BR0113184B1 - Implante artificial e processo para produzir o mesmo - Google Patents

Description

IMPLANTE ARTIFICIAL E PROCESSO PARA PRODUZIR O MESMO A presente invenção se refere a implantes artificiais com um revestimento biocompativel que é dotado de propriedades anti-trombogênicas e que também contém um agente farmacologicamente ativo, bem como a um processo para a sua produção.

As complicações mais sérias causadas pelos implantes artificiais são consideradas como sendo a deposição de trombócitos aumentada na superfície exógena. Essa formação de trombos em contacto com o sangue humano com a superfície exógena, tais como válvulas cardíacas artificiais, encontra-se descrita no estado da técnica (cf. material informativo proveniente da companhia Metronic Hall, Bad Homburg, Carmeda BioActive Oberflàche [Carmeda BioActive Surface] (CBSA), páginas 1-21; B. D. Ratner, "The Blood Compatibility Catastrophe", J. of Biomed. Mat. Res., Vol. 27, 283-287; e C. W. Akins, "Mechanical Cardiac Valvular Prostheses", The Society of Thoracic Surgeons, 161-171 (1991)). Por Exemplo, constatou-se que as válvulas cardíacas artificiais que são encontradas no mercado mundial são produzidas a partir de carbono pirolisado e exibem uma tendência aumentada para o desenvolvimento de trombos (cf. C. W. Akins, supra). 0 composto polimérico poli[bis(trifluoro-etoxi)fosfazeno] foi usado para revestir implantes artificiais na DE-C-19613048. Sua ação anti-trombogênica efetiva foi conhecida a partir de Holleman Wiberg, "Stickstoffverbindungen des Phosphors" [Nitrogen Compounds of Phosphurus], Lehrbuch der anorganischen Chemie [Manual de Química Inorgânica], 666-669, 91st-100th Edition, Walter de Gruyter Verlag (1985), e a partir de Tur, Vinogradova, et al. , "Entwicklungstendenzen bei Polymeranologen Umsetzungen Von Polyphosphazen" [Tendências no desenvolvimento de reações semelhantes a polímero de polifosfazenos] , Acta Polymerica 39, 424-429, No. 8, (1988). Especificamente, a DE-C-19613048 descreve um implante artificial o qual compreende um material de implantes como sendo o substrato e um revestimento biocompatível aplicado pelo menos parcialmente à superfície do substrato, revestimento esse que contém um polímero anti-trombogênico que é dotado da seguinte fórmula geral (I) : em que R1 a R6 são idênticos ou diferentes e representam um grupo alcoxilo, alquilsulfonilo, dialquilamino ou ariloxilo, ou um grupo heterocicloalquila ou heteroarilo dotado de nitrogênio como heteroátomo; ela também descreve processos de produção desses implantes artificiais.

Um problema verificado com implantes, tais como válvulas e estentores cardíacos (vide DE-A-197 53 123) , independentemente de se o implante é revestido com o presente material anti-trombogênico, é a sua tendência para a restenose, isto é, estreitamento decorrente da proliferação de células dos músculos lisos na parede do vaso, como uma resposta biológica ao implante. Um artigo de estudo por Swanson and Gershlick (Stent, Vol. 2, 66 - 73 (1999)) menciona numerosas abordagens quanto à aplicação de agentes ativos adequados aos implantes. Estes incluem o uso de estentores revestidos de polímero, sugeridos na página 68, em que o polímero pode funcionar como um reservatório para agentes ativos. Não obstante, informa-se de imediato que esta abordagem não foi adotada pelo fato de que foi encontrada in vivo uma tendência elevada para inflamação em um estudo de teste em que estentores foram revestidos com vários polímeros biodegradáveis, todos eles de outro modo conhecidos como sendo biocompatíveis in vitro. Além disso, as patentes U.S. N°s 5.788.979 e 5.980.972 descrevem materiais de revestimento com polímeros biodegradáveis, em que o revestimento também pode conter agentes farmacologicamente ativos.

