KR100847781B1 - 세라마이드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 및치료용 약학적 조성물 - Google Patents

세라마이드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 및치료용 약학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR100847781B1
KR100847781B1 KR1020070002038A KR20070002038A KR100847781B1 KR 100847781 B1 KR100847781 B1 KR 100847781B1 KR 1020070002038 A KR1020070002038 A KR 1020070002038A KR 20070002038 A KR20070002038 A KR 20070002038A KR 100847781 B1 KR100847781 B1 KR 100847781B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
triazol
ene
octane
oct
Prior art date
Application number
KR1020070002038A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20080065086A (ko
Inventor
김상희
이태호
조민재
Original Assignee
재단법인서울대학교산학협력재단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 재단법인서울대학교산학협력재단 filed Critical 재단법인서울대학교산학협력재단
Priority to KR1020070002038A priority Critical patent/KR100847781B1/ko
Publication of KR20080065086A publication Critical patent/KR20080065086A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100847781B1 publication Critical patent/KR100847781B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 세라마이드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 화학식 1로 표시되는 세라마이드 유도체는 스핀고리피드의 아마이드 부분을 생물학적 등입체성을 가진 트리아졸로 변경하여 합성한 것으로, 세라마이드의 활성을 모방할 뿐만 아니라 연관된 효소들을 조절함으로써 스핀고리피드 대사 물질들의 균형을 바꿈으로써, 본 발명의 세라마이드 유도체는 비정상적으로 손상된 세포에 의해 유발되는 각종 질병 등에 세포 사멸 유도의 조절제 또는 암 예방 및 치료제로 개발될 수 있을 것으로 기대된다.
[화학식 1]
Figure 112007086829992-pat00001
(상기 식에서, R1 및 R2는 명세서에 정의된 바와 같음).
세라마이드 유도체, 1,2,3-트리아졸, 세포사멸, 암 예방 및 치료제

Description

세라마이드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물{Ceramide derivatives, pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method and pharmaceutical composition for the prevention and treatment of cancers containing the same as an active ingredient}
도 1은 C-2 세라마이드 및 본 발명의 화학식 1의 유도체에 의해 사멸된 암세포의 DNA 분석 결과를 나타내고,
도 2는 스핀고리피드의 대사를 나타낸다.
본 발명은 세라마이드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 특히, 스핀고리피드 대사 물질들의 균형을 바꾸고, 비정상적으로 손상된 세포에 의해 유발되는 각종 질병 특히, 암 예방 및 치료제로 개발될 수 있는 세라마 이드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물에 대한 것이다.
세포사멸(apoptosis)은 진핵세포에서 나타나는 세포의 파괴 또는 자살을 의미하며(Kerr, et al., British Journal of Cancer, 26, 239-257, 1972), 동물의 정상적인 발생조절 및 불필요하거나, 비정상적으로 손상된 세포의 제거 등 개체의 항상성(homeostasis) 유지를 위해 에너지를 필요로 할 뿐 아니라 특징적인 세포 형태를 가지고 있다(Thompson, C. B, Science, 267, 1456-1462, 1995; 및 Raff. M, Nature, 396, 119-122, 1998). 이러한 세포사멸은 세포가 수축(shrinkage)되면서 접하고 있던 주변세포와 떨어지게 되고, 세포막의 기포형성(blebbing)으로 변하게 되며, 더 나아가 핵이 응축(condensation)되고 핵 내에 있는 DNA가 작은 올리고뉴클레오타이드(oligonucleotide) 절편으로 잘려져 세포사멸체(apoptotic body)를 형성하게 된다. 이렇게 형성된 세포사멸체가 대식세포에 의해 식세포작용과 같은 일련의 과정을 거치면서 세포사멸이 일어나게 된다. 대부분의 형태학적 변화는 세포사멸 과정에서 활성화 효소인 아스파라긴산 특이적 시스테인 프로테아제(aspartic acid-specific cysteine protease; caspase)들에 의해 이루어진다(Hengartner, M. O., Nature, 407, 770-776, 2000; Nicholson, D. W. 및 Thornberry. N. A., Trends. Biochem. Sci., 22, 290-306, 1997; Budihardjo. I., et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol., 15, 269-290, 1999; 및 Degterev. A., et al., Oncogene, 22, 8543-8567, 2003).
세포사멸과 세포증식(Proliferation)은 상반되는 세포 내 과정으로서 다세포 생명체의 항상성을 유지하는 체계이다. 최근에는, 이러한 세포사멸과 세포증식의 상반된 시스템에서 여러 가지 공통된 조절인자들, 예를 들면, 세포분열을 조절하는 인자인 p53, p21, 레티노블라스토마(retinoblastoma, Rb) 단백질, 단백질 탈인산화 효소인 cdc25, 종양 단백질인 c-Myc, 전사 조절인자인 E2F-1과 바이러스성 종양 단백질인 E1A 등이 세포사멸을 조절하는 것으로 보고되고 있다. 또한, 세포분열을 조절하는 중요 단백질인 사이클린 의존성 키나제-2는 세포분열 과정에서뿐만 아니라, 세포사멸 과정에서 그 활성화가 필수적으로 요구되며 이러한 효소의 활성을 선택적으로 저해할 경우, 세포사멸의 진행이 차단될 뿐만 아니라 세포성장이 정상 수준으로 회복된다는 일련의 보고(Ying Hua Jin, et. al., J. Biol. Chem., 276, 30256-30263, 2000)가 있다.
세포성장-사멸의 가역적 제어기술(Cell Survival-Death Reversible Controlling Technology)은 세포사멸 조절요법(Apoptosis Modulating Therapy) 개발을 위한 차세대 핵심 기술이다. 최근 연구 결과에 의하면, 다양한 질병에 있어서 그 발병 원인이 근본적으로 세포사멸 신호전달 기구의 비정상적인 기능에 의해 발생하는 것으로 밝혀지고 있으며(Nicholson, D.W., Nature, 407, 810-816, 2000), 이러한 세포사멸 조절요법은 세포사멸을 유도하거나 또는 억제함으로써 비정상적인 세포의 사멸에 의한 질병의 진행을 차단 및 비정상적인 세포를 정상세포로 전환시 켜 근본적으로 질병을 치료하는데 유용하다.
전 세계에서 경쟁적으로 개발되고 있는 세포사멸 조절요법의 적용 질환으로는 백혈병을 비롯한 암, 치매, 파킨슨병, AIDS 및 노화현상 등의 각종 노인성 및 퇴행성 질환 등이 있다. 또한, 최근 연구 결과에 의하면 대부분의 질병에 있어서 그 발병이 궁극적으로 세포사멸 신호전달 기구의 비정상적인 기능에 의한 것으로 밝혀짐에 따라, 세포사멸 조절요법은 더욱 다양한 영역의 질병 치료에 유용한 기반 기술로 각광받고 있다.
