KR100770695B1

KR100770695B1 - 말초 카나비노이드 수용체 특이적 아고니스트

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Publication number: KR100770695B1
Application number: KR1020027005566A
Authority: KR
Inventors: 프라이드에스테르; 브레우어아비바; 하너스루미르; 트실리본수산나; 호로윗즈미칼; 메초우람라파엘; 가르존아아론
Original assignee: 이섬 리서치 디벨로프먼트 컴퍼니 오브 더 히브루 유니버시티 오브 예루살렘
Priority date: 1999-10-31
Filing date: 2000-10-30
Publication date: 2007-10-29
Also published as: US7214716B2; AU778149B2; US20020173528A1; ATE286389T1; WO2001032169A1; JP2004505006A; EP1244440A4; HUP0203681A3; AU1245801A; KR20030008208A; US20050165118A1; EP1244440B1; IL132661A; EP1244440A1; ZA200202181B; HUP0203681A2; IL148796A; US6864291B1; DE60017287T2; CA2385928A1

Abstract

본 발명은 활성 성분으로 말초 카나비노이드 수용체에 특이적인 4-페닐 피넨 유도체를 포함하는 신규한 제약학적 조성물을 제공한다. 구체적으로는, 본 발명의 화합물은 CB2에는 효과적으로 결합하지만, CB1에는 결합하지 않는다. 중추 신경계에서 CB1에 의해 조정되는 테트라히드로카나비놀(THC)-형 활성에 대해 함께 특이적임을 보였던 쥐의 행동 시험에서 그 화합물은 아무런 활성을 보이지 않지만, 혈압을 감소시키고, 장의 운동성을 차단하고, 항-염증성 및 말초 진통 작용을 유도한다. 본 발명은 또한 고혈압, 염증, 통증, 위장 장애, 자가면역 질환 및 종양을 본 발명의 화합물로 예방, 치료 및 처리하는 방법에 관계한다.

4-페닐 피넨 유도체, 테트라히드로카나비놀(THC), CB1, CB2,

Description

말초 카나비노이드 수용체 특이적 아고니스트{AGONISTS SPECIFIC FOR THE PERIPHERAL CANNABINOID RECEPTOR}

본 발명은 말초 카나비노이드 수용체 CB2의 특이적 아고니스트인 비-향정신성 카나비노이드에 관계한다. 좀더 구체적으로는, 본 발명은 고혈압, 염증, 통증, 위장 장애, 자가면역 질환 및 종양의 예방, 치료 및 처리에 유용한 특이적 CB2 아고니스트인 4-페닐 피넨 유도체를 포함하는 제약학적 조성물에 관계한다.

Mechoulam 등은 두 종류의 카나비노이드 수용체를 확인하였다고 보고한다: 중추 신경계(CNS)에 존재하고, 다른 조직에 적은량으로 존재하는 CB1, 및 중추 신경계의 외부(말초 신경 말단부를 포함하는 주변 기관)에 존재하는 CB2 [Mechoulam 등., Proc. Nat. Acad. Sci., U. S., 96, 14228-14233]. 마(Cannabis sativa) 제제는 다양한 수천의 질병에 대해 치료요법적 효과가 있는 것으로 알려져 왔다. 본래 활성 성분인, 델타 9-테트라히드로카나비놀 (델타-9-THC) 은 드로나비놀이라는 속명으로 구토를 치료하고 식욕 증진을 위해 주로 에이즈 환자에게 처방된다.

그러나, 임상적으로 바람직한 것에서 치료요법적으로 바람직하지 않은 향정신성 효과를 분리하는 카나비노이드 수용체에 결합하는 아고니스트는 보고되지 않고 있다. THC는 물론 카나비노이드 수용체에 결합한다고 지금까지 확인된 두개의 주요한 내인성 화합물인 아난다미드 및 2-아라키돈일글리세롤(2-AG)은 CB1 및 CB2 카나비노이드 수용체에 결합하여 그것들의 대부분의 효과를 발휘한다. CB1 수용체는 CNS에 존재하며, 다른 조직에 적은량으로 존재한다. CB2 수용체는 CNS에 존재하지는 않지만, 주로 매크로파지 및 B 세포 포함하는 면역 기능 관련 말초 조직 및 말초 신경 말단부에 존재한다. 주로 CNS에서 CB1에 의해 조정되는 효과는 완전히 규명되었지만, CB2에 의해 조정되는 효과는 잘 규정되어지지 않고 있다.

델타 9-THC 또는 아난다미드 투여후, 위장 활성 억제가 관찰되었다. 이 효과는 특이적 CB1 길항제 SR 141716A가 그 효과를 차단하기 때문에 CB1이 조정한다고 추정되어 왔다. 그러나 또 다른 보고는 장운동성을 억제하는 것도 CB2에 의해 조정될 수 있다고 제안한다.

카나비노이드는 그것들의 심혈관 활성에 대해 잘 알려져 있다. 말초 CB1 수용체의 활성은 출혈성 및 내독소성-유도 저혈압에 도움이 된다. 매크로파지 및 혈소판에 의해 생성되는 아난다미드 및 2-AG는 각각 이 효과를 조정할 수 있다.

출혈된 래트의 저혈압은 CB1 길항제 SR 141716A로 예방되었다. 최근에는 동일한 집단에서, 아난다미드-유도 장간막 혈관확장은 CB1 카나비노이드 수용체와는 구별되는 내피에 위치해 있는 SR 141716A-민감성 "아난다미드 수용체"에 의해 조정되고, 엔도카나비노이드(가능하게는 아난다미드)에 의한 그러한 수용체의 활성화로 인해 생체내에서 내독소-유도 장간막 혈관확장의 원인이 된다는 것을 발견하였다. 매우 강력한 합성 카나비노이드 HU-210 은 물론 2-AG도 장간막 혈관확장 활성을 갖지 않는다. 더우기, 아난다미드에 의한 장간막 혈관확장은 명백하게 2개의 성분을 가지고 있는데, 한가지 성분은 내피에 위치해 있는 SR 141716 민감성 비-CB1 수용체에 의해 조정되는 성분이며, 다른 한가지 성분은 혈관의 평활근에 직접 작용하는 SR 141716A 저항제에 의해 조정되는 성분이다.

아세틸콜린 수용체 아고니스트인 카르바콜 자극으로, 정상의 래트 대동맥에서는 2-AG의 생성이 증가하지만, 내피가 제거된 래트 대동맥에서는 그렇지 않다. 2-AG는 래트의 혈압을 강력하게 줄이고, 대표적인 내피-유도 저혈압 요인일 수 있다.

아난다미드는 포르말린에 의해 유도된 화학적 손상에 의해 생성되는 통증 반응의 초기 단계 및 말기 단계를 줄인다. 이 효과는 통증 전달에 필요한 감각 뉴런의 말초 끝에 위치해 있는 CB1(또는 CB1-유사) 수용체와의 상호 작용으로 인해 생성된다. 피부에 존재하는 아난다미드와 유사한 팔미틸에탄올아미드는 또한 통증 반응의 말기 단계중에 말초 항침해수용성 활성을 보인다. 그러나, 팔미틸에탄올아미드는 CB1 또는 CB2에 결합하지 않는다. 그것의 진통작용은 특이적 CB2 길항제 SR 144528에 의해 차단되지만, 특이적 CB1 길항제 SR 141716A에 의해서는 그렇지 않다. 그러므로 CB2-유사 수용체를 가정한다.

미국 특허 제 5,434,295 호는 신규한 4-페닐 피넨 유도체 부류를 개시하며, 중추 신경계 손상과 관련된 다양한 병리학적 상태를 치료하는데 유용한 제약학적 조성물내의 그들 화합물들을 사용하는 방법을 교시한다. 미국 특허 제 4,282,248 호는 추가적인 피넨 유도체를 개시한다. 이들 특허들은 거기에 개시된 어떤 화합물도 말초 카나비노이드 수용체에 선택적이라는 것은 언급하지 않는다.

몇가지의 합성 카나비노이드가 CB1 수용체 보다 더 높은 친밀도로 CB2 수용체에 결합하는 것을 보여준다. 이들 화합물의 대부분은 단지 적당한 정도의 선택성을 보인다. 상기 화합물 중에 하나인 페닐기가 메틸 에테르로 차단되어 있는 종래의 THC-타입 카나비노이드, L-759,656 은 CB1/CB2 결합율이 1000 보다 크다. 알려진 그 아고니스트의 약리학적 성질은 아직 설명되지 않고 있다.

어떤 종양들은, 특히 교종은 CB2 수용체를 발현시킨다. Guzman과 그의 동료들은 두개의 비선택성 카나비노이드 아고니스트인 델타-9-테트라히드로카나비놀 및 WIN-55,212-2가 래트 및 마우스의 악성 뇌 종양의 퇴화 및 박멸을 유도한다는 것을 보여 주었다[Guzman, 등., Nature Medicine 6, 313-319, (2000)]. 래트 교종 C6는 CB2 수용체를 발현시키고, CB1 및 CB2 선택성 길항제에 대한 연구의 기초하에서, 두 수용체가 아폽토시스를 유발시킨다고 제안한다.

