KR100800926B1 - 설포할로게나이드로부터 치환된 페닐설포닐 카브아미드를제조하는 방법 - Google Patents

설포할로게나이드로부터 치환된 페닐설포닐 카브아미드를제조하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은,
(a) Hal이 할로겐원자인 화합물(II)을 가암모니아 분해시켜 화합물(III)을 생성시키거나, 바람직하게는
(a1) (1) 임의적으로 할로겐화된 방향족 탄화수소[용매(1)] 및 (2) 극성 비양성자성 용매[용매(2)]를 포함하는 유기 용매 혼합물(용매(1):용매(2) 중량비는 20:1 내지 1:1이다) 중에서, Hal이 할로겐원자인 화합물(II)을 가암모니아 분해시켜 화합물(III)을 생성시키는 단계;
(b) 화합물(III)을 화학식 IV의 페닐설포닐 이소시아네이트로 포스겐화시키고, 바람직하게는
(b1) X*이 할로겐인 경우, 유기 용매중에서, 촉매로서 화학식 R1-NCO(여기에서, R1은 (치환된) 탄화수소이다)의 이소시아네이트의 존재하에 아민 염기를 첨가하거나 첨가하지 않고 화합물(III)을 화학식 IV의 페닐설포닐 이소시아네이트로 포스겐화시키는 단계; 및
(c) 유기 용매 중에서 생성된 화합물(IV)을 아미노헤테로환 H2N-Het(여기서, Het는 (I)에서와 같은 헤테로환이다)과 반응시켜 화합물(I) 또는 그의 염을 수득하거나, 바람직하게는
(c1) 비점이 110℃를 초과하는 임의적으로 할로겐화된 방향족 탄화수소 및 극성 비양성자성 용매의 용매 혼합물 중에서, 생성된 화합물(IV)을 아미노헤테로환 H2N-Het(여기서, Het는 (I)에서와 같은 헤테로환이다)과 반응시켜 화합물(I) 또는 그의 염을 수득하는 단계를 포함하고,
이 때 상기 바람직한 단계 (a1), (b1) 및 (c1)중 하나 이상을 수행하는,
하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112005054557050-pct00022
Figure 112005054557050-pct00023
상기 식에서,
Q, X*, Y, Z, R, R1, R2 및 R3은 청구범위 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
화학식 VI에서, R*이 -Hal이면 화학식 II이고, R*이 -NH2이면 화학식 III이고, R*이 -NCO이면 화학식 IV이다.

Description

설포할로게나이드로부터 치환된 페닐설포닐 카브아미드를 제조하는 방법{METHOD FOR PRODUCING SUBSTITUTED PHENYLSULFONYL CARBAMIDES FROM SULFOHALOGENIDES}
본 발명은 제초성 페닐설포닐우레아 군의 화합물을 제조하는 화학적인 방법 및 그의 중간체의 기술 분야에 관한 것이다.
제초제 및 식물 성장 조절제로서 많은 치환된 페닐설포닐우레아가 기술되어 왔다. 이러한 페닐설포닐우레아 군 중에서 페닐 고리상에 카복실기 또는 카복실산 유도체 기를 갖는 화합물의 합성이 주로 시도되고 있다. 특히, EP-A-007687 호 또는 WO-A-92/13845 호에 공지된 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염이 흥미를 끌고 있다:
Figure 112002008970358-pct00001
상기 식에서,
Q는 산소, 황 또는 -N(R4)-이고,
X*은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C3)-알킬 또는 메톡시, 바람직하게는 수소 또는 요오드, 특히 요오드이고,
Y 및 Z는 서로 독립적으로 CH 또는 N이고, 이 때 Y와 Z는 동시에 CH가 아니고,
R은 수소, (C1-C12)-알킬; (C2-C10)-알케닐; (C2-C10)-알키닐; 할로겐, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬티오, CN, [(C1-C4)-알콕시]카보닐 및 (C2-C6)-알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 일치환 내지 사치환된 (C1-C6)-알킬; (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬티오 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환되거나 치환되지 않은 (C3-C8)-사이클로알킬; (C5-C8)-사이클로알케닐; 페닐 라디칼이 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-할로알킬, (C1-C4)-알킬티오, [(C1-C4)-알콕시]카보닐, [(C1-C4)-알킬]카보닐옥시, 카복스아미드, [(C1-C4)-알킬]카보닐아미노, [(C1-C4)-알킬]아미노카보닐, 디[(C1-C4)-알킬]아미노카보닐 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐-(C1-C4)-알킬이거나;, 또는 화학식
Figure 112002008970358-pct00002
의 라디칼(여기서, X는 O, S, S(O) 또는 SO2이다)이고,
R1은 수소 또는 (C1-C3)-알킬이고,
R2는 수소, 할로겐; 또는 할로겐 또는 (C1-C3)-알콕시에 의해 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 (C1-C3)-알킬 또는 (C1-C3)-알콕시이고,
R3은 수소, 할로겐; 또는 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환되거나 (C1-C3)-알콕시 또는 (C1-C3)-알킬티오에 의해 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않은 (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시 또는 (C1-C3)-알킬티오이거나; 또는 화학식 NR5R6의 라디칼, (C3-C6)-사이클로알킬, (C2-C4)-알케닐, (C2-C4)-알키닐, (C3-C4)-알케닐옥시 또는 (C3-C4)-알키닐옥시이고,
R4는 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시이고,
R5 및 R6는 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, (C3 -C4)-알케닐, (C1-C4)-할로알킬 또는 (C1-C4)-알콕시이다.
화학식 I의 화합물의 염은 바람직하게는 설포닐우레아의 SO2NH기의 수소원자가 양이온, 바람직하게는 작물 보호에 사용될 수 있는 생리학적으로 허용가능한 양이온, 특히 알칼리금속 또는 알칼리토금속 양이온 또는 임의적으로 치환된 암모늄 이온(예: 4급 암모늄 이온)으로 치환된 화합물이다. 양이온의 예는 나트륨, 칼륨 및 암모늄 이온이다.
예컨대 아미노 또는 알킬아미노 같은 염기성 기에 HCl, HBr, H2SO4 또는 HNO3, 또는 옥살산 또는 설폰산 같은 적합한 무기산 또는 유기산을 첨가함으로써 화학식 I의 화합물의 염을 제조할 수 있다. 예컨대 설폰산 또는 카복실산 같은 탈양성자화된 형태로 존재하는 적합한 치환기는 아미노기 같이 양성자화될 수 있는 기와 내부 염(inner salt)을 형성할 수 있다.
예를 들어 카복실기 같은 적합한 작용기의 수소를 농업용으로 적합한 양이온으로 치환함으로써 또한 염을 형성할 수 있다. 이들 염은 예컨대 금속 염, 특히 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염, 특별히 나트륨염 및 칼륨염, 또는 암모늄염, 유기 아민과의 염 또는 4급 암모늄염이다.
특히 중요한 것은 화학식 -CO-Q-R의 기가 설포닐우레아(I)의 설포닐 기에 대해 오르토 위치에 있는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이다. Q가 산소원자이고, X*이 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 요오드이고, R이 (C1-C4)-알킬; (C2-C4)-알케닐; (C2-C4)-알키닐; (C1-C4)-할로알킬 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 특히 메틸인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 바람직하다. 또한 바람직한 것은 화학식 -CO-Q-R의 기가 설포닐우레아의 설포닐기에 대해 오르토 위치에 있고, X*이 할로겐, 바람직하게는 요오드이고, X*이 화학식 -CO-Q-R의 기에 대해 파라 위치에 있는 화합물(I) 및 그의 염이다.
