KR100755730B1 - 방향족 디-케토 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

방향족 디-케토 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR100755730B1
KR100755730B1 KR1020027005212A KR20027005212A KR100755730B1 KR 100755730 B1 KR100755730 B1 KR 100755730B1 KR 1020027005212 A KR1020027005212 A KR 1020027005212A KR 20027005212 A KR20027005212 A KR 20027005212A KR 100755730 B1 KR100755730 B1 KR 100755730B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
pharmaceutically acceptable
mumbaistatin
glucose
compounds
Prior art date
Application number
KR1020027005212A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20020047262A (ko
Inventor
페르테지라스츨로
쿠르츠미하엘
파울루스에리히
Original Assignee
사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 filed Critical 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하
Publication of KR20020047262A publication Critical patent/KR20020047262A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100755730B1 publication Critical patent/KR100755730B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

본 발명은 신규한 방향족 디-케토 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 약제학적으로 허용되는 이의 에스테르, 약제학적으로 허용되는 이의 에테르 및 기타 명백한 화학적 등가물에 관한 것이다. 본 유도체는 글루코스-6-포스페이트 트란스로카제 억제제이며, 당뇨병 치료시 사용될 수 있다. 본 발명은 추가로 본 유도체의 제조방법, 본 유도체와 약제학적으로 허용되는 이의 염, 약제학적으로 허용되는 이의 에스테르, 약제학적으로 허용되는 이의 에테르 및 기타 명백한 화학적 등가물의 약물로서의 용도, 특히 이들의 당뇨병 치료시 용도, 및 본 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 약제학적으로 허용되는 이의 에스테르, 약제학적으로 허용되는 이의 에테르 또는 이들의 기타 명백한 화학적 등가물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이기도 하다.
방향족 디-케토 유도체, 당뇨병, 글루코스-6-포스파타제, 뭄바이스타틴, 억제제.

Description

방향족 디-케토 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 {Aromatic di-keto derivatives and pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 신규한 방향족 디-케토 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 약제학적으로 허용되는 이의 에스테르, 약제학적으로 허용되는 이의 에테르 및 기타 명백한 화학적 등가물에 관한 것이다. 유도체는 글루코스-6-포스페이트 트란스로카제 억제제이며, 당뇨병 치료시 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 본 유도체의 제조방법, 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 약제학적으로 허용되는 이의 에스테르, 약제학적으로 허용되는 이의 에테르 및 기타 명백한 화학적 등가물의 약물로서의 용도에 관한 것이며, 특히 당뇨병 치료시 이의 용도, 및 본 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 약제학적으로 허용되는 이의 에스테르, 약제학적으로 허용되는 이의 에테르 또는 기타 명백한 화학적 등가물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
간의 글루코스 방출 속도의 증가는 당뇨병의 일반적인 증상이다. 특히, 비인슐린 의존성 당뇨병(noninsulin dependent diabetes mellitus; NIDDM)에 있어서 공복 혈장 글루코스 수준과 간의 글루코스 방출 사이에는 밀접한 상관관계가 있다. 글루코스가 간에서 생성되는 두 가지 경로는 글루코스신합성(gluconeogenesis) 및 글리코겐분해(glycogenolysis)이다. 두 경로 모두의 최종 단계는 혈당 수준의 항상성 조절에 있어서 주효소인, 미소체 글루코스-6-포스파타제에 의해 촉진된다. 또한, 본 효소의 수준은 당뇨병의 실험적 조건 및 병리학적 조건 둘 다에 있어서 상승되는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 본 효소 시스템의 간섭에 의해 간 글루코스 생성이 저하되어야 한다.
간 글루코스-6-포스파타제는 세 가지 이상의 기능적 활성으로 이루어진 다성분 시스템이다: 글루코스-6-포스페이트 트란스로카제(T1), 글루코스-6-포스페이트 포스포하이드롤라제 및 포스페이트/피로포스페이트 트란스로카제(T2). 글루코스-6-포스페이트 트란스로카제에 의해 글루코스-6-포스페이트의 내형질 세망(ER) 관(lumen)으로의 이송이 촉진된다. ER의 관 표면 위에 위치한 활성점을 갖는 포스포하이드롤라제는 글루코스-6-포스페이트를 가수분해시키고, 글루코스와 포스페이트를 관내로 방출시킨다. 포스페이트의 방출은 포스페이트/피로포스페이트 트란스로카제에 의해 촉진되지만, 글루코스 방출의 정확한 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았다.
글루코스-6-포스페이트 트란스로카제의 높은 수준의 기질 특이성으로 인해 상기 메커니즘이 당뇨병 치료시 약리학적 중재를 위한 강력한 목표가 된다. 따라서, 생리적으로 발생하는 당 포스페이트 중에서, 단지 글루코스-6-포스페이트만이 트란스로카제에 의해 이송된다. 반대로, 포스파타제는 비특이성이며, 여러가지 유기 포스페이트 에스테르를 가수분해시키는 것으로 공지되어 있다.
예를 들면, 플로리히진[참조: J.Biol.Chem. 242, 1955-1960(1967)], 5,5'-디티오-비스-2-니트로벤조산[참조: Biochem.Biophys.Res.Commun. 48, 694-699(1972)], 2,2'-디이소티오시아네이토스틸벤 및 2-이소티오시아나토-2'-아세톡시스틸벤[참조: J.Biol.Chem. 255, 1113-1119(1980)]과 같은, 글루코스-6-포스파타제의 일련의 비특이성 억제제가 문헌에 공지되어 있다. 글루코스-6-포스파타제 시스템의 치료학적으로 이용가능한 첫번째 억제제가 유럽 공개특허공보 제587 087호 및 유럽 공개특허공보 제587 088호에서 제안되었다. 국제특허출원 제PCT/EP98/02247호에 기재되어 있는 코다이스타틴(Kodaistatin) A, B, C 및 D는 미생물 원료로부터의 제1 글루코스-6-포스페이트 트란스로카제 억제제이다.
본 발명에 따르는 방향족 디-케토 유도체는 뭄바이스타틴(mumbaistatin)으로 명명되는 화합물로부터 유도될 수 있다. 뭄바이스타틴은 국제특허출원 제PCT/EP99/04127호에 기재되어 있다. 뭄바이스타틴은 미생물 스트렙토마이세스 리트모시디니(Streptomyces litmocidini)의 배양에 의해 수득가능한 천연물질이다[참조: 본 시료는 미생물 및 세포 배양의 독일 수집기관(DSMZ)에 미생물 기탁번호 DSM 제11641호로 1997년 7월 4일에 기탁되었다]. 뭄바이스타틴의 구조식은 다음과 같다.
Figure 112002012157888-pct00001
뭄바이스타틴의 특정 유도체는 활성을 향상시키며, 포유동물 체내에서 뭄바이스타틴 그 자체보다 더 내성이 있다는 사실이 밝혀졌다. 또한, 뭄바이스타틴의 분리된 부분입체이성체는 뭄바이스타틴 부분입체이성체 혼합물보다 이점을 갖는다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 약제학적으로 허용되는 이의 에스테르, 약제학적으로 허용되는 이의 에테르, 이들의 모든 입체이성체 형태와 호변이성체 형태의 기타 명백한 화학적 등가물, 및 이들의 임의 비율의 혼합물을 제공하는 것이다.