그러므로, 선택적 말초 카나비노이드 수용체 및, 구체적으로는, 말초 카나비노이드 수용체 CB2의 특이적 아고니스트의 필요성이 있다. 본 발명은 이제 그 필요성을 만족시킨다.

발명의 개요

본 발명은 특이적 CB2 아고니스트를 제공하여 말초 카나비노이드 수용체 CB2에 의해 조정되는 효과를 분리하는 방법을 교시한다. 본 발명은 또한 생체내에서 CB2 특이적 효과를 발휘할 수 있는 특정한 CB2 특이적 아고니스트를 개시한다. 그러므로, 본 발명은 또한 이러한 특이적 CB2 아고니스트를 포함하는 새로운 치료요법을 가능하게 한다. 본 발명은 활성 성분으로 치료요법적 유효량의 CB2 특이적 아고니스트를 함유하는 제약학적 조성물을 질병의 예방, 치료 또는 처리가 필요한 동물에 투여하여 질병을 예방, 치료 또는 처리하는 방법을 더 제공한다.

본 발명에 따르는 제약학적 조성물의 활성 성분은 화학식 1의 화합물이다:

상기식에서,

점선 A---B는 선택적 이중결합을 나타내고;

R₁은 다양한 유기 부분을 나타내고;

G 는 수소, 할로겐 또는 다양한 에테르기를 나타내고; 그리고

R₃ 은 다양한 알킬기, 에테르기 또는 그들의 조합을 나타낸다.

한가지 양태에서, 본 발명은 미국 특허 제 5,434,295 호에 개시된 화학식 1의 화합물을 사용하고, 그 전체 내용은 본원에 참고문헌으로 명백히 포함된다. 본 발명의 모든 화합물은 (3S, 4S) 입체구조를 가지며, 본질적으로 (3R, 4R) 거울상 이성질체가 없다.

또한, 본원에 개시된 특정한 화합물은 신규한 화합물들이며, 그 자체로 본 발명의 한가지 양태를 구성한다. 이들 화합물은 G가 수소인 것들을 포함한다. 다른 바람직한 구체예는 화학식 1의 화합물을 포함하는데, 여기에서 G는 수소 또는 OR₂이고, 여기에서 R₂ 는 탄소수 1 내지 5의 저급 알킬기이다.

더욱 바람직한 구체예에 따라, 본원에 HU-308로 명시된 특이적 리간드의 합성 및 이용 방법은 카나비노이드에 의해 영향을 받는다고 알려진 몇몇 생체내 시험에서의 활성 그리고 CB-1 및 CB-2에의 구별되는 결합에 따라 개시된다. HU-308는 화학식 1의 화합물이며, 여기에서 R₁ 은 CH₂OH이고, G는 메톡시이고, R₃는 1,1 디메틸헵틸이다. 그러나, HU-308는 혈압을 감소시키고, 배변을 막고, 항염증성 및 말초 통증작용을 유도한다. HU-308에 의해 생성된 고혈압성, 항-염증성, 말초 통증작용 및 위장의 효과는 CB2 길항제 SR 144528에 의해 차단되지만, CB1 길항제 SR 141716A에 의해서는 차단되지 않는다.

따라서, 본 발명은 신규한 비-향정신성 카나비노이드를 제공하고, 고혈압, 염증, 통증, 위장 질환, 자가면역 질환 및 종양에 대한 새로운 치료요법을 제공한다.

발명의 바람직한 양태는 다음의 발명의 상세한 설명 및 도면을 재검토하여 이해될 수 있다. 여기에서:

도 1 은 HU-308을 합성하기 위한 반응의 개요를 나타내고;

도 2 는 CB2 수용체 유전자를 함유하는 플라스미드가 트랜스펙트된 COS-7 세 포에서 [3H] HU-243 을 경쟁적 억제시켜 측정한, HU-308의 CB2 카나비노이드 수용체에의 결합을 나타낸다 ;

도 3 은 암컷 C57/BL6 마우스에 HU-308 (40 mg/kg)을 복막내 주사후 2.5시간동안 (a) 이동성; (b) 개방된 영역(open field)에서 뒷다리로 일으켜 세우기 ; (c) 부동성; (d) 저체온증; 및 (e) 핫플레이트에서의 진통;에 대한 HU-308의 효과를 나타낸다. 빈 막대는 부형제로 처리된 마우스를 나타내고, 꽉찬 막대는 HU-308 (50 mg/kg)로 처리된 마우스를 나타낸다;

도 4 는 부형제 또는 HU-308, 20, 50 또는 100 mg/kg을 복막내 주사로 HU-308 투여후 2시간내에 배설된 대변 덩어리의 수로 측정한 암컷 사브라 마우스의 장운동성을 나타낸다.

도 5 는 마취된 래트에서의 HU-308, HU-308 및 SR141716 (3 mg/kg) 그리고 HU-308 및 SR144528 (1 mg/kg)의 저혈압 효과를 나타낸다;

도 6a 는 A'A 처리후 90 분 동안 매 15 분 마다 A'A로 처리된 귀와 EtOH로 처리된 귀 사이의 차이를 측정하여, 한쪽 귀의 내표면에 분산된 4.5 mg A'A (5 ml EtOH 내의)로 처리된 암컷 사브라 마우스에서 아라키돈산(A'A) 유도 귀 부풀기에 대한 HU-308 및 인도메타신의 효과를 보여주는 시간 그래프이다.

도 6b 는 A'A로 처리된 귀와 EtOH로 처리된 귀 사이의 차이를 측정하여, 한쪽 귀의 내표면에 분산된 4.5 mg A'A (5 ml EtOH 내의)로 처리된 암컷 사브라 마우스에서 아라키돈산(A'A) 유도 귀 부풀기에 대한 HU-308 의 항염증성 효과에 대한 CB1 수용체 길항제 (SR141716A, 5 mg/kg) 및 CB2 수용체 길항제 (SR144528, 1 mg/kg)의 효과를 보여주는 막대 그래프이다.

도 7 은 쥐의 뒷다리에 포르말린 주사 30분 후, HU-308 및 HU-308 과 SR144528의 쥐의 포르말린-유도 말초 통증에 대한 효과를 뒷다리를 핥은 총 횟수를 한 시간 동안 기록하여 측정하여 보여주는 막대 그래프이다.

도 8 은 10 또는 20 mg/kg HU-308 또는 부형제로 처리된 산 유도 염증성 장 질환이 있는 쥐에 대한 질병 활성 인덱스 점수 대 처리일의 그래프이다.

도 9 는 산 유도 염증 장 질환이 유발된 후, 아무런 처리를 하지 않은 마우스, 부형제로 처리된 마우스, 10 mg/kg HU-308 로 처리된 마우스 및 20 mg/kg HU-308 로 처리된 마우스의 총 병리 점수 막대 그래프이다.

개개의 수용체에 대한 생화학적 및 약리학적 규명으로 새로운 약물 또는 선도적인 약물 개발로 이를 수 있기 때문에, 특이적 수용체에 대한 선택적인 아고니스트는 흥미롭고, 중요하다. 본 발명은 화학식 1의 피넨 유도체의 신규한 의학적 사용을 제공한다. 이들 화합물들은 예기치못하게 CB2 특이적 아고니스트가 됨을 보여준다. 구체적으로는, 그 방법은 활성 성분으로 화학식 1의 화합물을 함유하는 CB2 아고니스트 활성을 가지는 적당하게 조제된 제약학적 조성물을 사용하는 것을 포함한다:

(화학식 1)

상기식에서,

점선 A---B는 선택적 결합을 나타내고,

치환체 R₁, G 및 R₃는 하기와 같이 정의된다:

R₁은

(a) -R'N(R")₂

(여기에서

R'은 C_l-C₅ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며,

각각의 R"는 같거나 다를 수 있으며, 수소 또는 선택적으로 말단 -OR"' 또는 -OC(O)R"' 부분을 함유하는 C_l-C₅ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 여기에서 R"'는 수소 또는 C₁-C₅ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다),

(b) -Q

(여기에서 Q 는 불안정한 수소 원자를 가지는 헤테로환 부분으로서 상기 부 분은 카르복실산 유사체로 작용한다)

(c) -R'X

(여기에서 R' 은 C₁-C₅ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, X 는 할로겐이다)

(d) -R'C(O)N(R")₂

(여기에서

R' 은 직접적 결합 또는 C₁-C₅ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,

각각의 R"은 같거나 다를 수 있으며, 수소 또는 선택적으로 말단 -OR"' 또는 -OC(O)R"' 부분을 함유하는 C₁-C₅ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 여기에서 R"'는 수소 또는 C₁-C₅ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다)

(e) -R'C(O)OR"

(여기에서

R' 은 직접적 결합 또는 C₁-C₅ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,

R" 는 수소 또는 선택적으로 말단 -OR"' 또는 -OC(O)R'" 부분을 함유하는 C₁-C₅ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며, 여기에서 R"'는 수소 또는 C₁-C ₅ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다)

(f) -R'

(여기에서 R' 은 C₁-C₅ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다), 또는

(g) -R'OR"'

(여기에서

R' 은 C₁-C₅ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,

R"' 는 수소 또는 C₁-C₅ 알킬이다);

G 는 수소, 할로겐 또는 -OR₂ 이고,

(여기에서

R₂는 수소 또는 선택적으로 말단 -OR"', -OC(O)R"', -C(O)OR"', 또는 C(O)R"' 부분을 함유하는 C₁-C₅ 알킬이고, 여기에서 R"' 은 수소 또는 C ₁-C₅알킬이다); 그리고

R₃ 은

(a) C₁-C₁₂ 직쇄 또는 분지쇄 알킬,

(b) -OR""

(여기에서 R"" 은 말단 탄소 원자에서 페닐기로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지된 C₂-C₉ 알킬이다), 또는

(c) -(CH₂)_nOR"'

(여기에서 n 은 1 내지 7 의 정수이고, R"' 는 수소 또는 C_l-C₅ 알킬이다)

이다.