WO-A-92/13845 호에 따라, 헤테로환상 아민, 예를 들어 2-아미노-4-메톡시-6-메틸-1,3,5-트리아진 또는 2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘과 반응시킴으로써 적절히 치환된 페닐설포닐 이소시아네이트로부터 화합물(I) 또는 그의 염을 제조하는 것은 공지되어 있다. 페닐설포닐 이소시아네이트 자체는 예를 들어 설폰아미드를 가암모니아 분해시키고 설폰아미드를 표준 방법에 의해 설포닐 이소시아네이트로 전환시킴으로써 상응하는 페닐설포닐 클로라이드로부터 수득될 수 있다.
예를 들어, 설포닐 클로라이드를 테트라하이드로푸란(THF) 같은 유기 용매에 용해시키고 기상 암모니아를 도입함으로써 가암모니아 분해를 수행할 수 있다(WO-A-92/13845 호 참조).
생성된 페닐설폰아미드로부터 치환된 페닐설포닐 이소시아네이트를 제조하는데 적합한 표준 방법은 적절한 경우 촉매량의 염기(예: 피리딘)의 존재하에 페닐설폰아미드를 티오닐 클로라이드 및 포스겐으로 연속적으로 처리하는 것이다(WO-A-92/13845 호, 실시예 11 참조). 다르게는, 입체 장애 아민 염기를 촉매로서 사용하여 페닐설폰아미드를 알킬 이소시아네이트와 반응시켜 상응하게 치환된 N-알킬-N'-페닐설포닐우레아를 제조한 다음 이를 포스겐화시켜 치환된 페닐설포닐 이소시아네이트를 형성시킬 수도 있다(WO-A-92/13845 호, 실시예 12 참조). 구조적으로 상이한 페닐- 또는 헤테로아릴설폰아미드에 대해서도 설포닐 이소시아네이트를 제조하기 위한 상당하는 반응이 또한 기재되어 왔다(예를 들어, US-A-4,647303 호, EP-A-4602942 호, EP-A-0184385 호, EP-A-0727423 호 참조).
알킬 이소시아네이트 또는 사이클로알킬 이소시아네이트의 존재하에, 또한 적절한 경우 입체 장애 아민 염기의 존재하에 아릴- 또는 헤테로아릴설폰아미드를 포스겐과 직접 반응시키는 것도 공지되어 있다(US-A-4,647303 호, EP-A-0584043 호, EP-A-0030138 호, EP-A-0184385 호).
WO-A-96/06826 호는 부틸 이소시아네이트 및 3급 아민(예: DABCO) 및/또는 치환된 설포닐 이소시아네이트를 포함하는 촉매의 존재하에 포스겐과 반응시킴으로써 페닐 고리상에 오르토-카보알콕시기를 또한 갖는 페닐설폰아미드를 포스겐화시켜 상응하게 치환된 페닐설포닐 이소시아네이트를 제조하는 방법을 기재하고 있다. 한가지 실시예에서는, 촉매로서 n-부틸 이소시아네이트를 사용하고 이전 배치(batch)로부터의 최종 생성물 소량을 조촉매로서 함께 사용한다. 이 공보에서 바람직한 절차에서는, 항상 사용된 설폰아미드를 기준으로 과량의 포스겐이 존재한다.
그러나, 페닐설폰아미드, 페닐설포닐 이소시아네이트 및 화학식 I의 화합물을 제조하는 전술한 공지 방법은 화학적 수율, 공간/시간 수율 및/또는 필요한 장치 면에서 만족스럽지 못하다. 예를 들어, 페닐 라디칼의 2-위치에 카보알콕시기를 갖는 페닐설포닐우레아의 경우, 상응하는 사카린 유도체 같은 부산물이 가암모니아 분해동안 생성된다.
상응하게 치환된 N-알킬-N'-페닐설포닐우레아의 포스겐화에서는, 흔히 부산물로서 상당량의 치환된 N,N'-비스(페닐설포닐)우레아가 생성된다. 게다가, 이 포스겐화 방법은 특히 초기 상태(포스겐화의 개시)에 비교적 긴 반응시간이 필요하다. 공지 방법에 의한 N-알킬-N'-페닐설포닐우레아의 제조에는 입체 장애 아민 염기가 필요한데, 이의 사용 및 제거는 기술적 및 경제적 지출을 수반한다.
현재까지, 페닐 라디칼에서 할로겐, 바람직하게는 요오드인 X*에 의해 치환되고 바람직하게 제조되는 페닐설포닐 이소시아네이트에 대해서는 몇 가지 방법밖에 개시되어 있지 않다(WO-A-92/13845 호 참조). 상기 화합물의 제조를 개선시킬 수 있는 방법은 아직 알려져 있지 않다. 특히 이들 화합물의 특별한 구조적 특징, 예컨대 치환된 페닐 라디칼에서의 입체 장애 및 반응성으로 인해, 구조적으로 상이한 아릴- 또는 헤테로아릴설폰아미드를 사용하는 방법과 유사하게 약간의 결과만을 기대할 수 있을 뿐이다.
생성된 설포닐 이소시아네이트와 헤테로환상 아민을 반응시켜 화학식 I의 화 합물을 제조하는 과정은 공지 방법에 따라 상이한 경로에 의해 수행될 수 있다.
일반적으로, 페닐설포닐 이소시아네이트와 아미노피리미딘 또는 아미노트리아진의 반응은 유기 용매 중에서 수행될 수 있다. 이 목적을 위해 권장되는 용매는 THF 및 아세토니트릴 같은 극성 비양성자성 용매이다(예를 들어, EP-A-0030138 호, 14 내지 15면 참조).
SU 1233456 호(1996)는 아미노트리아진을 아릴설포닐 이소시아네이트와 커플링시키기 위해 극성 유기 용매 중에서 N-메틸피롤리돈(NMP)을 사용함을 개시한다. 용매 크실렌중 1 내지 20%의 NMP 농도에서 2 내지 4시간의 반응시간내에 약 80 내지 82%의 수율이 얻어진다. 이 수율은 공업적인 규모로 사용하기에는 만족스럽지 못하다.
US-A-04647303 호 및 US-A-04602942 호에 따라, 커플링 반응을 가속화시키는데 DABCO를 사용한다. 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO)을 공업적인 규모로 사용하는 것은 유리하지 못한데, 이는 이 물질이 반응물에 추가하여 사용되어야 하며 반응 후 특정 비용을 들여 제거되어야만 하기 때문이다.
