KR100809134B1 - 포스파젠-함유 코팅물을 갖는 이식물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항혈전증 특성을 가지고, 더욱이 약제학적 활성 제제를 함유하는 생체적합성 표면을 갖는 인공 이식물에 관한 것이고, 그것의 생산을 위한 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 항트롬보겐성 특성을 가지고, 약제학적 활성 제제도 함유하는 생체적합성(biocompatible) 코팅물을 갖는 인공적 이식물 및 그것의 제조방법에 관한 것이다.
인공 이식물에 의한 가장 심각한 합병증은 외인성 표면에 혈소판 축적이 증가하게 되는 것으로 고려된다. 인공 심장판막과 같은, 외인성 표면과 사람의 혈액의 접촉에서의 혈전(thrombi) 형성이 본 분야에 개시되어 있다(cf. information material from the company Metronic Hall, Bad Homburg, Carmeda BioActive Oberflache [Carmeda BioActive Surface] (CBSA), pages 1-21; B.D.Ratner, "The Blood Compatibility Catastrophe", J. of Biomed. Mat. Res., Vol. 27, 283-287; and C.W.Akins, "Mechanical Cardiac Valvular Prostheses", The Society of Thoracic Surgeons, 161-171 (1991)). 예를 들어, 세계 시장에서 판매되는 인공 심장판막은 피롤화 탄소로 만들어졌고, 혈전의 성장이 증가하는 경향을 보인다(cf. 상기한 C.W.Akins).
중합체 화합물 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠]이 DE-C-19613048에서 인공 이식물을 코팅하는데 사용되었다. 그것의 효과적인 항트롬보겐성 작용은 Holleman Wiberg, "Stickstoffverbindungen des Phosphors" [Nitrogen Compounds of Phosphorus], Lehrbuch der anorganischen Chemie [Textbook of Inorganic Chemistry], 666-669, 91st-100th Edition, Walter de Gruyter Verlag (1985), 및 Tur, Vinogradova, et al., "Entwicklungstendenzen bei polymeranalogen Umsetzungen von Polyphosphazen" [Tendencies in development of polymer-like reactions of polyphosphazenes], Acta Polymerica 39, 424-429, No. 8, (1988)로부터 공지되어 있다. 특히, DE-C-19613048은 기재로서의 이식 재료 및 기재의 표면에 적어도 부분적으로 적용된 생체적합성의 코팅물을 포함하는 인공 이식물을 개시하고, 상기 코팅물은 다음의 일반식 (Ⅰ)을 갖는 항트롬보겐성 중합체를 함유한다:
여기서, R1 내지 R6은 같거나 다르고, 알콕시, 알킬술포닐, 디알킬아미노 또는 아릴옥시기를 나타내거나 또는 이종원자로 질소를 갖는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴기를 나타낸다; 또한, 상기 문헌은 이러한 인공 이식물을 제조하는 방법도 개시한다.
심장판막 및 스텐트(stent)와 같은 이식물이 갖는 문제점(DE-A-197 53 123 참조)은, 이식물이 이 항트롬보겐성 재료로 코팅되었는가와는 별개로, 이것의 재협착에 대한 경향, 즉, 이식물에 대한 생물학적인 반응으로서 혈관 벽에서 평활근 세포의 증식에 의하여 폭이 좁아지는 경향에 있다는 것이다. Swanson 및 Gershlick(Stent, Vol. 2, 66-73 (1999))에 의한 조사논문은 적합한 활성 제제를 이식물에 적용하는 수많은 시도를 개시한다. 이들은, 68페이지에서 제안된, 중합체-코팅물 스텐트의 사용을 포함하고, 상기 중합체는 활성 제제를 위한 저장기관과 같은 역할을 할 수 있다. 하지만, 생체 외에서는 생체적합적일 수 있는 것으로 알려져 있는, 다양한 생분해성이 있는 중합체로 스텐트가 코팅되는 시험 연구에 있어, 인 비보에서는 염증 경향이 증가하는 것이 발견되었기 때문에, 즉각 그러한 시도가 실행되지 않도록 권고되었다. 또한, 미국 특허 5,788,979 및 5,980,972호는 생분해성이 있는 중합체를 갖는 재료의 코팅물로서, 코팅물이 또한 약제학적 활성 제제를 함유할 수 있다는 것을 개시하고 있다.
