의 결과에서 볼 수 있듯이, KK34, KK68, KK71, V55 및 GI-16 균주가 우수한 혈당강하 효과를 나타내었으며, 특히 KK71 균주는 시험관 실험에서 말타아제와 수크라아제 활성 억제능이 우수하였을 뿐 아니라, 상기 생체 내 실험에서도 우수한 혈당강하 효과를 나타내었다.
<실시예 5> 얇은막 크로마토그래피 분석
상기 실시예 3 및 실시예 4에서 가장 우수한 혈당강하능을 나타낸 KK71 균주의 배양 상등액을 실리카가 입혀진 유리판(20×20, 머크, 독일)에 5 ㎕ 점적하고 전개용매(n-프로판올:아세트산:증류수(4:1:1))로 전개시킨 후, 10배 희석된 하이포클로라이드 용액(Sigma, 425044-250ML)을 골고루 분사하고 드라이기로 충분히 말려주었다. 유리판을 충분히 식힌 후, 디-톨루이딘 0.032 g, 포타슘 아이오다인 2 g 및 아세틱 액시드 3 ㎖를 95 ㎖의 증류수에 녹인 발색시약을 분사하여 물질 양상을 분석하였다(도 1).
도 1의 발색된 부분에서 각각 동일한 면적(1㎠)을 긁어내어 99% 메탄올 2 ㎖에 현탁하여 60℃ 항온수조에서 12시간동안 추출한 후, 10분간 원심분리(10,000 rpm)하여 상기 실시예 1에서와 같이 알파글루코시다아제 저해 실험을 수행하였다.
상기 표 5에 표시된 바와 같이, 2번 스팟과 3번 스팟에서 얻어진 물질이 비교적 우수한 알파글루코시다아제 저해능을 나타냄을 알 수 있다. 이러한 결과로 부터 KK71 균주가 적어도 두 종류 이상의 알파글루코시다아제 저해물질을 생산해 내는 것을 확인할 수 있다.
<실시예 6> 알파글루코시다아제 저해능을 갖는 균주의 동정
상기 KK71 균주를 동정하기 위하여 하기와 같이 16S rDNA 염기서열 분석을 수행하였다. 먼저, KK71 균주를 와이엠 평판배지에서 호기적으로 배양하여 생성된 단일 콜로니(colony)를 취한 후, 아큐프랩 게놈 DNA 추출 키트(AccuPrep Genomic DNA Extraction kit, BIPNEER)를 사용하여 게놈 DNA를 분리하였다. 분리된 게놈 DNA를 전기영동을 통하여 확인한 후, 이를 주형으로 하고 서열번호: 1의 27F와 서열번호: 2의 1492R을 프라이머 쌍으로 사용하여 PCR(GeneAmp PCR System 2700, Applied biosystems)을 수행하였다. 이때, PCR은 95℃에서 30초(변성), 55℃에서 1분(어닐링) 및 72℃에서 1분(신장)의 반응을 35회 반복하여 수행하였다. 이로부터 얻은 PCR 산물을 전기영동하여 약 1,500 bp 크기의 16S rDNA가 증폭되었음을 확인하였다. 증폭된 16S rDNA를 아큐프렙 PCR 정제 키트(AccuPrep PCR Purification kit, BIONEER)를 사용하여 정제한 후 전자동 DNA 염기서열 분석기(Automated DNA Sequencer, ABI 3100, Applied Biosystem)를 이용하여 16S rDNA 염기서열을 분석하였다. 이때, 염기서열 분석을 위한 프라이머로 서열번호 1 및 2의 27F 및 1492R 뿐만 아니라 서열번호: 3의 530F 및 서열번호: 4의 1100R까지 4종류의 프라이머들을 사용하였다. 이로부터 분석된 염기서열을 클러스탈 X 소프트웨어(Clustal X software)를 사용하여 조합한 후, NCBI(The National Center for Biotechnology Information, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)에서 제공하는 어드밴스드 블라스트 서치(Advanced Blast search, Altschul et al., Nucleic Acids Research 25: 3389-3402, 1997)를 이용하여 유전자 은행(Genbank) 상의 염기서열과 비교하였고 이웃-연접 분석(neighbor-joining analysis)에 의해 최종적으로 덴드로그램(dendrogram)을 작성하였다(도 2).