따라서, 본 발명의 목적은 공지 방법과 비교하여 한가지 면에서, 바람직하게는 여러 가지 면에서 유리하게 수행될 수 있는 다른 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은,
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 암모니아로 가암모니아 분해시켜 하기 화학식 III의 화합물로 전환시키거나, 바람직하게는
(a1) (1) 하나 이상의 임의적으로 할로겐화된 방향족 탄화수소, 예를 들어 크실렌, 톨루엔, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠[용매(1)] 및 (2) 바람직하게는 니트릴(예: 아세토니트릴) 및 에스테르, 바람직하게는 (C1-C6)-알킬 (C1-C2)-알칸카복실레이트(예: 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, n-펜틸 아세테이트 및 다른 아밀 아세테이트), 및 에테르(예: 테트라하이드로푸란(THF) 또는 1,2-디메톡시에탄(DME)), 아미드(예: 디메틸포름아미드(DMF)), 케톤(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤(MIBK)) 및 둘 이상의 극성 용매의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 극성 비양성자성 용매[용매(2)]를 포함하는 유기 용매 혼합물(용매(1):용매(2) 중량비는 20:1 내지 1:1, 바람직하게는 10:1 내지 1.4:1이다) 중에서, 특히 상기 용매(1) 또는 용매(1) 및 용매(2)의 용매 혼합물중 화합물(II)의 용액을 용매(2)중 암모니아의 진한 용액 또는 포화 용액에 첨가함으로써, 하기 화학식 II의 화합물을 암모니아로 가암모니아 분해시켜 하기 화학식 III의 화합물로 전환시키는 단계;
(b) 생성된 화합물(III)을 중간 단리하거나 하지 않은 상태로 포스겐과 반응시켜 하기 화학식 IV의 페닐설포닐 이소시아네이트를 수득하거나, 바람직하게는
(b1) X*이 할로겐, 특히 요오드인 경우, 유기 용매중에서 촉매로서 화학식 R1-NCO(여기에서, R1은 1 내지 20개, 특히 1 내지 16개의 탄소원자를 갖는 비치환 또는 치환된 탄화수소 라디칼이다)의 이소시아네이트, 또는 다수의 이들 이소시아네이트, 바람직하게는 N-알킬 이소시아네이트, N-사이클로알킬 이소시아네이트 및 N-아릴 이소시아네이트, 바람직하게는 메틸 이소시아네이트, 에틸 이소시아네이트, n-프로필 이소시아네이트, 이소프로필 이소시아네이트, n-, 이소-, 2급- 또는 3급-부틸 이소시아네이트, 펜틸 이소시아네이트, 헥실 이소시아네이트, 헵틸 이소시아네이트, 사이클로헥실 이소시아네이트 및 페닐 이소시아네이트, 특히 n-부틸 이소시아네이트 또는 사이클로헥실 이소시아네이트 같은 N-(C1-C12)-알킬 이소시아네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 이소시아네이트의 혼합물의 존재하에 조촉매로서 아민 염기 또는 다른 염기를 첨가하거나, 바람직하게는 첨가하지 않고, 생성된 화합물(III)을 중간 단리하거나 하지 않은 상태로 포스겐과 반응시켜 하기 화학식 IV의 페닐설포닐 이소시아네이트를 수득하고, 특히 하기 화학식 IV의 설포닐 이소시아네이트 일정량을 초기에 첨가하여 반응을 개시하는 단계; 및
(c) 유기 용매 중에서 생성된 화합물(IV)을 중간 단리하거나 하지 않은 상태로 하기 화학식 V의 아민과 반응시켜 화학식 I의 설포닐우레아 또는 그의 염을 수득하거나, 바람직하게는
(c1) 비점이 110℃를 초과하는 임의적으로 할로겐화된 방향족 탄화수소 및 극성 비양성자성 용매의 용매 혼합물, 바람직하게는 크실렌/에틸 아세테이트 또는 크실렌/아세토니트릴 중에서, 생성된 화합물(IV)을 중간 단리하거나 하지 않은 상태로 하기 화학식 V의 아민과 반응시켜 화학식 I의 설포닐우레아 또는 그의 염을 수득하는 단계를 포함하고,
이 때, 상기 바람직한 단계 (a1), (b1) 및 (c1)중 하나 이상을 수행하는,
상기 화학식 I의 페닐설포닐우레아 및 그의 염의 제조방법을 제공한다:
Figure 112002008970358-pct00003
Figure 112002008970358-pct00004
Figure 112002008970358-pct00005
Figure 112002008970358-pct00006
상기 식에서,
Hal은 할로겐원자, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 염소이고,
R, Q, X*, R1, R2, Y 및 Z는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 이 방법의 신규 부분 단계 (a1) 및 (c1), 및 X*이 할로겐, 바람직하게는 요오드인 경우 부분 단계 (b1), 및 조합된 다단계 절차 또는 상응하는 단일 용기 방법을 제공한다.
화학식 I 내지 V 및 모든 후속 화학식을 정의하는데 있어서, 라디칼 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬아미노, 알킬티오 및 상응하는 불포화 및/또는 치환된 라디칼은 각각의 경우 탄소 골격이 직쇄이거나 또는 분지될 수 있다.
특정하게 지시되지 않는 한, 예를 들어 1 내지 6개의 탄소원자, 특히 1 내지 4개의 탄소원자, 또는 불포화 기의 경우 2 내지 6개의 탄소원자, 특히 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 저급 탄소 골격이 이들 라디칼에 바람직하다. 알콕시, 할로알킬 등과 같은 조합된 의미에도 존재하는 알킬 라디칼은 예를 들어 메틸, 에틸, n- 또는 i-프로필, n-, i-, t- 또는 2-부틸, 펜틸, 헥실(예: n-헥실, i-헥실 및 1,3-디메틸부틸), 헵틸(예: n-헵틸, 1-메틸헥실 및 1,4-디메틸펜틸)이고; 알케닐 및 알키닐 라디칼은 알킬 라디칼에 상응하고 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합, 바람직하게는 하나의 이중결합 또는 삼중결합을 갖는 가능한 불포화 라디칼의 의미를 갖는다. 알케닐은 예컨대 알릴, 1-메틸프로프-2-엔-1-일, 2-메틸프로프-2-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-3-엔-1-일, 1-메틸부트-3-엔-1-일 및 1-메틸부트-2-엔-1-일이고; 알키닐은 예를 들어 프로파길, 부트-2-인-1-일, 부트-3-인-1-일, 1-메틸부트-3-인-1-일이다.
사이클로알킬은 3 내지 8개의 탄소원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소원 자를 갖는 탄소환상 포화 고리 시스템, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
할로겐은 예를 들어 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드이다. 라디칼 정의에서, "할로겐"은 할로겐 라디칼, 즉 할로겐원자를 나타낸다. 할로알킬, -알케닐 및 -알키닐은 각각 할로겐, 바람직하게는 플루오르, 염소 및/또는 브롬, 특히 플루오르 또는 염소에 의해 부분적으로 또는 완전히 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐, 예컨대 모노할로알킬(즉, 모노할로게노 알킬), 퍼할로알킬, CF3, CHF2, CH2F, CF3CF2, CH2FCHCl, CCl3, CHCl2, CH2CH2Cl이다. 할로알콕시는 예를 들어 OCF3, OCHF2, OCH2F, CF3CF2O, OCH2CF3 및 OCH2CH2Cl이고, 이는 할로알케닐 및 다른 할로겐-치환된 라디칼에도 상응하게 적용된다.
아릴은 탄소환상 방향족 시스템, 예를 들어 일환상, 이환상 또는 다환상 방향족 시스템, 예컨대 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, 펜탈레닐, 플루오레닐 등, 바람직하게는 페닐이다.
탄화수소 라디칼(예를 들어 단계 (b1)의 R1의 정의 참조)은 탄소원자와 수소원자만 함유하고, 직쇄, 분지쇄 또는 환상, 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있거나, 또는 전술한 동일하거나 상이한 탄화수소 라디칼의 조합을 함유할 수 있다. "탄화수소 라디칼"은 예컨대 라디칼 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 아릴(예: 페닐 또는 나프틸), 벤질, 펜에틸 등을 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 탄화수소 라디칼은 바람직하 게는 1 내지 30개, 특히 1 내지 24개의 탄소원자를 함유한다.
골격이 라디칼(즉, 기) 목록 또는 포괄적으로 정의된 라디칼 군으로부터의 "하나 이상의 라디칼에 의해" 치환되는 경우, 이는 각각의 경우 다수의 동일하고/하거나 구조적으로 상이한 라디칼에 의한 동시 치환을 포함한다.