Uma abordagem alternativa para evitar-se a proliferação excessiva de células e a formação de cicatrizes encontra-se descrita na WO 99/16477. Neste caso, um polímero da fórmula (I) retro, rotulado radiativamente, preferentemente um polímero contendo um isótopo de fósforo radioativo, é aplicado ao implante. Está dito que a radiação radioativa emitida (radiação-β com 32P) impede o crescimento descontrolado de células, que resulta em restenose no implante de estentor, por exemplo. Naturalmente, quando se utilizam materiais radioativos, deverão ser considerados requisitos de segurança e efeitos colaterais que interferem no uso direto desses implantes.

Consequentemente, o objetivo da presente invenção consiste em proporcionar implantes artificiais que possuem não apenas propriedades mecânicas notáveis, mas também propriedades anti-trombogênicas e anti-restenose de maneira a aperfeiçoar a biocompatibilidade e tolerância desses implantes. Além disso, constitui um outro objetivo da presente invenção proporcionar processos para a produção desses implantes.

Descobriu-se, surpreendentemente, que o polímero da fórmula (I) definida anteriormente exibe propriedades de matriz notáveis para agentes farmacologicamente ativos, e quando esses agentes ativos são aplicados a um material de implante, o polímero distribui os mesmos para suas adjacências de uma maneira controlada. Surpreendentemente, descobriu-se igualmente que não existe reação inflamatória na degradação biológica do polímero da fórmula (I) . Isto torna possível uma liberação controlada de agente ativo, não somente através de processos de difusão e dissolvimento, mas também através de degradação biológica da matriz e a liberação associada de agentes ativos incorporados sem ocorrência de uma reação inflamatória indesejável. A presente invenção refere-se a um implante artificial o qual compreende um material de implante como se fosse o substrato e um revestimento biocompatível que é aplicado pelo menos parcialmente à superfície de substrato, revestimento esse que compreende um polímero anti-trombogênico o qual é dotado da seguinte fórmula geral (I): em que R1 a R6 são idênticos ou diferentes e representam um grupo alcoxilo, alquilsulfonilo, dialquilamino ou ariloxilo, ou um grupo heterocicloalquila ou heteroarilo dotado de nitrogênio como heteroátomo, e pelo menos um outro agente (adicional) farmacologicamente ativo (sucintamente doravante "agente ativo").

No polímero da fórmula (I) é preferível que pelo menos um dos grupos R1 a R6 seja um grupo alcoxilo substituído com pelo menos um átomo de flúor.

No polímero da fórmula (I), os grupos alquila nos grupos alcoxilo, alquilsulfonilo e dialquilamino são, por exemplo, grupos alquila de cadeia normal ou cadeia ramificada que têm de 1 a 20 átomos de carbono, em que os grupos alquila poderão ser substituídos, por exemplo, com pelo menos um átomo de halogênio, tal como um átomo de flúor.

Exemplos de grupos alcoxilo são metoxilo, etoxilo, propoxilo e os grupos butoxilo, que preferentemente podem ser substituídos com pelo menos um átomo de flúor. 0 grupo 2,2,2-trifluoroetoxilo é particularmente preferido.

Exemplos de grupos alquilsulfonilo são metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo e grupos butilsulfonilo.

Exemplos de grupos dialquilamino são os grupos de dimetilamino, dietilamino, dipropilamino e dibutilamino. 0 grupo arilo no grupo ariloxilo é, por exemplo, um composto que é dotado de um ou mais sistemas de anéis aromáticos, em que o grupo arilo pode ser substituído, por exemplo, com pelo menos um grupo alquila tal como definido anteriormente.

Exemplos de grupos ariloxilo são os grupos naftoxilo e os seus derivados. 0 grupo heterocicloalquila é, por exemplo, um sistema de anel que contém de 3 a 7 átomos, pelo menos um dos átomos de anel sendo um átomo de nitrogênio. 0 grupo heterocicloalquila pode, por exemplo, ser substituído com pelo menos um grupo alquila tal como definido anteriormente. Exemplos de grupos heterocicloalquila são os grupos piperidinil, piperazinil, pirrolidinil e morfolinil, e os seus derivados. 0 grupo heteroarilo é, por exemplo, um composto com um ou mais sistemas de anéis aromáticos, em que pelo menos um átomo do anel é um átomo de nitrogênio. 0 grupo heteroarilo poderá, por exemplo, ser substituído com pelo menos um grupo alquila, tal como definido anteriormente.

Exemplos de grupos heteroarilo são pirrolil, piridinil, piridinolil, isoquinolinil e quinolinil, e os seus derivados.