화학식 2에 따르는 화합물은 (3S, 4S) 입체 구조를 가지며, 본질적으로 (3R, 4R) 거울상 이성질체가 없다.

앞서 지적했듯이, 상기 화학식의 어떤 화합물들, 즉 G가 수소인 화합물들은 신규하며, 그 자체로 발명의 바람직한 양태를 구성한다.

앞서 정의한 화학식 1의 구조를 가지는 새로운 타입의 CB2 특이적 아고니스트의 합성 및 사용 방법을 이제 설명한다. 발명의 원리는 도 1에 설명한 대로 합성될 수 있는 일반적으로 바람직한 화학식 1의 화합물, HU-308, 로 본원에 예시된다.

도 2 는 HU-308이 CB2 카나비노이드 수용체에 결합하는 것을 보여준다. HU-308 은, Mechoulam, R., Ben-Shabat, S., Hanus, L., Ligumsky, M., Kaminski, N. E., Schatz, A. R., Gopher, A., Almog, S., Martin, B. R.,Compton, D. R., Pertwee, R. G., Griffin, G., Bayewitch, M., Barg, J. & Vogel, Z. (1995) Biochem. Pharmacol. 50, 83-90 에 기술되어 있는 것처럼, CB2 수용체 유전자를 함유하는 플라스미드가 트랜스펙트된 COS-7 세포에서 [3H] HU-243을 경쟁적 억제시켜 측정되듯이 Ki = 22.7±3.9 nM 로 CB2 카나비노이드 수용체에 결합한다. 그러나, HU-308은 CB1 (Ki > 10 mM)에는 결합하지 않는다. 결합에 있어 이 차이는 약리학적 시험 결과에 반영되어 있다. 도 3은 암컷 C57/BL6 마우스에 많은 양의 HU-308 (40 mg/kg)을 복막내 주사할때, 복막내 투여후 10분(데이터는 보이지 않음), 30분(데이터는 보이지 않음), 150분동안 시험시, 개방된 영역에서의 시험에서 그들의 활동성이 줄어들지 않고, 카탈렙시 및 체온 변화가 없으며, 핫플레이트상에서 진통이 없다(이후, 4분(tetrad) 실험이라 말함). 그러한 효과는 CB1 수용체에 의해 조정된 다고 생각된다

또한 HU-308 는 20 mg/kg 투약시 마우스의 장운동성을 완전히 억제시킨다. 도 4는 암컷 사브라 마우스에 HU-308 (20, 50 또는 100 mg/kg)을 복막내 투여후 2시간내에 배설된 대변 덩어리의 수에 미치는 영향을 보여준다.

장운동성은 마우스를 개개의 우리안으로 분리시킨후 매 15 분 마다 (2 시간에 걸쳐) 배설된 대변 덩어리가 축적된 양으로 평가하였다. 75분후, 100 mg/kg을 받은 마우스는 대조표준보다 현저하게 적은 수의 덩어리를 배설하였다. 90 분쯤, 처리된 모든 집단은 대조표준과 구별되었다. 그러므로, 이 위장의 효과는 적어도 부분적으로 말초 CB2 수용체로 조정될 수 있다. 실제로, CB2 길항제 SR144528 를 투여하여 이 효과를 부분적으로 차단하였다.

HU-308 를 래트에 투여시 혈압을 감소시킨다는 것이 발견되었다. 도 5 는 HU-308 이 마취되고 캐뉼러가 삽입된 래트에서 혈압이 낮아지는 것을 보여준다. 혈압 기준선을 HU-308 을 투여하기 전에 기록하였다. 30 mg/kg의 HU-308 을 생체내 투여하였다(그보다 더 적은 투여량은 현저한 효과를 미치지 않는다). 이 심혈관 효과는 CB2 길항제 SR 144528에 의해서는 차단되지만, CB1 길항제 SR 141716A에 의해서는 차단되지 않는다. 길항제 SR141716A (3 mg/kg) 또는 SR144528 (1 mg/kg) 를 HU-308를 투여하기전에 주사하였다. 도 5의 (*)는 대조표준 기준치와 현저히 다른 값을 나타낸다(p < 0. 05).

명백하게, HU-308에 의해 야기된 저혈압 효과는 앞서 설명된 엔도카나비노이드에 의해 생성된 CBl-조정된 (또는 "아난다미드 수용체" -조정된) 저혈압과는 다 른 메커니즘으로 생성된다. 이 예상치못한 관찰기록은 상기 4분 실험에서 효과가 없는 것으로 증명되듯이 HU-308은 향정신성 효과를 일으키지 않기 때문에 신규한 저혈압 약물 개발의 출발점으로 하고, 따라서 대부분의 카나비노이드는 다른 향정신성 약물보다 현저한 부작용을 일으키지 않기 때문에, 인체에 바람직하지 않은 위험이 따르는 효과를 일으키지 않아야 한다.

아라키돈산을 바르기 전 30 분 내지 90 분 사이에 HU-308 및 인도메타신을 주사하였고, 50 mg/kg 및 20 mg/kg을 각각 투여시 아라키돈산 유도 귀 부풀기를 유발시켰다. 도 6 은 아라키돈산(A'A) 유도 귀 부풀기에 대한 HU-308 및 인도메타신의 효과를 한쪽 귀의 내표면에 분산된 4.5 mg A'A (5 ml EtOH 내의)로 처리된 암컷 사브라 마우스에서 보여준다. 다른쪽 귀는 5 ml EtOH로 처리되었고, 대조표준으로 하였다. 귀가 부푸는 것은 치료전 및 90분동안 A'A 을 바른후 매 15분 마다 다이얼 두께 게이지(Mitutoyo, Japan)로 귀의 두께를 재서 평가하였다. 부형제, HU-308 (50 mg/kg) 또는 인도메타신 (20 mg/kg)을 A'A 을 바르기 60분전에 복막내 주사하였다(A'A를 바르기 전 30 또는 90 분전에 HU-308를 주사하여도 유사한 결과를 얻음).

곡선 "a" 는 시간 곡선이며, 귀가 부푸는 최고점은 A'A 을 바른 후 30분 경임을 보여준다. 곡선 "b" 는 HU-308의 항염증성 효과에 대한 CB1 및 CB2 수용체 길항제의 효과를 보여준다. CB1 길항제 (SR141716A, 5 mg/kg) 또는 CB2 수용체 길항제 (SR144528, 1 mg/kg)를 복막내 주사하였다. 그후 HU-308를 60분후 투여(50 mg/kg 복막내)하였고, HU-308 투여 50분 후에 A'A 를 투여하였다. 주어진 결과는 A'A 처리된 귀 와 EtOH 처리된 귀의 차이이다. 각 처리 집단에 대해 N은 5이다. A (*)는 부형제-처리된 마우스와 현저하게 다른값(p < 0. 05)을 나타내고, a (**) 는 부형제 처리된 마우스와 현저하게 다른값(p < 0.01)을 나타내고, a (***) 는 부형제 처리된 마우스와 현저하게 다른값(p < 0.001)을 나타낸다.

도 6 의 결과는 인도메타신에 의해 생성된 항-염증성 효과가 HU-308에 의해 생성된 것보다 크다는 것을 보여준다. HU-308 투여 15분전에 투여된 CB1 길항제 SR 141716A (5 mg/kg)은 HU-308의 항-염증성 효과를 막지 못했다. 차라리 SR 141716A 자체로서 아라키돈산-유도 귀 부풀기가 감소하였다. 도 6 은 또한 CB2 수용체 아고니스트 SR 144528 (0. 5 mg/kg)는 그 자체로는 항-염증성 효과를 유도하지 못하지만, HU-308의 항-염증성 효과를 감소시켰다.