한편, 스핀고리피드(sphingolipid)란 스핀고신(sphingosine) 또는 그와 유사한 장쇄 아미노알코올을 가진 지질(리피드)인데, 스핀고미엘린, 세레브로시드, 강글리오시드 등을 함유하고 글리세린을 포함하는 복합지질(글리세롤포스포리피드)을 가르킨다. 스핀고리피드는 세포질 안의 리소좀에 있는 가수분해 효소에 의해 분해되는데, 유전자 이상으로 인해 이 효소의 하나가 선천적으로 결손되면 리소좀 안에 축적된다. 그 대사산물, 즉 세라마이드(ceramide), 스핀고신 1-포스페이트(sphingosine-1-phosphate, S1P) 및 스핀고신 1-포스포콜린(sphingosine-1-phosphocoline)은 다양한 세포 내 전달과정을 조절하는 2차 전령자(second messenger)의 역할을 한다. 또한, 세라마이드는 세포 사멸 촉진(pro-apoptotic) 및 증식 억제 활성(anti-proliferative activity)을 갖는 반면에 그것의 대사산물인 스핀고신 1-포스페이트는 반대의 작용을 보인다. 그러므로 스핀고리피드 대사작용에 포함된 효소들의 조절 또는 스핀고이드의 국부 전달을 통하여 스핀고리피드 대사의 밸런스를 조절하는 세포 내 전달과정을 조절할 수 있다.
세라마이드는 스핀고리피드 대사에서 핵심 선구물질로서와 모든 주요한 스핀고리피드들의 분화 전단계의 물질로서 중심적인 역할을 수행한다(도 2 참조). 세라마이드의 아미드 결합은 세라마이드 분해 효소에 의해 지방산과 스핀고신으로 분해된다. 그 결과로 생성된 스핀고신은 그 자체로도 생물활성이 있으며 스핀고신 키나아제에 의해 스핀고신 1-포스페이트를 형성할 수 있는 기질로서도 작용할 수 있다.
현재 다양한 아마이드 부분의 생물학적 등입체성계(bioisoster) 중에서 1,2,3-트리아졸(1,2,3-triazole)이 약품 개발에서 주목받고 있다. 트리아졸은 아마이드 결합의 위상적 그리고 전자적인 특성(모양새)으로 변형시킬 수 있고 수소결합과 쌍극자-쌍극자 상호작용(dipole-dipole interaction)에 활발히 관여할 수 있다.
이에, 본 발명자들은 스핀고리피드에 1,2,3-트리아졸을 도입하여 가수분해적으로 안정한 세라마이드 유도체들을 합성함으로써, 세라마이드의 활성을 모방할 뿐만 아니라 연관된 효소들을 조절함으로써 스핀고리피드 대사 물질들의 균형을 바꿀 것을 알아내고, 본 발명의 세라마이드 유도체가 비정상적으로 손상된 세포에 의해 유발되는 각종 질병 특히, 암 예방 및 치료제로 개발될 수 있음을 발견하여 본 발 명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 세라마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 세라마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규 세라마이드 유도체를 제공한다.
Figure 112007001729101-pat00002
상기 식에서
R1은 비치환되거나 1 또는 2 이상의 치환기로 치환된 C1~C35의 알킬기이고,
상기 알킬기가 치환되는 경우, 치환기는 할로겐, 히드록시기, 아미노기, 1 또는 2 이상의 C1~C20의 알킬기로 치환된 아미노기, 티올기, 시아노, 니트로기, 설포닐기, 페닐기, C1~C30의 알콕시기, C1~C30의 알킬기, C1~C30의 할로알킬기, C1~C30의 히드록시알킬기, C1~C30의 알콕시알킬기, C5~C10의 아릴기, C5~C10의 헤테로아릴기, C5~C10의 아릴알킬기 또는 C5~C10의 헤테로아릴알킬기이고,
Figure 112007001729101-pat00003
는 단일결합 또는 이중결합이고,
R2는 상기 결합이 단일결합인 경우에는 히드록시기이며,
상기 결합이 이중결합인 경우에는 수소이다.
바람직하게는,
상기 R1은 비치환되거나 1 또는 2 이상의 치환기로 치환된 C1~C30의 알킬기이고, 상기 알킬기가 치환되는 경우, 치환기는 할로겐, 히드록시기, 아미노기, 1 또는 2 이상의 C1~C15의 알킬기로 치환된 아미노기, 티올기, 시아노기, 니트로기, 설포닐기, 페닐기, C1~C20의 알콕시기, C1~C20의 알킬기, C1~C20의 할로알킬기, C1~C20의 히드록시알킬기, C1~C20의 알콕시알킬기, C5~C8의 아릴기, C5~C8의 헤테로아릴기, C5~C8의 아릴알킬기 또는 C5~C8의 헤테로아릴알킬기이고,
Figure 112007001729101-pat00004
는 단일결합 또는 이중결합이고,
R2는 상기 결합이 단일결합인 경우에는 히드록시기이며,
상기 결합이 이중결합인 경우에는 수소이다.
더욱 바람직하게는,
상기 R1은 비치환되거나 1 또는 2 이상의 치환기로 치환된 C1~C25의 알킬기이고, 상기 알킬기가 치환되는 경우, 치환기는 할로겐, 히드록시기, 아미노기, 1 또는 2 이상의 C1~C10의 알킬기로 치환된 아미노기, 티올기, 페닐기, C1~C20의 알킬기, C1~C20의 할로알킬기 또는 C1~C20의 히드록시알킬기이고,
Figure 112007001729101-pat00005
는 단일결합 또는 이중결합이고,
R2는 상기 결합이 단일결합인 경우에는 히드록시기이며,
상기 결합이 이중결합인 경우에는 수소이다.