Figure 112002012157888-pct00002
상기 화학식 I에서,
R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 H, OH, 할로겐, 치환될 수 있는 알킬, 아릴 또는 아실, X-알킬 또는 X-아릴이고, 여기서, X는 O, NH, N-알킬 또는 S이고,
K는 화학식 II 또는 III의 그룹이고,
L은 화학식 IV 또는 V의 그룹이거나,
K와 L은, 이들이 결합되어 있는 각각의 탄소원자와 함께, 화학식 VI, VII 또는 VIII의 그룹을 형성하며,
단, K가 화학식 II의 그룹이고 L이 화학식 IV의 그룹인 화합물(여기서, X1, X2, X3, X4, X5, X6 및 X7은 O이고, R1, R2 및 R3은 H이고, R4는 OH이고, R5, R6 및 R7은 H이고, 사이클러스(Cyclus)는 3,8-디하이드록시안트라퀴논이다)과 K와 L이 함께 화학식 VI의 그룹을 형성하는 화합물(여기서, X1, X2, X3, X4, X5, X6 및 X7은 O이고, R1은 -CH3이고, R2 및 R3은 H이고, R4는 OH이고, R5, R6 및 R7은 H이며, 사이클러스는 3,8-디하이드록시안트라퀴논이다)은 제외된다.
Figure 112002012157888-pct00003
Figure 112002012157888-pct00004
Figure 112005045428912-pct00057
Figure 112002012157888-pct00006
Figure 112002012157888-pct00007
Figure 112002012157888-pct00008
Figure 112002012157888-pct00009
상기 화학식 II 내지 VIII에서,
R1 및 R3은 독립적으로 양이온, H, 알킬 또는 아릴이고,
R2는 H, 알킬, 아릴 또는 아실이고,
X1, X2, X3, X4, X5, X6 및 X7 은 독립적으로 O, NH, N-알킬 또는 S이며,
사이클러스 환은, c 및 d로 표시된 탄소원자와 함께, 치환될 수 있는 포화, 부분 불포화 또는 방향족, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭, 단일 또는 축합 환 시스템이다.
또한, 본 발명은 화학식 IX의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 약제학적으로 허용되는 이의 에스테르, 약제학적으로 허용되는 이의 에테르, 이들의 모든 입체이성체 형태와 호변이성체 형태의 기타 명백한 화학적 등가물, 및 이들의 임의 비율의 혼합물을 포함한다.
Figure 112002012157888-pct00010
위의 화학식 IX에서,
M은 화학식 X의 그룹이고,
N은 화학식 XI의 그룹이거나,
M과 N은, 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, e로 표시된 탄소원자를 통해 결합되어 있는 화학식 XII의 잔기를 형성하고,
O는 화학식 XIII의 그룹이며,
P는 화학식 XIV의 그룹이거나,
O와 P는, 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, f로 표시된 탄소원자를 통해 결합되어 있는 화학식 XV의 잔기를 형성한다.
Figure 112002012157888-pct00011
-X5R3
Figure 112002012157888-pct00012
Figure 112002012157888-pct00013
-X5R2
Figure 112002012157888-pct00014
상기 화학식 X 내지 XV에서,
R1 내지 R7, X1 내지 X7, 사이클러스, c 및 d는 위에서 정의한(특허청구범위의 제1항에서 정의된) 바와 같다.
본원에서 사용된 용어 '알킬'은 직쇄 또는 측쇄의 치환될 수 있는 C1-C6-알킬, 바람직하게는 C1-C4-알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸 또는 i-부틸), 직쇄 또는 측쇄의 치환될 수 있는 C2-C6-알케닐, 바람직하게는 C2-C4-알케닐(예: 알릴), 직쇄 또는 측쇄의 치환될 수 있는 C2-C6-알키닐, 바람직하게는 C2-C4-알키닐(예: 알릴렌)을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 '아릴'은 치환될 수 있는 벤질 또는 페닐을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 '아실'은, 예를 들면, C1-C4지방족 아실(예:아세틸 또는 프로피오닐), 방향족 아실(예: 벤조일 또는 톨루일), 및 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 환으로부터 유도된 헤테로사이클릭 아실(예: 니코니노일, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴 및 옥사졸릴)과 같은, 치환될 수 있는 지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 아실을 나타낸다.
본원에서 사용된 '치환될 수 있는'의 의미는 당해 그룹이 하이드록실, C1-C4알킬, C1-C4알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알콕시카보닐, 카바모일, 카복실, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디C1-C4알킬아미노, 아미디노, 아릴옥시, 아릴아미노 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는, 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있다는 것을 의미한다.
할로겐은 I, Br, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl 또는 Br을 나타낸다.
용어 '양이온'은 무기 금속 이온 또는 유기 암모늄 이온을 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 특히, 약리학적으로 허용가능한 알칼리 금속 이온 또는 알칼리 토금속 이온, 바람직하게는 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘 이온, 암모늄 이온 및 유기 암모늄 이온으로부터의, 특히 치환될 수 있는 알킬화된 암모늄 이온(예: 트리에틸암모늄 이온 또는 디에탄올암모늄 이온) 뿐만 아니라 모르폴린, 벤질암모늄 및 프로카인, L-알기닌 및 L-리신 이온이 있다.
본 화학식내에서 사용된 c 및 d로 표시된 탄소원자를 포함하는 사이클러스 환은 치환될 수 있는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 단순 또는 축합 환 시스템일 수 있다. 단순 환 시스템은 3 내지 6개의 환 원소를 함유하는 모노사이클릭 환을 의미하며, 축합 환 시스템은 6 내지 14개의 환 원소를 함유하는 축합 디사이클릭 또는 트리사이클릭 환을 의미한다.
포화 카보사이클릭 환 시스템은 3 내지 14원 환 시스템, 바람직하게는 사이클로-C3-C8알킬과 같은 3 내지 8원 단순 환, 보다 바람직하게는 사이클로-C3-C6알킬(예: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)을 나타낼 수 있다. 또한, 비시아클로[3.3.1]노난 및 테트라데카하이드로펜안트렌과 같은 비- 또는 트리-사이클릭 축합 환 시스템을 나타낼 수도 있다.
부분 불포화 카보사이클릭 환 시스템은 하나 또는 두개의 이중 또는 삼중결합을 갖는 포화 카보사이클릭 환 시스템과는 상이하다. 따라서, 이는 3 내지 14원 환 시스템, 바람직하게는 사이클로-C3-C8알켄(예: 사이클로펜타디엔 또는 사이클로옥타테트라엔)과 같은 3 내지 8원 환, 보다 바람직하게는 사이클로-C3-C6알켄 또는 사이클로-C5-C8알킨을 나타낼 수 있다.
방향족 카보사이클릭 단순 또는 축합 환 시스템은 5 내지 14원 모노사이클릭, 디사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템(예: 페닐, 나프틸, 펜안트렌 또는 안트라퀴논)을 나타낼 수 있다.
헤테로사이클릭 환 시스템은 포화, 부분 불포화 또는 방향족 환 시스템일 수 있으며, 상술한 바와 같은 단순 또는 축합 환 시스템일 수 있다. 헤테로사이클릭 환 시스템은 상술한 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자가 N, O 및 S로부터 선택된 동일하거나 상이한 헤테로원자로 대체되는 카보사이클릭 환 시스템을 나타낸다. 헤테로사이클릭 환 시스템은, 예를 들면, O, S 및 N, 특히 N으로부터 선택된, 1 내지 4개의 헤테로 원소와 함께 환 원자로서 S 또는 O를 포함할 수 있는 5원 또는 6원 환을 나타낼 수 있다. 헤테로사이클릭 환 시스템의 몇몇 예로는 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로푸란, 옥사졸리딘 및 티아졸리딘과 같은 헤테로알킬, 및 피리딜, 피리미딜, 푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐 및 인돌릴과 같은 헤테로아릴 잔기이다.