또한 HU-308 는 통증 반응의 말기중에 말초 통증을 감소시켰다. 도 7 은 SR144528 없는 상태에서의 HU-308이 포르말린-유도 말초 통증에 미치는 영향을 보여준다. 부형제 또는 SR144528 를 부형제 또는 HU-308 (50 mg/kg, 복막내) 주사 15분 전에 주사하였다. HU-308 주사 90분후, 포르말린을 발의 피하에 주사하였다. 통증은 주사된 뒷다리를 핥은 총 횟수를 한 시간 동안 기록하여 평가하였다. 초기 (5 분) 및 말기 (25-60 분) 단계의 통증을 Calignano, A., La Rana, G., Giuffrida, A. & Piomelli, D. (1998) Nature (London) 394, 277-280.에 기술된대로 관찰하였다. HU-308-유도 효과는 말기 단계중에만 관찰되었다. 그러므로, 주어진 자료는 포르말린 주사 30분 후 수집된 것이다. 결과는 HU-308이 통증 반응의 말기 단계중에 말초 통증을 유발시키고, 이 효과는 CB2 길항제인 SR 144528로 방지 할 수 있지만, CH1 길항제인 SR 141716A으로는 방지할 수 없다는 것을 보여준다. HU-308 는 명백하게 CB2 수용체에 작용하여 CB2에 결합하지만, CB1에는 결합하지 않는다. 이 관찰기록은 최근에 Griffin 등의 말초 신경 말단부에 대한 CB2수용체에 관한 발견과 일치한다. [Griffin, G., Fernando, S. R., Ross, R. A., McKay, N. G., Ashford, M. L. J., Shire, D., Huffman, J. W., Yu, S., Lainton, J. A. H. & Pertwee, R. G. (1997) Eur. J. Pharmacol. 339, 53-61]. 통증의 전달에서 HU-308 의 활성의 정확한 메커니즘이 무엇이던지 간에, 우리의 결과는 카나비노이드는 위험이 따르는 효과를 가지지 않는 말초 통증제일 수 있다는 것을 보여준다.

요약하면, HU-308 는 CB1 에 결합하지 않지만(Ki > 10 mM), CB2 에는 효과적으로 결합한다(Ki = 22. 7 3. 9 nM). CNS에서 THC-형 활성에 대해 특이적을 함께 보여주었던, 쥐의 4분 반응 시험에서 활성을 보이지 않는다. HU-308 는 혈압을 감소시키고, 배변을 막고, 항염증성 및 말초 통증작용을 유도한다. HU-308에 의해 생성된 저혈압, 항염증성, 말초 통증작용, 및 위장운동성의 억제는 CB2 길항제 SR 144528에 의해 차단되지만, CB1 길항제 SR 141716A에 의해서는 차단되지 않는다.

무-제한의 방식으로 해석되어야 하는 이들 예시의 결과는 고혈압, 염증, 통증 및 위장 장애를 치료하는데 사용될 수 있는 신규한 비-향정신성 카나비노이드의 가능성을 증명한다. 본 발명의 조성물은 고혈압, 염증, 말초 통증 및 위장 장애를 예방, 치료 및 처리하는데 특별한 가치를 가진다. 본 발명의 조성물은 다발성 경화증 및 관절염을 포함하는(그러나 이에 한정되지 않음) 자가면역 질환 및 CB2 수용체를 발현시키는 종양, 구체적으로는 CB2 수용체를 발현시키는 교종을 치료하는 데 사용된다. CB2 선택성 아고니스트로 뇌 종양을 죽이는 것은 원하지 않는 향정신성 부작용을 유발시키지 않고 종양을 처리할 수 있게 한다. 그러므로, 본 발명은 고혈압, 염증, 말초 통증, 위장 장애, 자가면역 질환 및 종양을 포함하는 다양한 병리학적인 상태를 치료, 예방 및 처리하는 방법을 제공한다.

화합물은 생리학적으로 허용가능한 조제물을 얻기 위해, 필요 용매, 희석제, 부형제등이 있는, 종래의 제약학적인 형태로 상기 정의된 목적을 위해 투여된다. 그들은 종래의 투여 경로중에 어느 하나로 투여될 수 있다.

상기 화학식의 화합물이 활성 성분인 제약학적 조성물은 다양한 형태와 투여량으로 제조될 수 있다. 그러한 조성물을 제조하는 방법은 당업계의 당업자에게 잘 알려져 있다. 그러므로, 표준 절차에 따라 제약학적으로 허용가능한 희석제 및 담체로 조제될 수 있다. 예를들면, 희석제는 제약학적으로 허용가능한 공동용매, 천연 또는 합성의 이온성 또는 비이온성 계면활성제로 제조되는 미셀 또는 에멀젼 용액, 또는 그러한 공동용매 및 미셀 또는 에멀젼 용액의 조합을 포함하는 수성 공동 용액에서 선택될 수 있다. 에탄올, 계면활성제 및 물로 필수적으로 구성되는 담체가 사용될 수 있으며, 또는 트리글리세리드, 레시틴, 글리세롤, 유화제, 산화방지제 및 물로 필수적으로 구성되는 것으로 부터 선택될 수 있다. 그것들을 약제로 이용하기 전에, 제약학적 조성물은 단위 복용량 형태로 일반적으로 조제될 것이다. 사람의 화합물의 일일 투여량은 전형적으로 약 0.1 내지 50 mg/kg, 및 바람직하게는 약 1 내지 20 mg/kg의 범위이다.

본 발명의 제약학적 조성물의 가장 적당한 투여는 치료를 요하는 환자의 상 해 또는 질환의 종류에 따라 다를것임이 이해될 것이다.

본 발명의 원리는 무-제한의 방식으로 해석되는 다음 실시예에서 더욱 완전하게 이해될 것이다.

실시예 1 : (+)-(l-α-H, 4-β-H, 5-α-H)-4-[2, 6-디히드록시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-6,6-디메틸비시클로[3.1.l]헵트-2-엔-2-카르비놀피발레이트(III)의 합성

무수 디클로로메탄 (200 ml)내의 4-히드록시미르테닐 피발레이트 (14. 75g, 40 mmol) 및 디메틸헵틸 레소르시놀 (9. 52 g, 40. 3 mmol)의 잘 저은 용액에 p-톨루엔술폰산 무수물(1. 5 g) 1부를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 한시간동안 교반하였다. TLC 분석결과는 시작 물질이 완전히 사라졌음을 보여준다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석후, 200 mL 의 포화된 수성 NaHCO₃ 용액으로 희석하였다. 수성 층을 분리하였고, 디클로로메탄 (2 x 200 mL)을 추출하였고, 유기 용액을 결합시켰다. 결합된 유기 용액을 150 mL 수성 NaHC0₃ 용액으로 2회, 200 mL 소금물로 2회 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켜 23. 54 g 미정제 물질을 얻었다. 미정제 물질을 플레시 크로마토그래피로 실리카겔 상에서 3% 에틸 아세테이트/석유 에테르를 용리제로 사용하여 11. 2 g 순수 물질(III)을 얻었다.

실시예2 : (+)-(1-α-H, 4-β-H, 5- α-H-4-[2,6-디메톡시-4-(1,1- 디메틸헵틸)페닐]-6,6-디메틸비시클로 [3. 1. l] 헵트-2-엔-2-카르비놀피발레이트(IV)의 합성

무수 DMF(80 ml)내의 (III)(10.81g, 23 mmol) 및 탄산칼륨(12.84 g, 92 mmol)의 잘 저은 현탁액에 메틸 요오다이드(1.5 ml, 0.46 mol) 1부를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하의 실온에서 3일 동안 교반하였다. HPLC 분석결과(80% 아세토니트릴, 20% 물)는 17% 시작물질, 39% 생성물, 및 27% 모노메틸화된 생성물(VI, 아래에 설명)이 존재함을 보여준다.

탄산칼륨(12.93g) 및 메틸 요오다이드(20mL)의 추가적인 양을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응을 2시간후에 정지시키고, 250mL 에테르로 희석후, 200 mL 의 물로 희석하였다. 수성 층을 에테르 (3 x 200 mL)로 추출하였고, 결합된 유기 용액을 물 (4 x 250 ml)로 세척하였고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에서 증발시켜 11.15 g 미정제 물질을 얻었다. 미정제 물질을 플레시 크로마토그래피로 실리카겔 상에서 3% 에틸/석유 에테르를 용리제로 사용하여 5.27 g 순수 물질(V) 및 1.7g 순수 물질(VI)을 얻었다.

실시예3 : (+) (1-α-H, -β-H, 5-α-H)-4-[2,6-디메톡시-4-(1,1- 디메틸헵틸) 페닐]-6,6-디메틸비시클로 [3.1.1] 헵트-2-엔-2-카르비놀 (HU-308) (V)

HU-308, 4-히드록시-미르테닐 피발레이트 (I) 및 5-(1,1-디메틸헵틸)-레소르시놀 (II)의 합성을 위한 시작물질 및 HU308의 합성에서의 중간체 (III)를 앞서 보고[Mechoulam, R., Lander, N., Breuer, A. & Zahalka, J. (1990) Tetrahedron : Asymmetry 1, 315-319]된 대로, 및 상기한 대로 제조하였다. HU308의 합성은 도 1에 설명된다. 도 1 에서 "a"는 메틸렌 클로라이드내의 드라이 p-톨루엔술폰산이고; "b" 는 탄산칼륨, 메탄올이고; 및 "c" 는 리튬 알루미늄 히드리드이다.