극단적인 세포 증식 및 반흔(scares)의 형성을 예방하는 대체적인 시도는 WO 99/16477에 기재되어 있다. 이 경우에는, 상기의, 일반식 (Ⅰ)의 방사성 표지화 중합체, 바람직하기는 인의 방사성 동위원소를 함유하는 중합체를 이식물에 적용한다. (32P로의 β-방사) 방출된 방사선 방사는, 예를 들면, 스텐트 이식에서 재협착증이 발생하는, 조절되지 않는 세포의 성장을 억제한다고 알려져 있다. 물론, 방사성 재료가 사용될 때, 이러한 이식물의 직접적인 사용에서, 안전성이 요구되고, 부작용이 고려되어야 한다.
그러므로, 본 발명의 목적은 이식물의 생체적합성 및 내구성을 향상하기 위해 뛰어난 기계적인 특성뿐만 아니라 항트롬보겐성 및 항-재협착증 특성을 갖는 인공 이식물을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 또 다른 목적은 이러한 이식물을 제조하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 상기 일반식 (Ⅰ)의 중합체는 약제학적으로 활성 제제에 대한 뛰어난 매트릭스(matrix) 특성을 보이고, 이 활성 제제들이 이식 재료에 적용될 때, 상기 중합체는 활성 제제를 조정된 방식으로 그것의 주위로 전달한다는 것이 발견되었다. 놀랍게도, 일반식 (Ⅰ)의 중합체의 생물학적 분해에는 어떠한 염증성 반응도 없다는 것 또한 발견되었다. 이것은 확산 및 용해 과정을 통해서뿐만 아니라, 매트릭스의 생물학적인 분해를 통해서 활성 제제의 조절된 방출, 및 바람직하지않은 염증성 반응의 발생없이 포함된 활성 제제의 연관된 방출을 가능하게 한다.
본 발명은 기재로서의 이식 재료 및 상기 기재 표면에 적어도 부분적으로 적용되는 생체적합성의 코팅물을 포함하는 인공 이식물에 관한 것으로, 상기 코팅물은 하기 일반식 (Ⅰ)을 갖는 항트롬보겐성 중합체 및 하나 이상의 다른(부가적인) 약제학적 활성 제제(이하에서는 간단히 "활성 제제"라고도 함)를 포함한다:
상기 식에서, R1 내지 R6는 같거나 다르고, 알콕시, 알킬술포닐, 디알킬아미노 또는 아릴옥시기를 나타내거나, 또는 이종원자로서 질소를 갖는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴기를 나타낸다.
일반식 (Ⅰ)의 중합체에서, R1 내지 R6의 기 중 적어도 하나는 하나 이상의 불소 원자로 치환된 알콕시기인 것이 바람직하다.
일반식 (Ⅰ)의 중합체에서, 알콕시, 알킬술포닐 및 디알킬아미노기에서의 알킬기는, 예를 들어, 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 곧은 사슬의 또는 가지 달린 사슬의 알킬기이고, 상기 알킬기는, 예를 들어, 불소 원자와 같은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있다.
알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시기이고, 바람직하게는 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있다. 2,2,2-트리플루오로에톡시기가 특히 바람직하다.
알킬술포닐기의 예로는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐 및 부틸술포닐기이다.
디알킬아미노기의 예로는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 및 디부틸아미노기이다.
아릴옥시기에서의 아릴기는, 예를 들어, 하나 이상의 방향족 고리계를 갖는 화합물이고, 상기 아릴기는, 예를 들어, 상기한 바와 같은 하나 이상의 알킬기로 치환될 수 있다.