가장 바람직하게는,
상기 R1은 비치환되거나 1 또는 2 이상의 치환기로 치환된 C1~C25의 알킬기이고, 상기 알킬기가 치환되는 경우 치환기는 히드록시기이고,
Figure 112007001729101-pat00006
는 단일결합 또는 이중결합이고,
R2는 상기 결합이 단일결합인 경우에는 히드록시기이며,
상기 결합이 이중결합인 경우에는 수소이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 유도체에 있어서, 상기 알킬기는 직쇄 또는 측쇄 알킬기인 것을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 새로운 구조의 세라마이드 유도체의 바람직한 예는 다음과 같다:
1) (2S,3S,4R)-2-(4-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥탄-1,3,4-트리올;
2) (2S,3S,4R)-2-(4-부틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥탄-1,3,4-트리올;
3) (2S,3S,4R)-2-(4-펜틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥탄-1,3,4-트리올;
4) (2S,3S,4R)-2-(4-헥실-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥탄-1,3,4-트리올;
5) (2S,3S,4R)-2-(4-헵틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥탄-1,3,4-트리올;
6) (2S,3S,4R)-2-(4-데실-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥탄-1,3,4-트리올;
7) (2S,3S,4R)-2-(4-트리데실-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥탄-1,3,4-트리올;
8) (2S,3S,4R)-2-(4-헥사데실-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥탄-1,3,4-트리올;
9) (2S,3S,4R)-2-(4-트리코실-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥탄-1,3,4-트리올;
10) (2S,3S,4R)-2-(4-테트라코실-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥탄-1,3,4-트리올;
11) (2S,3S,4R)-2-(4-펜타코실-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥탄-1,3,4-트리올;
12) (2S,3S,4R)-2-(4-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥탄-1,3,4-트 리올;
13) (2S,3S,4R)-2-(4-(히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥탄-1,3,4-트리올;
14) (2S,3S,4R)-2-(4-(히드록시프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥탄-1,3,4-트리올;
15) (2S,3S,4R)-2-(4-(히드록시부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥탄-1,3,4-트리올;
16) (2S,3R,E)-2-(4-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥트-4-엔-1,3-디올;
17) (2S,3R,E)-2-(4-부틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥트-4-엔-1,3-디올;
18) (2S,3R,E)-2-(4-펜틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥트-4-엔-1,3-디올;
19) (2S,3R,E)-2-(4-헥실-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥트-4-엔-1,3-디올;
20) (2S,3R,E)-2-(4-헵틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥트-4-엔-1,3-디올;
21) (2S,3R,E)-2-(4-데실-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥트-4-엔-1,3-디올;
22) (2S,3R,E)-2-(4-트리데실-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥트-4-엔-1,3-디올;
23) (2S,3R,E)-2-(4-헥사데실-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥트-4-엔-1,3-디올;
24) (2S,3R,E)-2-(4-트리코실-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥트-4-엔-1,3-디올;
25) (2S,3R,E)-2-(4-테트라코실-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥트-4-엔-1,3-디올;
26) (2S,3R,E)-2-(4-펜타코실-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥트-4-엔-1,3-디올;
27) (2S,3R,E)-2-(4-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥트-4-엔-1,3- 디올;
28) (2S,3R,E)-2-(4-(2-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥트-4-엔-1,3-디올;
29) (2S,3R,E)-2-(4-(3-히드록시프포필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥트-4-엔-1,3-디올; 및
30) (2S,3R,E)-2-(4-(4-히드록시부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥트-4-엔-1,3-디올.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 세라마이드 유도체는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있다. 상기 염으로는 약학적으로나 생리학적으로 허용되는 다양한 유기산 또는 무기산에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 적합한 유기산으로는, 예를 들면 카복실산, 포스폰산, 술폰산, 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 글루탐산, 아스파르트산, 말레산, 벤조산, 살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산 등을 사용할 수 있고, 적합한 무기산으로는, 예를 들면 염산, 황산 등의 할로겐산 또는 인산 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 세라마이드 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화합물을 모두 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 세라마이드 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112007086829992-pat00019
상기 반응식 1에서,
R1은 화학식 1에서 정의한 다양한 치환기 R1 중에서 선택되는 어느 하나이고,
Figure 112007001729101-pat00008
는 단일결합 또는 이중결합이고,
R2는 상기 결합이 단일결합인 경우에는 히드록시기이며,
상기 결합이 이중결합인 경우에는 수소이다.
이하, 본 발명에 따른 화학식 1의 유도체의 제조방법을 상세하게 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 유도체는 출발물질인 화학식 2의 화합물을 다양한 치환기 R1을 갖는 말단 알카인(terminal alkyne) 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 제조방법은 단일단계 반응으로써, 또 다른 출발물질인 알카인의 치환기 R1에 따라 다양한 치환기를 갖는 세라마이드 유도체를 제공할 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 2의 화합물을 0.2 내지 0.5 M의 t-부틸알콜/물(1:1, v/v) 혼합 용매에서 상기 알카인, 0.5 M 황화구리 및 1 M 나트륨아스코르베이트와 실온에서 혼합한 후, 50 ℃에서 반응시켜 상기 화학식 1의 목적 화합물을 합성할 수 있다. 합성 후 얻은 반응 생성물은 에틸아세테이트로 추출한 후 농축하여 헥산/에틸아세테이트 또는 메틸렌클로라이드/메틸알콜의 혼합용매를 전개용매로 이용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 화학식 1의 목적 화합물을 얻을 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 세라마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 스핀고리피드 대사 조절제를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 세라마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
스핀고리피드의 대사산물, 즉 세라마이드(ceramide), 스핀고신 1-포스페이트(sphingosine-1-phosphate, S1P) 및 스핀고신 1-포스포콜린(sphingosine-1-phosphocoline)은 다양한 세포 내 전달과정을 조절하는 2차 전령자(second messenger)의 역할을 한다. 또한, 세라마이드는 세포 사멸 촉진(pro-apoptotic) 및 증식 억제 활성(anti-proliferative activity)을 갖는 반면에 그것의 대사산물 인 스핀고신 1-포스페이트는 반대의 작용을 보인다. 그러므로 스핀고리피드 대사작용에 포함된 효소들의 조절 또는 스핀고이드의 국부 전달을 통하여 스핀고리피드 대사의 밸런스를 조절하는 세포 내 전달과정을 조절할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 유도체들의 세포독성은 사슬의 길이에 따라 높은 영향력이 있다. 실시예 1 내지 30의 화합물들은 상기 암세포주에 대하여 세포독성을 가지며, 암세포 성장 장애에 큰 효과가 있는 것으로 나타났으며, 이들 중 짧은 길이의 알킬 사슬을 갖는 실시예 화합물들은 비교예 1 화합물보다 더 좋은 효과를 나타냈다(실험예 1 참조).
상기 암세포에 대한 세포독성이 세포 사멸 유도의 조절에 의해 된 것인지 결정짓기 위해 수행한 실험에서, 도 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 유도체들은 세포 사멸 성격의 DNA 절단에 영향을 미치는 것을 알 수 있었다. DNA 절단 분석을 통하여, 본 발명의 화학식 1의 유도체들이 암세포에서 세포 사멸을 유도한다는 것을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1의 세라마이드 유도체들은 비정상적으로 손상된 세포에 의해 유발되는 각종 질병 등에 대해 세포 사멸 유도의 조절제 또는 암 치료를 위한 유용한 예방 및 치료용 약학적 조성물로 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 세라마이드 유도체들은 암과 같은 비정상적으로 손상된 세포에 의해 유발되는 각종 질병 등에 대해 세포 사멸 유도의 조절제 또는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 세라마이드 유도체는 임상투여시에 경구 또는 점막 투여, 정맥 투여, 근육 주사를 포함하는 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 제공될 수 있다. 본 발명의 갈락토실세라마이드 유도체를 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며 이러한 고형제제는 하나 이상의 화학식 1의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이크 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조제, 좌제 등이 포함된다. 비수성 용제 및 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트 등과 같은 주사 투여가 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1 세라마이드 유도체는 스핀고리피드 대사를 조절하기에 효과적인 양으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 화학식 1의 세라마이드 유도체는 인간에게 일 회 내지 수회로 투여될 수 있고, 투여량은 1~250 μg이고, 더욱 바람직하게는 2~50 μg이다.