새롭게 증류된 무수 테트라히드로푸란 (25ml)내의 화합물 IV (5.076 g, 10.2 mmol) 용액을 -40℃로 냉각하였다. 리튬 알루미늄 히드리드 (THF내의 1N, 12 mL)를 차가운 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -40 ℃에서 10 분동안 교반후, 실온에서 30분동안 교반하였다. TLC 분석결과는 시작 물질(IV)이 완전히 사라졌음을 보여준다. 반응 혼합물을 -40℃로 냉각하고, 20ml 에틸아세테이트를 첨가한후, 40ml의 포화된 수성 MgSO₄ 용액을 첨가하였다. 층이 분리되었고, 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였고, 결합된 유기 층을 소금물(2 x 100 mL)로 세척하였고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켜 용매를 제거하여 오일을 얻고, 동결건조되어 4.22 g 순수 물질(V)를 얻었다.

HU-308 는 녹는점이 50℃이고, [α]^D = +127 ℃ (c=2.87 mg/cc CHCl₃)이다.

HU-308의 구조는 ¹H NMR, GC-MS 및 고 분별능 질량분석기 (HRMS)로 확인하였다. NMR, 300 MHz, (CDCl₃) : 6.45 (2H, s, 방향족), 5. 7 (1H, 올레핀), 4. 12 (2H, CH₃0-), 4. 01 (1H, 벤질), 3.7 (6H, OCH₃). C₂₇H₄₂0₃에 대한 이론치 414.6287, 실측치 414.3114.

실시예4: (+)-(l-α-H, 4-β-H, 5-α-H)-4-[2,6-메톡시-히드록시-4-(1,1- 디메틸헵틸)페닐]-6,6-디메틸비시클로 [3.1.l] 헵트-2-엔-2-카르비놀 (VII)의 합성

새롭게 증류된 무수 테트라히드로푸란 (25ml)내의 화합물 VI (5.076 g, 10.2 mmol) 용액을 -40℃로 냉각하였다. 리튬 알루미늄 히드리드 (THF내의 1N, 12 mL)를 차가운 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -40 ℃에서 10 분동안 교반후, 실온에서 30분동안 교반하였다. TLC 분석결과는 시작 물질이 완전히 사라졌음을 보여준다. 반응 혼합물을 -40℃로 냉각하고, 20ml 에틸아세테이트를 첨가한후, 40ml의 포화된 수성 MgSO₄ 용액을 첨가하였다. 층이 분리되었고, 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였고, 결합된 유기 층을 소금물(2 x 100 mL)로 세척하였고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켜 용매를 제거하여 오일을 얻고, 동결건조되어 4.22 g 순수 물질(VII)를 얻었다.

실시예5 : (+)-(1-α-H, 4-β-H, 5-α-H)-4-[2,6-디 (디-터부틸메틸실일옥시)-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-카르비놀 피발레이트 (VIII)의 합성

반응을 질소 분위기하에서 수행하였다. 잘저은 드라이 THF (60 mL)내의 화 합물 III (5.23 g, 11.1 mmol) 및 t-부틸디메틸실일 클로라이드 (9.1088g, 133.3 mmol) 용액에 이미다졸 (10.20g, 66.76 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (100 ml) 의 첨가로 반응을 멈추고, 수용액을 에테르(3 x 150 ml)로 추출하였다. 유기상을 결합시키고 물(4 x 150 ml)로 세척하였다. 결합된 유기층을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켜 7.89 g 순수 물질 (VIII)을 얻었다.

실시예6 :(+)-(1-α-H, 4-β-H, 5-α-H)-4-[2,6-디(디-터트부틸메틸실일옥시)-4- (1,1-디메틸헵틸) 페닐]-6, 6-디메틸비시클로 [3.1.1] 헵트-2-엔-2-카르비놀 (IX)의 합성

화합물 VII (6. 94 g, 10 mmol)을 새롭게 증류된 드라이 THF(50ml)에 용해시키고, 그 용액을 -40℃로 냉각하였다. 리튬 알루미늄 히드리드 (THF내의 1N, 12 mL)를 차가운 용액에 적가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 실온에서 30 분동안 교반 하면서 반응시켰다. TLC 분석결과는 시작 물질이 완전히 사라졌음을 보여준다. 반응 혼합물을 -40℃로 냉각하고, 100 ml 에틸아세테이트를 첨가한후, 40ml의 포화된 수성 MgSO₄ 용액을 첨가하였다. 층이 분리되었고, 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였고, 결합된 유기 층을 소금물(2 x 100 mL)로 세척하였고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켜 용매를 제거하여 오일을 얻고, 동결건조되어 4.54 g 순수 물질(IX)를 얻었다.

실시예7 :(+)-(l-α-H, 4-β-H, 5-α-H)-4-[2,6-디(디-터트부틸메틸실일옥시)-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-6,6-디메틸비시클로 [3.1.1]헵트-2-엔-2-카르복살데히드 (X)의 합성

잘저은 무수 디클로로메탄 (30 mL)내의 화합물 IX (2.59 g, 4.23 mmol) 용액에 피리디늄 디크로메이트 (3.22g, 8.46 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. TLC 분석결과는 시작 물질이 완전히 사라졌음을 보여 준다. 반응 혼합물을 물(300ml)로 희석시켰고, 수성층은 디클로로메탄(3 x 200 mL)로 추출하였고, 유기층을 결합시키고, 물(4 x 2590 mL)로 세척하였고, 건조시키고(Na₂SO₄), 셀라이트를 통과해 여과하고, 증발시켜 용매를 제거하여 2.5g 미정제 물질을 얻었다. 미정제 물질을 플레시 크로마토그래피로 실리카겔 상에서 3% 에테르/석유 에테르를 용리제로 사용하여 1.81 g 순수 물질(X)을 얻었다.

실시예8 : (+)- (l-α-H. 4-β-H, 5-α-H)-4- [2, 6-디(디-터트부틸메틸실일옥시)-4- (1,1-디메틸헵틸)페닐]-6,6-디메틸비시클로 [3.1.l]헵트-2-엔-2-카르복실산 (XI)

잘저은 t-BuOH(120 mL)내의 화합물 X (13.6 g, 22.28 mmol) 용액에 2-메틸-2-부텐 (60 ml), NaH₂PO₄ 포화 수용액 (30ml), 및 소듐 클로라이트 (11.10 g, 122.2 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 100ml 물을 첨가하여 반응을 멈추었다. 수성층은 에틸 아세테이트(3 x 250 mL)로 추출하였 고, 유기층을 물(3 x 300 mL)로 세척하였다. 결합된 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 감압하에서 증발시켰다. 결과의 잔류물(15g)을 플레시 크로마토그래피로 실리카겔 상에서 5% 내지 20% 의 에틸 아세테이트/석유 에테르의 구배를 사용하여 13.49 g (XI)을 얻었다(수율 96 %).

실시예9 : (+)-(1-α-H, 4-β-H, 5-α-H)-4-[2,6-디히드록시-4-(1,1- 디메틸헵틸) 페닐]-6, 6-디메틸비시클로 [3. 1. l]헵트-2-엔-2-카르복실산 (XII)의 합성

잘 저은 THF(50 mL)내의 화합물 XI (3.13 g, 5 mmol) 용액에 테트라-부틸 암모늄 플로라이드(5.24 g, 20 mmol) 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였고, 100ml 에테르로 희석시키고, 물(5 x 150 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에서 증발시켜 2.74 g (XII)을 얻었다.

실시예10 : (+)-(1-α-H, 4-β-H, 5-α-H)-4-[2,6-디아세틸메틸옥시-4-(1,1- 디메틸헵틸) 페닐]-6.6-디메틸비시클로 [3. 1. 1] 헵트-2-엔-2-카르복실산 (XIII)

무수 아세톤 (4 mL)내의 화합물 XII (0.109 g, 0.25 mmol) 및 탄산칼륨 (0.138 g, 1 mmol)의 현택액에 클로로아세톤 (60 ㎕, 0.75mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류시 교반하였고, 촉매적인 양의 요오드화칼륨을 첨가하였다. 3시간후, 고체를 여과에 의해 제거하였고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 디클로로메탄 용매를 아세톤 여액과 결합시키고, 결합된 용매를 증발시켜 제거하였다. 결과의 잔류물을 역상 C-18 칼럼에서 70 % 아세토니트릴(30% 물, 0.1 % 아세트산)을 이용하여 정화시켜 86 mg 순수 물질 (XIII) (수율 67%)을 얻었다.