아릴옥시기의 예로는 페녹시 및 나프톡시기 및 그들의 유도체이다.
헤테로시클로알킬기는, 예를 들어, 3 내지 7개의 원자를 함유하는 고리계를 갖는 화합물이고, 적어도 하나의 고리 원자는 질소 원자이다. 헤테로시클로알킬기는, 예를 들어, 상기한 바와 같은 하나 이상의 알킬기로 치환될 수 있다. 헤테로시클로알킬기의 예로는 피페리디닐, 피레라지닐, 피롤리디닐 및 모르폴리닐기 및 그들의 유도체이다.
헤테로아릴기는, 예를 들어, 하나 이상의 방향족 고리계를 갖는 화합물이고, 적어도 하나의 고리 원자는 질소원자이다. 헤테로아릴기는, 예를 들어, 상기한 바와 같이 하나 이상의 알킬기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴기의 예로는 피롤릴, 피리디닐, 피리디놀릴, 이소퀴놀리닐 및 퀴놀리닐기 및 그들의 유도체이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 생체적합성 코팅물은 항트롬보겐성 중합체 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠]을 함유한다.
다른 약제학적 활성 제제는 바람직하게는 유기(저분자량 또는 고분자량) 화합물, 특히 세포 증식 억제제(팍리타셀 등과 같은), PDGF 반응억제제(티르포스틴스 등과 같은), Raf-1 키나아제 반응억제제, 백혈구의 인테그린(integrin) 차단을 위한 모노클로날 항체, 안티센스 활성 제제(플라스미드 DNA 등과 같은), 수퍼옥사이드 디스무타제, 라디칼 트랩(프로부콜 등과 같은), 스테로이드, 스타틴(세리바스타틴 등과 같은), 코르티코스테로이드(메토트렉사이트, 덱사메타손, 메틸프레드니솔란 [sic] 등과 같은), 아데닐레이트 시클라제 반응억제제(포르스콜린 등과 같은), 소마토스타틴 유사체(안지오펩틴 등과 같은), 항트롬빈 제제(아르가트로반 등과 같은), 산화 질소 공여체, 당단백질 Ⅱb/Ⅲa 수용체 길항제(우로키나제 유도체, 압식시맙, 티로피반 등과 같은), 항혈전증 제제(활성화된 단백질 C, PEG-히루딘, 프로스타글란딘 유사체 등과 같은), 혈관 내피의 성장 인자(VEGF), 트라피딜 등 및 이들의 혼합물과 같은 항미토겐성의 활성 제제이다.
생체적합성 코팅물에서 활성 제제의 함유량이 재협착증을 효과적으로 예방할 수 있을 만큼의 많은 양인 것이 바람직하다. 상기 코팅물은 이 코팅물의 기계적인 특성에 현저한 손상 없이 활성 제제를 50중량%까지 함유할 수 있다는 것을 보여주고 있다. 본 발명에 따르면, 상기 코팅물에서 활성 제제의 비율은 0.01 내지 50중량%의 범위이고, 바람직하게는 0.2 내지 30중량%의 범위이다. 이것은 중합체 대 활성 제제의 중량비가 대략 1:0.0001 내지 1:1, 바람직하게는 1:0.05 내지 1:0.5인 것에 상응한다.
본 발명에 따른 인공 이식물의 생체적합성 코팅물은, 예를 들어, 1㎚ 내지 약 100㎛의 두께, 바람직하게는 10㎚ 내지 10㎛의 두께를 가지고, 최대 약 1㎛의 두께를 갖는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 기재로서 사용되는 이식물 재료에는 특별한 제한이 없다. 그것은 플라스틱류, 금속류, 금속 합금류 및 세라믹류와 같은 이식물 재료일 수 있다. 예를 들어, 상기 이식물 재료는 DE-A-197 53 123에서 기재한 바와 같은 피롤화 탄소 또는 스텐트의 인공 심장판막일 수 있다.