이하 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명한다. 단, 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것인 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 세라마이드 유도체 1의 제조
(2S,3S,4R)-2-(4-프로필-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)옥탄-1,3,4- 트리올의 제조
아지도파이토스핀고신(1.0 당량)과 1-펜틴(1-알카인, 1.5 당량)을 t-부틸알콜/물(1:1, 0.2~0.5 M) 혼합용액에 혼합한 후, 0.5 M 황화구리(Ⅱ)(1-알카인의 10 몰%)와 1 M 나트륨 아스코르베이트(1-알카인의 40 몰%)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50 ℃에서 하루 동안 교반한 후, 에틸아세테이트를 이용하여 희석하고 소금물을 이용해서 세척하였다. 에틸아세테이트층을 황산마그네슘을 통해 건조시킨 후 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매= 헥산/에틸아세테이트, 1:2 또는 메틸렌클로라이드/메틸알콜, 10:1)을 수행하여 흰색의 고체인 목적 화합물(130 mg, 88%, 1)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz 3H), 1.15-1.62 (m, 26H), 1.70 (qt J =7.3, 7.3 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.40-3.27 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 5.4, 6.9 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.91 (td, J = 5.8, 5.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H).
<실시예 2> 세라마이드 유도체 2
(2S,3S,4R)-2-(4-부틸-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)옥탄-1,3,4- 트리올의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 따라 1-알카인으로 1-헥신을 사용하여 흰색 고체인 목적 화합물(150 mg, 90%, 2)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz 3H), 1.20-1.71 (m, 30H), 2.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.40-3.27 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 5.1, 6.5 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.90 (td, J = 5.8, 5.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H).
<실시예 3> 세라마이드 유도체 3
(2S,3S,4R)-2-(4- 펜틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)옥탄-1,3,4- 트리올의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 따라 1-알카인으로 1-헵틴을 사용하여 흰색 고체인 목적 화합물(168 mg, 89%, 3)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 0.89 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 6.3 Hz 3H), 1.20-1.73 (m, 32H), 2.69 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.29-3.34 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 5.1, 6.3 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.89 (td, J = 5.8, 5.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H).
<실시예 4> 세라마이드 유도체 4
(2S,3S,4R)-2-(4-1H- 헥실 -1,2,3- 트리아졸 -1-일)옥탄-1,3,4- 트리올의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 따라 1-알카인으로 1-옥틴을 사용하여 흰색 고체인 목적 화합물(220 mg, 94%, 4)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.7 Hz 3H), 1.20-1.72 (m, 34H), 2.69 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.27-3.31 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 5.1, 6.3 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.89 (td, J = 5.8, 5.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H).
<실시예 5> 세라마이드 유도체 5
(2S,3S,4R)-2-(4- 헵틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)옥탄-1,3,4- 트리올의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 따라 1-알카인으로 1-노닌을 사용하여 흰색 고체인 목적 화합물(180 mg, 95%, 5)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 0.891 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.893 (t, J = 6.7 Hz 3H), 1.20-1.70 (m, 36H), 2.69 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.29-3.31 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 5.1, 6.0 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.89 (td, J = 5.8, 5.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H).
<실시예 6> 세라마이드 유도체 6
(2S,3S,4R)-2-(4-데실-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)옥탄-1,3,4- 트리올의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 따라 1-알카인으로 1-도데신을 사용하여 흰색 고체인 목적 화합물(80 mg, 82%, 6)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 0.891 (t, J = 6.6 Hz, 6H), 1.20-1.70 (m, 39H), 2.69 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.29-3.40 (m, 1H), 3.79 (app. t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.89 (td, J = 5.8, 5.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H).
<실시예 7> 세라마이드 유도체 7
(2S,3S,4R)-2-(4- 트리데실 -1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)옥탄-1,3,4- 트리올의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 따라 1-알카인으로 1-펜타데신을 사용하여 흰색 고체인 목적 화합물(192 mg, 93%, 7)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, C5D5N) d 0.86 (t, J = 6.6 Hz, 6H), 1.20-1.40 (m, 42H), 1.68 (m 3H), 1.85 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.86 (m 2H), 5.88 (m, 1H), 8.27 (s, 1H).
<실시예 8> 세라마이드 유도체 8
(2S,3S,4R)-2-(4- 헥사데실 -1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)옥탄-1,3,4- 트리올의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 따라 1-알카인으로 1-옥타데신을 사용하여 흰색 고체인 목적 화합물(163 mg, 87%, 8)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, C5D5N) d 0.85 (t, J = 6.3 Hz, 6H), 1.20-1.40 (m, 48H), 1.68 (m 3H), 1.84 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.80 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.86 (m 2H), 5.87 (m, 1H), 8.26 (s, 1H).
<실시예 9> 세라마이드 유도체 9
(2S,3S,4R)-2-(4- 트리코실 -1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)옥탄-1,3,4- 트리올의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 따라 1-알카인으로 1-펜타코신을 사용하여 흰색 고체인 목적 화합물(140 mg, 89%, 9)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, C5D5N) d 0.86 (t, J = 6.5 Hz, 6H), 1.20-1.40 (m, 62H), 1.69 (m 3H), 1.85 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.81 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.88 (m 2H), 5.87 (m, 1H), 8.27 (s, 1H).
<실시예 10> 세라마이드 유도체 10
(2S,3S,4R)-2-(4- 테트라코실 -1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)옥탄-1,3,4- 트리올의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 따라 1-알카인으로 1-헥사코신을 사용하여 흰색 고체인 목적 화합물(136 mg, 85%, 10)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, C5D5N) d 0.86 (t, J = 6.5 Hz, 6H), 1.20-1.40 (m, 64H), 1.68 (m 3H), 1.85 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.81 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.88 (m 2H), 5.87 (m, 1H), 8.27 (s, 1H).
<실시예 11> 세라마이드 유도체 11
(2S,3S,4R)-2-(4- 펜타코실 -1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)옥탄-1,3,4- 트리올의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 따라 1-알카인으로 1-헵타코신을 사용하여 흰색 고체인 목적 화합물(114 mg, 86%, 11)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, C5D5N) d 0.86 (t, J = 6.5 Hz, 6H), 1.15-1.40 (m, 66H), 1.69 (m 3H), 1.86 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.81 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.88 (m 2H), 5.87 (m, 1H), 8.27 (s, 1H).
<실시예 12> 세라마이드 유도체 12
(2S,3S,4R)-2-(4-( 히드록시메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)옥탄-1,3,4- 트리올의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 따라 1-알카인으로 1-프로핀-1-올을 사용하여 흰색 고체인 목적 화합물(168 mg, 93%, 12)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24-1.35 (m, 24H),1.52 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 3.34(m, 1H), 3.73 (dd, J = 4.1, 6.9 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.99 (m, 1H), 8.00 (s, 1H).