실시예11 :(+)-(1-α-H, 4-β-H, 5-α-H)-4-[2,6-디 (메틸 아세테이트옥시)-4-(1,1- 디메틸헵틸) 페닐]-6, 6-디메틸비시클로 [3. 1. l] 헵트-2-엔-2-카르복실 산 (XIV)의 합성

잘저은 드라이 아세톤 (10 mL)내의 화합물 XIII (0.12 g, 0.3 mmol) 및 탄산칼륨 무수물(0.18 g, 1.3 mmol)의 현택액에 메틸 브로모아세테이트 (95 ㎕, 1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간동안 환류하면서 교반하였고, 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC 분석결과 2개의 생성물, 모노 및 디알킬화된 생성물을 보여준다. 추가적인 양의 메틸 브로모아세테이트(95 ㎕, 1 mmol)을 첨가하였고, 또 다른 3시간동안 환류를 계속시켰다. HPLC 분석결과 디알킬화된 생성물에 대응되는 1개의 피크를 보여준다. 고체를 여과에 의해 제거하였고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 디클로로메탄 용매를 아세톤 여액과 결합시키고, 결합된 용매를 제거하였다. 결과의 잔류물을 에틸 아세테이트(10ml)에 용해시키고, 유기 용액을 물로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켜 0.12 mg 순수 물질 (XIV) (수율 78%)을 얻었다.

실시예12 : HU-308이 동물에 미치는 효과

동물 및 약의 투여

암컷 사브라 마우스 (태어난지 2달된, Harlan-Sprague Dawley, 예루살렘)을 일련의 향정신성 효과("4분 시험"), 장의 부동성 평가("배변") 그리고 염증 및 말초 통증 시험에 사용하였다. 혈압은 수컷 사브라 래트에서 측정하였다. HU-308, SR 141716A 및 SR 144528 (후자의 2개는 프랑스의 Sanofi 연구실로 부터 관대하게 기증받은 것이었다)를 에탄올:에멀퍼:살린 (1 : 1 : 18)의 부형제에 용해시키고 [Martin, B. R., Compton, D. R., Thomas, B. F., Prescott, W. R., Little, P. J., Razdan, R. K., Johnson, M. R., Melvin, L. S., Mechoulam, R. & Ward, S. J. (1991) Pharmacol. Biochem. Behavior, 40, 471-478 and Fride, E. & Mechoulam, R. (1993) Eur. J. Pharmacol. 231, 313-314], 마우스에 0.1 ml/lOg , 래트에 0.1 ml/lOOg 을 주사하였다. 행동, 염증, 및 침해수용 시험에서 HU-308를 마우스에 복막내 투여하였다. 혈압이 감시되는 실험에서, 그것을 래트에 생체내 투여하였다.

수용체 결합 시험

CB1 결합 시험을 래트의 뇌에서 준비한 시납토솜 막으로 수행하였다[Devane, W. A., Hanus, L., Breuer, A., Pertwee, R. G., Stevenson, L. A., Griffin, G., Gibson, D., Mandelbaum, A., Etinger, A., & Mechoulam, R. (1992) Science 258,

1946-1949]. CB2 시험은 트랜스펙트된 세포로 수행하였다[Mechoulam, R., Ben Shabat, S., Hanus, L., Ligumsky, M., Kaminski, N. E., Schatz, A. R., Gopher, A., Almog, S., Martin, B. R., Compton, D. R., Pertwee, R. G., Griffin, G., Bayewitch, M., Barg, J. & Vogel, Z. (1995) Biochem. Pharmacol. 50, 83-90]. 앞서 기술된 탐침 [3H] HU-243을 원심력을 기초로한 리간드 결합 시험에 적용하였다 [Devane, W. A., Hanus, L., Breuer, A., Pertwee, R. G., Stevenson, L. A., Griffin, G., Gibson, D., Mandelbaum, A., Etinger, A., & Mechoulam, R. (1992) Science 258, 1946-1949 and Devane, W. A., Breuer, A., Sheskin, T., Jarbe, T. U. C., Eisen, M. & Mechoulam, R. (1992) J. Med. Chem. 35, 2065-2069].

마우스에서의 약리학적 시험

4개의 연속되는 일련의 관찰을 마우스의 정신활성 카나비노이드-유도 효과를 산출하기 위해 표준 절차[Martin, B. R., Compton, D. R., Thomas, B. F., Prescott, W. R., Little, P. J., Razdan, R. K., Johnson, M. R., Melvin, L. S., Mechoulam, R. & Ward, S. J. (1991) Pharmacol. Biochem. Behavior, 40, 471-478]에 따라 이미 설명된 것[Fride, E. & Mechoulam, R. (1993) Eur. J. Pharmacol. 231, 313-314]들과 유사한 시간 간격을 사용하여 각각의 마우스에서 수행하였다.

주사후 다양한 시간에서 마우스에 4가지 시험을 연속적으로 시험하였다. 4가지 시험은 하기와 같다. (1) 개방된 영역(20 x 30 cm, 같은 크기로 12개의 정사각형으로 나누어짐)에서의 운동 능력 (이동성 및 뒷다리로 일으켜 세우기), 8분; (2) 지름 5.5cm의 고리에서의 부동성 ("강경증"), 4분; (3)원격온도계 (Yellow Springs Instruments Co.)로 체온 측정 ; 그리고 (4) 55℃로 유지되는 핫플레이트에서의 진통, 처음 뒷다리를 핥거나 플레이트에서 점프할 때까지(후자의 반응은 거 의 관찰되지 않음)의 잠복시간(초 단위로)을 최대 45초간 측정. 본 연구의 결과는 도 3 에 그래프 형태로 제공된다.

장운동성의 억제

장운동성은 마우스에 HU-308 (20, 50 또는 100 mg/kg)를 주사하고, 주사 직후에 마우스를 개개의 우리안으로 분리시키고 2시간동안 15분 마다 대변 덩어리의 수를 기록한다. 또한 직장의 온도를 중심 활성을 측정하여 기록하였다. 이 연구의 결과가 도 4에 그래프 형태로 제공된다.

마우스에서의 아라키돈산-유도 귀 염증

아라키돈산을 국부적으로 바른 후 귀 조직의 부풀기를 평가하여 귀 염증을 측정하였다. 비스테로이드성의 항-염증 약물은 이 모델에서 부풀기가 감소되는 것으로 보여진다[Young, J. M., Spires, D. A., Bedord, C. J., Wagner, B., Ballaron, S. & De Young, L. M. (1984) J. Invest. Dermatol. 82, 367-371]. HU-308 (50 mg/kg)을 복막내 주사후 다양한 시간에서, 아라키돈산을 한쪽 귀의 내표면에 발랐다(5 ml 에탄올내 4.5 mg). 반대쪽 귀는 대조표준으로 하였다(5 ml 에탄올). 귀의 두께를 매 15분 마다 90분동안 아라키돈산을 바른 직후 다이얼 두께 게이지(Mitutoyo, Japan)를 사용하여 (0.01 mm 단위로) 측정하였다. 이 연구의 결과를 도 6에 그래프 형태로 제공하였다.

말초 통증

말초 신경계에 의해 조정된 통증을 피부(말초) 통증에 대한 "포르말린 시험"으로 시험하였다. [Tjolson, A., Berge, O-G., Hunskaar, S., Rosland, J. H. andHole, K. (1992) Pain, 51, 5-17 ; Calignano, A., LaRana, G., Giuffrida, A. & Piomelli, D. (1998) Nature (London) 394, 277-280 ; and Jagger, S. I., Hasnie, F. S., Sellaturay, S. and Rice, A. S. C. (1998) Pain 76, 189-199]. HU-308 (또는 부형제)을 복막내 주사하였다. 길항제를 포함하는 시험에서, 길항제를 HU-308투여 15분 전에 투여하였다. 포르말린을 HU-308 주사 90분후 마우스의 뒷다리에 피하 주사하였다. 포르말린을 투여한 직후에, 통증은 매 15분 마다 1시간동안 포르말린이 주사된 다리를 핥는 횟수로 평가한다. 이 연구의 결과를 도 7에 그래프 형태로 제공한다.

혈압 시험

체혈압을 수컷 래트에서 측정한다(줄무늬 사브라, 270-350 g). 만성 캐뉼러 (P 50, Clay Adams)를 대퇴 동맥에 펜토바르비탈 마취 (60 mg/kg)하에서 이식하였다. 경정맥에 약물 투여를 위해 캐뉼러를 삽입하였다. 동맥 캐뉼러를 압력 변환장치(Db23, Statham City)에 부착시켰고. 변환장치를 데이터 획득 시스템(CODAS 소프트웨어 및 스크롤러 카드, Dataq, Ohio)에 연결하였다. 압력은 1/초의 속도로 샘플링하였다.

치료전에 30 - 60분동안 기록하였다. 예비 관찰은 투여후 30분 이내의 기간에 혈압에 대한 HU-308의 효과가 정상으로 잘 회복된다는 것을 보여준다. 그러므로, 측정은 HU-308을 생체내 거환 주사후 30분 동안 측정하였다. 길항제 (CB1 수용체를 차단하기 위한 SR 141716A; CB2 수용체를 차단하기 위한 SR 144528)를 갖거나 갖지 않는 단 1회 복용량의 HU-308 (5-40 mg/kg)을 각각의 래트에 투여하였다. 이 연구 결과는 도 5에 그래프 형태로 제공된다.