본 발명에 따른 인공 이식물의 하나의 구현예에서, 기재의 표면과 생체적합성 코팅물 사이에 제공된 부착 촉진제를 함유하는 층이 있는 것이다.
부착 촉진제, 또는 스페이서는, 예를 들어, 유기실리콘 화합물, 바람직하게는 아미노-말단의 실란이거나, 또는 아미노실란 또는 알킬포스폰산 기저 화합물인 것이다. 아미노프로필트리메톡시실란이 특히 바람직하다.
부착 촉진제는 특히, 이식물 재료의 표면에 부착 촉진제를 결합하는 것을 통하여, 예를 들어, 이온결합 및/또는 공유결합을 통하여, 그리고 반응성 구성 요소에 대한, 특히 상기 코팅물의 항트롬보겐성 중합체에 대한 부착 촉진제를 추가로 결합하는 것을 통하여, 예를 들어, 이온결합 및/또는 공유결합을 통하여, 이식물 재료의 표면에 대한 상기 코팅물의 부착을 향상시킨다.
더구나, 본 발명에 따른 인공 이식물의 제조방법이 제공되고, 상기 생체적합성의 코팅물은 상기 기재를
(a) 상기 항트롬보겐성 중합체 또는 그의 전구체 및 상기 활성 제제의 혼합물과 반응시키거나,
또는
(b) 항트롬보겐성 중합체 또는 그의 전구체와 반응시켜, 일차 중합체 코팅물을 생성하고 이어서 상기 일차 중합체 코팅물로 활성 제제를 도포/침투시켜, 상기 기재에 생체적합성 코팅물을 적용하는 것으로 이루어는 방법이다.
활성 제제는 흔히 강한 반응 조건에 민감하기 때문에, 특히 공정 변형(a)을 위한, 습식 화학적 공정이 특히 바람직하다. 이 경우에는, 상기 기재는 항트롬보겐성 중합체 및 활성 제제를 함유하는 용액에 담구어진 다음, 임의로 상기 용매는 가열하거나 또는 진공을 적용하는 것 중 하나로 제거된다. 이 공정은 상기 코팅물이 원하는 두께를 가질 때까지 반복된다.
이 공정에 적당한 용매는 에스테르류(에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 에틸 프로피오네이트, 에틸 부티레이트 등), 케톤류(아세톤, 에틸 메틸 케톤 등), 아미드류(디메틸포름아미드 등), 술폭사이드류(DMSO 등) 및 술폰류(술포레인 등)와 같은 극성의 비양성자성 용매로부터 선택된다. 에틸 아세테이트가 특히 바람직하다. 용액에서의 상기 중합체의 농도는 0.001 내지 0.5M, 바람직하게는 0.01 내지 0.1M이다. 활성 제제의 농도는 활성 제제에 대한 중합체의 원하여지는 비율에 의존한다. 담구어 두는 시간은 바람직하게는 10초 내지 100시간의 범위이다. 건조 단계는 예를 들어, 약 -20℃ 내지 300℃의 범위, 바람직하게는 0℃ 내지 200℃의 범위, 특히 바람직하게는 20℃ 내지 100℃의 범위의 온도에서, 진공에서, 대기 중에서, 또는 보호 가스에서 이루어진다.
DE 196 13 048에서 언급된 다른 공정이 또한 안정한 활성 제제를 위해 사용될 수 있는데, 예를 들면 폴리디클로로포스파젠을 적용하고 이어서 반응 화합물과 반응시키거나, 융해시키거나, 또는 승화시키는 공정이다. 이들 공정은 특히 공정 변형(b)의 첫 번째 단계에 사용하기 편리하고, 상기 활성 제제는 두 번째 단계에서 도포되거나 또는 침투되고, 그런 다음 두 번째 단계는 바람직하게는 상기한 바와 같은 온화한 습식 화학적 방법에 의해 실행될 수 있다.