바람직하게는, 사이클러스 환은 화학식 XVI의 그룹이다.
Figure 112002012157888-pct00015
상기 화학식 XVI에서,
R8은 H, 알킬, 아릴 또는 아실이고,
R9는 양이온, H, 알킬, 아릴 또는 아실이고,
R10, R11, R12 및 R13은 독립적으로, H, 알킬, -X10H 또는 -X10R이거나, R10 및 R11 및/또는 R12 및 R13은 함께 =X10과 같고,
X8, X9 및 X10은 독립적으로 O, NH 또는 N-알킬 또는 S이고,
R은 알킬, 아릴 또는 아실이고,
'-----'은 임의 결합이며,
사이클러스는 c 및 d로 표시된 탄소원자에 의해 결합된다.
보다 바람직하게는, 사이클러스 환은 화학식 XVIA의 잔기이다.
Figure 112002012157888-pct00016
상기 화학식 XVIA에서,
X8 및 X9는 독립적으로 H 또는 O이고,
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 알킬이고,
R10 내지 R13은 H이거나, R10 및 R11은 함께 및/또는 R12 및 R13은 함께 =O이며,
사이클러스는 c 및 d로 표시된 탄소원자에 의해 결합된다.
구조 중의 사이클러스 부분은 여러가지 상이한 환 구조 중의 임의의 하나일 수 있다. 그러나, 사이클러스 상에, 치환체, 바람직하게는 하이드록실 또는 알콕실을 갖는 것이 유리하다. 사이클러스는 바람직하게는 화학식 XVIB의 방향족 환 구조이다.
Figure 112002012157888-pct00017
상기 화학식 XVIB에서,
R9는 H 또는 C1-C4알킬이며,
X9는 O이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 XVIII의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 약제학적으로 허용되는 이의 에스테르, 약제학적으로 허용되는 이의 에테르, 이들의 모든 입체이성체 형태와 호변이성체 형태의 기타 명백한 화학적 등가물, 및 이들의 임의 비율의 혼합물을 포함한다.
Figure 112002012157888-pct00018
위의 화학식 XVIII에서,
R1 내지 R7, X1 내지 X7, 사이클러스 및 c와 d는 상술한 바와 같고,
단, X1 내지 X7이 O이고, R2 및 R3이 H이고, R4가 OH이고, R5, R6 및 R7이 H이며, 사이클러스가 3,8-디-하이드록시 안트라퀴논인 화합물은 제외된다.
바람직하게는, 별표로 표시된 탄소는 S 배열을 가지며, 이 경우 상술한 제외 사항은 적용되지 않는다.
적합하게는, R1, R2 및 R3은 C1-C6-알킬, 바람직하게는 메틸과 같은 C1-C4알킬이다.
통상적으로, X1 내지 X7 중 하나 이상은 O이다.
상기 화학식 XVIII의 화합물의 예로는 화학식 XVIIIA의 화합물이 있다.
Figure 112002012157888-pct00019
상기 화학식 XVIII의 화합물의 추가 예로는 화학식 XVIIIB의 화합물이 있다.
Figure 112002012157888-pct00020
화학식 XVIIIA 및 화학식 XVIIIB의 알킬화된 뭄바이스타틴 유도체는 용매, 바람직하게는 알칸올(예: 메탄올)과 같은 유기 용매 중에 뭄바이스타틴을 용해시키고, 디아조알칸(예: 디아조메탄, 디아조에탄 또는 디페닐디아조메탄과 같은 디아릴메틸디아조메탄)과 같은 알킬화제화 반응시킴으로써 수득된다. 화학식 XVIIIA 및 화학식 XVIIIB의 화합물내의 알킬 치환체는 바람직하게는 C1-C4-알킬이다. C1-C4-알킬이 메틸인 경우, 예를 들면, 메틸화된 뭄바이스타틴 유도체는 용액 중의 뭄바이스타틴을 메틸화제(예:디아조메탄)와 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
이상적으로는 뭄바이스타틴을 종래에는 산, 바람직하게는 저분자량 유기산(예: 포름산, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산)으로 처리하여 왔다. 그 다음, 반응 생성물을 바람직하게는 크로마토그래피로 분리한다.
반응 매질로부터의 본 발명에 따른 화합물의 분리는 그 자체로 공지되어 있으며, 생성된 화합물의 용해도에 좌우되는 방법에 의해 수행할 수 있다.
화학식 XVIII의 화합물의 추가 예로는 하기 화학식 XVIIIC의 거울상이성체가 있다.
Figure 112002012157888-pct00021
위의 화학식 XVIIIC에서,
별표로 표시된 탄소원자는 S 배열을 갖는다.
본 발명에 따르는 화학식 XVIIID의 거울상이성체를 아래에 나타낸다.
Figure 112002012157888-pct00022
위의 화학식 XVIIID에서,
반-케탈(half-ketal) 또는 케탈 형태의 a 및 d로 표시한 탄소원자는 독립적으로 S 배열 또는 R 배열을 갖는다.
화학식 XVIII의 화합물의 추가 예로는 다음 화학식 XVIIIE와 같다.
Figure 112002012157888-pct00023
위에 예시한 화학식 I의 바람직한 몇몇 화합물들을 하이드록시-디케토-디카본산 유도체로서 일반화시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 XIX의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 약제학적으로 허용되는 이의 에스테르, 약제학적으로 허용되는 이의 에테르, 이들의 모든 입체이성체 형태와 호변이성체 형태의 기타 명백한 화학적 등가물, 및 이들의 임의의 비율의 혼합물에 관한 것이기도 하다.
Figure 112002012157888-pct00024
위의 화학식 XIX에서,
R1, R4 내지 R7, X1 내지 X7, 사이클러스 및 c 및 d는 상술한 바와 같고,
단, R1이 메틸이고, R4가 -OH이고, X1 내지 X7이 O이며, 사이클러스가 3,8-디하이드록시 안트라퀴논인 화합물은 제외된다.
바람직하게는, R1은 메틸과 같은 C1-C6-알킬이다. R4는 적합하게는 하이드록시 또는 메톡시와 같은 C1-C6-알콕시이다.
화학식 XIX의 화합물의 예로는 다음 XIXA의 화합물이 있다.
Figure 112002012157888-pct00025
화학식 XIX의 화합물의 추가 예로는 다음 XIXB의 화합물이 있다.
Figure 112002012157888-pct00026
화학식 XIX의 화합물의 또 다른 추가 예로는 다음 화학식 XIXC의 화합물이 있다.
Figure 112002012157888-pct00027
화학식 XIX의 화합물의 또 다른 예는 다음 화학식 XIXD의 부분입체이성체이다.
Figure 112002012157888-pct00028
상기 화학식 XIXD에서,
별표로 표시된 탄소원자는 S 배열을 가지며,
a 및 b로 각각 표시된 탄소원자 둘 다는 S 배열 또는 R 배열을 갖는다.
화학식 XIXA, XIXB 또는 XIXC의 화합물의 하나의 제조방법은 뭄바이스타틴을 용매, 바람직하게는 알칸올(예: 메탄올)과 같은 유기 용매에 용해시키고, 디아조메탄과 같은 메틸화제와 반응시킴을 포함한다. 이상적으로는, 뭄바이스타틴은 종래에는 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리하여왔다. 반응 생성물을 바람직하게는 크로마토그래피에 의해 분리한다.