통계적 분석

시간 곡선을 두-방향 변수 분석(ANOVA : 시간 대 투여량)으로 비교하였다. 부형제 처리로 인한 차이를 한-방향 ANOVA로 비교한 후, Newman-Keuls 시험(Graphpad로 부터의 프리즘 소프트웨어, San Diego)을 하였다.

실시예13 : 아세트산 유도 염증성 장 질환에서의 HU-308 의 활성

아세트산 유도 염증성 장 질환 (IBD)을 줄이는데 있어서 HU-308 의 활성을 산출하였다. 수컷 Sorague Dawley 래트 (생후 10 주, 200-250 g)를 케타민 롬푼 조합물로 가볍게 마취시켰다. 폴리에틸렌 카테테르(외경 1. 7 mm)를 결장 5cm로 직장을 통해 삽입하였고, 2 mL 5% 아세트산 용액을 서서히 결장으로 투여하였다. 15분후 결장을 3 mL 살린으로 세척한 후, 또 다른 3 mL 살린으로 15초후 세척하였다. 그 직후, 동물을 에테르 HU-308 (10 또는 20 mg/kg) 또는 그것의 부형제 (2 mL/kg)로 처리하였다. HU-308 또는 그것의 부형제를 0. 3 mL 에테르 HU-308 또는 그것의 부형제를 2.7 mL 살린으로 희석하여 제조하였다. HU-308 또는 그것의 부형제를 복막내 투여하였고, 7일간 매일 투여하였다. 동물을 1주일동안 임상적으로 추적하였고, 체중, 변내의 혈액 존재, 및 대변의 단단함을 감시하고 매일 기록하였고, 표 1에 주어진 스케일에 따라 0 - 4의 스케일로 점수를 메겼다[Murthy 등., Dig. Dis. Sci., 38 (9), 1722-1734, (1993)].

염증성 장 질환 (DAI)¹의 질병 활성 인덱스에 점수를 메기기 위한 척도

점수	%중량 손실	대변 경도²	잠혈 또는 육안출혈
0	없음	정상	음성
1	1-5	부드러운 대변	음성
2	5-10	부드러운 대변	혈구잠혈 양성
3	10-15	설사	혈구잠혈 양성
4	.15	설사	육안출혈

¹ 질병 활성 인덱스 = (중량 손실, 대변 경도 및 출혈)/3

² 정상 배변 = 잘 형성된 덩어리; 부드러운 대변 = 항문에 달라 붙지 않는 반죽같은 대변

질병에 걸린지 7일 후, 동물은 페노바르비탈 (복막내, 100 mg/kg)로 안락사 시키고, 모든 결장을 절개하고, 길게 잘라내고, 확대경으로 검사하였다. 결장에 대한 가시적인 손상을 기록하고 점수를 메겼다. 결장 손상에 대한 점수 스케일은 표 2에 주어진다.

염증성 장 질환의 심각성을 산출하기 위해 전체 병리의 점수를 메기는 방법

점수	병리
0	손상 없음
1	국부적인 충혈 및/또는 부종
2	두개이상의 충혈 및/또는 부종
3	국부화된 침식증
4	국부화된 궤양
5	한 부위 이상의 침식증 또는 궤양, 또는 한 부위의 궤양 범위가 결장을 따라 길게 2cm이상

임상적 극복은 변수 분석 (ANOVA)을 이용하여 분석하고, 그후 Duncan 시험을 하였다. 전체의 병리학적 발견을 산출하기 위해 비-변수 시험(Wilcox Rank Sum Test)을 사용하였다.

도 8 은 질병 활성 인덱스 (DAI)에 나타나듯이, 질병의 진전은 3-4일에 최고를 이루었고, HU-308 (10 mg/kg) 은 그것의 부형제 및 HU-308 (20 mg/kg)에 비교해 볼때, 질병의 심각성을 감소시키고, 치유를 증가시켰다. 도 8 의 선 "a"는 HU-308 (10 mg/kg) 대 부형제, p < 0. 05를 보여주고; 선 "b"는 HU-308 (10 mg/kg) 대 HU-308 (20 mg/kg), p < 0. 05를 보여주고 ; 선 "c"는 HU-308 (20 mg/kg) 대 부형제, p < 0. 05를 보여준다. 차이는 통계적으로 2, 3 및 4 일에 현저하였다.

도 9 는 처리되지 않은 마우스, 부형제로 처리된 마우스, 10 mg/kg HU-308으로 처리된 마우스 및 20 mg/kg HU-308로 처리된 마우스에 대한 전체 병리 점수(표2)의 막대 그래프이다. 도 9 는 HU-308의 부형제(10 mg/kg에 대해서는 p < 0.05 및 20 mg/kg에 대해서는 p = 0.052)와 비교해서, HU-308이 위장 노(tract)에서의 병리학적 병변의 심각성을 35%까지 감소시키는 것을 보여준다. 이 연구 결과는 7일간 매일 마우스에 10 및 20 mg/kg HU-308 를 복막내 투여하면 산 유도 염증성 장 질환의 심각성을 줄일 수 있다는 것을 보여준다.

실시예14 : 자가면역 질환 모델에서의 HU-308 의 항염증성 효과

자가면역 질환은 상승된 수준의 염증성 사이토킨과 관련된다. 자가면역 질환을 연구하기 위한 가장 편리한 모델은 설치류의 실험적 알레르기 뇌척수염(EAE) 및 실험적 자가면역 관절염이다. EAE는 동물을 중추신경계에서 미엘린 기초 단백질(또한 기본적인 뇌염유발 단백질로 알려져있음)을 감지하여 유발되는 신경병학적 자가면역 질병이다. EAE는 사람 질병 다발성 경화증의 모델을 나타낸다고 여겨진다. 실험적 자가면역 관절염은 완전한 Freund 애쥬번트에서 콜라겐으로 면역화에 의해 동물에서 유도된다. 화학식 1의 CB2 특이적 화합물의 자가면역 관절염 및 EAE의 임상적 증상을 예방하거나 감소시키는 능력을 평가하였다.

자가면역 관절염

연구의 목적은 자가면역 관절염을 방지하는데 있어서 HU-308의 활성을 시험하기 위한 것이다. 실험적 자가면역 관절염은 동물에서 콜라겐 타입 2 단백질에 의해 완전한 Freund 애쥬번트에 의해 유도된다.

적어도 치료 집단 당 5마리의, 어른 CD-1 수컷 마우스 (27-33 g)를 연구에 사용하였다. 각각의 동물은 0.1 mL 완전한 Freund 애쥬번트내의 100 g/ml 콜라겐 타입 2를 투여한다. 콜라겐을 꼬리의 뿌리부분의 피하에 투여하였다. 각각의 뒷다리의 부피를 콜라겐 투여전 및 치료일 1, 4, 7, 10, 13 및 16에 혈량계(이탈리아 Hugo Basill으로 부터 상업적으로 이용가능)를 사용하여 측정한다. 다음의 처리 집단을 시험한다: 양성 대조 표준으로, 부형제 (표준 부피 10 ml/kg을 사용하는 공(blank) 공동용매) 단독, 3일 마다 2-15 mg/kg 의 복용량으로 HU-308, 매일 1회 2-15 mg/kg 복용량으로 HU-308, 3일 마다 디클로페낙 10 mg/kg (10 ml/kg). 모든 치료물질은 복막내로 투여된다. HU-308 는 공동용매내의 5% 저장 조제물로 부터 살린 1:25로 희석하여 사용된다. 같은 절차를 공 공동용매로 수행한다. 디클로페낙은 Pharmos에서 1 mg/ml용액으로 제조된다. 동시에, 측정되는 뒷다리는 또한 R. O Williams, Proc. Natl. Acad. Sci. USA : 89 : 9784-9788의 방법에 따라 임상적으로 산출되며, 여기에서 0 = 정상, 1 = 가볍게 부풀기 및 홍반, 2 = 뚜렷한 부종성 부풀기, 및 3 = 관절 경직이다. 치료 15일째 되는 날, 동물을 펜토바르비탈 100 mg/kg을 복막내 투여하여 안락사 시킨다. (헤파린내의) 혈액 샘플을 채취하여 헤마토크리트 레벨 및 HU-308 의 혈액 레벨을 결정한다.

실험적 자가면역 관절염의 증거인 주요한 관절염 관련 징후는 뒷다리가 부풀어 오르는 것이다. HU-308 로 치료되는 동물들은 뒷다리가 부풀어 오르는 횟수 및 그 심각성이 다른 치료군에 비해 줄어는 것을 보여준다. 그 차이는 비 조정변수 분석 (Wilcoxon Rank Sum Test)을 이용하여 비교하였다. 디클로페낙 처리된 동물들은 부형제 처리된 래트에 비해 뒷다리의 부피가 더 작음을 보여주지만, 이 차이는 통계적으로 현저하지 않다.