치환된 탄화수소 라디칼, 예를 들어 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 페닐 또는 벤질 라디칼 같은 치환된 라디칼은 예를 들어 치환되지 않은 골격으로부터 유도된 치환된 라디칼을 일컬으며, 치환기는 예컨대 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 하이드록실, 아미노, 니트로, 카복실, 시아노, 아지도, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 포르밀, 카바모일, 모노- 및 디알킬아미노카보닐, 치환된 아미노(예: 아실아미노, 모노- 및 디알킬아미노), 알킬설피닐 및 알킬설포닐, 및 환상 라디칼의 경우, 또한 알킬, 할로알킬, 알킬티오알킬, 알콕시알킬, 임의적으로 치환되는 모노- 및 디알킬아미노알킬 및 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 라디칼이다.
할로겐, 알콕시, 알킬티오, 하이드록실, 아미노, 니트로, 시아노, 모노- 및 디알킬아미노, 및 환상 라디칼의 경우, 또한 알킬 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기가 바람직하다.
치환된 탄화수소 라디칼(예: 치환된 알킬 라디칼 등) 같은 "치환된 라디칼"이란 용어는 언급된 포화 탄화수소-함유 라디칼에 덧붙여, 치환기로서 상응하는 불포화 지방족 및 방향족 라디칼, 예컨대 임의적으로 치환되는 알케닐, 알키닐, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 페닐, 페놀시 등을 포함한다. 고리에 지방족 잔기를 갖는 치 환된 환상 라디칼은 또한 이중 결합을 통해 고리에 부착된 치환기를 갖는 환상 시스템, 예를 들어 알킬리덴 기(예: 메틸리덴 또는 에틸리덴)에 의해 치환된 환상 시스템을 포함한다.
예로서 언급된 치환기("제 1 치환기 수준")는, 탄화수소-함유 잔기를 함유하는 경우, 적절하다면 이들 잔기에서 예컨대 제 1 치환기 수준에 대해 정의된 치환기중 하나에 의해 추가로 치환될 수 있다("제 2 치환기 수준"). 상응하는 추가의 치환기 수준도 가능하다. "치환된 라디칼"이라는 용어는 바람직하게는 하나 또는 두 치환기 수준을 포함한다. 언급된 치환기의 경우, 각각 탄화수소 잔기를 갖는 라디칼에 대해 바람직한 것으로 상기 언급된 탄소원자의 수가 바람직하다.
화학식 II의 화합물은 공지되어 있거나 또는 공지 방법에 의해 제조될 수 있다. 이와 관련하여, EP-A-007687 호 및 WO-A-92/13845 호, 및 이에 인용된 문헌을 특별히 참조한다. 상기 문헌에 언급된 방법상의 절차 및 화학식 I의 바람직한 화합물 및 이들의 전구체와 관련하여, WO-A-92/13845 호를 본원에 참고로 인용하고자 한다.
본 제조방법에 특히 바람직한 것은 Q가 산소원자이고, X*이 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 요오드이고, R이 (C1-C4)-알킬; (C2-C4)-알케닐; (C2-C4)-알키닐; (C1-C4)-할로알킬 또는 (C1-C4)-알콕시(C1-C4 )-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 특히 메틸이고, Hal이 염소인 화학식 II의 화합물이다.
예를 들어 화학문헌 또는 WO-A-92/13845 호에 기재되어 있는 통상적인 가암모니아 분해 방법에 따라 설포닐 클로라이드(II)의 가암모니아 분해를 수행할 수 있다. 통상적인 방법은 암모니아 기체를 유기 용매중 설포닐 클로라이드(II)의 용액 중으로 도입하는 것을 포함한다. 적합한 유기 용매는 예컨대 THF 또는 아세톤 같은 극성 비양성자성 용매이다. 반응은 일반적으로 실온에서도 이루어진다. 후처리를 위해, 생성된 암모늄 클로라이드를 당해 분야의 숙련자에게 공지된 다양한 방법에 의해 생성물로부터 분리할 수 있다.
WO-A-92/13845 호에 기재된 가암모니아 분해 방법에서는 THF를 유일한 용매로서 사용한다. 비교적 다량 및 공업적 규모에서는, 이 방법이 만족스럽게 수행될 수 없다. 따라서, 일반적으로 주로 분자내 반응에 의한 부산물, 예컨대 사카린(유도체)의 형성으로 인해 이론치의 80% 미만의 수율이 얻어진다.
본 발명은 개선된 가암모니아 분해 방법, 특히 언급된 바람직한 변형법(a1)에 따른 방법을 제공한다. 본 발명에 따라, 용매(1):용매(2)의 중량비가 20:1 내지 1:1, 바람직하게는 10:1 내지 1.4:1인 용매(1)과 용매(2)의 용매 혼합물 중에서 반응을 수행한다. 이는 5 내지 100중량%, 바람직하게는 10 내지 71중량%의 극성 용매(2)가 첨가된 임의적으로 할로겐화된 방향족 탄화수소의 혼합물에 상응한다. 또한, 본 발명에 따른 것은, 반응동안 비양성자성 또는 극성 용매를 첨가함으로 인해 본 발명에 따른 비가 성립되는 경우, 용매(1) 또는 (2) 또는 용매 혼합물(여기에서 용매(1) 또는 (2)의 비는 본 발명에 따른 중량비의 범위에 들지 않는다)을 사용하여 반응을 개시하는 방법이다.
특히 바람직한 용매(1)는 크실렌이다. 바람직한 극성 용매(2)는 아세토니트 릴, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄(DME), 디메틸포름아미드, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 및 둘 이상의 극성 용매의 혼합물, 특히 아세토니트릴 또는 에틸 아세테이트이다.
예를 들어 용매(1)과 (2)의 혼합물중에 화합물(II)을 먼저 첨가하고 암모니아를 용액 또는 기체로서 도입할 수 있다. 다르게는, 먼저 화합물(II)을 용매(1)에 첨가하고 암모니아를 용매(2)중의 용액으로서 첨가할 수 있다. 뿐만 아니라, 먼저 암모니아를 용액중에 도입하고 화합물(II)의 용액을 첨가할 수 있다. 반응 성분중 하나의 연속적인 첨가 또는 회분식 첨가 둘 다 적합하다. 또한, 두 반응 성분을 반응용기에 나란히, 연속적으로 또는 한번에 조금씩 첨가할 수도 있다.
용매(1) 또는 용매(1)과 (2)의 용매 혼합물중 화합물(II)의 용액을 용매(2)중 암모니아의 진한 용액 또는 포화 용액에 첨가함으로써 반응을 바람직하게 수행한다. 특히 바람직하게는, 반응동안 소비되는 암모니아는 암모니아 기체를 도입함으로써 보충하여, 반응 용액이 항상 고농도의 암모니아로 포화되거나 고농도의 암모니아를 함유하도록 한다.
가암모니아 분해의 반응온도는 예를 들어 -20℃ 내지 목적 용매 또는 용매 혼합물의 비점, 바람직하게는 0 내지 +80℃, 특히 20 내지 60℃이다.
반응은 대기압에서 수행될 수 있으나, 감압 또는 승압에서도 수행될 수 있다.
가암모니아 분해 후 수득된 화합물(III)(페닐설폰아미드)은 중간 단리를 하거나 하지 않은 상태로 포스겐을 사용하여 전환시켜 화학식 IV의 페닐설포닐 이소시아네이트를 생성시킬 수 있다. 이 반응에 적합한 조건은 도입부에서 언급되었고 WO-A-92/13845 호로부터 공지되어 있는 설폰아미드로부터 설포닐 이소시아네이트를 제조하는 통상적인 조건, 예컨대 촉매량의 염기(예: 피리딘)의 존재하에 페닐설폰아미드를 티오닐 클로라이드 및 포스겐으로 연속 처리하는 것이다.