뭄바이스타틴은 약 6 내지 9의 pH에서의 용액내에서 한정된 안정성을 갖는다. 산성 pH에서, 뭄바이스타틴은, 예를 들면, 상기 화학식 XIXD의 화합물로 신속하게 착물 전환된다. 뭄바이스타틴의 산 형태가 디아조메탄과 반응하여 상기 화학식 XVIIIA, XVIIIB, XIXA, XIXB 및 XIXC의 메틸화된 화합물을 생성시키기 때문에, 고유하게 정의된 메틸화 생성물을 수득하기 위해서는 특별한 사전주의가 요구된다. 목적하는 메틸화 생성물은 -1℃ 내지 3℃의 온도, 바람직하게는 0℃와 같은 냉각 조건, 및/또는 당해 방법을 반응 시간을 연장하지 않고 수행하는 경우에 수득된다는 사실이 밝혀졌다. 놀랍게도, 물과 아세토니트릴의 혼합물을 사용함으로써 메틸화 생성물 중의 하나 이상을 결정화시킬 수 있다. 이는 X-선 분광분석에 의해 화합물의 구조를 측정할 수 있도록 했다.
트리메틸-뭄바이스타틴 락톤 디-스피로케톤(화학식 XIXB)의 결정 데이타 및 구조 정련
식별 코드 sh608
실험식 C33H27NO11
화학식량 613.56
온도 293(2)K
파장 0.71073Å
결정계 단사결정
공간 그룹 P2(1)
단위 셀 치수 a = 12.907(4)Å α = 90° b = 11.253(5)Å β = 96.56(2)° c = 20.003(6)Å γ = 90°
용적 2886.2(17)Å3
Z 4
밀도(계산치) 1.412Mg/㎥
흡착 계수 0.107㎜-1
F(000) 1280
결정 크기 0.04×0.1×0.2㎣
데이타 수집을 위한 θ범위 2.08 내지 20.83°
인덱스 범위 -12＜=h＜=12, -11＜=k＜=11, -19＜=l＜=19
수집된 반사 9796
독립 반사 5833[R(int) = 0.0447]
θ=20.83°에 있어서 완전성 98.7%
흡착 보정 최대: 0.862, 최소: 0.632
정련 방법 F2에 대한 완전 행렬 최소 자승
데이타/억제제/변수 5833/1/822
F2에 대한 적합도 1.064
최종 R 지수[l>2σ(l)] R1 = 0.0510, wR2 = 0.0966
R 지수(모든 데이타) R1 = 0.0981, wR2 = 0.1171
절대 구조 변수 1(2)
흡광도 계수 0.0035(4)
최대 차등 피크 및 홀 0.194 및 -0.174e.Å-3
Figure 112005045428912-pct00058
a) A 및 B는 둘 다 부분입체이성체 형태에 상응한다(A:B의 대략적인 비 1.2:1.0)
Figure 112005045428912-pct00059
Figure 112005045428912-pct00060
a) 이러한 핵의 경우 13C-스펙트럼에서 어떠한 시그널도 관찰되지 않았다.
2세트의 시그널이 관찰되는 경우(비율 약 1.1:1.0), 이들은 2개의 부분입체이성체 형태에 상응한다. 부분입체이성체가 상이한 화학적 이동을 나타내는 경우에 두 값을 콤마로 분리한다(첫번째 값은 주 성분에 상응한다).
또한, 본 발명은 화학식 XX의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 약제학적으로 허용되는 이의 에스테르, 약제학적으로 허용되는 이의 에테르, 이들의 모든 입체이성체 형태와 호변이성체 형태의 기타 명백한 화학적 등가물, 및 이들의 임의 비율의 혼합물에 관한 것이기도 하다.
Figure 112002012157888-pct00032
위의 화학식 XX에서,
R1 내지 R7, X1 내지 X7, 사이클러스 및 c 및 d는 상술한 바와 같다.
바람직하게는 X1 내지 X7 중의 하나 이상은 O이다.
또한, 본 발명은 화학식 XXI의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 약제학적으로 허용되는 이의 에스테르, 약제학적으로 허용되는 이의 에테르, 이들의 모든 입체이성체 형태와 호변이성체 형태의 기타 명백한 화학적 등가물, 및 이들의 임의 비율의 혼합물에 관한 것이기도 하다.
Figure 112002012157888-pct00033
위의 화학식 XXI에서,
R1 내지 R7, X1 내지 X7, 사이클러스 및 c 및 d는 상술한 바와 같다.
바람직하게는 X1 내지 X7 중의 하나 이상은 O이다.
또한, 본 발명은 화학식 XXII의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 약제학적으로 허용되는 이의 에스테르, 약제학적으로 허용되는 이의 에테르, 이들의 모든 입체이성체 형태와 호변이성체 형태의 기타 명백한 화학적 등가물, 및 이들의 임의 비율의 혼합물에 관한 것이기도 하다.
Figure 112002012157888-pct00034
위의 화학식 XXII에서,
R1 내지 R7, X1 내지 X7, 사이클러스 및 c 및 d는 상술한 바와 같다.
바람직하게는 X1 내지 X7 중의 하나 이상은 O이다.
화학식 XXII의 화합물의 예로는 다음 화학식 XXIIA의 화합물이 있다.
Figure 112002012157888-pct00035
화학식 XXIIA의 화합물의 제조방법은 뭄바이스타틴을 용매, 바람직하게는 알칸올과 같은 유기 용매에 용해시키고, 암모니아 용액과 같은 아미드 원료와 반응시킴을 포함한다. 본 방법은 -1℃ 내지 3℃의 온도, 보다 바람직하게는 0℃와 같은 냉각 조건하에서 수행된다. 그 다음에, 반응 생성물을 분리한다.
또한, 본 발명은 화학식 XXIV의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 약제학적으로 허용되는 이의 에스테르, 약제학적으로 허용되는 이의 에테르, 이들의 모든 입체이성체 형태와 호변이성체 형태의 기타 명백한 화학적 등가물, 및 이들의 임의 비율의 혼합물에 관한 것이기도 하다.
Figure 112002012157888-pct00036
위의 화학식 XXIV에서,
R1 내지 R7, X1 내지 X7, 사이클러스 및 c 및 d는 상술한 바와 같다.
바람직하게는, X1 내지 X7 중의 하나 이상은 O이다.
본 발명에 따른 화합물은 평형시 개방 및 폐쇄된 형태로 존재하는 호변이성체이다.
상기 화학식 XIX 내지 XXIV의 폐쇄된 구조를 적합한 염기와 반응시킴으로써 화학식 XVIII의 개방 구조로 전환시킬 수 있다. 반응에 사용할 수 있는 적합한 염기는 무기 또는 유기 염기이다. 따라서, 3급 아민 및 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 탄산리튬과 같은 알칼리 금속 탄산염을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 평형시 호변이성체의 예로는 화학식 XXIIA 및 XVIIIF의 화합물이 있다.
Figure 112007017068104-pct00061
본 발명에 따른 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 에스테르 및 에테르와 같은 기타 명백한 화학적 등가물로 전환시킬 수 있으며, 이 모두가 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명은 그 자체로는 약물로 사용하기에 적합하지 않지만, 약제학적으로 허용되는 염 및 유도체의 제조시 중간체로 사용될 수 있는 본 화합물의 모든 염과 명백한 화학적 등가물을 포함한다. 본 발명은 본 방향족 디-케토 유도체 및 이의 모든 입체이성체 형태 및 호변이성체 형태로서 이의 염, 에스테르, 에테르 및 기타 명백한 화학적 등가물을 포함한다. 유도체의 염(예: Na, K, 암모늄 염)을 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 표준 절차에 의해 제조할 수 있다. 나트륨 염 및 칼륨 염과 같은 염은, 예를 들면, 본 화합물을 적합한 나트륨 염기 또는 칼륨 염기로 처리함으로써 제조할 수 있다.