De acordo com uma concretização preferida da presente invenção, o revestimento biocompativel contém o polímero anti-trombogênico poli[bis(trifluoroe-toxi)fosfazeno]. 0 outro agente farmacologicamente ativo é preferentemente um composto orgânico (de baixo ou alto peso molecular), especialmente um agente ativo antimitogênico, tal como um citostático (tal como paclitaxel e assemelhados), um inibidor de PDGF (tais como tirfostins e assemelhados), um inibidor de quinase Raf-1, um anticorpo monoclonal para bloqueio de leucócitos integral, um agente ativo antisense (tal como DNA plasmidial e assemelhados), dismutase superóxido, um interceptor de radical (tal como probucol e assemelhados), um esteróide, um estatina (tal como cerivastatin e assemelhados), um corticosteróide (tal como metotrexato, dexametasoma, metilprednisolan [sic] e assemelhados), um inibidor ciclase de adenilato (tal como forscolim e assemelhados), um análogo de somastatin (tal como angipeptina e assemelhados), um agente antitrombina (tal como argatroban e assemelhados) , um doador de óxido nítrico, um antagonista de receptor de glicoproteína Ilb/IIIa (tais como derivados de uroquinase, abcximab, tirofiban e assemelhados), um agente anti-trombótico (tais como proteína C ativada, PEG-hirudin, derivados de prostaglandina e assemelhados), um fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), trapidil e assemelhados, e misturas dos mesmos. É desejável que o teor de agente ativo no revestimento biocompativel seja tão elevado quanto possível para impedir restenose efetivamente. Constatou-se que o revestimento pode conter até 50%, em peso, de agente ativo sem dano significativo para as propriedades mecânicas do dito revestimento. De acordo com a invenção, a proporção de agente ativo no revestimento está na faixa de 0,01 a 50%, em peso, e de preferência 0,2 a 30%, em peso. Isto é aproximadamente equivalente a uma relação em peso de polímero para agente ativo de 1:0,0001 a 1:1, de preferência 1:0,05 a 1:0,5. O revestimento biocompatível do implante artificial de acordo com a presente invenção tem, por exemplo, uma espessura de 1 nm até cerca de 100 pm, de preferência 10 nm a 10 pm, e especialmente preferido até cerca de 1 pm. Não existe qualquer limite particular para o material de implante utilizado como o substrato de acordo com a invenção. Ele poderá ser qualquer material de implante, tais como plásticos, metais, ligas metálicas e cerâmicas. Por exemplo, o material de implante poderá ser uma válvula cardíaca artificial de carbono pirolisado ou um estentor tal como se encontra descrito na DE-A-197 53 123.

Em uma concretização do implante artificial de acordo com a presente invenção existe uma camada que contém um promotor de aderência entre a superfície do substrato e o revestimento biocompatível. O promotor de aderência, ou espaçador, compreende, por exemplo, um composto de organo-silício, preferentemente um silano terminado em amino ou um composto baseado em um aminossilano, ou um ácido alquilfosfônico. Aminopropiltrimetoxissilano é especialmente preferido. O promotor de aderência aperfeiçoa com particularidade a aderência do revestimento à superfície do material de implante, mediante o acoplamento do promotor de aderência à superfície do material de implante, através, por exemplo, de aglutinações iônicas e/ou covalentes, e através de maior acoplamento do promotor de aderência aos componentes reativos, particularmente ao polímero anti-trombogênico do revestimento, através, por exemplo, de aglutinações iônicas e/ou covalentes.

Adicionalmente, proporciona-se um processo para produzir os implantes artificiais de acordo com a invenção, em que o revestimento biocompatível é aplicado ao substrato mediante reação do substrato com (a) uma mistura do polímero anti-trombogênico ou de um precursor do mesmo e do agente ativo; ou (b) um polímero anti-trombogênico ou um precursor do mesmo para produzir um revestimento de polímero principal, e subsequente aplicação/penetração do agente ativo no revestimento de polímero principal.

Especialmente preferido é um processo químico úmido, particularmente para a variante de processo (a) , porque o agente ativo é frequentemente sensível a condições de reação drásticas. Neste caso, o substrato é mergulhado em uma solução que contém o polímero anti-trombogênico e agente ativo, e opcionalmente o solvente é então removido seja mediante aquecimento ou mediante aplicação de um vácuo. Este processo é repetido até o revestimento ter a espessura desejada.