폴리디클로로포스파젠을 사용하는 공정에서, 폴리디클로로포스파젠 및 활성 제제의 혼합물은 기재의 표면에 적용되고, 상기 R1 내지 R6의 정의에 상응하는, 지방족 또는 방향족 알콜류 또는 그의 염, 알킬술폰류, 디알킬아민류 및 이종 원자로 질소를 갖는 지방족 또는 방향족 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 반응 화합물과 반응된다. 상기 폴리디클로로포스파젠은 바람직하게는 불활성 가스의 대기에서 기재의 표면에 적용되고, 임의로 부착 촉진제에 결합되고, 반응 화합물과 반응된다. 대체 가능하게는, 폴리디클로로포스파젠은 감압 하에서 또는 대기 중에서 적용될 수 있고, 임의로 부착 접착제에 결합된다.
헥사클로로시클로트리포스파젠으로부터 출발하여, 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠]과 같은 일반식 (Ⅰ)의 중합체의 생산은 당 기술 분야에 알려져 있다. 헥사클로로시클로트리포스파젠의 중합반응은 Korsak et al., Acta Polymerica 30, No. 5, pages 245-248 (1979)에 광범위하게 기재된다. 중합반응에 의해 생산된 폴리디클로로포스파젠의 에스테르화는 Fear, Thower and Veitch, J. Chem. Soc., page 1324 (1958)에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 바람직한 구현예에서, 상기한 바와 같은 부착 촉진제는 중합체 또는 중합체 전구체 및 활성 제제의 혼합물을 적용하기 전에, 또는 중합체 또는 중합체 전구체를 적용하기 전에 기재의 표면에 적용되고, 예를 들어, 이온결합 및/또는 공유결합을 통하여 표면에 결합된다. 그리고 나서, 폴리디클로로포스파젠의 항트롬보겐성 중합체는 예를 들어, 부착 촉진제로 코팅된 기재 표면에 적용되고, 예를 들어, 이온결합 및/또는 공유결합을 통하여 부착 촉진제에 결합된다.
상기 부착 촉진제는 습식 화학적 반응에 의해 또는 용액에서 또는 융해로부터 또는 승화 또는 분무에 의해 기재에 적용될 수 있다. 수산화된 표면에서 아미노산에 기초한 부착 촉진체의 습식 화학적 결합은 Marco Mantar, page 23, University of Heidelberg (1991)의 학위 논문에 기재되어 있다.
기재 표면은, 카로 산(Caro's acid)으로, 예를 들어, 폴리디클로로포스파젠, 부착 촉진제 또는 항트롬보겐성 중합체를 적용하기 전에 산화적으로 세정될 수 있다. 예를 들어, 플라스틱류, 금속류 또는 세라믹류의 이식물을 위해 사용될 수 있는 것과 같이, 동시 수산화에 의한 표면의 산화 세정은 Ulman Abraham, Analysis of Surface Properties, "An Introduction to Ultrathin Organic Films", 108, 1991에 기재되어 있다.
요약하면, 본 발명에 따른 인공 이식물은 놀랍게도 기재로서의 이식물 재료의 뛰어난 기계적 특성을 유지한다는 것이 입증되고 있다. 예를 들어, 용액으로부터 직접 침전되는 것으로 인한, 본 발명에 따라서 적용된 코팅물에 의해, 그들은 항트롬보겐성뿐만 아니라 항-재협착증 특성을 나타내고, 이러한 인공 이식물의 생체적합성 및 유용성을 현저하게 향상시킨다. 이들의 놀라운 결과는 X-레이 광전자(XPS) 스펙트럼에 의해 쉽게 예증될 수 있다.
본 발명은 다음의 실시예에서 추가로 예증된다.