다르게는, 공지 절차에 따라, 촉매로서 입체 장애 유기 염기, 예를 들어 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 또는 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN)의 존재하에 페닐설폰아미드를 알킬 이소시아네이트와 반응시켜 N-알킬-N'-페닐설포닐우레아를 제조하고, 이를 다시 포스겐과 반응시켜 치환된 페닐설포닐 이소시아네이트를 제조할 수 있다(WO-A-92/13845 호, 실시예 12 참조). 단일 반응용기 방법에서의 유사한 직접 반응이 EP-A-0030138 호에 기재되어 있다.
그러나, X*이 할로겐, 바람직하게는 요오드인 화학식 IV의 페닐설포닐 이소시아네이트, 바람직하게는 기 -CO-Q-R이 설포닐 이소시아네이트기에 대해 오르토 위치에 있는 화합물(IV), 특히 할로겐인 기 X*이 기 -CO-Q-R에 대해 파라 위치에 있는 화합물(IV)의 제조에서, 전술한 다른 공지 방법은 통상적으로 목적하는 수율 및 순도를 나타내지 못한다.
본 발명에 따라, 조촉매로서 아민 염기 또는 다른 염기를 첨가하고, 바람직하게는 첨가하지 않으면서 촉매로서 상기 화학식 R'-NCO의 이소시아네이트의 존재하에 유기 용매 중에서 화학식 III의 적절히 치환된 페닐설폰아미드를 바람직한 절차 (b1)에 따라 포스겐과 반응시켜 상응하는 화학식 IV의 설포닐 이소시아네이트를 제조함으로써, 바람직한 화합물(IV)을 제조하는 전술한 공지 방법의 단점을 피할 수 있다.
입체 장애 아민 염기를 첨가하지 않는 방법이 바람직한데, 왜냐하면 그렇지 않은 경우에는 아민 염기를 특정 비용을 들여 생성물로부터 제거해야 하기 때문이다.
포스겐화에 적합한 유기 용매는 예컨대 반응 조건하에 불활성인 비양성자성 유기 용매, 바람직하게는 임의적으로 할로겐화된 방향족 탄화수소, 예를 들어 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 클로로벤젠, 클로로톨루엔 또는 디클로로벤젠; 알킬 알칸카복실레이트 군, 바람직하게는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, n-펜틸 아세테이트 및 다른 아밀 아세테이트 같은 (C1-C6)-알킬 (C1-C2)-알칸카복실레이트 군으로부터 선택된 극성 비양성자성 용매, 및 전술한 용매중 둘 이상의 혼합물이다. 바람직하게는, 본 방법의 단계 (a)와 (b)에 동일한 용매 또는 용매 혼합물을 사용한다.
화학식 R'-NCO의 이소시아네이트 대 화학식 III의 화합물의 비는 광범위한 한도내에서 변화될 수 있다. 사용되는 화학식 III의 설폰아미드를 기준으로 하여 5 내지 100몰%, 바람직하게는 10 내지 50몰%의 화학식 R'-NCO의 이소시아네이트가 유리하다.
일반적으로, 반응은 초기에 지연된다. 놀랍게도, 일정량의 설포닐 이소시아네이트, 바람직하게는 촉매량의 제조될 화학식 IV의 설포닐 이소시아네이트를 초기 첨가물로서 사용하면 반응속도가 초기에 상당히 증가될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 유리한 양은 예비 실험에서 결정될 수 있다. 일반적으로, 설폰아미드(III)의 양에 기초하여 5 내지 20몰%의 화합물(IV)이면 반응의 개시가 지연되는 것을 실질적으로 방지하기 위한 초기 첨가물로서 충분하다.
포스겐화의 경우, 예를 들어 화학식 R'-NCO의 이소시아네이트와 함께 화합물(III)을 유기 용매중에 먼저 첨가하고 포스겐을 도입할 수 있다. 다르게는, 먼저 이소시아네이트를 유기 용매중에 넣은 후 포스겐을 도입하고 동시에, 연속적으로 또는 회분식으로 화학식 III의 설폰아미드를 첨가할 수 있다. 마지막으로 언급한 방법에서, 반응 동안 설폰아미드의 농도는 비교적 낮고, 따라서 부산물의 양이 감소된다. 먼저 화학식 R'-NCO의 이소시아네이트와 설포닐 이소시아네이트 (IV)중 일부를 유기 용매중에 넣은 후 포스겐을 도입하는 절차가 바람직하다.
포스겐화의 반응온도는 예컨대 50℃ 내지 사용되는 용매의 비점, 바람직하게는 100℃ 내지 사용되는 용매의 비점, 특히 100 내지 180℃, 매우 특히 120 내지 140℃이다.
반응은 대기압, 승압 또는 감압하에 수행될 수 있다. 0.2 내지 20바아, 바람직하게는 1 내지 6바아의 포스겐 분압이 유리하다.
화합물(III)을 가능한한 가장 우수하게 전환시키기 위해서는, 포스겐을 화학식 III의 화합물 몰당 1 내지 4몰, 특히 1 내지 2.5몰의 양으로 사용하는 것이 바 람직하다. 반응 동안, 과량의 포스겐이 항상 존재하는 것이 바람직하다. 반응 혼합물중 포스겐 함량은 바람직하게는 반응 혼합물중 2중량% 이상, 특히 5중량% 이상이다.
반응 혼합물의 후처리를 위해, 생성물(IV)을 통상적인 방법으로 단리할 수 있거나, 바람직하게는 과량의 포스겐 및 화학식 R'-NCO의 이소시아네이트를 제거한 후 반응 혼합물을 화합물(I)로의 전환(커플링 반응)에 직접 사용한다. 본 발명에 따른 방법은 공업적 후처리가 간단하다는 이점을 갖는다. 즉, 적절한 경우 감압하에 용매중 일부를 증류시킴으로써 과량의 포스겐과 화학식 R'-NCO의 이소시아네이트를 동시에 제거할 수 있다.
본 발명에 따른 포스겐화(b1)를 이용하면, 입체적으로 요구되는 라디칼(X*=염소, 브롬, 요오드)을 갖는 화합물(III)(이는 부반응을 일으키는 경향이 있다)의 포스겐화의 경우에도 화합물(IV)의 이론치의 90% 이상의 수율이 일반적으로 얻어진다. 촉매로서 아민 염기를 사용하지 않으면서 바람직한 방법에 의해 화합물(IV)을 제조할 수 있다. 순도는 추가의 공정에 충분할 정도로 높다. 촉매 또는 상응하는 염의 제거 및 이들의 후처리가 필요하지 않을 수 있다. 사용되는 용매는 간단한 방식으로 공업적으로 분리될 수 있으며 추가의 배치에 재사용될 수 있다. 언급한 특징으로 인해, 본 방법은 경제적으로나 생태학적으로나 유리하다.
본 발명에 따른 포스겐화는 X*이 할로겐이 아닌 화학식 IV의 화합물을 제조하는 바람직한 절차이기도 하다.
단계 (b)에 따라 수득된 화합물(IV)을 중간 단리하거나 하지 않은 상태로 언급한 화학식 V의 아민을 사용하여 유기 용매 중에서 화학식 1의 설포닐우레아 또는 그의 염으로 전환시킬 수 있다.
일반적으로, 페닐설포닐 이소시아네이트와 아미노피리미딘 또는 아미노트리아진의 반응은 유기 용매 중에서 이루어질 수 있다. 권장되는 용매는 통상 극성 비양성자성 용매, 예를 들어 THF 및 아세토니트릴이다(예컨대 EP-A-0030138 호, 14 내지 15면 참조). 그러나, 달성되는 반응속도, 수율 및 순도와 관련하여 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 아민의 반응은 종종 불만족스럽다. 입체 장애 아민 염기 같은 촉매를 첨가함으로써 수율을 증가시키고 반응시간을 감소시킬 수 있지만, 이들은 반응 후 분리해내어야 한다(도입부에서 언급된 참조 문헌 참조).