에스테르는, 예를 들면, 본 화합물을 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)와 같은 시약의 존재하에 카복실산과 반응시키거나, 본 화합물을 산 염화물과 같은 아실화제로 처리함으로써 제조할 수 있다. 에스테르의 기타 제조방법은 문헌에 기재되어 있다[참조: J. March, Advanced Organic Synthesis, 4th Edition, John Wiley & Sons, 1992].
에테르는, 예를 들면, 염기성 조건하에서 알킬화제와 반응시킴으로써 뭄바이스타틴으로부터 제조할 수 있다. 에테르의 기타 제조방법은 문헌에 기재되어 있다[참조: Advanced Organic Synthesis, 4th Edition, J. March, John Wiley & Sons, 1992].
기타 명백한 화학적 등가물로는 환원 또는 산화 생성물 및 수화물과 같은 부가 생성물이 포함된다. 예를 들면, 뭄바이스타틴의 안트라퀴논 그룹을 환원제를 사용하여 하이드로퀴논으로 환원시킬 수 있다. 생성물은 IC50이 약 5nM인 글루코스-6-포스페이트 트란스로카제의 효과적인 억제제이다.
글루코스-6-포스페이트 트란스로카제 활성은 뭄바이스타틴의 몇몇 생화학적 시험 시스템내에서 밝혀졌다. 그러나, 스트렙토마이세스 리트모시디니의 배양 여액으로부터의 뭄바이스타틴의 수율은 극도로 낮으며, 이는 화합물의 추가 개발을 저해한다. 또한, 지금까지 화합물의 결정화 불능 및 용액 중 불안정성을 포함하는 수 많은 요인으로 인하여 뭄바이스타틴의 구조 화학식을 확인할 수 없었다.
그러나, 본 발명에 이르러, 추출물로부터 뭄바이스타틴을 비교적 고수율로 분리할 수 있는 방법이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 5 내지 8, 바람직하게는 6 또는 7의 pH에서의 이온 교환 크로마토그래피에 의해 뭄바이스타틴을 포함하는 배양 여액을 추출함을 포함하는 뭄바이스타틴의 분리방법을 제공하는 것이다. 이온 교환의 사용이 일반적으로 국제특허출원 제PCT/EP99/04127호에 언급되어 있지만, 수율을 향상시키기 위해 이온 교환을 사용하는 것을 인식하지 못했다는 사실은 명백하다. 이 사실은, 이온 교환제를 뭄바이스타틴의 분리에 사용하지 않으며, 730ℓ의 배양 여액으로부터 단순히 순수한 뭄바이스타틴 70㎎이 수득되는 상기 국제특허출원 제PCT/EP99/04127호의 실시예로부터 알 수 있다. 본 발명의 방법에 의하면 이온 교환 방법에 의해 뭄바이스타틴 및 뭄바이스타틴 관련 화합물의 분리 및 농축이 가능해지며, 이에 의해 50% 이상의 수율, 보다 일반적으로는 70%를 초과하는 수율이 수득된다. 본 방법에 따라 수득된 뭄바이스타틴은 국제특허출원 제PCT/EP99/04127호에서 수득된 뭄바이스타틴에 비해 향상된 약 5nM의 IC50을 갖는다.
본 발명에 따르는 뭄바이스타틴의 분리방법에, 각종 이온 교환제를 사용할 수 있다. 그 예로는 QAE-, DEAE- 및 THAE-음이온 교환제가 있다. 바람직하게는, 치환되거나 치환되지 않은 아미노 그룹은 선택된 매트릭스(matrix) 위에 존재한다. 보다 바람직하게는, DEAE-RSepharose Fast Flow 또는 RFractogel EMD DEAE와 같은 DEAE-음이온 교환제가 사용된다. 음이온 교환제는 공지된 방식으로 사용될 수 있다. 완충 시스템내의 5 내지 85%의 유기 용매 함량이 사용될 수 있다. 그러나, 사용된 유기 용매가 높은 완충 시스템 함량을 갖는 것이 바람직하며, 따라서 바람직하게는, 완충 수용액 중 10 내지 40%의 유기 용매 함량이 사용된다. 적합한 유기 용매의 예로는 저급 알코올, 아세톤, 아세토니트릴, 글리콜, 디옥산, 디메틸 설폭사이드, 포름아미드 등과 같은 수혼화성 유기 용매가 있다. 바람직한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 아세톤이다.
언급한 방법으로, 99% 초과의 순수한 뭄바이스타틴을 수득할 수 있으며, 본 화합물을 70% 이상의 수율로 농축시킬 수 있다. 생성된 농축 뭄바이스타틴을 간단한 방법, 예를 들면, 분자체 및/또는 역상 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 래트의 간 미소체 글루코스-6-포스페이트 트란스로카제를 억제한다. 따라서, 본 화합물은 특히 당뇨병 치료시, 보다 일반적으로는 글루코스-6-포스페이트 트란스로카제의 상승된 활성에 의해 유발되는 상태나 그와 관련된 상태 또는 글루코스-6-포스페이트 트란스로카제 활성을 감소시키기 위한 상태의 치료 또는 예방에 있어서, 약제학적 활성 성분으로서 유용하다. 본 발명에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 에테르 및 기타 명백한 화학 등가물을 그 자체, 이들 서로간의 혼합물 및 소화관내 투여 또는 비경구적 투여가 가능한 약제학적 조성물 형태의 약물로서 동물, 바람직하게는 포유동물, 및 특히 사람에게 투여할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 약물로서 이용하기 위한 방향족 디-케토 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 에테르 및 기타 명백한 화학적 등가물에 관한 것이며, 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 에테르 및 기타 명백한 화학적 등가물의 글루코스-6-포스페이트 트란스로카제 활성을 저하시키기 위한 약물 제조용, 특히 당뇨병 치료용 약물 제조용으로서의 용도에 관한 것이기도 하다. 추가로 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께, 유도체 및/또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 에테르 및/또는 이의 명백한 화학적 등가물의 유효량을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이기도 하다.
본 발명에 따르는 화합물을 경구, 근육내, 정맥내 또는 기타 투여 형태로 투여할 수 있다. 본 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 명백한 화학적 등가물을 단독으로 또는 배합하여 함유하는 약제학적 조성물을 본 화합물(들)과 하나 이상의 약리학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 보조제(예: 충전제, 유화제, 윤활제, 풍미 차폐제(masking flavour), 착색제 또는 완충 물질)와 혼합하고, 혼합물을 적합한 약제학적 제형(예: 정제, 피복정제, 캡슐제 또는 소화관내 또는 비경구 투여용으로 적합한 현탁액 또는 용액)으로 전환시키는 표준 기술에 따라 제조할 수 있다.
언급할 수 있는 보조제 및/또는 부형제의 예로는 전분, 트라가칸트(tragacanth), 락토스, 활석, 한천, 폴리글리콜, 에탄올 및 물이 있다. 비경구 투여용으로 적합하고 바람직한 것은 수중 현탁액 또는 용액이다. 또한, 비히클 또는 희석제 없이 활성 물질 그 자체를, 예를 들면, 캡슐제와 같은 적합한 형태로 투여할 수 있다. 또한, 하나 이상의 본 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 명백한 화학적 등가물을 포함하는 약제학적 조성물은 기타 약제학적으로 활성인 성분을 함유할 수도 있다.