실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE)의 감소

자가면역 뇌척수염의 유도를 위한 다양한 시스템이 질병을 유도하는데 이용된 동물의 스트레인 및 항원에 따라, 당업계에 알려져 있다. EAE은 루이스 래트를 이용하여 시험되는데, 그 래트에서 질병은 유도 약 10일 후 증상에 감염되었음을 보여주고, 질병 유도 약 18일 후 자발적으로 회복됨을 보여준다. 동물(시험된 군중의 적어도 5마리)을 온도를 22℃로 일정하게 하고, 음식 및 물을 자유롭게 공급하는 12시간 낮/12시간 밤 관리체제로 유지한다. EAE 는 동물에서 완전한 Freund 애듀번트에서 유화된 정제된 기니아픽 미엘린 기초 단백질로 면역되어 유도된다. 기니아픽 미엘린 기초 단백질 (mbp)은 클로로포름/에탄올로 탈지된 척수 균질화물로 제조되고, 고립된 단백질을 이온 교환 크로마토그래피를 이용하여 정화한다. 각각의 동물들은 50 ㎍ 의 정제된 단백질을 받는다. mbp (0. 5 mg/ml)용액은 4 mg/ml 미코박테리움 결핵증을 함유하는 등량의 완전한 Freund 애듀번트로 유화되 고, 각각의 동물은 100㎕(각각의 뒷다리에 50㎕씩)을 받는다. 동물들은 부피 2ml으로 정맥내 투여된 HU-308 또는 부형제 대조표준으로 처리된다. 처리 시간은 군당 적어도 적어도 5 마리에 대해 질병 유도전 10 일 내지 18 일로 다양하다. 결과는 HU-308 처리된 동물에서 다음의 스케일에 따라 평균 임상 점수의 감소를 보여준다: 1 은 꼬리 마비을 나타내고, 2는 양측 하지 마비를 나타내고, 3은 사지 마비를 나타내고, 4는 전신 마비를 나타내고, 5는 사망을 나타낸다.

본원에서 설명되고 권리를 요구하는 발명은 본원에 개시된 구체적인 구체예에 의해 한정되지 않는다. 그러한 구체예들은 발명의 몇개의 양태를 제시하려는 의도로 주어진 것이기 때문이다. 다른 등가의 구체예들도 본 발명의 범주내로 포함되도록 의도된다. 본원에 보여지고 설명된 것들에 추가하여 다양한 변형이 앞선 상세한 설명으로 부터 당업계의 당업자에게 명백해질 것이다. 그러한 변형은 또한 첨부된 청구범위의 범주에 포함되도록 의도된다.

Claims

(3S,4S) 입체 구조를 가지는 하기 화학식의 화합물.

(상기 식에서, R₁은 -CH₂OH이고, G는 -OCH₃이고, R₃은 1,1-디메틸-헵틸이고, A와 B 사이에는 이중결합이 있다)
(3S,4S) 입체 구조를 가지는 하기 화학식의 화합물.

(상기 식에서,

A와 B 사이에는 이중결합이 있고,

R₁은 (a) -R'OC(O)R"

(여기에서 R'은 C₁-C₅ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,

R"는 C₁-C₅ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다),

(b) R'OH

(여기에서, R'은 C_l-C₅ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다),

(c) -CHO 또는

(d) -COOH 중에서 선택되는 기이고;

G는

(a) -OR₂

(여기에서 R₂는 수소, C_l-C₅ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다),

(b) -Si(R₄)₃

(여기에서 R₄는 서로 같거나 다르고 C_l-C₅ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다),

(c) -OR'C(O)OR"

(여기에서 R'은 C_l-C₅ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, R"은 C_l-C₅ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다), 또는

(d) -OR'C(O)R"

(R'은 C_l-C₅ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, R"은 C_l-C₅ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다) 중에서 선택되고; 그리고

R₃은 C₅-C₁₂ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다)
삭제
제 2 항에 있어서, R₃이 1,1-디메틸-헵틸 또는 1,2-디메틸-헵틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
삭제
제 2 항에 있어서, R₁이 -CH₂OH, -CHO, -COOH 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물.
(3S,4S) 입체 구조를 가지는 하기 화학식을 갖는 화합물을 활성성분으로 포함하고, 제약학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 더 포함하는 고혈압을 치료, 예방 또는 경감하기 위한 제약학적 조성물.

(상기 식에서,

A와 B 사이에는 이중결합이 있으며,

R₁은 -R'OH

(여기에서, R'은 C_l-C₅ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다)이고;

G는 -OR₂

(여기에서 R₂는 C₁-C₅ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다)이고; 그리고

R₃은 C₅-C₁₂ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다)
(3S,4S) 입체 구조를 가지는 하기 화학식을 갖는 화합물을 활성성분으로 포함하고, 제약학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 더 포함하는, 염증을 치료, 예방 또는 경감하기 위한 제약학적 조성물.

(상기 식에서,

A와 B 사이에는 이중결합이 있으며,

R₁은 -R'OH

(여기에서, R'은 C_l-C₅ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다)이고;

G는 -OR₂

(여기에서 R₂는 C₁-C₅ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다)이고; 그리고

R₃은 C₅-C₁₂ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다)
(3S,4S) 입체 구조를 가지는 하기 화학식을 갖는 화합물을 활성성분으로 포함하고, 제약학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 더 포함하는, 위장 장애를 치료, 예방 또는 경감하기 위한 제약학적 조성물.

(상기 식에서,

A와 B 사이에는 이중결합이 있으며,

R₁은 -R'OH

(여기에서, R'은 C_l-C₅ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다)이고;

G는 -OR₂

(여기에서 R₂는 C₁-C₅ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다)이고; 그리고

R₃은 C₅-C₁₂ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다)
삭제
(3S,4S) 입체 구조를 가지는 하기 화학식을 갖는 화합물을 활성성분으로 포함하고, 제약학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 더 포함하는, 다발성 경화증을 치료, 예방 또는 경감하기 위한 제약학적 조성물.

(상기 식에서,

A와 B 사이에는 이중결합이 있으며,

R₁은 -R'OH

(여기에서, R'은 C_l-C₅ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다)이고;

G는 -OR₂

(여기에서 R₂는 C₁-C₅ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다)이고; 그리고

R₃은 C₅-C₁₂ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다)
(3S,4S) 입체 구조를 가지는 하기 화학식을 갖는 화합물을 활성성분으로 포함하고, 제약학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 더 포함하는, 관절염을 치료, 예방 또는 경감하기 위한 제약학적 조성물.

(상기 식에서,

A와 B 사이에는 이중결합이 있으며,

R₁은 -R'OH

(여기에서, R'은 C_l-C₅ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다)이고;

G는 -OR₂

(여기에서 R₂는 C₁-C₅ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다)이고; 그리고

R₃은 C₅-C₁₂ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다)
삭제
삭제
삭제
삭제
제 7 항 내지 제 9 항, 제 11 항 및 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, R₃이 1,1-디메틸-헵틸 또는 1,2-디메틸-헵틸인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
제 7 항 내지 제 9 항, 제 11 항 및 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, R₁이 -CH₂OH인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
제 7 항 내지 제 9 항, 제 11 항 및 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, R₁이 -CH₂OH이고, G가 -OCH₃이고, R₃이 1,1-디메틸-헵틸인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
제 7 항 내지 제 9 항, 제 11 항 및 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 희석제는 제약학적으로 허용가능한 공동용매, 천연 또는 합성의 이온성 또는 비-이온성 계면활성제로 제조된 미셀 용액 또는 에멀젼, 또는 그러한 공동용매와 미셀 또는 에멀젼 용액의 조합을 포함하는 수성 공동용매 용액인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
(3S,4S) 입체 구조를 가지는 하기 화학식을 갖는 화합물을 활성성분으로 포함하고, 제약학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 더 포함하는, 종양을 치료, 예방 또는 경감하기 위한 제약학적 조성물.

(상기 식에서,

A와 B 사이에는 이중결합이 있으며,

R₁은 -R'OH

(여기에서, R'은 C_l-C₅ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다)이고;

G는 -OR₂

(여기에서 R₂는 C₁-C₅ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다)이고; 그리고

R₃은 C₅-C₁₂ 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다)
삭제
제 21 항에 있어서, R₃이 1,1-디메틸-헵틸 또는 1,2-디메틸-헵틸인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
삭제
제 21 항에 있어서, R₁이 -CH₂OH인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
제 21 항에 있어서, R₁이 -CH₂OH이고, G가 -OCH₃이고, R₃이 1,1-디메틸-헵틸인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
제 21 항, 제 23 항, 제 25 항 및 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 희석제는 제약학적으로 허용가능한 공동용매, 천연 또는 합성의 이온성 또는 비-이온성 계면활성제로 제조된 미셀 용액 또는 에멀젼, 또는 그러한 공동용매와 미셀 또는 에멀젼 용액의 조합을 포함하는 수성 공동용매 용액인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
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