<실시예 13> 세라마이드 유도체 13
(2S,3S,4R)-2-(4-( 히드록시에틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)옥탄-1,3,4- 트리올 의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 따라 1-알카인으로 1-부틴-1-올을 사용하여 흰색 고체인 목적 화합물(98 mg, 90%, 13)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.24-1.35 (m, 24H), 1.52 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 2.91 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 4.5, 6.3 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 6.8 2H), 4.12 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.95 (m, 1H), 7.88 (s, 1H).
<실시예 14> 세라마이드 유도체 14
(2S,3S,4R)-2-(4-(히드록시프로필)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)옥탄-1,3,4- 트리올의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 따라 1-알카인으로 1-펜틴-1-올을 사용하여 흰색 고체인 목적 화합물(136 mg, 87%, 14)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.20-1.34 (m, 24H), 1.52 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.74 (dd, J = 4.5, 6.6 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.93 (m, 1H), 7.84 (s, 1H).
<실시예 15> 세라마이드 유도체 15
(2S,3S,4R)-2-(4-( 히드록시부틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)옥탄-1,3,4- 트리올의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 따라 1-알카인으로 1-헥신-1-올을 사용하여 흰색 고체인 목적 화합물(159 mg, 91%, 15)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.20-1.34 (m, 24H), 1.50-1.80 (m 6H), 2.73 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.57 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.75 (dd, J = 4.8, 6.9 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.92 (m, 1H), 7.83 (s, 1H).
<실시예 16> 세라마이드 유도체 16
(2S,3R,E)-2-(4-프로필-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 옥트 -4-엔-1,3- 디올의 제조
아지도 스핀고신(1.0 당량)과 1-펜틴(1-알카인, 1.5 당량)을 t-부틸알콜/물(1:1, 0.2~0.5 M) 혼합용액에 혼합한 후, 0.5 M 황화구리(Ⅱ)(1-알카인의 10 몰%)와 1 M 나트륨 아스코르베이트(1-알카인의 40 몰%)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50 ℃에서 하루 동안 교반한 후, 에틸아세테이트를 이용하여 희석하고 소금물을 이용해서 세척하였다. 에틸아세테이트층을 황산마그네슘을 통해 건조시킨 후 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매= 헥산/에틸아세테이트, 1:2 또는 메틸렌클로라이드/메틸알콜, 10:1)을 수행하여 흰색의 고체인 목적 화합물(49 mg, 90%, 16)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz 3H), 1.20-1.33 (m, 27H), 1.70 (qt J =7.2, 7.2 Hz, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.65 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.36 (t, J = 7.7 Hz 1H), 4.47 (qt, J = 4.3, 7.3 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 7.7, 15.5 Hz, 1H), 5.51 (dt, J = 6.9, 15.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H).
<실시예 17> 세라마이드 유도체 17
(2S,3R,E)-2-(4-부틸-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 옥트 -4-엔-1,3- 디올의 제조
상기 실시예 16의 제조방법에 따라 1-알카인으로 1-헥신을 사용하여 흰색 고체인 목적 화합물(72 mg, 86%, 17)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz 3H), 1.20-1.34 (m, 24H), 1.71 (qt J =7.2, 7.2 Hz, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.64 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.11 (m, 2H), 4.34 (t, J = 7.7 Hz 1H), 4.47 (qt, J = 4.4, 7.5 Hz, 1H), 5.28 dd, J = 7.7, 15.5 Hz, 1H), 5.51 (dt, J = 6.9, 15.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H).
<실시예 18> 세라마이드 유도체 18
(2S,3R,E)-2-(4- 펜틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 옥트 -4-엔-1,3- 디올의 제조
상기 실시예 16의 제조방법에 따라 1-알카인으로 1-헵틴을 사용하여 흰색 고체인 목적 화합물(70 mg, 88%, 18)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz 3H), 1.20-1.35 (m, 24H), 1.66 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.35 (t, J = 7.8 Hz 1H), 4.47 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 7.5, 15.3 Hz, 1H), 5.50 (dt, J = 6.3, 15.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H).
<실시예 19> 세라마이드 유도체 19
(2S,3R,E)-2-(4- 헥실 -1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 옥트 -4-엔-1,3- 디올의 제조
상기 실시예 16의 제조방법에 따라 1-알카인으로 1-옥틴을 사용하여 흰색 고체인 목적 화합물(74 mg, 92%, 19)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.3 Hz 3H), 1.20-1.35 (m, 26H), 1.67 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.68 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.35 (t, J = 7.8 Hz 1H), 4.47 (m, 1H), 5.26 (dd, J = 7.5, 15.3 Hz, 1H), 5.50 (dt, J = 6.3, 15.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H).
<실시예 20> 세라마이드 유도체 20
(2S,3R,E)-2-(4- 헵틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 옥트 -4-엔-1,3- 디올의 제조
상기 실시예 16의 제조방법에 따라 1-알카인으로 1-노닌을 사용하여 흰색 고체인 목적 화합물(81 mg, 89%, 20)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.6 Hz 3H), 1.18-1.35 (m, 28H), 1.66 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.35 (t, J = 7.8 Hz 1H), 4.47 (m, 1H), 5.26 (dd, J = 7.5, 15.0 Hz, 1H), 5.49 (dt, J = 6.6, 15.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H).
<실시예 21> 세라마이드 유도체 21
(2S,3R,E)-2-(4-데실-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 옥트 -4-엔-1,3- 디올의 제조
상기 실시예 16의 제조방법에 따라 1-알카인으로 1-도데신을 사용하여 흰색 고체인 목적 화합물(46 mg, 82%, 21)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 6H), 1.18-1.35 (m, 36H), 1.66 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.35 (t, J = 7.8 Hz 1H), 4.47 (m, 1H), 5.26 (dd, J = 7.5, 15.0 Hz, 1H), 5.49 (dt, J = 6.6, 15.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H).
<실시예 22> 세라마이드 유도체 22
(2S,3R,E)-2-(4- 트리데실 -1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 옥트 -4-엔-1,3- 디올의 제조
상기 실시예 16의 제조방법에 따라 1-알카인으로 1-펜타데신을 사용하여 흰 색 고체인 목적 화합물(50 mg, 90%, 22)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, C5D5N) d 0.86 (app. t, J = 5.5 Hz, 6H), 1.20-1.40 (m, 42H), 1.73 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.84 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.23(qt, J = 3.6, 3.6 Hz, 1H) 5.81 (m, 2H), 8.15 (s, 1H).
<실시예 23 세라마이드 유도체 23
(2S,3R,E)-2-(4- 헥사데실 -1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 옥트 -4-엔-1,3- 디올의 제조
상기 실시예 16의 제조방법에 따라 1-알카인으로 1-옥타데신을 사용하여 흰색 고체인 목적 화합물(40 mg, 85%, 23)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, C5D5N) d 0.86 (app. t, J = 5.5 Hz, 6H), 1.20-1.40 (m, 47H), 1.73 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.83 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.22(qt, J = 3.6, 3.6 Hz, 1H) 5.83 (m, 2H), 8.15 (s, 1H).
<실시예 24> 세라마이드 유도체 24
(2S,3R,E)-2-(4- 트리코실 -1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 옥트 -4-엔-1,3- 디올의 제 조
상기 실시예 16의 제조방법에 따라 1-알카인으로 1-펜타코신을 사용하여 흰색 고체인 목적 화합물(53 mg, 89%, 24)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, C5D5N) d 0.86 (app. t, J = 5.5 Hz, 6H), 1.20-1.40 (m, 62H), 1.73 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.83 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.67 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 5.22(qt, J = 3.6, 3.6 Hz, 1H) 5.83 (m, 2H), 8.14 (s, 1H).
<실시예 25> 세라마이드 유도체 25
(2S,3R,E)-2-(4- 테트라코실 -1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 옥트 -4-엔-1,3- 디올의 제조
상기 실시예 16의 제조방법에 따라 1-알카인으로 1-헥사코신을 사용하여 흰색 고체인 목적 화합물(80 mg, 88%, 25)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, C5D5N) d 0.86 (m, 6H), 1.15-1.40 (m, 64H), 1.74 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.83 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.67 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.21 (qt, J = 3.9, 3.9 Hz, 1H) 5.83 (m, 2H), 8.15 (s, 1H).
<실시예 26> 세라마이드 유도체 26
(2S,3R,E)-2-(4- 펜타코실 -1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 옥트 -4-엔-1,3- 디올의 제조
상기 실시예 16의 제조방법에 따라 1-알카인으로 1-헵타코신을 사용하여 흰색 고체인 목적 화합물(40 mg, 84%, 26)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, C5D5N) d 0.86 (m, 6H), 1.15-1.40 (m, 66H), 1.74 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.83 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.67 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.21 (qt, J = 3.9, 3.9 Hz, 1H) 5.83 (m, 2H), 8.15 (s, 1H).
<실시예 27> 세라마이드 유도체 27
(2S,3R,E)-2-(4-( 히드록시메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 옥트 -4-엔-1,3- 디올 의 제조
상기 실시예 16의 제조방법에 따라 1-알카인으로 1-프로핀-1-올을 사용하여 흰색 고체인 목적 화합물(51 mg, 93%, 27)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20-1.35 (m, 22H), 1.90 (m, 2H), 4.10(m, 2H), 4.39 (app. t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.53 (dt, J = 4.2, 4.2 Hz, 1H) 4.66 (s, 1H) 5.30 (dd, J = 7.5, 15.0 Hz, 1H), 5.56 (dt, J = 6.6, 15.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H).
<실시예 28> 세라마이드 유도체 28
(2S,3R,E)-2-(4-(2- 히드록시에틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 옥트 -4-엔-1,3- 디 올의 제조
상기 실시예 16의 제조방법에 따라 1-알카인으로 1-부틴-1-올을 사용하여 흰색 고체인 목적 화합물(50 mg, 90%, 28)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20-1.35 (m, 22H), 1.91 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.37 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.50 (dt, J = 4.2, 4.2 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 7.5, 15.1 Hz, 1H), 5.55 (dt, J = 6.6, 15.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H).
<실시예 29> 세라마이드 유도체 29
(2S,3R,E)-2-(4-(3- 히드록시프포필 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 옥트 -4-엔-1,3-디올의 제조
상기 실시예 16의 제조방법에 따라 1-알카인으로 1-펜틴-1-올을 사용하여 흰색 고체인 목적 화합물(53 mg, 92%, 29)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20-1.35 (m, 22H), 1.87 (m, 4H), 2.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.36 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.47 (dt, J = 4.2, 4.2 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 7.5, 15.0 Hz, 1H), 5.52 (dt, J = 6.6, 15.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H).
<실시예 30> 세라마이드 유도체 30
(2S,3R,E)-2-(4-(4- 히드록시부틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 옥트 -4-엔-1,3- 디올의 제조
상기 실시예 16의 제조방법에 따라 1-알카인으로 1-헥신-1-올을 사용하여 흰색 고체인 목적 화합물(45 mg, 90%, 30)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21-1.35 (m, 24H), 1.87 (m, 4H), 2.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.36 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.47 (dt, J = 4.3, 4.3 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 7.5, 15.0 Hz, 1H), 5.52 (dt, J = 6.6, 15.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H).
<실험예 1> 실시예 화합물들의 다양한 암세포에 대한 세포독성 실험
1,2,3-트리아졸을 포함하여 이루어진 본 발명의 화학식 1의 유도체 화합물들이 세포의 자연사멸에 영양을 미치는 지를 확인하기 위하여 설포로다마이드 B(sulforhodamide B; SRB) 분석을 이용하여 인간 결장암, 인간 세기관지 폐포암 및 인간 만성 골수성 백혈병의 다양한 암세포(각각 HTC-116, NCI-H358 및 K-562)에 대한 세포독성 실험을 수행하였다. 암세포에 대한 세포독성 실험 결과를 표 1에 나타내었다.
<비교예 1> C2-세라마이드들의 다양한 암세포에 대한 세포독성 실험
세포침투성이 있는 하기 화학식 2의 C2-세라마이드를 양성 대조군으로 사용하여 실험예 1과 동일한 조건으로 세포독성 실험을 수행하였다. 비교예 1의 암세포에 대한 세포독성 실험 결과를 표 1에 함께 나타내었다.
[화학식 2]
Figure 112007001729101-pat00009
화합물 EC50(μM)
HTC-116 NCI-H358 K-562
실시예 1 13.9 13.2 14.9
실시예 2 12.9 12.9 14.5
실시예 3 12.0 13.6 13.2
실시예 4 12.0 13.7 12.6
실시예 5 >50 >50 >50
실시예 6 >50 >50 >50
실시예 7 >50 >50 >50
실시예 8 >50 >50 >50
실시예 9 >50 >50 >50
실시예 10 >50 >50 >50
실시예 11 >50 >50 >50
실시예 12 >50 >50 >50
실시예 13 36.8 34.4 45.6
실시예 14 20.8 19.2 28.8
실시예 15 34.8 28.5 35.5
실시예 16 16.0 15.7 13.0
실시예 17 12.9 13.6 12.3
실시예 18 12.7 12.7 10.0
실시예 19 12.5 12.8 8.2
실시예 20 21.2 24.9 8.0
실시예 21 40.1 38.2 32.2
실시예 22 >50 >50 >50
실시예 23 >50 >50 >50
실시예 24 >50 >50 >50
실시예 25 >50 >50 >50
실시예 26 >50 >50 >50
실시예 27 25.6 28.3 39.2
실시예 28 16.8 18.3 17.2
실시예 29 26.1 26.0 33.8
실시예 30 15.8 16.3 13.1
비교예 24.5 19.6 35.1
표 1에 나타난 바와 같이, 트리아졸을 포함하는 본 발명의 화학식 1의 유도체들의 세포독성은 사슬의 길이에 따라 높은 영향력이 있다. 실시예 1 내지 30의 화합물들은 상기 암세포주에 대하여 세포독성을 가지며, 암세포 성장 장애에 큰 효과가 있는 것으로 나타났으며, 이들 중 짧은 길이의 알킬 사슬을 갖는 실시예 화합물들은 비교예 1 화합물보다 더 좋은 효과를 나타냈다. 이는 짧은 길이의 사슬을 갖는 유도체들은 수용성이고 막투과성이므로 세포막에 침투하기가 더욱 용이하기 때문이다. 따라서, 세라마이드의 아미드 부분이 생물학적 등입체성인 트리아졸 부분으로 치환하여 얻은 화합물이 스핀고리피드 대사 조절제로 이용 가능하다는 것을 알 수 있다.