통상적으로, 특정한 경우에 적합한 생약 제형 및 투여 방법 뿐만 아니라 투여량 범위는 치료하려는 종, 각각의 상태 및 질병의 상태에 좌우되며, 당해 기술 분야의 공지된 방법을 사용하여 최적화시킬 수 있다. 평균적으로, 체중이 약 75kg인 환자에 대한 본 발명에 따른 화합물의 일일 투여량은 0.001mg 내지 100mg, 바람직하게는 10.0mg 이하이다.
약제학적 활성 성분으로서 및 유도체를 제조하는데 중간체로서의 용도 이외에도, 본 화합물 및 이의 염 및 명백한 화학적 등가물은, 예를 들면, 시험관내 진단과 같은 진단용 보조제 및 글루코스-6-포스페이트 트란스로카제가 요구되는 생화학 연구시 연구용 보조제로서 사용할 수도 있다.
하기 실시예는 본 발명의 예시이며, 본 발명의 범주를 한정하려는 것은 아니다.
약어: MeOH 메탄올; DMSO 디메틸설폭사이드; TFA 트리플루오로아세트산.
실시예 1
배양물 스트렙토마이세스 리트모시디니의 유지(DSM 11641)
배양물 DSM 11641을 하기 배지내에서 유지시켰다:
맥아 추출물: 10.0g
효모 추출물: 4.0g
글루코스: 4.0g
한천 분말: 13.0g
탈이온수: 1.0ℓ
pH: 7.0
상술한 성분을 가열하여 완전히 용해시킨 후, 이를 시험관에 분배한 다음, 121℃에서 20분 동안 살균하였다. 그 다음, 시험관을 냉각시키고, 사면 위치내에서 고화시켰다. 한천사면배지를 와이어 루프(wire loop)에 의해 배양물 스트렙토마이세스 리트모시디니(DSM 11641)의 성장으로 스트리킹(streaking)한 다음, 우수한 성장이 관찰될 때까지 28℃(±1℃)에서 배양하였다. 잘 성장한 배양물을 8℃의 냉장고에 저장하였다.
실시예 2
발효조내에서의 배양물 스트렙토마이세스 리트모시디니(DSM 11641)의 발효
단계 1: 교반 플라스크내에서의 씨이드(seed) 배양물의 제조
씨이드 배지의 조성:
글루코스: 15.0g
대두유 가루: 15.0g
옥수수 침지수: 5.0g
NaCl: 5.0g
CaCO3 : 2.0g
탈이온수: 1.0ℓ
pH: 7.0
상기 씨이드 매질을 1ℓ용량의 삼각 플라스크에 160㎖의 양을 분배하고, 121 ℃에서 20분 동안 오토클레이빙(autoclaving)하였다. 플라스크를 실온으로 냉각시킨 다음, 각각의 플라스크에 상술한 실시예 1의 잘 성장한 배양물을 주입하고, 회전 교반기에서 27℃(±1℃)에서 240rpm으로 72시간 동안 교반하여 씨이드 배양물을 수득하였다.
생성물 배지의 조성
글루코스: 20.0g
대두유 가루: 10.0g
CaCO3: 0.2g
염화코발트: 0.001g
탈이온수: 1.0ℓ
pH: 7.0
단계 2: 발효기내에서의 씨이드 배양물의 제조
100ℓ 용량의 마루비시(Marubishi) 발효기내에서 상술한 바와 같은 씨이드 배지 80ℓ를 121℃에서 45분 동안 동일 반응계내에서 살균하고, 27℃±1℃로 냉각시키고, 상술한 씨이드 배양물 4.5ℓ와 함께 시이딩하였다.
다음 변수를 사용하여 발효시켰다:
온도: 27℃(±0.5℃)
교반: 80rpm
통기: 50lpm
수확 시간: 24시간
단계 3: 대규모 발효
1000ℓ 용량의 마루비시 발효기내에서 상술한 바와 같은 생성물 배지 700ℓ를 소포제로서 RDesmophen(폴리프로필렌 옥사이드) 150㎖와 함께 121℃에서 45분 동안 동일 반응계내에서 살균하고, 27℃±1℃로 냉각시키고, 단계 2로부터의 씨이드 배양물 75ℓ와 함께 시이딩하였다.
다음 변수를 사용하여 발효시켰다:
온도: 27℃(±0.5℃)
교반: 50rpm
통기: 450lpm
수확 시간: 40 내지 44시간
화합물의 제조를 글루코스-6-포스페이트 트란스로카제의 억제율을 측정함으로써 관찰하였다. 발효가 진행되지 않는 때, 배양 배지의 pH는 6.0 내지 7.0이었다. 배양 배지를 수확한 후 원심분리하고, 다음 실시예 3에 기재한 바와 같이 배양 여액으로부터 글루코스-6-포스페이트 트란스로카제 억제제 뭄바이스타틴을 분리하였다.
실시예 3
음이온 교환에 의한 뭄바이스타틴의 분리
약 200ℓ의 배양 배지를 수확하고 원심분리시켜 균사체(12kg)로부터 분리시켰다. 목적하는 화합물 뭄바이스타틴은 주로 배양 여액내에 존재하는 것으로 밝혀졌다. 배양 여액(120㎎ 뭄바이스타틴을 포함하는 180ℓ)을 흡수 수지 RMCI GEL CHP20P(20㎝ 직경×45㎝ 높이, 내용물 14ℓ)가 충전된 컬럼에 통과시켰다. 컬럼을 pH 6.3의 0.1% 포스페이트 완충액 120ℓ로부터 45% 이소프로판올 수용액 120ℓ의 구배 방법으로 용출시켰다. 컬럼의 통과 유속은 18ℓ/시간이었다. 가장 많은 양의 뭄바이스타틴(12ℓ중 102㎎)은 25 내지 28% 이소프로판올 수용액의 단계 구배로 용출된 염 비함유(salt-free) 분획물내에 존재하였다. 생성된 활성 용출액을 포스페이트 완충액으로 pH 7.0으로 평형화시킨, DEAE-RSepharose Fast Flow가 충전된 컬럼(3ℓ)에 통과시켰다. 뭄바이스타틴을 A-완충액으로서, pH 7.0인 0.1% 인산나트륨 완충액 중 20% 이소프로판올 및 B-완충액으로서, 0.1% 포스페이트 완충액과 0.25% NaCl 중 20% 이소프로판올을 사용하는 구배 방법으로 용출시켰다. 50㎖/분의 유속을 이용하여, 분획물 72 내지 74가 고도로 농축된 뭄바이스타틴 81㎎을 함유하며, 분획물 75가 보다 덜 순수한 뭄바이스타틴 18㎎을 추가로 함유하는 분획물 100개를 수집하였다. 분획물을 수집하고, 진공내에서 농축시켰다. 본 물질을 RNucleosil 100-10 C18AB 컬럼(2.1cm × 25cm)에 통과시켜 추가로 정제하고, 0.05% 암모늄 아세테이트 완충액 중 5 내지 35% 아세토니트릴의 단계 구배를 이용하여 pH 6.3에서 용출시켰다. 순수한 분획물을 냉동 건조시켜, 총 86㎎(73 + 13㎎)의 순수한 뭄바이스타틴 암모늄 염을 생성하였다.