본 발명에 따라, 비점이 110℃ 이상, 바람직하게는 120 내지 200℃, 특히 130 내지 180℃인 임의적으로 할로겐화된 방향족 탄화수소 및 극성 비양성자성 용매를 포함하는 용매 혼합물(비극성 용매 대 극성 용매의 비는 20:1 내지 1:10, 특히 10:1 내지 1:5, 매우 특히 5:1 내지 1:1이다) 중에서 반응을 수행함으로써, 언급된 단점을 피할 수 있다.
비교적 비극성인 적합한 용매는 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 o-, m- 또는 p-크실렌 또는 통상적인 기술-등급 크실렌(공업용 크실렌 혼합물)이다.
바람직한 극성 비양성자성 용매는 본 방법의 단계(a)에서 언급한 극성 용매, 특히 알킬 아세테이트 또는 아세토니트릴이다. 크실렌/에틸 아세테이트 또는 크실 렌/아세토니트릴의 혼합물이 바람직하다.
반응은 0 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 80℃, 특히 40 내지 70℃에서 수행된다.
화학식 IV의 설포닐 이소시아네이트 몰당 바람직하게는 1 내지 1.2몰, 특히 1 내지 1.1몰, 매우 특히 1 내지 1.05몰의 화학식 V의 아민을 사용한다.
본 발명에 따라 바람직한 변형법(c1)에 따른 방법을 이용하면, 동량 또는 실질적인 동량의 화합물(IV) 및 (V)를 사용할 수 있다. 다른 용매가 선택되는 경우, 예를 들어 본 발명에 따라 사용되어야 하는 용매 혼합물 대신 한 가지 용매가 사용되는 경우, 일반적으로 전환이 완결되지 않거나, 화합물(IV)을 전환시키는데 비교적 다량으로 과량인 화합물(V)을 사용해야 한다. 뿐만 아니라, 한 가지 용매만 사용되는 경우, 반응속도는 종종 불만족스러울 정도로 낮다. 대조적으로, 본 발명에 따른 절차는 대부분의 경우 탁월한 수율 및 순도를 갖는 생성물을 제공한다.
커플링으로부터의 반응 혼합물의 후처리는 통상적인 방법에 의해 이루어질 수 있다. 화학식 I의 설포닐우레아는 비-염(non-salt)으로서 또는 염기와의 반응 후 염으로서 단리된다.
특히 바람직한 것은 방법의 바람직한 단계 (a1), (b1) 및 (c1)이 조합되어 수행되는 방법이다. 동일한 용매 혼합물을 사용하는 경우, 단일 용기 반응이 가능하다.
하기 실시예에서, 다른 정의가 특별히 지시되지 않는 한 언급된 양은 중량을 기준으로 한다.
실시예 1a
메틸 2-아미도설포닐-4-요오도벤조에이트
18 내지 22℃에서, 크실렌 189g 및 아세토니트릴 150g중 메틸 2-클로로설포닐-4-요오도벤조에이트 73g의 용액(98.7%) 내로 총 9.1g의 기상 암모니아를 1시간동안에 걸쳐 도입한다. 교반하면서, 이 현탁액에 1시간동안 질소를 통과시킨다. 감압하에 소량의 용매를 증류함으로써 나머지 암모니아를 제거한다. 혼합물을 환류할 때까지 가열하고 아직 뜨거울 때 여과한 다음, 잔류물을 새로운 아세토니트릴로 분쇄시킨다. 모아진 여액을 증류에 의해 농축시키고 차가운 잔류물을 여과한다. 이렇게 하여 메틸 2-아미도설포닐-4-요오도벤조에이트의 백색 침상결정 66.8g을 수득한다.
실시예 1b(비교예)
실시예 1a에 따른 반응을 크실렌/아세토니트릴 혼합물 대신 순수한 크실렌 중에서 수행하면, 6시간의 반응시간 후, 다른 조건이 동일하면, 순도 83.3%의 메틸 2-아미도설포닐-4-요오도벤조에이트 56.6g이 수득된다(이론치의 69.1%의 수율).
실시예 2a
메틸 2-아미도설포닐-4-요오도벤조에이트
교반하면서, 크실렌 217.4g과 에틸 아세테이트 150g중 메틸 2-클로로설포닐-4-요오도벤조에이트 144.2g의 용액을 35 내지 37℃에서 4시간동안에 걸쳐 에틸 아세테이트중 암모니아의 포화 용액(156.5g) 내로 칭량해넣는다. 동시에, 총 16.7g 의 암모니아를 그의 소비 속도로 도입한다. 혼합물을 1시간동안 교반하고, 감압하에 초기 증류에 의해 과량의 암모니아를 제거하며, 혼합물을 환류할 때까지 가열하고 아직 뜨거울 때 여과한다. 여과 케이크를 끓는 에틸 아세테이트로 분쇄시킨다. 이어, 에틸 아세테이트의 대부분을 증류 제거하고, 크실렌중 생성물의 현탁액을 20℃로 냉각시킨다. 여과 및 감압하에서의 건조를 수행하여 메틸 2-아미도설포닐-4-요오도벤조에이트 132.2g(순도 99.3%)을 수득한다.
실시예 2b(비교예)
실시예 2a에 따른 반응을, 다른 조건은 동일하게 유지하면서 크실렌/메탄올의 혼합물(4:1) 중에서 실행하면, 후처리 후 순도 71%의 메틸 2-아미도설포닐-4-요오도벤조에이트 118.8g이 수득된다(이론치의 62%의 수율).
실시예 3
메틸 2-아미도설포닐-4-요오도벤조에이트
크실렌 217.4g과 에틸 아세테이트 150g중 설포닐 클로라이드의 용액 대신 크실렌 300g과 에틸 아세테이트 75g중 설포닐 클로라이드의 용액을 사용하여 실시예 2a를 반복한다. 이렇게 하여 메틸 2-아미도설포닐-4-요오도벤조에이트(순도 99%) 130g을 수득한다.
실시예 4
메틸 2-아미도설포닐-4-요오도벤조에이트
크실렌 217.4g과 에틸 아세테이트 150g중 설포닐 클로라이드의 용액 대신 크실렌 300g과 아세토니트릴 75g중 설포닐 클로라이드의 용액을 사용하여 실시예 2a 를 반복한다. 이렇게 하여 메틸 2-아미도설포닐-4-요오도벤조에이트(순도 99%) 131g을 수득한다.
실시예 5a
메틸 4-요오도-2-이소시아네이토설포닐벤조에이트
질소 보호성 기체 하에서, 무수 크실렌 150ml와 n-부틸 이소시아네이트 6.84ml를 126 내지 128℃까지 가열한다. 포스겐(총 50g)을 먼저 표면을 통해 도입한다. 반응 혼합물의 온도가 126 내지 128℃로 머무르도록 포스겐 스트림을 조절한다. 필요한 경우, 포스겐 도입을 감소시키거나 중단한다. 반응 혼합물로부터 방출된 포스겐은 -20℃로 냉각된 응축기에 의해 응축시켜 반응 혼합물 중으로 다시 보낸다.