Os solventes adequados para este processo são selecionados a partir solventes apróticos polares, tais como ésteres (tais como etil acetato, propil acetato, butil acetato, etil propionato, etil butirato e assemelhados), cetonas (tais como acetona, etil metil cetona e assemelhadas), amidas (tais como dimetilformamida e assemelhadas), sulfóxidos (tais como DMSO e assemelhados) e sulfonas (tais como sulfolano e assemelhados). Etil acetato é especialmente preferido. A concentração do polímero na solução é de 0,001 a 0,5 M, de preferência 0,01 a 0,1 Μ. A concentração do agente ativo depende da proporção desejada de polímero para agente ativo. O tempo de imersão situa-se preferencialmente numa faixa que varia de 10 segundos a 100 horas. As etapas de secagem são realizadas em vácuo, em ar, ou em um gás protetor na faixa de temperatura, por exemplo, de cerca de -20°C até cerca de 300°C, de preferência 0°C a 200°C, e especialmente de preferência de 20°C a 100°C.

Os outros processos mencionados na DE 196 13 048 também poderão ser utilizados para agentes ativos estáveis, tais como o processo de aplicação de polidiclorofosfazeno e subsequente reação com compostos reativos, de fusão ou de sublimação. Estes processos são utilizáveis particularmente para a primeira etapa da variante de processo (b), em que o agente ativo é aplicado ou penetra em uma segunda etapa, segunda etapa essa que pode ser então realizada preferentemente por um processo químico a úmido suave, tal como se encontra descrito anteriormente.

No processo que utiliza polidiclorofosfazeno, uma mistura de polidiclorofosfazeno e agente ativo é aplicada à superfície do substrato e levada a reagir com pelo menos um composto reativo selecionado a partir de álcoois alifáticos ou aromáticos ou seus sais, alquilsulfonas, dialquilaminas, e heteróciclos alifáticos ou aromáticos que têm nitrogênio como o heteroátomo, correspondente à definição de R1 a R6 anterior. O polidiclorofosfazeno é preferentemente aplicado à superfície do substrato em uma atmosfera de gás inerte, opcionalmente acoplado ao promotor de aderência, e levado a reagir com o composto reativo. Alternativamente, o polidiclorofosfazeno poderá ser aplicado sob pressão reduzida ou em ar, e opcionalmente acoplado ao promotor de aderência. A produção de polímeros da fórmula (I), tais como poli[bis(trifluoro-etoxi)fosfazeno], começando com hexaclorociclotrifosfazeno, é conhecida no estado da técnica. A polimerização hexaclorociclotrifosfazeno encontra-se descrita extensamente em Korsak et ai., Acta Polymerica 30, No. 5, páginas 245-248 (1979). A esterificação do polidiclorofosfazeno produzido pela polimerização encontra-se descrita em Fear, Thower and Veitch, J. Chem. Soc., página 1324 (1958).

Em uma concretização preferida do processo de acordo com a invenção, um promotor de aderência tal como descrito anteriormente é aplicado à superfície do substrato antes da aplicação da mistura do polímero ou precursor de polímero e agente ativo, ou antes da aplicação de polímero ou precursor de polímero, e acoplado à superfície, por exemplo, através de aglutinações iônicas e/ou covalentes. Então, o polímero anti-trombogênico de polidiclorofosfazeno, por exemplo, é aplicado à superfície de substrato revestida com o promotor de aderência e é acoplado ao promotor de aderência, por exemplo, através de aglutinações iônicas e/ou covalentes. O promotor de aderência pode ser aplicado ao substrato por meio de química úmida ou em solução, ou a partir de fusão, ou mediante sublimação, ou pulverização. O acoplamento por química úmida de um promotor de aderência baseada em aminoácidos em superfícies hidroxiladas encontra-se descrito na tese de diploma de Marco Mantar, página 23, Universidade de Heidelberg (1991). A superfície de substrato poderá ser limpa oxidantemente, por exemplo, com ácido de Caro, antes da aplicação do polidiclorofosfazeno, do promotor de aderência, ou do polímero anti-trombogênico. A limpeza oxidante de superfícies com hidroxilação simultânea, tal como poderá ser utilizada, por exemplo, para implantes de plásticos, metais ou cerâmicas, encontra-se descrita em Ulman Abraham, Analysis of Surface Properties, "An Introdution to Ultrathin Organic Films", 108, 1991.

Em resumo, estabeleceu-se que os implantes artificiais de acordo com a invenção retêm surpreendentemente as propriedades mecânicas importantes do material de implante como o substrato. Devido ao revestimento aplicado de acordo com a invenção, por exemplo, mediante deposição direta a partir da solução, eles exibem propriedades não apenas anti-trombogênicas, mas também anti-restenose, aperfeiçoando de forma drástica a biocompatibilidade e capacidade de utilização desses implantes artificiais. Estes resultados surpreendentes podem ser demonstrados facilmente por análise espectral fotoeletrônica de raios-X (XPS). A presente invenção é ilustrada ainda nos exemplos seguintes.

Exemplos Exemplo 1; A: O polidiclorofosfazeno no qual se baseia o poli[bis(trifluoroetoxi)fosfazeno], é produzido pela polimerização de hexaclorociclotrifosfazeno a 250 ± 1°C em uma ampola com um diâmetro de 5,0 mm e sob uma pressão de 1,3 Pa (10_2 mm Hg) preponderante na ampola. Isto é realizado preparando-se primeiro uma solução 0,1 M de polidiclorofosfazeno (0,174 g em 5 ml de solvente) em uma atmosfera de gás inerte. Tolueno absoluto é utilizado como solvente.

Então, a esterificação é realizada nesta solução com 2,2,2-trifluoroetanolato de sódio em tetraidrofurano absoluto como o solvente (8 ml de tetraidrofurano absoluto, 0,23 g de sódio, 1,46 ml de 2,2,2-trifluoroetanol). Β; Para limpeza oxidante e hidroxilação simultânea das superfícies de implante artificial, o substrato é colocado em uma mistura de 1:3 de H2C>2 a 30% e ácido sulfúrico concentrado (ácido de Caro) durante 2 horas sob uma temperatura de reação de 80°C. Depois desse tratamento, o substrato é lavado com 0,5 litro de água desionizada [com uma resistividade] de 18 ΜΩ e cerca de pH 5, e então secado em uma corrente de nitrogênio. C: Para revestir a superfície do implante com um promotor de aderência, o implante artificial, limpo oxidantemente com ácido de Caro de acordo com o Exemplo 1B, é mergulhado durante 30 minutos sob temperatura ambiente em uma solução a 2$ de aminopropiltrometoxissilano em etanol absoluto. Então, o substrato é lavado com 4 - 5 ml de etanol absoluto e deixado no gabinete de secagem durante 1 hora a 105°C.

Exemplo 2: A: Um implante artificial pré-tratado de acordo com o Exemplo 1B e 1C foi colocado durante 24 horas sob temperatura ambiente em uma solução 0,1 M de poli[bis(trifluoroetoxi)fosfazeno] em etil acetato (0,121 g em 5 ml de etil acetato) que continha 0,0121 g de probucol. Então, o implante artificial produzido dessa maneira foi lavado com 4-5 ml de etil acetato e secado em uma corrente de nitrogênio. B: Um implante artificial pré-tratado de acordo com o Exemplo 1B e 1C foi colocado durante 24 horas sob temperatura ambiente em uma solução 0,1 M de poli[bis(trifluoroetoxi)fosfazeno] em etil acetato (0,121 g em 5 ml de etil acetato) que continha 0,0242 g de trapidil. Então, o implante artificial produzido dessa maneira foi lavado com 4 - 5 ml de etil acetato e secado em uma corrente de nitrogênio.

As superfícies dos implantes artificiais produzidos nos Exemplos 2A e 2B foram examinadas por espectrometria fotoeletrônica para se determinar a sua composição elementar, sua estequiometria e espessura de revestimento. Os resultados mostraram que o poli[bis(trifluoroetoxi)fosfazeno] tinha sido imobilizado com êxito com aminopropiltrimetoxissilano como promotor de aderência, e que se obtiveram espessuras de revestimento maiores do que 2,4 nm. Além disso, foi possível mostrar igualmente, por análise (NMR), que o trapidil ou probucol tinha ficado embutido no revestimento em proporção correspondente.