10㎖의 물(pH 6.4)에 40㎎의 암모늄 염을 용해시키고, 본 용액의 유동을 염화나트륨을 사용하여 12mS/㎠로 증가시킴으로써 뭄바이스타틴 나트륨 염을 제조하였다. 그 다음, 생성된 수용액을 RMCI GEL CHP20P 컬럼(1cm 폭 × 9cm 높이)에 통과시켰다. 물 구배 중의 물/40% 아세토니트릴로 용출시켰고, 컬럼 유속은 5㎖/분이었으며, 분획물 크기는 10㎖였다. 분획물 16 내지 19에서 나트륨 염이 발견되었으며, 정제된 용액은 pH가 8.5이었다. 이러한 분획물로부터 냉동 건조시킨 후 HPLC로 측정된 순도 99%의 뭄바이스타틴 나트륨 염 32㎎이 생성되었다.
UV 최대값(메탄올에 용해시킴):
219nm, ε= 33000;
257nm, ε= 19500;
285nm, ε= 19000;
414nm, ε= 5100.
래트 간 마이크로솜으로부터의 글루코스-6-포스페이트 트란스로카제의 억제는 IC50이 5nM이었다. 10μM 용액중 미소체 글루코스-6-포스페이트의 억제: 활성을 측정할 수 없었다.
실시예 4
뭄바이스타틴 메틸화 생성물
실시예 3으로부터 수득된 뭄바이스타틴 18㎎을 물 50㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 냉각된 트리플루오로아세트산(TFA)으로 pH 2.8에서 유지시켰다. 그 직후, 생성된 혼합물을 6.2㎖ RMCI GEL, CHP20P(75 내지 150μm)가 충전된 컬럼(1cm × 8cm)에 통과시키고, 0.01% TFA 중 0.01% TFA 내지 30% 아세토니트릴의 구배를 이용하여 용출시켰다. 유속은 2.5ml/min이었다. 용출액을 냉각시키고, 뭄바이스타틴 함유 분획물을 곧바로 -40℃로 냉동시키고, 동결건조시켰다.
동결 건조시킨 생성물(15mg)을 메탄올에 용해시키고, 디아조메탄으로 메틸화시켰다. 반응 혼합물을 진공내에서 농축시킨 후, 10개 이상의 메틸화 생성물의 혼합물을 치수가 1cm × 25cm(폭 × 길이)인 RLiChrosorb RP18(10μ) 컬럼에 통과시킴으로써 분리하였다. 물 중의 5 내지 55% 아세토니트릴을 용액으로서 사용하였다. 분획물을 수집 냉각시키고, 추가 처리중 냉각 조건하에서 유지시켰다. 분획물을 진공내에서 농축시켰다. 분획물(19)은 화학식 XVIIIA에 상응하는 분자량 590의 뭄바이스타틴-모노-메틸에테르-디메틸 에스테르였다. 본 화합물의 독특한 NMR 데이타를 상기 표 3에 나타내었다. 3μM 용액에 의한 글루코스-6-트란스로카제의 억제율: 42%.
화학식 XIXB에 상응하는 화합물을 분획물(34)로부터 냉각 조건하에서 진공내에서 농축시킨 후 수득하였다. 본 화합물의 결정학적 데이타를 상기 표 1에 나타내었다. 상기 나타낸 화합물에 있어서, 부분입체이성체 S,R,R 및 S,S,S가 존재한다. 글루코스-6-포스페이트 트란스로카제의 억제: IC50 = ＞ 100μM.
분획물 26은 저장 후 화학식 XIXC에 상응하는 뭄바이스타틴 트리메틸 유도체 인 화합물을 함유한다. 본 화합물에 대한 관련 1H 및 13C-NMR 데이타를 상기 표 2에 나타내었다.
실시예 5
뭄바이스타틴 헤미케탈-아미드(화학식 XXIIA)
농축시킨 암모니아 수용액 1㎖를 0℃에서 교반하면서 아르곤 대기하에서 메탄올 1㎖ 중 뭄바이스타틴 10㎖의 용액에 적가하였다. 본 온도에서 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 용액을 진공에서 제거하였다. 뭄바이스타틴-아미드 10㎎을 베이지색 분말 형태로 수득하였다. 전자 분사 질량 분석법에 의해 화학식 C28H21NO11에 상응하는 분자량(548, M + H+)이 측정되었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6): δ=7.8(d, 1H), 7.75(t, 1H), 7.35(m, 1H), 7.25(s, 1H), 6.85(t, 1H), 6.55(d, 1H), 3.85(m, 1H), 2.2-2.35(m), 2.05(m, 1H), 1.8(m, 1H), 1.2-1.4(m) ppm.
화학식 XXIIA의 뭄바이스타틴 아미드는 IC50 = 약 1㎛로 글루코스-6-포스페이트 트란스로카제를 억제한다.
실시예 6
뭄바이스타틴 락톤 디케탈 모노-메틸-에스테르의 제조
실시예 3에서 수득된 뭄바이스타틴 10㎎을 1㎖ 무수 메탄올에 용해시키고, 0.1% 농도의 수성 TFA와 반응시키고, 실온에서 5시간 동안 방치하였다. 반응 생성물을 실시예 3에 기재된 것과 같이 예비 크로마토그래피에 의해 정제하고, 동결 건조시키면 활성 분획물은 뭄바이스타틴 락톤 모노 메틸 에스테르(화학식 XIXA) 7㎎을 함유한다. 본 화합물의 분자량은 544Da(ESI-MS)이었다.
국 제 양 식
하기에서 명시한 국제 기탁기관에서 정한 규칙 10.2에 따라 발행된
생존 진술서
훽스트 마리온 뤼쎌 게엠베하
65926 프랑크푸르트
I.기탁자 II. 미생물의 표시
성명: 훽스트 마리온 뤼쎌 게엠베하 주소: 65926 프랑크푸르트 국제 기탁기관이 부여한 수탁번호: DSM 제11641호 기탁 또는 이관 일자1: 1997년 7월 4일
III. 생존 진술서
상기 II란의 미생물의 생존은 1997년 7월 4일에 시험되었다2. 상기 일자에, 상기 미생물은 (×)3 생존해 있었다. ()3 더 이상 생존해 있지 않았다.
IV. 생존 시험이 수행된 조건4
V. 국제기탁기관
명칭: DSMZ-도이췌 삼룽 폰 미크로오르가니스멘 운트 젤쿨투렌 게엠베하 주소: 독일 데-38124 브라운슈바이크 마쉐로데르 벡 1베 국제기탁기관을 대표하는 권한을 가진자 또는 권한을 부여받은 공무원 서명: 일자: 1997년 7월 7일
1 원기탁일을 나타내거나, 신규 기탁 또는 이관이 있은 경우 가장 최근의 관련 일자(신규 기탁일 또는 이관일)을 나타낸다.
2 규칙 10.2(a)(ii) 및 (iii)과 관련된 경우, 가장 최근 생존 시험을 인용한다.
3 적용되는 박스를 × 표시한다.
4 정보가 요구되거나 시험 결과가 네가티브인 경우 기재.
양식 DSMZ-BP/9 (한장) 0196
국 제 양 식
본 면의 하단에서 명시한 국제 기탁기관에서 정한 규칙 7.1에 따라 발행된 원기탁에 관한 수탁증
훽스트 마리온 뤼쎌 게엠베하
65926 프랑크푸르트
I. 미생물의 표시
기탁자가 첨부한 미생물 식별에 대한 표시: HIL 008003 국제 기탁기관이 부여한 수탁번호: DSM 11641
II. 과학적 성질 및/또는 분류학상의 위치
상기 I란의 미생물에는 하기의 사항이 첨부되어 있다: () 과학적 성질 (×) 분류학상의 위치 (적용시 × 표시)
III. 수령 및 수탁
본 국제기탁기관은 1997년 7월 4일(원기탁일)1에 수령된 I란의 미생물을 수탁하였다.