실시예 1
A: 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠]의 기초가 되는 폴리디클로로포스파젠은 250±1℃의 온도에서 직경 5.0㎜의 앰풀 중에서, 이 앰풀에 널리 퍼진 1.3㎩(10-2㎜Hg)의 압력 하에서 헥사클로로시클로트리포스파젠의 중합반응에 의해 생산된다. 이것은 우선 불활성 기체의 대기에서 폴리디클로로포스파젠 0.1M 용액(용매 5㎖ 중 0.174g)을 제조하여 실시된다. 용매로는 순수한 톨루엔을 사용한다. 그리고 나서, 에스테르화는 용매로서 순수한 테트라히드로푸란 중 소듐 2,2,2-트리플루오로에타놀레이트를 갖는 용액에서 이루어진다(순수한 테트라히드로푸란 8㎖, 나트륨 0.23g, 2,2,2-트리플루오로에탄올 1.46㎖).
B: 인공 이식물 표면의 산화적 세정 및 동시의 수산화를 위해, 기재를 반응 온도 80℃에서 2시간 동안 1:3 비율의 30% H2O2 및 농축 황산(카로 산)의 혼합물에 넣어 둔다. 이러한 처리 후, 상기 기재를 약 pH 5 및 18MΩ·㎝의 탈이온수(고유 저항을 가진) 0.5리터로 세척하고 나서, 질소 증기로 건조한다.
C: 부착 촉진제로 이식물의 표면을 코팅하기 위해서, 실시예 1B에 따른 카로 산으로 산화적 세정된 상기 인공 이식물을 실온에서 30분 동안 순수한 에탄올 중 아미노프로필트리메톡시실란의 2% 용액에서 담근다. 그리고 나서 상기 기재를 순수한 에탄올 4-5㎖로 세척하고, 105℃에서 1시간 동안 건조 캐비넷에 둔다.
실시예 2:
A: 실시예 1B 및 1C에 따라서 전처리된 인공 이식물을 실온에서 24시간 동안 프로부콜 0.0121 g을 함유하는 에틸 아세테이트 중 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 0.1M 용액(에틸 아세테이트 5㎖ 중 0.121 g)에 두었다. 그리고 나서 상기 방법으로 생산된 인공 이식물을 에틸 아세테이트 4-5 ㎖로 세척하고, 질소 증기에서 건조하였다.
B: 실시예 1B 및 1C에 따라서 전처리된 인공 이식물을 실온에서 24시간 동안 트라피딜 0.0242 g을 함유하는 에틸 아세테이트 중 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 0.1M 용액(에틸 아세테이트 5㎖ 중 0.121g)에 두었다. 그리고 나서 상기 방법으로 생산된 인공 이식물을 에틸 아세테이트 4-5 ㎖로 세척하고, 질소 증기에서 건조하였다.
실시예 2A 및 2B에서 생산된 인공 이식물의 표면의 기본적인 조성, 화학양론 및 코팅물 두께를 결정하기 위해 광전자 분광으로 조사하였다. 결과는 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠]이 부착 촉진제로서 아미노프로필트리메톡시실란과 성공적으로 고정되고, 2.4㎚이상의 코팅물 두께가 얻어졌다는 것을 확인하였다. 추가로, 트라피딜 또는 프로부콜이 상응하는 비율로 코팅물에 함침되었다는 것을 분석(NMR)에 의하여 확인할 수 있었다.
실시예 3:
실시예 1B에 따라서 세정된 인공 이식물을 70℃에서 24시간 동안 프로부콜 0.0121 g을 함유하는 에틸 아세테이트 중 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 0.1M 용액(에틸 아세테이트 5 ㎖ 중 0.121 g)에 두었다. 그리고 나서, 상기 방법으로 처리된 인공 이식물을 에틸 아세테이트 4-5 ㎖로 세척하고, 질소 증기에서 건조하였다.
이러한 방법으로 준비된 인공 이식물의 기본적인 조성, 화학양론 및 코팅물 두께를 결정하기 위해 광전자 분광으로 조사하였다. 결과는 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠]이 이식물 표면에 결합하고, 2.1㎚이상의 코팅물 두께가 얻어졌다는 것을 확인하였다. 추가로, 프로부콜이 상응하는 비율로 코팅물에 함침되었다는 것을 확인하였다.