그 결과, KK71 균주는 서열번호 5로 기재되는 16S rDNA 염기서열을 가지며, 이 서열은 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis) CICC 10160과 99% 상동성을 나타내는 것으로 확인되었다. 이에, 상기 균주를 바실러스 서브틸리스 KK71로 명명하고 2007년 5월 21일자로 농용미생물보존센타(KACC)에 KACC 91317의 기탁번호로 기탁하였다.
<실시예 7> 바실러스 서브틸리스 KK71 균주의 분석
상기 바실러스 서브틸리스 KK71 균주의 형태학적 특징을 분석하기 위하여, 상기 균주를 와이엠 평판배지에 접종하고 37℃에서 48시간 동안 호기적으로 배양하여 형성된 콜로니를 관찰하였다. 그 결과, 상기 균주들은 그람양성 간균으로 직경 0.5 내지 4 mm 크기의 원형 형태의 집락을 이루며, 와이엠 아가 평판배지에서 흰색의 콜로니를 형성하였다.
또한, 상기 균주의 생화학적 특성을 바실러스 동정 키트인 API 50 CHB 키트(BioMerieux, 바이오매드, 프랑스)를 이용하여 조사하였다. 상기 와이엠 아가 평판배지 상에 균주를 접종하고 37℃에서 2일간 호기적으로 배양한 후, 형성된 콜로니를 5 ㎖의 희석액에 McF(McFarland standard, BioMerieux) 탁도 2가 되도록 현탁한 다음, API CH 키트(BioMerieux) 내에 포함되어 있는 배지인 10 ㎖ CHB 배지에 접종하여 최종적으로 McF 탁도 2에 맞추었다. CHB 배지 현탁액을 CH 50 스트립(20 strips)의 각 웰에 140 ㎕씩 분주하고 37℃에서 호기적으로 배양하면서 24 및 48시간째의 CHB 배지 내에 함유된 페놀프탈레인(phenolphthalein) 지시약의 색변화를 관찰하면서 상기 균주의 당 이용성을 조사하였다. 결과는 하기 표 6에 표시하였다.
도 6의 결과에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 바실러스 서브틸리스 KK71 균주는 L-아라비노스, 라이보스, D-자일로스, D-글루코스, D-프럭토스, D-소르보스, 만니톨, 솔비톨, 알파 메틸-D-글루코사이드, N-아세틸 글루코사민, 아미그달린, 알부틴, 에스큘린, 살리신, 셀로비오스, 말토스, 사카로스, 트레할로스, D-라피노스, 아미돈, 글라이코겐 및 베타 겐티오비오스에 대해 양성반응을 나타내었다.
<제조예 1> 분말제품의 제조 1
바실러스 서브틸리스 KK71 균주를 1.5% 옥수수 전분, 0.5% 효모 추출물, 0.05% KH2PO4 및 0.05% (NH4)2SO4가 함유되어 있으며 pH 7.5로 조정된 멸균배지에 접종하고 37℃에서 4일간 호기적으로 배양하였다. 배양 완료 후 멸균하고 원심분리를 통해 균체를 제거한 후 10배 농축하였다. 농축액을 탈지분유, 유당, 셀룰로오스, 옥수수전분 등의 부형제와 1:1의 중량비로 단순 혼합하고 50~60℃에서 건조시킨 후 분쇄하여 분말제품을 제조하였다.
<제조예 2> 분말제품의 제조 2
바실러스 서브틸리스 KK71 균주를 1.5% 옥수수 전분, 0.5% 효모 추출물, 0.05% KH2PO4 및 0.05% (NH4)2SO4가 함유되어 있으며 pH 7.5로 조정된 멸균배지에 접종하고 37℃에서 4일간 호기적으로 배양하였다. 배양 완료 후 멸균하고 원심분리를 통해 균체를 제거한 후 10배 농축하였다. 농축액을 탈지분유, 유당, 셀룰로오스, 옥수수전분 등의 부형제와 1:1의 중량비로 단순 혼합하고 37℃의 온도에서 진공 건조시킨 후 분쇄하여 시제품을 제조하였다.
<제조예 3> 분말제품의 제조 3
바실러스 서브틸리스 KK71 균주를 1.5% 옥수수 전분, 0.5% 효모 추출물, 0.05% KH2PO4 및 0.05% (NH4)2SO4가 함유되어 있으며 pH 7.5로 조정된 멸균배지에 접종하고 37℃에서 4일간 호기적으로 배양하였다. 배양 완료 후 멸균하고 원심분리를 통해 균체를 제거한 후 10배 농축하였다. 농축액을 탈지분유, 유당, 셀룰로오스, 옥수수전분 등의 부형제와 1:1의 중량비로 단순 혼합하고 -70℃ 이하에서 급속 냉동하여 동결한 후, 36시간 동안 동결 건조시켜 분말제품을 제조하였다. 이때, 동결 건조 시에 수분증발 효율을 높이기 위한 열판의 온도는 30℃로 하였고, 냉동건조 온도는 -60℃로 하였다.
<제조예 4> 산제의 제조
제조예 1의 분말 150 mg, 옥수수전분 75 mg, 유당 75 mg 및 탈크 10 mg을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제조예 5> 정제의 제조
제조예 1의 분말 150 mg, 옥수수전분 75 mg, 유당 75 mg 및 스테아린산 마그네슘 2 mg을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제조예 6> 캡슐제의 제조
제조예 1의 분말 100 mg, 유당 100 mg 및 스테아린산 마그네슘 1 mg을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 타정하여 젤라틴 캡슐제에 충진하여 캡슐제를 제조하였다.
<제조예 7> 액제의 제조
제조예 1의 분말 10 g, 이성화당 10 g 및 서당 10 g을 통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 가하여 혼합한 후, 여기에 레몬향을 적량 가한 다음 정제수를 가하여 전체를 100㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜서 액제를 제조하였다.
<제조예 8> 건강 식품의 제조
제조예 1의 분말 1000 ㎎, 비타민 혼합물 적량, 비타민 A 아세테이트 70 ㎍, 비타민 E 1.0 ㎎, 비타민 B 1 0.13 ㎎, 비타민 B 2 0.15 ㎎, 비타민 B 6 0.5 ㎎, 비타민 B 12 0.2 ㎍, 비타민 C 10 ㎎, 비오틴 10 ㎍, 니코틴산아미드 1.7 ㎎, 엽산 50 ㎍, 판토텐산 칼슘 0.5 ㎎, 무기질 혼합물 적량, 황산제1철 1.75 ㎎, 산화아연 0.82 ㎎, 탄산마그네슘 25.3 ㎎, 제1인산칼륨 15 ㎎, 제2인산칼슘 55 ㎎, 구연산칼륨 90 ㎎, 탄산칼슘 100 ㎎ 및 염화마그네슘 24.8 ㎎을 통상의 건강식품 제조방법에 따라 혼합하여 건강식품 조성물을 제조하였다.
<제조예 9> 건강 음료의 제조
제조예 1의 분말 100 g, 강활 추출물 1000 ㎎, 구연산 1000 ㎎, 올리고당 100 g, 매실농축액 2 g 및 타우린 1 g을 정제수에 가하고 혼합하여 전체를 900 ㎖로 조정하였다. 혼합물을 약 1시간동안 85℃에서 교반가열한 후, 결과 용액을 여과하고 멸균된 2ℓ용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤, 이를 이용하여 통상의 음료 제조방법에 따라 건강음료 조성물을 제조하였다.
<제조예 12> 식품 첨가제의 제조-1
바실러스 서브틸리스 KK71 균주를 1.0% 포도당, 0.5% 대두가루 및 0.3% 효모추출물이 함유된 액상배지에서 40℃, 150 rpm의 조건으로 3일간 배양한 후, 수분을 50 내지 60%로 포함하는 멸균대두에 5% 농도로 접종하여 40℃에서 5일간 고체배양하였다. 고체발효가 끝난 배양물을 분쇄하여 식품첨가제를 제조하였다.
<제조예 13> 식품 첨가제의 제조-2
바실러스 서브틸리스 KK71 균을 1.0% 포도당, 0.5% 대두가루 및 0.3% 효모추출물이 함유된 액상배지에서 40℃, 150 rpm의 조건으로 3일간 배양한 후, 수분을 50 내지 60%로 포함하는 멸균대두에 5% 농도로 접종하여 40℃에서 5일간 고체배양하였다. 고체발효가 끝난 배양물을 45 내지 50℃에서 열풍건조한 다음 분쇄하여, 식품첨가제를 제조하였다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 바실러스 서브틸리스 KK71 균주는 알파글루코시다아제의 활성을 효과적으로 억제하면서도 종래의 알파글루코시다아제 억제제가 가지는 부작용을 나타내지 않으므로, 당뇨병의 예방 또는 치료를 목적으로 하는 식품, 의약품 등을 제조하는데 유용하게 사용될 수 있다.
<110> KIM, KEUN
<120> BACILLUS SUBTILIS KK71 STRAIN AND COMPOSITION FOR LOWERING BLOOD
SUGAR LEVEL CONTAINING ITS CULTURE
<130> FPD/200705-0006
<160> 5
<170> KopatentIn 1.71
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> forward primer 27F
<400> 1
agagtttgat cmtggctcag 20
<210> 2
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> reverse primer 1492R
<400> 2
tacggytacc ttgttacgac tt 22
<210> 3
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> forward primer 530F
<400> 3
gtgccagcmg ccgcgg 16
<210> 4
<211> 15
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> reverse primer 1100R
<400> 4
gggttgcgct cgttg 15
<210> 5
<211> 1430
<212> DNA
<213> Bacillus sp. KK71
<400> 5
gctaatacat gcaagtcgag cggacagatg ggagcttgct ccctgatgtt agcggcggac 60
gggtgagtaa cacgtgggta acctgcctgt aagactggga taactccggg aaaccggggc 120
taataccgga tggttgtttg aaccgcatgg ttcagacata aaaggtggct tcggctacca 180
cttacagatg gacccgcggc gcattagcta gttggtgagg taacggctca ccaaggcnac 240
gatgcgtagc cgacctgaga gggtgatcgg ccacactggg actgagacac ggcccagact 300
cctacgggag gcagcagtag ggaatcttcc gcaatggacg aaagtctgac ggagcaacgc 360
cgcgtgagtg atgaaggttt tcggatcgta aagctctgtt gttagggaag aacaagtgcc 420
gttcaaatag ggcggcacct tgacggtacc taaccagaaa gccacggcta actacgtgcc 480
agcagccgcg gtaatacgta ggtggcaagc gttgtccgga attattgggc gtaaagggct 540
cgcaggcggt ttcttaagtc tgatgtgaaa gcccccggct caaccgggga gggtcattgg 600
aaactgggga acttgagtgc agaagaggag agtggaattc cacgtgtagc ggtgaaatgc 660
gtagagatgt ggaggaacac cagtggcgaa ggcgactctc tggtctgtaa ctgacgctga 720
ggagcgaaag cgtggggagc gaacaggatt agataccctg gtagtccacg ccgtaaacga 780
tgagtgctaa gtgttagggg gtttccgccc cttagtgctg cagctaacgc attaagcact 840
ccgcctgggg agtacggtcg caagactgaa actcaaagga attgacgggg gcccgcacaa 900
gcggtggagc atgtggttta attcgaagca acgcgaagaa ccttaccagg tcttgacatc 960
ctctgacaat cctagagata ggacgtcccc ttcgggggca gagtgacagg tggtgcatgg 1020
ttgtcgtcag ctcgtgtcgt gagatgttgg gttaagtccc gcaacgagcg caacccttga 1080
tcttagttgc cagcattcag ttgggcactc taaggtgact gccggtgaca aaccggagga 1140
aggtggggat gacgtcaaat catcatgccc cttatgacct gggctacaca cgtgctacaa 1200
tggacagaac aaagggcagc gaaaccgcga ggttaagcca atcccacaaa tctgttctca 1260
gttcggatcg cagtctgcaa ctcgactgcg tgaagctgga atcgctagta atcgcggatc 1320
agcatgccgc ggtgaatacg ttcccgggcc ttgtacacac cgcccgtcac accacgagag 1380
tttgtaacac ccgaagtcgg tgaggtaacc ttttaggagc cagccgccga 1430
Claims (6)
- 알파글루코시다아제의 활성을 저해하는 바실러스 서브틸리스 KK71 균주(KACC 91317).
- 제 1항의 바실러스 서브틸리스 KK71 균주의 배양액을 유효성분으로 포함하는, 혈당강하용 약학 조성물.
- 제 2항에 있어서,상기 배양액이 분무-건조 또는 동결-건조하여 제조된 분말 형태인 것을 특징으로 하는, 혈당강하용 약학 조성물.
- 제 1항의 바실러스 서브틸리스 KK71 균주의 배양액을 유효성분으로 포함하는, 식품 첨가제.
- 제 4항에 있어서,상기 배양액이 분무-건조 또는 동결-건조하여 제조된 분말 형태인 것을 특징으로 하는, 식품 첨가제.
- 제 4항에 있어서,혈당강하 효과를 나타내는 것을 특징으로 하는, 식품 첨가제.
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