<실험예 2> 실시예 화합물에 대한 K-562 암세포의 DNA 분석
실험예 1의 세포독성이 세포 사멸 유도의 조절에 의해 된 것인지 결정짓기 위해 DNA 절단 분석을 수행하였다. K-562 세포들에 대해서 짧은 사슬을 갖는 실시예 2 및 실시예 17의 화합물을 18시간 동안 처리하였고 DNA 시료들은 아가로즈 겔에서 전기영동으로 추출되고 분석하였다. 양성대조군으로 C2-세라마이드를 사용하였고, 약제를 처리하지 않은 DNA을 컨트롤로 사용하였다.
<비교예 2> C2-세라마이드에 대한 K-562 암세포의 DNA 분석
양성대조군으로 C2-세라마이드를 사용하여 실험예 2와 동일한 조건으로 K-562 암세포의 DNA 분석을 수행하였다.
도 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 유도체들은 세포 사멸 성격의 DNA 절단에 영향을 미치는 것을 알 수 있다. 특히, 파이토스핀고신으로부터 유도된 실시예 1 내지 15의 유도체들이 스핀고신으로부터 유도된 실시예 16 내지 30의 유도체들보다 DNA 분열을 유발하는 능력이 더 좋은 것으로 나타났다. 비교예 2의 화합물은 본 발명의 화학식 1의 세라마이드 유도체들보다 훨씬 더 낮은 K-562 DNA 절단을 유발하였다. 따라서, 본 발명의 화학식 1의 유도체들이 K-562 세포들에서 세포 사멸을 유도한다는 것을 알 수 있다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따르면, 화학식 1로 표시되는 세라마이드 유도체는 스핀고리피드의 아마이드 부분을 생물학적 등입체성을 가진 트리아졸로 변경하여 합성한 것으로, 세라마이드의 활성을 모방할 뿐만 아니라 연관된 효소들을 조절함으로써 스핀고리피드 대사 물질들의 균형을 바꿈으로써, 본 발명의 세라마이드 유도체는 비정상적으로 손상된 세포에 의해 유발되는 각종 질병 등에 세포 사멸 유도의 조절제 또는 암 예방 및 치료제로 개발될 수 있을 것으로 기대된다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 세라마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112007086829992-pat00010
    (상기 식에서,
    R1은 비치환되거나 1 또는 2 이상의 치환기로 치환된 C1~C35의 알킬기이고,
    상기 알킬기가 치환되는 경우, 치환기는 할로겐, 히드록시기, 아미노기, 1 또는 2 이상의 C1~C20의 알킬기로 치환된 아미노기, 티올기, 시아노, 니트로기, 설포닐기, 페닐기, C1~C30의 알콕시기, C1~C30의 알킬기, C1~C30의 할로알킬기, C1~C30의 히드록시알킬기, C1~C30의 알콕시알킬기, C5~C10의 아릴기, C5~C10의 헤테로아릴기, C5~C10의 아릴알킬기 또는 C5~C10의 헤테로아릴알킬기이고,
    Figure 112007086829992-pat00011
    는 단일결합 또는 이중결합이고,
    R2는 상기 결합이 단일결합인 경우에는 히드록시기이며,
    상기 결합이 이중결합인 경우에는 수소임).
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1 에서,
    상기 R1은 비치환되거나 1 또는 2 이상의 치환기로 치환된 C1~C30의 알킬기이고, 상기 알킬기가 치환되는 경우, 치환기는 할로겐, 히드록시기, 아미노기, 1 또는 2 이상의 C1~C15의 알킬기로 치환된 아미노기, 티올기, 시아노기, 니트로기, 설포닐기, 페닐기, C1~C20의 알콕시기, C1~C20의 알킬기, C1~C20의 할로알킬기, C1~C20의 히드록시알킬기, C1~C20의 알콕시알킬기, C5~C8의 아릴기, C5~C8의 헤테로아릴기, C5~C8의 아릴알킬기 또는 C5~C8의 헤테로아릴알킬기이고,
    Figure 112007086829992-pat00012
    는 단일결합 또는 이중결합이고,
    R2는 상기 결합이 단일결합인 경우에는 히드록시기이며,
    상기 결합이 이중결합인 경우에는 수소
    인 것을 특징으로 하는 세라마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1 에서,
    상기 R1은 비치환되거나 1 또는 2 이상의 치환기로 치환된 C1~C25의 알킬기이고, 상기 알킬기가 치환되는 경우, 치환기는 할로겐, 히드록시기, 아미노기, 1 또는 2 이상의 C1~C10의 알킬기로 치환된 아미노기, 티올기, 페닐기, C1~C20의 알킬기, C1~C20의 할로알킬기 또는 C1~C20의 히드록시알킬기이고,
    Figure 112007086829992-pat00013
    는 단일결합 또는 이중결합이고,
    R2는 상기 결합이 단일결합인 경우에는 히드록시기이며,
    상기 결합이 이중결합인 경우에는 수소
    인 것을 특징으로 하는 세라마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1 에서,
    상기 R1은 비치환되거나 1 또는 2 이상의 치환기로 치환된 C1~C25의 알킬기이고, 상기 알킬기가 치환되는 경우 치환기는 히드록시기이고,
    Figure 112007086829992-pat00014
    는 단일결합 또는 이중결합이고,
    R2는 상기 결합이 단일결합인 경우에는 히드록시기이며,
    상기 결합이 이중결합인 경우에는 수소
    인 것을 특징으로 하는 세라마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 세라마이드 유도체는
    1) (2S,3S,4R)-2-(4-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥탄-1,3,4-트리올;
    2) (2S,3S,4R)-2-(4-부틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥탄-1,3,4-트리올;
    3) (2S,3S,4R)-2-(4-펜틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥탄-1,3,4-트리올;
    4) (2S,3S,4R)-2-(4-헥실-1H-,2,3-트리아졸-1-일)옥탄-1,3,4-트리올;
    5) (2S,3S,4R)-2-(4-헵틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥탄-1,3,4-트리올;
    6) (2S,3S,4R)-2-(4-데실-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥탄-1,3,4-트리올;
    7) (2S,3S,4R)-2-(4-트리데실-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥탄-1,3,4-트리올;
    8) (2S,3S,4R)-2-(4-헥사데실-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥탄-1,3,4-트리올;
    9) (2S,3S,4R)-2-(4-트리코실-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥탄-1,3,4-트리올;
    10) (2S,3S,4R)-2-(4-테트라코실-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥탄-1,3,4-트리올;
    11) (2S,3S,4R)-2-(4-펜타코실-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥탄-1,3,4-트리올;
    12) (2S,3S,4R)-2-(4-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥탄-1,3,4-트리올;
    13) (2S,3S,4R)-2-(4-(히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥탄-1,3,4-트리올;
    14) (2S,3S,4R)-2-(4-(히드록시프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥탄-1,3,4-트리올;
    15) (2S,3S,4R)-2-(4-(히드록시부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥탄-1,3,4-트리올;
    16) (2S,3R,E)-2-(4-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥트-4-엔-1,3-디올;
    17) (2S,3R,E)-2-(4-부틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥트-4-엔-1,3-디올;
    18) (2S,3R,E)-2-(4-펜틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥트-4-엔-1,3-디올;
    19) (2S,3R,E)-2-(4-헥실-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥트-4-엔-1,3-디올;
    20) (2S,3R,E)-2-(4-헵틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥트-4-엔-1,3-디올;
    21) (2S,3R,E)-2-(4-데실-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥트-4-엔-1,3-디올;
    22) (2S,3R,E)-2-(4-트리데실-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥트-4-엔-1,3-디올;
    23) (2S,3R,E)-2-(4-헥사데실-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥트-4-엔-1,3-디올;