실시예 4:
A: 실시예 1B 및 1C에 따라서 전처리된 인공 이식물을 실온에서 24시간 동안 에틸 아세테이트 중 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 0.1M 용액(에틸 아세테이트 5㎖ 중 0.121 g)에 두었다. 그리고 나서, 상기 방법으로 준비된 인공 이식물을 에틸 아세테이트 4-5 ㎖로 세척하고, 질소 증기에서 건조하였다.
B: 실시예 4A에 따라서 얻어진 기재를 실온에서 24시간 동안 에틸 아세테이트 중 세리바스타틴 용액(에틸 아세테이트 5 ㎖ 중 세리바스타틴 0.0121 g)에 담궜다. 질소 증기에서 건조 후, 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 층이 세리바스타틴을 함유하는 것이 분석적으로 확인되었다.
Claims (12)
- 기재로서의 이식물 재료와 상기 기재의 표면에 적어도 부분적으로 적용된 생체적합성 코팅물을 포함하는 인공 이식물로서, 상기 생체적합성 코팅물은 하기의 일반식 (Ⅰ)을 갖는 항트롬보겐성 중합체 및 하나 이상의 다른 약제학적 활성 제제를 포함하는 것인 인공 이식물:
상기 식에서, R1 내지 R6는 같거나 다르고, 알콕시, 알킬술포닐, 디알킬아미노 또는 아릴옥시기를 나타내거나 또는 이종 원자로서 질소를 갖는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴기를 나타냄. - 제 1항에 있어서, R1 내지 R6 기 중 하나 이상은 최소한 하나의 불소 원자로 치환된 알콕시기인 인공 이식물.
- 제 2항에 있어서, 상기 항트롬보겐성 중합체는 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠]인 인공 이식물.
- 제 1항에 있어서, 상기 다른 약제학적 활성 제제는 항미토겐성 활성 제제, PDGF 길항제, 또는 Raf-1 키나아제 억제제인 인공 이식물.
- 제 1항에 있어서, 상기 다른 약제학적 활성 제제는 라디칼 트랩, 안티센스 활성 제제, 스타틴, 또는 GP-Ⅱb/Ⅲa 수용체 길항제인 인공 이식물.
- 제 1항에 있어서, 상기 항트롬보겐성 중합체 대 활성 제제의 비율은 1:0.0001 내지 1:1인 인공 이식물.
- 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 부착 촉진제를 함유하는 층이 상기 기재의 표면과 생체적합성 코팅물 사이에 제공되어 있는 인공 이식물.
- 제 7항에 있어서, 상기 부착 촉진제는 유기실리콘 화합물인 인공 이식물.
- 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 인공 이식물의 제조방법으로, 상기 방법은 상기 기재를(a) 상기 항트롬보겐성 중합체 또는 그의 전구체 및 상기 활성 제제의 혼합물과 반응시키거나, 또는(b) 상기 항트롬보겐성 중합체 또는 그의 전구체와 반응시켜서, 일차 중합체 코팅물을 생성하고, 이어서 일차 중합체 코팅물에 활성 제제를 도포하거나 또는 침투시켜서, 상기 생체적합성 코팅물을 상기 기재에 적용하는 것으로 이루어지는 방법.
- 제 9항에 있어서, 상기 기재가 습식 화학적 반응에 의해 항트롬보겐성 중합체 및 활성 제제의 혼합물과 반응되는 방법.
- 제 10항에 있어서, 상기 습식 화학적 반응을 위한 용매는 양극성의 비양성자성 용매로부터 선택되는 방법.
- 제 9항에 있어서, 생체적합성 코팅물을 기재에 적용하기 전에 상기 기재의 표면에 부착 촉진제를 적용하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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