포스겐을 도입하는 동안, 크실렌 336ml중의 현탁액으로서 메틸 2-아미도설포닐-4-요오도벤조에이트 90g을 교반하면서 20시간동안에 걸쳐 한번에 소량씩 첨가한다. 포스겐-포화된 대기하에 추가로 10시간동안 교반한 다음, 동일한 반응온도에서 감압하에(100 내지 120밀리바아, 78 내지 80℃) n-부틸 이소시아네이트와 크실렌의 혼합물 300ml를 증류 제거하고, 증류 동안 무수 크실렌 400ml를 세 부분으로 첨가한다. 표제 화합물의 수율은 이론치의 92.8%이다.
실시예 5b(비교예)
알킬 이소시아네이트(예: 부틸 이소시아네이트)를 첨가하지 않고서 실시예 5a에 따른 방법을 반복한다. 그러나, 첨가된 메틸 2-아미도설포닐-4-요오도벤조에이트는 전환되지 않는다.
실시예 6a
메틸 4-요오도-2-이소시아네이토설포닐벤조에이트(초기 첨가를 이용)
질소 보호성 기체 하에서, n-부틸 이소시아네이트 3.73ml와 크실렌 250ml를 메틸 4-요오도-2-이소시아네이토설포닐-벤조에이트의 용액(크실렌중 14.8%의 농도, 19.7g)에 첨가한다. 교반하면서 혼합물을 126 내지 128℃로 가열하고 포스겐을 표면을 통해 첨가한다. 반응 혼합물의 온도가 126 내지 128℃에서 유지되도록 포스겐 스트림을 조절한다. 필요하다면, 포스겐 첨가를 감소시키거나 중지시킨다. 반응 혼합물로부터 방출되는 포스겐은 -20℃로 냉각된 응축기로 응축시키고 반응 혼합물 중으로 되돌려 보낸다. 동시에, 크실렌 216ml중의 현탁액으로서 메틸 2-아미도설포닐-4-요오도-벤조에이트 90g을 교반하면서 10시간동안에 걸쳐 한번에 소량씩 첨가한다. 포스겐-포화된 대기중에서 동일한 반응온도에서 추가로 10시간동안 더 교반한 다음, 감압하에 n-부틸 이소시아네이트와 크실렌의 혼합물 300ml를 증류 제거하고, 증류하는 동안 무수 크실렌 433ml를 첨가한다. 표제 화합물의 수율은 이론치의 94.8%이다.
실시예 6b(비교예)
메틸 4-요오도-2-이소시아네이토설포닐벤조에이트의 용액을 추가로 첨가하지 않고서 실시예 6a에 따른 방법을 상응하게 반복한다. 20시간의 반응시간 후, 반응은 여전히 불완전하고, 메틸 4-요오도-2-이소시아네이토설포닐-벤조에이트의 수율은 이론치의 86%이다.
실시예 7a(커플링)
메틸 4-요오도-2-{N-[N-(4-메톡시-6-메틸-1,3,5-트리아진-2-일)아미노카보닐]아미노설포닐}벤조에이트
보호성 기체하에, 크실렌중 메틸 4-요오도-2-이소시아네이토설포닐벤조에이트의 14.5% 용액(1465g)을 50℃에서 4시간동안에 걸쳐 일정한 속도로 에틸 아세테이트 670g중 2-아미노-4-메톡시-6-메틸-1,3,5-트리아진 84.5g의 현탁액에 첨가한다. 다 첨가한 후, 혼합물을 동일한 온도에서 약 4시간동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트를 감압(80 내지 60밀리바아, T=50℃)하에 증류 제거한다. 잔류하는 현탁액을 흡입 여과하고 고체를 묽은 염산으로 반복 세척한 다음 건조시키는데, 적절하다면 아세톤을 염산에 첨가할 수 있다. 이렇게 하여 표제 화합물 297g(함량 98% 이상)을 수득한다(이론치의 99.2%의 수율).
실시예 7b(비교예)
용매로서 순수한 톨루엔을 사용하여 실시예 7a의 방법을 상응하게 반복한다. 24시간 후, 반응은 여전히 종결되지 않는다. 표제 화합물을 이론치의 81%의 수율 및 89%의 순도로 수득한다.

Claims (16)

  1. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 암모니아로 가암모니아 분해시켜 하기 화학식 III의 화합물로 전환시키거나,
    (a1) (1) 방향족 탄화수소 또는 할로겐화된 방향족 탄화수소 또는 이들의 혼합물[용매(1)] 및 (2) 극성 비양성자성 용매[용매(2)]를 포함하는 유기 용매 혼합물(용매(1):용매(2) 중량비는 20:1 내지 1:1이다) 중에서, 하기 화학식 II의 화합물을 가암모니아 분해시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계;
    (b) 생성된 화합물(III)을 중간 단리하거나 하지 않은 상태로 포스겐과 반응시켜 하기 화학식 IV의 페닐설포닐 이소시아네이트를 수득하거나,
    (b1) X*이 할로겐인 경우, 유기 용매중에서, 촉매로서 화학식 R'-NCO(여기에서, R'은 1 내지 30개 탄소 원자를 가지는 탄화수소 라디칼이다)의 이소시아네이트 또는 다수의 이들 이소시아네이트의 혼합물의 존재하에 아민 염기를 첨가하지 않고, 생성된 화합물(III)을 중간 단리하거나 하지 않은 상태로 포스겐과 반응시켜 하기 화학식 IV의 페닐설포닐 이소시아네이트를 수득하는 단계; 및
    (c) 유기 용매 중에서 생성된 화합물(IV)을 중간 단리하거나 하지 않은 상태로 하기 화학식 V의 아민과 반응시켜 하기 화학식 I의 설포닐우레아 또는 그의 염을 수득하거나,
    (c1) 비점이 110℃를 초과하는 방향족 탄화수소 또는 할로겐화된 방향족 탄화수소 또는 이들의 혼합물 및 극성 비양성자성 용매의 용매 혼합물 중에서, 생성된 화합물(IV)을 중간 단리하거나 하지 않은 상태로 하기 화학식 V의 아민과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 포함하고,
    이 때 상기 단계 (a1), (b1) 및 (c1)중 하나 이상을 수행하는,
    하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조방법:
    화학식 I
    Figure 112007062220137-pct00024
    화학식 II
    Figure 112007062220137-pct00025
    화학식 III
    Figure 112007062220137-pct00026
    화학식 IV
    Figure 112007062220137-pct00027
    화학식 V
    Figure 112007062220137-pct00028
    상기 식에서,
    Q는 산소, 황 또는 -N(R4)-이고,
    X*은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C3)-알킬 또는 메톡시이고,
    Y 및 Z는 서로 독립적으로 CH 또는 N이고, 이 때 Y와 Z는 동시에 CH가 아니고,
    R은 수소, (C1-C12)-알킬; (C2-C10)-알케닐; (C2-C10)-알키닐; 할로겐, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬티오, CN, [(C1-C4)-알콕시]카보닐 및 (C2-C6)-알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 일치환 내지 사치환된 (C1-C6)-알킬; (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬티오 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환되거나 치환되지 않은 (C3-C8)-사이클로알킬; (C5-C8)-사이클로알케닐; 페닐 라디칼이 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-할로알킬, (C1-C4)-알킬티오, [(C1-C4)-알콕시]카보닐, [(C1-C4)-알킬]카보닐옥시, 카복스아미드, [(C1-C4)-알킬]카보닐아미노, [(C1-C4)-알킬]아미노카보닐, 디[(C1-C4)-알킬]아미노카보닐 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 페닐 라디칼에서 치환되거나 치환되지 않은 페닐-(C1-C4)-알킬이거나; 또는 화학식
    Figure 112007062220137-pct00039
    의 라디칼(여기서, X는 O, S, S(O) 또는 SO2이다)이고,
    R1은 수소 또는 (C1-C3)-알킬이고,
    R2는 수소, 할로겐; 또는 할로겐 또는 (C1-C3)-알콕시에 의해 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 (C1-C3)-알킬 또는 (C1-C3)-알콕시이고,
    R3은 수소, 할로겐; 또는 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환되거나 (C1-C3)-알콕시 또는 (C1-C3)-알킬티오에 의해 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않은 (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시 또는 (C1-C3)-알킬티오이거나; 또는 화학식 NR5R6의 라디칼, (C3-C6)-사이클로알킬, (C2-C4)-알케닐, (C2-C4)-알키닐, (C3-C4)-알케닐옥시 또는 (C3-C4)-알키닐옥시이고,
    R4는 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시이고,
    R5 및 R6는 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C4)-알케닐, (C1-C4)-할로알킬 또는 (C1-C4)-알콕시이고,