    24) (2S,3R,E)-2-(4-트리코실-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥트-4-엔-1,3-디올;
    25) (2S,3R,E)-2-(4-테트라코실-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥트-4-엔-1,3-디올;
    26) (2S,3R,E)-2-(4-펜타코실-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥트-4-엔-1,3-디올;
    27) (2S,3R,E)-2-(4-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥트-4-엔-1,3-디올;
    28) (2S,3R,E)-2-(4-(2-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥트-4-엔-1,3-디올;
    29) (2S,3R,E)-2-(4-(3-히드록시프포필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥트-4-엔-1,3-디올; 및
    30) (2S,3R,E)-2-(4-(4-히드록시부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥트-4-엔-1,3-디올
    인 것을 특징으로 하는 세라마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 하기 반응식 1 에 나타난 바와 같이, 출발물질로서 화학식 2의 화합물을 알카인 화합물과 반응시켜 제1항의 화학식 1의 세라마이드 유도체를 제조하는 방법:
    [반응식 1]
    Figure 112007086829992-pat00020
    (상기 반응식 1에서,
    R1은 화학식 1에서 정의한 다양한 치환기 R1 중에서 선택되는 어느 하나이고,
    Figure 112007086829992-pat00016
    는 단일결합 또는 이중결합이고,
    R2는 상기 결합이 단일결합인 경우에는 히드록시기이며,
    상기 결합이 이중결합인 경우에는 수소임).
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화학식 1로 표시되는 세라마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 세포 사멸 유도의 조절제.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화학식 1로 표시되는 세라마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물.
KR1020070002038A 2007-01-08 2007-01-08 세라마이드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 및치료용 약학적 조성물 KR100847781B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020070002038A KR100847781B1 (ko) 2007-01-08 2007-01-08 세라마이드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 및치료용 약학적 조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020070002038A KR100847781B1 (ko) 2007-01-08 2007-01-08 세라마이드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 및치료용 약학적 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20080065086A KR20080065086A (ko) 2008-07-11
KR100847781B1 true KR100847781B1 (ko) 2008-07-23

Family

ID=39816076

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020070002038A KR100847781B1 (ko) 2007-01-08 2007-01-08 세라마이드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 및치료용 약학적 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100847781B1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180034044A (ko) 2016-09-27 2018-04-04 (주)아모레퍼시픽 유사 세라마이드 화합물 및 그 제조방법

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Analytical Biochemistry (2005), 340(1), 113-122
J Chromatogr A. 2002 Nov 15;977(1):69-76
Proc Natl Acad Sci U S A. 1983 May;80(9):2608-12

Also Published As

Publication number Publication date
KR20080065086A (ko) 2008-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2814489B1 (en) Compositions and methods for the modulation of specific amidases for n-acylethanolamines for use in the therapy of inflammatory diseases
DE69724777T2 (de) Pentafluorobenzensulfonamiden und analoge
CA2904160C (en) Phenyl sulfonamide derivatives and use thereof in the treatment of arthritis
KR20170008320A (ko) 니코틴아미드 리보시드 유사체 및 그의 제약 조성물 및 용도
US20080199454A1 (en) Caspase inhibitor prodrugs
KR20120087878A (ko) 1,3-프로판디설포닉 애시드의 수송을 위한 방법, 화합물 및 조성물
EA032017B1 (ru) Кристаллические соли (s)-6-((1-ацетилпиперидин-4-ил)амино)-n-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1h)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамида
JP2016538281A (ja) 血液脳関門を通過するタンパク質ホスファターゼ阻害剤
HUE030700T2 (en) Hepatocyte growth factor (scatter factor) modulator pyrazole derivatives
JP2020122010A (ja) アセトアミノフェンコンジュゲートおよびその組成物ならびにその使用方法
JP6313758B2 (ja) 安定化された多機能抗酸化化合物およびその使用方法
US10464883B2 (en) Compounds and methods for the treatment of neurodegenerative diseases
KR100847781B1 (ko) 세라마이드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 및치료용 약학적 조성물
EP0151072A2 (fr) Dérivés de l&#39;acide méthylènediphosphonique, procédé d&#39;obtention et compositions pharmaceutiques antirhumatismales les contenant
CN110198929A (zh) 用于治疗真菌感染的组合物和方法
JP2017524010A (ja) チトクロームｐ４５０阻害剤およびその使用
US10072035B2 (en) Phenanthroline phosphonic acid derivative and preparation method therefor and application thereof
EP3534954A1 (en) Compounds for treatment of neurodegenerative diseases
LU82797A1 (fr) Nouveaux amino-2 benzoyl-3 phenylacetamides et leurs homologues cycliques utiles comme medicaments et compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant
JP2009515943A (ja) アミノ酸誘導体
US20050143346A1 (en) Composition for treating cancer containing n,n-dimethylphytosphingosine
CN101712655B (zh) 一种乙酰胺类衍生物及其在制药中的应用
KR101691536B1 (ko) 신규 fak 저해제를 유효성분으로 포함하는 방사선 민감성 증진용 조성물
KR20080110587A (ko) 신규한 치환 5-원 아자사이클 염 및 단백질 노화 관련 질환의 치료에서의 그의 용도
US20190194143A1 (en) Glucagon receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130702

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140709

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150629

Year of fee payment: 8

LAPS Lapse due to unpaid annual fee