Exemplo 3: Um implante artificial que foi limpo de acordo com o Exemplo 1B foi colocado durante 24 horas a 7 0°C em uma solução 0,1 M de poli[bis(trifluoroetoxi)fosfazeno] em etil acetato (0,121 g em 5 ml de etil acetato) que continha 0,0121 g de probucol. Então, o implante artificial produzido dessa maneira foi lavado com 4 - 5 ml de etil acetato e secado em uma corrente de nitrogênio. O implante artificial preparado desta maneira foi examinado por espectrometria fotoeletrônica para se determinar a sua composição elementar, a sua estequiometria e a espessura de revestimento. Os resultados mostraram que o poli[bis(trifluoroetoxi)fosfazeno] tinha sido acoplado à superfície do implante e que se obtiveram espessuras de revestimento maiores do que 2,1 nm. Além disso, foi possível mostrar igualmente que o probucol tinha ficado embutido no revestimento em proporção correspondente.

Exemplo 4: A: Um implante artificial pré-tratado de acordo com o Exemplo 1B e 1C foi colocado durante 24 horas sob temperatura ambiente em uma solução 0,1 M de poli[bis(trifluoroetoxi)fosfazeno] em etil acetato (0,121 g em 5 ml de etil acetato) . Então, o implante artificial produzido dessa maneira foi lavado com 4-5 ml de etil acetato e secado em uma corrente de nitrogênio. B; O substrato obtido de acordo com o Exemplo 4A foi mergulhado durante 24 horas sob temperatura ambiente em uma solução de cerivastatin em etil acetato (0,0121 g de cerivastatin em 5 ml de etil acetato). Depois de secagem em uma corrente de nitrogênio, mostrou-se analiticamente que a camada de poli[bis(trifluoroetoxi)fosfazeno] continha cerivastatin.

Claims (10)

1. Implante artificial que compreende um material de implante como substrato e um revestimento biocompativel aplicado pelo menos parcialmente à superfície do substrato caracterizado pelo fato de que o revestimento compreende poli[bis(trifluoroetoxi)fosfazeno] e pelo menos um outro agente farmacologicamente ativo embebido na matriz de poli[bis(trifluoroetoxi) fosfazeno].

2. Implante artificial, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o outro agente farmacologicamente ativo é um agente ativo antimitogênico, especialmente um citostático, um antagonista PDGF, especialmente trapidil ou um inibidor de quinase Raf-1.

3. Implante artificial, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o outro agente farmacologicamente ativo é um interceptor de radical (especialmente probucol), um agente ativo antisense (especialmente DNA plasmidial), uma estatina (especialmente cerivastatin) ou um antagonista de receptor de GP-IIb/IIIa (especialmente abcximab).

4. Implante artificial, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que a proporção de poli[bis(trifluoroetoxi)fosfazeno] para agente ativo varia de 1:0,0001 a 1:1, de preferência de 1:0,05 a 1:0,5.

5. Implante artificial, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que uma camada que contém um promotor de aderência é proporcionada entre a superfície do substrato e o revestimento biocompativel.

6. Implante artificial, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o promotor de aderência é um composto de organossilício, especialmente aminopropiltrimetoxissilano.

7. Processo para produzir um implante artificial conforme qualquer uma das reivindicações 1 a 6 caracterizado pelo fato de que o revestimento biocompativel é aplicado ao substrato mediante: (a) imersão do substrato em uma mistura contendo poli[bis(trifluoroetoxi) fosfazeno] e um agente farmacologicamente ativo; ou (b) imersão do substrato em uma mistura de poli[bis(trifluoroetoxi)fosfazeno], para produzir um revestimento de polímero principal, e subsequente imersão do substrato revestido por poli[bis(trifluoroetoxi) fosfazeno] obtido em meio contendo um agente farmacologicamente ativo.

8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o revestimento é aplicado por meio de química úmida, particularmente mediante reação do substrato com uma mistura de poli[bis(trifluoroetoxi) fosfazeno] e agente ativo.

9. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o solvente para a aplicação de química úmida é selecionado a partir de solventes apróticos bipolares e é preferentemente etil acetato.

10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7, 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que o promotor de aderência é aplicado à superfície do substrato antes de ser aplicado o revestimento biocompativel.