    Hal은 할로겐원자이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I 또는 그의 염에서,
    Q가 산소원자이고,
    X*이 수소원자 또는 할로겐원자이고,
    R이 (C1-C4)-알킬; (C2-C4)-알케닐; (C2-C4)-알키닐; (C1-C4)-할로알킬 또는 (C1-C4)-알콕시(C1-C4)-알킬이고,
    R1이 수소원자이고,
    R2가 (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시이고,
    R3이 (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시이고,
    Y가 질소원자이고,
    Z가 질소원자 또는 화학식 CH의 기인 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    화학식 I 또는 그의 염에서,
    X*이 요오드원자이고,
    R이 메틸 또는 에틸이고,
    R2가 메톡시이고,
    R3가 메틸이고,
    Z가 질소원자인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    단계 (a1)에서의 반응이 (1) 크실렌, 톨루엔, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠으로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족 탄화수소 또는 할로겐화된 방향족 탄화수소[용매(1)], 및 (2) 니트릴, 에스테르, 에테르, 아미드, 케톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 극성 비양성자성 용매[용매(2)]를 포함하는 유기 용매 혼합물 중에서 수행되는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    단계 (b1)에서의 반응이 촉매로서 N-알킬 이소시아네이트, N-사이클로알킬 이소시아네이트 및 N-아릴 이소시아네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 이소시아네이트의 존재하에 수행되는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    단계 (b1)에서의 반응이 촉매로서 n-부틸 이소시아네이트 또는 사이클로헥실 이소시아네이트의 존재하에 수행되는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    단계 (c1)에서의 반응이 크실렌/에틸 아세테이트 또는 크실렌/아세토니트릴 중에서 수행되는 방법.
  8. (1) 방향족 탄화수소 또는 할로겐화된 방향족 탄화수소 또는 이들의 혼합물[용매(1)] 및 (2) 극성 비양성자성 용매[용매(2)]를 포함하는 유기 용매 혼합물(용매(1):용매(2)의 중량비는 20:1 내지 1:1이다) 중에서, 하기 화학식 II의 화합물을 암모니아로 가암모니아 분해시켜 하기 화학식 III의 화합물로 전환시킴을 포함하는,
    하기 화학식 III의 화합물의 제조방법:
    화학식 III
    Figure 112007062220137-pct00030
    화학식 II
    Figure 112007062220137-pct00031
    상기 식에서,
    R, Q 및 X*은 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    Hal은 할로겐원자이다.
  9. 유기 용매중에서, 촉매로서 화학식 R'-NCO(여기에서, R'는 1 내지 30개 탄소원자를 가지는 탄화수소 라디칼이다)의 이소시아네이트의 존재하에 조촉매로서 아민 염기 또는 다른 염기를 첨가하지 않고, 하기 화학식 III의 화합물을 포스겐과 반응시켜 하기 화학식 IV의 페닐설포닐 이소시아네이트를 수득함을 포함하는,
    하기 화학식 IV의 화합물의 제조방법:
    화학식 IV
    Figure 112007062220137-pct00032
    화학식 III
    Figure 112007062220137-pct00033
    상기 식에서,
    R 및 Q는 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    X*은 할로겐이다.
  10. 비점이 110℃를 초과하는 방향족 탄화수소 또는 할로겐화된 방향족 탄화수소 또는 이들의 혼합물 및 극성 비양성자성 용매의 용매 혼합물 중에서, 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 아민과 반응시켜 화학식 I의 설포닐우레아 또는 그의 염을 수득함을 포함하는,
    제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조방법:
    화학식 IV
    Figure 112007062220137-pct00034
    화학식 V
    Figure 112007062220137-pct00035
    상기 식에서,
    R, R1, R2, Q, X*, Y 및 Z는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  11. (b) 하기 화학식 III의 화합물을 포스겐과 반응시켜 하기 화학식 IV의 페닐설포닐 이소시아네이트를 수득하거나,
    (b1) X*이 할로겐인 경우, 유기 용매중에서, 촉매로서 화학식 R'-NCO(여기에서, R'는 1 내지 30개 탄소원자를 가지는 탄화수소 라디칼이다)의 이소시아네이트 또는 이들 이소시아네이트 다수의 혼합물의 존재하에 아민 염기를 첨가하거나 첨가하지 않고 하기 화학식 III의 화합물을 포스겐과 반응시켜 하기 화학식 IV의 페닐설포닐 이소시아네이트를 수득하는 단계; 및
    (c) 유기 용매 중에서 생성된 화합물(IV)을 중간 단리하거나 하지 않은 상태로 하기 화학식 V의 아민과 반응시켜 화학식 I의 설포닐우레아 또는 그의 염을 수득하거나,
    (c1) 비점이 110℃보다 높은 방향족 탄화수소 또는 할로겐화된 방향족 탄화수소 또는 이들의 혼합물 및 극성 비양성자성 용매의 용매 혼합물 중에서, 생성된 화합물(IV)을 중간 단리하거나 하지 않은 상태로 하기 화학식 V의 아민과 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 포함하고,
    이 때 상기 단계 (b1) 및 (c1) 중 하나 이상을 수행하는,
    제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조방법:
    화학식 III
    Figure 112007062220137-pct00036
    화학식 IV
    Figure 112007062220137-pct00037
    화학식 V
    Figure 112007062220137-pct00038
    상기 식에서,
    R, Q, X*, R1, R2, Y 및 Z는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    페닐 고리에서,
    -CO-Q-R의 기가 치환된 설포닐기에 대해 오르토 위치에 있고,
    X*의 기가 -CO-Q-R의 기에 대해 파라 위치에 있으며,
    X*가 할로겐인 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I 또는 그의 염에서,
    Q가 산소원자이고,
    X*가 수소원자 또는 할로겐원자이고,
    R이 (C1-C4)-알킬, (C2-C4)-알케닐, (C2-C4)-알키닐, (C1-C4)-할로알킬 또는 (C1-C4)-알콕시(C1-C4)-알킬이고,
    R1은 수소원자이고,
    R2는 (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시이고,
    R3는 (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시이고,
    Y는 질소원자이고,
    Z는 질소 원자 또는 화학식 CH의 기인 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    페닐 고리에서,
    -CO-Q-R의 기가 치환된 설포닐기에 대해 오르토 위치에 있고,
    X*의 기가 -CO-Q-R의 기에 대해 파라 위치에 있으며,
    X*가 할로겐인 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I 또는 그의 염에서,
    Q가 산소원자이고,
    X*가 요오드원자이고,
    R이 메틸 또는 에틸이고,
    R1은 수소원자이고,
    R2는 메톡시이고,
    R3는 메틸이고,
    Y는 질소원자이고,
    Z는 질소원자인 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    페닐 고리에서,
    -CO-Q-R의 기가 치환된 설포닐기에 대해 오르토 위치에 있고,
    X*의 기가 -CO-Q-R의 기에 대해 파라 위치에 있는 방법.
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