IV. 이관청구의 수령
본 국제기탁기관은 (원기탁일)에 I란의 미생물을 수령하였으며, (이관청구의 수령일)에 원기탁의 부다페스트 조약하의 기탁으로의 이관청구를 수령하였다.
V. 국제기탁기관
명칭: DSMZ-도이췌 삼룽 폰 미크로오르가니스멘 운트 젤쿨투렌 게엠베하 주소: 독일 데-38124 브라운슈바이크 마쉐로데르 벡 1베 국제기탁기관을 대표하는 권한을 가진자 또는 권한을 부여받은 공무원 서명: 일자: 1997년 7월 7일
1 규칙 6.4(d)가 적용되는 경우, 상기 일자는 국제기탁기관의 지위가 취득된 일자이다.
양식 DSMZ-BP/4(한장) 0196

Claims (26)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1
    Figure 112007017068104-pct00062
    위의 화학식 1에서,
    X3은 O 또는 NH이고,
    R3은 H 또는 C1-C4 알킬이고,
    K는 화학식 II 또는 III의 라디칼이고,
    화학식 II
    Figure 112007017068104-pct00063
    화학식 III
    Figure 112007017068104-pct00064
    X1, X2, X4, X5 및 X7은 O이고,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고,
    단, X3이 O이고, R3이 H이고, K가 화학식 II의 라디칼이고, X1, X2, X5 및 X7이 O이고, R1 및 R2가 H인 화학식 1의 화합물은 제외된다.
  2. 제1항에 있어서, X3R3이 OH, NH2 또는 O-메틸인 화학식 1의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X1R1 및 X2R2가 서로 독립적으로 OH 또는 O-메틸인 화학식 1의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X1R1 및 X2R2가 서로 독립적으로 OH 또는 O-메틸이고, X3R3이 OH, NH2 또는 O-메틸인 화학식 1의 화합물.
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112007017068104-pct00065
    ,
    Figure 112007017068104-pct00066
    및
    Figure 112007017068104-pct00067
    의 화합물로부터 선택되는 화학식 1의 화합물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 제1항 내지 제4항 또는 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 당뇨병 치료용 약제학적 조성물.
  26. 삭제
KR1020027005212A 1999-10-25 2000-08-19 방향족 디-케토 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 KR100755730B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99121241 1999-10-25
EP99121241.6 1999-10-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020047262A KR20020047262A (ko) 2002-06-21
KR100755730B1 true KR100755730B1 (ko) 2007-09-06

Family

ID=8239274

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027005212A KR100755730B1 (ko) 1999-10-25 2000-08-19 방향족 디-케토 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6380257B1 (ko)
EP (1) EP1248763B1 (ko)
JP (1) JP2003512448A (ko)
KR (1) KR100755730B1 (ko)
CN (1) CN1192999C (ko)
AR (1) AR034095A1 (ko)
AU (1) AU779352B2 (ko)
BR (1) BR0015023A (ko)
CA (1) CA2388957C (ko)
CZ (1) CZ20021404A3 (ko)
EE (1) EE200200216A (ko)
HK (1) HK1049827B (ko)
HR (1) HRP20020352A2 (ko)
HU (1) HUP0203129A3 (ko)
IL (1) IL149156A0 (ko)
NO (1) NO20021812L (ko)
NZ (1) NZ518545A (ko)
PL (1) PL205217B1 (ko)
RS (1) RS50431B (ko)
RU (1) RU2252211C2 (ko)
SK (1) SK287428B6 (ko)
TR (1) TR200201124T2 (ko)
WO (1) WO2001030736A2 (ko)
ZA (1) ZA200203034B (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10208828A1 (de) * 2002-03-01 2003-09-11 Bayer Ag Verfahren zur Reduktion von 3-Heteroaryl-3-oxopropionsäurederivaten
KR101106152B1 (ko) * 2010-05-14 2012-01-20 (주)한국킹유전자 주야 변환형 사인보드
CN114258389A (zh) 2019-06-20 2022-03-29 埃克森美孚化学专利公司 由乙烯叉基烯烃通过加氢甲酰基化形成的支化醇及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW255880B (ko) * 1992-09-09 1995-09-01 Hoechst Ag
TW399041B (en) 1992-09-09 2000-07-21 Hoechst Ag Substituted cyclohexane derivatives, the preparation and the use for treating diseases
JP2000514493A (ja) 1996-07-15 2000-10-31 モービル・オイル・コーポレーション 吹込成形およびフィルム用途用コモノマー前処理２金属系触媒
AR012449A1 (es) * 1997-04-18 2000-10-18 Hoechst Marion Roussell Deutschland Gmbh Kodaistatinas a, b, c y d, proceso para su produccion, y su uso.
DE19740080A1 (de) * 1997-09-12 1999-03-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Phthalaldehyd-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE69931633T2 (de) * 1998-06-24 2007-05-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Mumbaistatin, verfahren zu seiner herstellung sowie seine verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
AU7278200A (en) 2001-05-08
AU779352B2 (en) 2005-01-20
CN1192999C (zh) 2005-03-16
CA2388957A1 (en) 2001-05-03
WO2001030736A2 (en) 2001-05-03
TR200201124T2 (tr) 2002-09-23
HUP0203129A3 (en) 2003-12-29
RU2252211C2 (ru) 2005-05-20
EE200200216A (et) 2003-06-16
BR0015023A (pt) 2002-06-18
HRP20020352A2 (en) 2004-02-29
KR20020047262A (ko) 2002-06-21
PL205217B1 (pl) 2010-03-31
ZA200203034B (en) 2002-11-21
HK1049827A1 (en) 2003-05-30
WO2001030736A3 (en) 2001-11-01
RS50431B (sr) 2009-12-31
AR034095A1 (es) 2004-02-04
HUP0203129A2 (hu) 2003-01-28
EP1248763A2 (en) 2002-10-16
IL149156A0 (en) 2002-11-10
CZ20021404A3 (cs) 2002-07-17
SK5442002A3 (en) 2002-12-03
CA2388957C (en) 2009-01-06
SK287428B6 (sk) 2010-09-07
JP2003512448A (ja) 2003-04-02
NZ518545A (en) 2004-07-30
HK1049827B (zh) 2005-09-02
US6380257B1 (en) 2002-04-30
NO20021812L (no) 2002-05-14
CN1379752A (zh) 2002-11-13
EP1248763B1 (en) 2014-06-25
YU27002A (sh) 2005-06-10
PL354452A1 (en) 2004-01-12
NO20021812D0 (no) 2002-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU784902B2 (en) Percyquinnin, a process for its production and its use as a pharmaceutical
US6358957B1 (en) Phenylahistin and the phenylahistin analogs, a new class of anti-tumor compounds
KR100755730B1 (ko) 방향족 디-케토 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US6476062B2 (en) Chemokine receptor antagonists
US6599930B2 (en) Coniosetin and derivatives thereof, process for the preparation and the use thereof
US6297043B1 (en) Mumbaistatin, a process for it's production and its use as a pharmaceutical
EP2321322B1 (en) Streptospirole derivatives
RU2357956C2 (ru) Производные бенгамида, способ их получения и их применение для лечения раковых заболеваний
US6596694B2 (en) Caloporoside derivatives, methods of their preparation and use
AU2003270218B2 (en) Hydroxyphenylundecane derivatives, a process for their production and their use
JPH1017527A (ja) 抗菌性物質ｂｅ−３９５８９類及びその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20100825

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee