HRP20020352A2 - Aromatic di-keto derivatives, processes for their production and their use as pharmaceutical - Google Patents
Aromatic di-keto derivatives, processes for their production and their use as pharmaceutical Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20020352A2 HRP20020352A2 HR20020352A HRP20020352A HRP20020352A2 HR P20020352 A2 HRP20020352 A2 HR P20020352A2 HR 20020352 A HR20020352 A HR 20020352A HR P20020352 A HRP20020352 A HR P20020352A HR P20020352 A2 HRP20020352 A2 HR P20020352A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- image
- pharmaceutically acceptable
- alkyl
- Prior art date
Links
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 title claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 91
- XFESZXMDORIFAO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(5-carboxy-4-hydroxypentanoyl)-6-hydroxybenzoyl]-3,8-dihydroxy-9,10-dioxoanthracene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)CCC(=O)C1=CC=CC(O)=C1C(=O)C1=C(C(O)=O)C(O)=CC2=C1C(=O)C1=C(O)C=CC=C1C2=O XFESZXMDORIFAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 33
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 27
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 102100039684 Glucose-6-phosphate exchanger SLC37A4 Human genes 0.000 claims description 16
- 101000886173 Homo sapiens Glucose-6-phosphate exchanger SLC37A4 Proteins 0.000 claims description 16
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- -1 R2 is H Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 8
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 8
- YGSFPSZUXJSSLF-UHFFFAOYSA-N 1,6-dihydroxyanthracene-9,10-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC(O)=CC=C3C(=O)C2=C1O YGSFPSZUXJSSLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003638 Glucose-6-Phosphatase Human genes 0.000 description 6
- 108010086800 Glucose-6-Phosphatase Proteins 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000946891 Streptomyces litmocidini Species 0.000 description 5
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 5
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229940045189 glucose-6-phosphate Drugs 0.000 description 4
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 4
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 2
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 2
- 108010071692 pyrophosphate translocase Proteins 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- GNMCGMFNBARSIY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,8a,9,10,10a-tetradecahydrophenanthrene Chemical compound C1CCCC2C3CCCCC3CCC21 GNMCGMFNBARSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQOLIZZWJPZCDG-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-2-[2-(2-isothiocyanatophenyl)ethenyl]benzene Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1C=CC1=CC=CC=C1N=C=S JQOLIZZWJPZCDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 9,10-anthraquinone Chemical group C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 238000009631 Broth culture Methods 0.000 description 1
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-Lysine Natural products NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000441 X-ray spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- MSCLRWILXUFDTB-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(2-isothiocyanatophenyl)ethenyl]phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C=CC1=CC=CC=C1N=C=S MSCLRWILXUFDTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- DMKGSUIMVRYBCS-UHFFFAOYSA-N benzhydryl(methyl)diazene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N=NC)C1=CC=CC=C1 DMKGSUIMVRYBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O benzylaminium Chemical compound [NH3+]CC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- WNTGVOIBBXFMLR-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1C2 WNTGVOIBBXFMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- KDUIUFJBNGTBMD-VXMYFEMYSA-N cyclooctatetraene Chemical compound C1=C\C=C/C=C\C=C1 KDUIUFJBNGTBMD-VXMYFEMYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 239000000054 fungal extract Substances 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical group CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
- C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Predloženi izum odnosi se na nove aromatske di-keto derivate i na njihove farmaceutski prihvatljive soli, estere, etere i druge očigledne kemijske ekvivalente. Ovi derivati su inhibitori glukoza-6-fosfat translokaze i mogu se upotrijebiti za liječenje dijabetesa melitusa. Predloženi izum odnosi se, nadalje, na postupak za proizvodnju ovih derivata, na upotrebu ovih derivata i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, estera, etera i drugih očiglednih kemijskih ekvivalenata kao lijekova, posebno na njihovu upotrebu u liječenju dijabeta melitusa, i na farmaceutske pripravke koji sadrže ove derivate, njihove farmaceutski prihvatljive soli, estere, etere ili njihove druge očigledne kemijske ekvivalente.
Povišena brzina proizvodnje hepatičke glukoze je opća značajka dijabetesa melitusa. Posebno, postoji jaka korelacija između povezivanja količine glukoze u plazmi kod dijabetesa melitusa koji ne ovisi o inzulinu (NIDDM) i proizvodnje hepatičke glukoze. Dvije staze po kojima se u jetri proizvodi glukoza jesu glukoneogeneza i glikogenoliza. Završne stupnjeve obaju staza katalizira mikrosomalna glukoza-6-fosfataza, ključni enzim u homeostatskoj regulaciji količine glukoze u krvi. Također je poznato da je količina tog enzima povišena kako u eksperimentalnim, tako također i u patološkim uvjetima dijabetesa. Ometanje tog sistema enzima trebalo bi stoga imati za posljedicu smanjenje proizvodnje hepatičke glukoze.
Hepatička glukoza-6-fosfataza je sistem koji se sastoji od više komponenata i on uključuje najmanje tri funkcionalne aktivnosti: glukoza-6-fosfat translokaza (T1), glukoza-6-fosfat fosfohidrolaza i fosfat/pirofosfat translokaza (T2). Glukoza-6-fosfat translokaza olakšava transport glukoza-6-fosfata u lumen endoplazmičkog retikula (ER). Fosfohidrolaza, sa svojim aktivnim mjestom smještenim na lumenalnoj površini ER, hidrolizira glukoza-6-fosfat i oslobađa glukozu i fosfat u lumen. Dok je otjecanje fosfata olakšano s fosfat/pirofosfat translokazom, točan mehanizam otjecanja glukoze još uvijek nije jasan.
Visoki stupanj specifičnosti za supstrat čini glukoza-6-fosfat translokazu mogućim ciljem za farmakološku intervenciju u liječenju dijabetesa melitusa. Tako, dakle, među šećernim fosfatima koji nastaju fiziološki, samo se glukoza-6-fosfat transportira pomoću translokaze. Suprotno tome, fosfataza je ne-specifična i poznato je da ona hidrolizira razne organske fosfatne estere.
Niz nespecifičnih inhibitora glukoza-6-fosfataze je opisan u literaturi, npr. floricin (J. Biol. Chem. 242, 1955-1960 (1967)), 5,5'-ditio-bis-2-nitrobenzojeva kiselina (Biochem. Biophys. Res. Commun. 48, 694-699 (1972)), 2,2'-diizotiocijanatostilben i 2-izotiocijanato-2'-acetoksi-stilben (J. Biol. Chem. 255, 1113-1119 (1980)). Prvi terapeutski upotrebljivi inhibitori sistema glukoza-6-fosfataze su predloženi u EP-A-587 087 i EP-A-587 088. Kodaistatini A, B, C, i D, koji su opisani u PCT/EP 98/02247, su prvi inhibitori glukoza-6-fosfat translokaze iz mikrobnih izvora.
Aromatski di-keto derivati prema predloženom izumu mogu se dobiti iz spoja nazvanog mumbaistatin. Mumbaistatin je opisan u PCT/EP99/04127. On je prirodni proizvod koji se može dobiti uzgojem mikroorganizma Streptomyces litmocidini, čiji uzorak je pohranjen 5. jula 1997.g. u Njemačkoj zbirci mikroorganizama i staničnih kultura (German Collection of Microorganisms and Cell Cultures (DSMZ) pod pristupnim brojem DSM 11641. Sada je utvrđena strukturna formula mumbaistatina i dolje je prikazana:
[image]
Pronađeno je da određeni derivati mumbaistatina imaju poboljšano djelovanje i tijelo sisavca ih bolje podnosi nego sam mumbaistatin. Također, rastavljeni diastereomeri mumbaistaina su povoljniji od smjese diastereomera mumbaistatina.
S tim u skladu, predloženi izum daje spojeve opće formule I
[image]
u kojoj
R4, R5, R6 i R7 neovisno predstavljaju H, OH, halogen, prema potrebi supstituirani alkil, aril ili acil, X-alkil ili X-aril, gdje X je O, NH, N-alkil ili S,
K je skupina donje formule II ili III:
[image]
L je skupina donje formule IV ili V:
[image]
ili
K i L tvore, zajedno s dotičnim ugljikovim atomima na koje su oni povezani, skupinu donje formule VI, VII ili VIII:
[image]
[image]
u kojoj
R1 i R3 su neovisno kation, H, alkil ili aril,
R2 je H, alkil, aril ili acil,
X1, X2, X3, X4, X5, X6 i X7 su neovisno O, NH, N-alkil ili S, i prsten cikla je, zajedno sa C-atomima označenim sa "c" i "d", prema potrebi supstituiran zasićen, djelomično nezasićen ili aromatski, karbociklički ili heterociklički, jednostruki ili kondenzirani prstenasti sistem, s isključenjem spoja u kojem K je skupina formule II i L je skupina formula IV u kojoj X1, X2, X3, X4, X5, X6 i X7 su O, R1, R2 i R3, su H, R4 je OH, R5, R6 i R7 su H i cikl je 3,8-di-hidroksi-antrakinon, i spoj u kojem K i L zajedno tvore skupinu formule VI u kojoj X1, X2, X3, X4, X5, X6 i X7 su O, R1 je -CH3, R2 i R3 su H, R4 je OH, R5, R6 i R7 su H i cikl je 3,8-di-hidroksi-antrakinon,
i njegove farmaceutski prihvatljive soli, esteri i eteri i drugi očigledni kemijski ekvivalenti u svim njihovim stereoizomernim i tautomernim oblicima i njihove smjese u bilo kojem omjeru.
Predloženi izum obuhvaća također spojeve opće formule IX
[image]
u kojoj
M je skupina formule X
[image]
i
N je skupina formule XI
[image]
ili
M i N tvore zajedno sa C atomom na kojeg su povezani ostatak formule XII
[image]
koji je povezan preko C atoma označenog s "e",
O je skupine formule XIII
[image]
i
P je skupina formule XIV
[image]
ili
O i P tvore zajedno sa C atomom na kojeg su povezani ostatak formule XV
[image]
koja je povezana preko C atoma označenog s "f",
u kojoj R1 do R7, X do X, cikl, c i d su definirani kao u zahtjevu 1,
i njegove farmaceutski prihvatljive soli, esteri i eteri i drugi očigledni kemijski ekvivalenti u svim njihovim stereoizomernim i tautomernim oblicima i njihove smjese u bilo kojem omjeru.
Pojam "alkil" kako se ovdje rabi znači ravan ili razgranati, prema potrebi supstituirani C1-C6-alkil, ponajprije C1-C1-alkil kao metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil ili i-butil, ravan ili razgranati, prema potrebi supstituirani C2-C6-alkenil, ponajprije C2-C4-alkenil kao alil, ravan ili razgranati, prema potrebi supstituirani C2-C6-alkinil, ponajprije C2-C4-alkinil kao alilen.
Pojam "aril" kako se ovdje rabi znači prema potrebi supstituirani benzil ili fenil.
Pojam "acil" kako se ovdje rabi znači prema potrebi supstituirani alifatski, aromatski ili heterociklički acil, na primjer C1-C4-alifatski acil, kao acetil ili propionil, aromatski acil, kao benzoil ili toluil, i heterociklički acil koji je deriviran od 5- ili 6-članog prstena s 1-4 heteroatoma, kao nikotinoil, furil, pirolil, tienil, tiazolil i oksazolil.
"Prema potrebi supstituiran" kako se ovdje rabi znači da je dotična skupina prema potrebi supstituirana s jednim ili više, ponajprije 1, 2, 3 ili 4, identična ili različita supstituenta odabrana iz niza koji čine hidroksi, C1-C1-alkil, C1-C4-alkenil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkoksikarbonil, karbamoil, karboksil, trifluor metil, cijano, nitro, amino, C1-C4-alkilamino, di-C1-C4-alkilamino, amidino, ariloksi, arilamino i halogen.
Halogen je J, Br, Cl ili Fl, ponajprije Cl ili Br.
Pojam "kation" odnosi se na anorganski iona metala ili organski ion amonija. Primjeri koji se mogu posebno spomenuti jesu farmakološki prihvatljivi ioni alkalijskih metala ili ioni zemno alkalijskih metala, ponajprije ioni natrija, kalija, kalcija ili magnezija, amonijevi ioni, a od organskih amonijevih iona posebno prema potrebi supstituirani alkilirani amonijevi ioni, kao na primjer trietilamonijevi ili dietanolamonijevi ioni, kao ioni morfolina, benzilamonija i prokaina, L-arginina i L-lizina. Prsten cikla koji uključuje ugljikove atome označene sa "c" i "d" kako se rabi u formulama može biti prema potrebi supstituiran, zasićen, djelomično nezasićen ili aromatski, karbociklički ili heterociklički, jednostruki ili kondenzirani sistem prstena. Jednostruki sistem prstena znači monociklički prsten koji sadrži 3 do 6 atoma u prstenu, a kondenzirani sistem prstena znači kondenzirani diciklički ili triciklički prsten koji sadrži 6 do 14 atoma u prstenu.
Zasićen sistem karbocikličkog prstena može biti sistem prstena koji sadrže 3 do 14 članova, ponajprije jednostruki sistem prstena koji sadrži 3 do 8 članova prstena kao ciklo-C3-C8-alkil, još bolje ciklo-C3-C6-alkil, na primjer ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil. On također može biti bi- ili tri-ciklički kondenzirani sistem prstena kao biciklo[3.3.1]nonan i tetrad ekahidro-fenantren.
Djelomično nezasićen karbociklički sistem prstena razlikuje se od zasićenog karbocikličkog sistema prstena time što ima jednu ili dvije dvostruke ili trostruke veze. Tako to može biti sistem prstena koji ima 3 do 14 članova u prstenu, ponajprije 3 do 8 članova u prstenu kao ciklo-C3-C8-alken, na primjer ciklopentadien ili ciklooktatetraen, još bolje
ciklo-C3-C6-alken, ili ciklo-C5-C8-alkin.
Aromatski karbociklički jednostruki ili kondenzirani sistem prstena može biti 5- do 14-člani monociklički, diciklički ili triciklički sistem prstena kao fenil, naftil, fenantren ili antrakinon.
Heterociklički sistem prstena može biti zasićen, djelomično nezasićen ili aromatski i on može biti jednostruki ili kondenzirani sistem prstena kao što je gore definiran. Heterociklički sistem prstena je karbociklički sistem prstena definiran kao gore u kojem je 1, 2, 3 ili 4 C atoma zamijenjeno s jednakim ili različitim heteroatomima odabranim između N, O i S. On može biti na primjer 5- ili 6-člani prsten koji ima 1 do 4 heteroatoma odabrana između O, S i N, posebno N, prema potrebi zajedno sa S ili O kao atomima u prstenu. Neki primjeri heterocikličkih sistema prstena su heteroalkili kao pirolidin, piperidin, tetrahidrofuran, oksazolidin i tiazolidin, i heteroarilni ostaci kao piridil, pirimidil, furanil, benzotiazoil, benzofuranil i indolil.
Prednosno, prsten cikla je skupina formula XVI
[image]
u kojoj
R8 je H, alkil, aril ili acil,
R9je kation, H, alkil, aril ili acil,
R10, R11, R12 i R13 su neovisno H, alkil, -X10H ili -X10R, ili R10 i R11 i/ili R12 i R13 zajedno su =X10,
X8, X9 i X10su neovisno O, NH ili N-alkil ili S,
R je alkil, aril ili acil,
"----" je prema potrebi veza, i
cikl je povezan sa C-atomima označenim sa "c" i "d".
Još bolje, prsten cikla je ostatak formule XVIA
[image]
u kojoj
X8 i X9su neovisno H ili O,
R8 i R9 su neovisno H ili alkil,
R10 do R13su H, ili R10 i R13 zajedno i/ili R12 i R13 zajedno su =O,
i cikl je povezan sa C-atomima označenim sa "c" i "d".
Ciklički dio strukture može biti neka od mnoštva različitih prstenastih struktura. Međutim povoljno je da na ciklu ima supstituciju, ponajprije hidroksil ili alkoksil. Cikl je ponajprije aromatski prsten strukture donje formule XVIB:
[image]
u kojoj
R9 je H ili C1-C4-alkil, i
X9 je O.
Prednosni spojevi predloženog izuma imaju donju opću formulu XVIII:
[image]
u kojoj
R1 do R7, X1 do X7, cikl i c i d su definirani kao gore, s izuzetkom spoja u kojem X1 do X7 su O, R1, R2 i R3 su H, R4 je OH, R5, R6 i R7 su H i cikl je 3,8-di-hidroksi-antrakinon,
i njegove farmaceutski prihvatljive soli, esteri i eteri i drugi očigledni ekvivalenti, u svim njihovim stereoizomernim i tautomernim oblicima i njihove smjese u bilo kojem omjeru.
Prednosno, ugljik označen sa zvjezdicom ima S konfiguraciju, i u tom slučaju se ne uzima u obzir gore spomenuto izuzeće.
Povoljno je, da R1, R2 i R3 su C1-C6-alkil, ponajprije C1-C4-alkil, kao metil.
Uobičajeno je da jedan ili više od X1 do X7 su O.
Dolje je dat primjer gornjeg spoja formule XVIII:
[image]
Dolje je dat daljnji primjer spoja gornje formule XVIIIB:
[image]
Alkilirani derivati mumbaisatina formule XVIIIA i formule XVIIIB dobiveni su otapanjem mumbaistatina u otapalu, ponajprije organskom otapalu kao što je alkanol, na primjer metanol, i reakcijom sa sredstvom za alkiliranje kao što je diazoalkan, na primjer diazometan, diazoetan, ili diarilmetildiazometan, kao što je difenilazometan. Alkilni supstituent u gornjim spojevima formule XVIIIA i formule XVIIIB je ponajprije C1-C4-alkil. Ako C1-C4-alkil je metil, na primjer, metilirani derivati mumbaistatina se mogu dobiti reakcijom mumbaistaina u otopini sa sredstvom za metiliranje kao što je diazometan.
Najbolje je da se mumbaistain najprije pomiješa s kiselinom, ponajprije niskomolekularnom organskom kiselinom, kao što je na primjer mravlja kiselina, octena kiselina ili trifluoroctena kiselina. Reakcijski proizvod je zatim izolira, ponajprije kromatografijom.
Izolacija spojeva prema predloženom izumu iz reakcijskog medija može se izvršiti postupcima koji su kao takovi poznati i koji ovise o topivosti dobivenih spojeva.
Daljnji primjer spoja formule XVIII je dolje prikazani diastereomer:
[image]
u kojem C atom označen sa zvjezdicom ima S konfiguraciju.
Dolje je prikazan diastereomer formule XVIIID u skladu s predloženim izumom:
[image]
u kojoj ugljikovi atomi označeni s "a" i "b" u obliku poluketala ili ketala imaju neovisno S ili R konfiguraciju.
Dolje je prikazan daljnji primjer spoja formule XVIII:
[image]
Neki prednosni spojevi formule I iz gornjih primjera mogu općenito postojati kao derivati hidroksi-diketo-dikarbonske kiseline.
Izum se nadalje odnosi na spojevi donje opće formule XIX:
[image]
u kojoj R1 do R7, X1 do X7, cikl i c i d su definirani kao gore, s izuzetkom spoja u kojem R1 je metil, R4 je -OH, X1 do X7 su O i cikl je 3,8-di-hidroksiantrakinon,
i njegove farmaceutski prihvatljive soli, estere i etere i druge očigledne kemijske ekvivalente u svim njihovim stereoizomernim i tautomernim oblicima i njihovim smjesama u bilo kojem omjeru.
Prednosno, R1 je C1-C6-alkil, kao metil. R4 je povoljno hidroksi ili C1-C6-alkoksi, kao metoksi.
Dolje je dat primjer spoja formule XIX:
[image]
Dolje je prikazan daljnji primjer spoja formule XIX:
[image]
Također, dolje je prikazan daljnji primjer spoja formule XIX:
[image]
Drugi primjer spoja formule XIX je donji diastereomer:
[image]
u kojem C atom označen sa zvjezdicom ima S konfiguraciju, a obadva C atoma označena s "a" i "b" imaju S ili R konfiguraciju.
Jedan postupak za pripravu spoja formule XIXA, XIXB ili XIXIC uključuje otapanje mumbaistatina u otapalu, ponajprije organskom otapalu, na primjer alkanolu kao što je metanol, i reakciju sa sredstvom za metiliranje kao što je diazometan. Povoljno je da se mumbaistatin najprije pomiješa s kiselinom kao što je trifluoroctena kiselina. Reakcijski proizvod se izolira, ponajprije kromatografijom.
Mumbaistatin je ograničeno postojan u otopini pri pH pribl. 6 do 9. Kod kiselog pH mumbaistatin se brzo pretvara u kompleks, na primjer u spoj gornje formule XIXD. Zbog kiselog oblika, mumbaistatin reagira s diazometanom čime se dobiju metilirani spojevi gornjih formula XVIIIA, XVIIIB, XIXA, XIXB i XIXC, pa treba poduzeti posebne mjere opreza da se osigura dobivanje prirodnih, definirano metiliranih proizvoda. Nađeno je da se potrebni metilarani proizvodi dobiju pod hladnim uvjetima, kao pri temperaturi od -1°C do 3°C, ponajprije pri 0°C, i/ili ako se postupak provodi bez produljenja vremena reakcije. Na iznenađenje, upotrebom mješavine vode i acetonitrila bilo je moguće kristalizirati najmanje jedan od proizvoda metiliranja. To je omogućilo određivanje strukture spojeva spektrometrijom sa X zrakama.
Tablica 1:
Kristalni podaci i čistoća strukture za trimetil-mumbaistatin (formula XVIIIA).
identifikacijski kod sh608
empirijska formula C33H27NO11
masena formula 613,56
temperatura 293(2) K
valna duljina 0,71073 Å
kristalni sistem monoklinski
prostorna skupina P2(1)
jedinične dimenzije ćelija a = 12,907(4) Å α=90°
b = 11,253(5) Å β=96,56(2)°
c = 20,003(6) Å γ =90°
volumen 2886,2(17) Å3
Z 4
gustoća (izračunata) 1,412 Mg/m3
koeficijent apsorpcije 0,107 mm-1
F(000) 1280
veličina kristala 0,04 x 0,1 x 0,2 mm3
područje theta za prikupljene podatke: 2,08 do 20,83°
rasponi indeksa -12<=h<=12, -11<=k<=11, -19<=1<=19
prikupljene refleksije 9796
neovisne refleksije 5833 [R(int) = 0,0447]
ukupno do theta = 20,83° 98,7%
korekcija zbog apsorpcije maksimum: 0,862,
minimum: 0,632
metoda pročišćavanja potpuna matrica najmanjeg kvadrata na F2
podaci/ograničenja/parametri 5833/1/822
vrijednost pristajanja na F2 1,064
krajnji indeksi R [1>2 sigma(1)] R1 = 0,0510, wR2 = 0,0966
R indeksi (svi podaci) R1 = 0,0981, wR2 = 0,1171
apsolutni parametar strukture: 1(2)
koeficijent ekstinkcije 0,0035(4)
najveća razlika između pika i šupljine: 0,194 i -0,174 e.Å-3
Tablica 2. Kemijski pomak tetrametil-mumbaistatin lakton di-spiroketona (formula XIXC u CDCl3 pri 280 K)
[image] [image] a) Za A i B koji su u skladu s obadva oblika diastereomera (omjer A.B pribl.1,2:1,0)
Tablica 3. Usporedba aromatskih protona formule XVIIIA i formule XVIIIB.
[image]
Tablica 4. Kemijski pomak mumbaistatin lakton-di-spiroketal-monometilestera (formula XIXA) u DMSO pri 300 K).
[image] [image] a) Za ove jezgre nije opažen signal u spektru 13C.
Tamo gdje su opažene dvije skupine signala (omjer pribl. 1,1:1,0) oni su bili u skladu s dva diastereomerna oblika. U slučaju gdje diastereomeri pokazuju različite kemijske pomake, dvije vrijednosti su rastavljene zarezom (prva vrijednost odgovara glavnoj komponenti).
Izum se također odnosi na spoj opće formule XX
[image]
u kojoj R1 do R7, X1 do X7, cikl i c i d su definirani kao gore,
i njegove farmaceutski prihvatljive soli, estere i etere i druge kemijske ekvivalente, u svim njihovim stereoizomernim i tautomernim oblicima i njihovim smjesama u bilo kojem omjeru.
Prednosno, jedan ili više od X1 do X7 su O.
Izum se osim toga odnosi na spojeve opće formule XXI:
[image]
u kojoj
R1 do R7, X1 do X7, cikl i c i d su definirani kao gore, i
njihove farmaceutski prihvatljive soli, estere i etere i druge očigledne kemijske ekvivalente, u svim njihovim stereoizomernim i tautomernim oblicima i njihovim smjesama u bilo kojem omjeru.
Prednosno, jedan ili više od X1 do X7 su O.
Izum se dodatno odnosi na spoj opće formule XXII
[image]
u kojoj
R1 do R7, X1 do X7, cikl i c i d su definirani kao gore,
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, estere i etere i druge očigledne kemijske ekvivalente, u svim njihovim stereoizomernim i tautomernim oblicima i njihovim smjesama u bilo kojem omjeru.
Prednosno, jedan ili više od X1 do X7 su O.
Dolje je dat primjer spoja formule XXII:
[image]
Postupak za pripravu spoja formule XXIIA uključuje otapanje mumbaistatina u otapalu, ponajprije organskom otapalu kao što je alkanol, i reakciju s izvorom amida kao što je otopina amonijaka. Postupak se provodi pod hladnim uvjetima, ponajprije pri temperaturi od -1°C do 3°C, još bolje pri 0°C. Reakcijski proizvod se zatim izolira.
Izum se, nadalje, odnosi na spojeve opće formula XXIV
[image]
u kojoj
R1 do R7, X1 do X1, cikl i c i d su definirani kao gore, i
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, estere i etere i druge očigledne kemijske ekvivalente, u svim njihovim stereoizomernim i tautomernim oblicima i njihovim smjesama u bilo kojem omjeru.
Prednosno, jedan ili više od X1 do X7 su O.
Spojevi u skladu s predloženim izumom su tautomeri u kojima se otvoren i zatvoren oblik nalaze u ravnoteži.
Zatvorene strukture gornjih formula XIX do XXIV mogu se prevesti u otvorene strukture formule XVIII reakcijom s prikladnom bazom. Prikladne baze koje se mogu upotrijebiti za ovu reakciju su anorganske ili organske baze. Tako se mogu upotrijebiti tercijarni amini i karbonati alkalijskih metala kao što je natrijev karbonat, natrijev bikarbonat, kalijev bikarbonat, kalijev karbonat, litijev karbonat.
Primjer tautomera u skladu s predloženim izumom u ravnoteži su dolje je prikazani spojevi formula XXIIIA i XVIIIF:
[image]
Spojevi prema izumu mogu se prevesti u farmaceutski prihvatljive soli i njihove očigledne kemijske ekvivalente, kao što su esteri i eteri, koji su svi obuhvaćeni s predloženim izumom. Izum također obuhvaća sve soli i očigledne kemijske ekvivalente predloženih spojeva koji sami nisu prikladni za upotrebu kao lijekovi, ali koji se mogu upotrijebiti kao intermedijati u pripravi farmaceutski prihvatljivih soli i derivata. Izum obuhvaća predložene aromatske di-keto derivate i njihove soli, estere, etere i druge očigledne kemijske ekvivalente u svim njihovim stereoizomernim oblicima i tautomernim oblicima. Soli derivata (npr. Na, K, amonijeve soli) mogu se proizvesti standardnim postupcima koji su stručnjaku poznati. Soli kao natrijeve i kalijeve soli, na primjer, mogu se proizvesti obradom predloženih spojeva s prikladnom natrijevom ili kalijevom bazom.
Esteri se mogu proizvesti, na primjer, reakcijom predloženih spojeva s karboksilnim kiselinama u prisutnosti reagenta kao što je dicikloheksilkarbodiimid (DCC), ili obradom spoja sa sredstvom za aciliranje, kao što je kiselinski klorid. Druge metode za pripravu estera su date u literaturi, na primjer u J. March, Advanced Organic Synthesis, 4. izdanje, John Wiley & Sons, 1992.
Eteri se mogu proizvesti, na primjer, iz mumbaistatina reakcijom sa sredstvom za alkiliranje pod bazičnim uvjetima. Druge metode za pripravu etera su date u literaturi, na primjer u Advanced Organic Synthesis, 4. izdanje, J. March, John Wiley & Sons, 1992.
Drugi očigledni kemijski ekvivalenti uključuju proizvode redukcije ili oksidacije i adicijske proizvode kao što su hidrati. Na primjer, antrakinonsku skupinu mumbaistatina može se reducirati s redukcijskim sredstvom u hidrokinon. Dobiveni proizvod je učinkovit inhibitor glukoza-6-fosfat translokaze s IC50 od pribl. 5 nM.
Djelovanje prema glukoza-6-fosfat translokazi pokazano je u nekoliko sistema biokemijskih ispitivanja mumbaistatina. Prinos mumbaistatina iz filtrata kulture Streptomyces litmocidini je ekstremno nizak, koji je međutim, sprečavao daljnji razvoj spoja. Osim toga, do sada nije bio moguće utvrditi strukturnu formulu mumbaistatina zbog brojnih faktora uključiv nesposobnosti spojeva da kristaliziraju i njihovu nestabilnost u otopini.
Međutim, sada je pronađen postupak koji omogućuje izolaciju mumbaistatina iz ekstrakta s relativno visokim iskorištenjem. S tim u skladu, predloženi izum osigurava postupak za izolaciju mumbaistatina koji uključuje ekstrakciju filtrata kulture koja sadrži mumbaistatin kromatografijom s ionskom izmjenom pri pH 5-8, ponajprije 6 ili 7. Iako je primjena ionske izmjene spomenuta općenito u PCT/EP99/04127, jasno je da primjena ionske izmjene sa ciljem poboljšanja iskorištenja nije bila prepoznata. To se vidi iz primjera u gornjoj patentnoj prijavi PCT/EP99/04127 gdje se ionska izmjena nije koristila za izolaciju mumbaistatina i gdje je iz 730 litara filtrata kulture dobiveno samo 70 mg čistog mumbaistatina. Postupak predloženog izuma omogućuje izolaciju i obogaćivanje mumbaistatina i spojeva srodnih mumbaistatinu postupkom ionske izmjene pri čemu su dobivena iskorištenja veća za najmanje 50%, još više uobičajeno >70%. Mumbaistatin dobiven u skladu s predloženim postupkom ima poboljšanu vrijednost IC50 od pribl. 5 nM u usporedbi s mumbaistatinom dobivenim u PCT/EP99/04127.
U postupku za izolaciju mumbaistatina prema predloženim izumu mogu se upotrijebiti razni ionski izmjenjivači. Primjeri su QAE-, DEAE- i TAE-anionski izmjenjivači. Ponajprije, na odabranoj matrici nose se supstituirane ili nesupstituirane amino skupine. Još bolje, upotrebljavaju se DEAE-anionski izmjenjivači kao što je DEAE-®Sefarose Fast Flow ili ®Fractogel EMD DEAE. Anionski izmjenjivači se mogu upotrijebiti na poznati način. Može se upotrijebiti sadržaj od 5 do 85% organskog otapala u sistemu pufera. Međutim, povoljno je da upotrijebljeno organsko otapalo ima visok sadržaj puferskog sistema, pa se stoga upotrebljava ponajprije sadržaj organskog otapala od 10 do 40% u vodenoj otopini pufera. Primjeri prikladnih organskih otapala su organska otapala koja se miješaju s vodom kao niži alkoholi, aceton, acetonitril, glikol, dioksan, dimetil sulfoksid, formamid i slično. Prednosna otapala su metanol, etanol, izopropanol i aceton.
Opisnim postupkom može se dobiti mumbaistatin čistoće >99% i spoju se može povećati iskorištenje na više od 70%. Dobiveni obogaćeni mumbaistatin može se očistiti na jednostavan način, na primjer, s molekularnim sitima i/ili kromatografijom s reverznom fazom.
Spojevi prema izumu inhibiraju mikrosomalnu glukoza-6-fosfat translokazu u jetri štakora. Zbog toga se ovi spojevi mogu upotrijebiti kao farmaceutski aktivni sastojci, posebno u liječenju dijabeta melitusa, i još općenitije u liječenju ili profilaksi stanja uzrokovanih ili povezanih s povišenim djelovanjem glukoza-6-fosfat translokaze, ili stanja u kojima se želi reducirati djelovanje glukoza-6-fosfat translokaze. Spojevi prema predloženom izumu i njihove farmaceutski prihvatljive soli, esteri, eteri i drugi očigledni kemijski ekvivalenti mogu se dati životinjama, ponajprije sisavcima, i posebno ljudima kao lijekovi, sami kao takovi ili u međusobnim smjesama i u obliku farmaceutskih pripravaka koji dopuštaju enteralno ili parenteralno davanje.
S tim u skladu, predloženi izum se također odnosi na aromatske di-keto derivate i njihove farmaceutski prihvatljive soli, estere, etere i druge očigledne kemijske ekvivalente koji se upotrebljavaju kao lijekovi, i na upotrebu tih derivata i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, estera, etera i drugih očiglednih kemijskih ekvivalenata za proizvodnju lijekova za smanjenje djelovanja glukoza-6-fosfat translokaze, posebno za proizvodnju lijekova za liječenje dijabetesa melitusa. Predloženi izum odnosi se nadalje na farmaceutske pripravke koji sadrže učinkovitu količinu derivata i/ili jedne ili više farmaceutski prihvatljivih soli, estera, etera i/ili njihovih očiglednih kemijskih ekvivalenata zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem.
Spojevi prema izumu mogu se dati oralno, intramuskularno, intravenski ili na drugi način. Farmaceutski pripravci koji sadrže samo predložene spojeve ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili njihove očigledne kemijske ekvivalente, ili u kombinacijama, mogu se proizvesti u skladu sa standardnim tehnikama miješanjem spoja (spojeva) s jednim ili više farmakološki prihvatljivih dodataka i/ili pomoćnih sredstava kao što su, na primjer, punila, emulgatori, lubrikanti, sredstva za maskiranje okusa, bojila ili puferske tvari, i smjesu se preradi u prikladan farmaceutski oblik kao što su, na primjer, tablete, prevučene tablete, kapsule ili suspenzije ili otopine prikladne za enteralno ili parenteralno davanje.
Primjeri pomoćnih sredstava i/ili dodataka koji se mogu spomenuti jesu škrob, tragakant, laktoza, talk, agar-agar, poliglikoli, etanol i voda. Prikladne i prednosne za parenteralno davanje su suspenzije ili otopine u vodi. Također se može dati aktivnu tvar kao takovu, bez vehikla ili sredstva za razrjeđivanje, u odgovarajućem obliku, na primjer, u kapsulama. Farmaceutski pripravci koji sadrže jedan ili više predloženih spojeva ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili njihove očigledne kemijske ekvivalente mogu također sadržavati i druge farmaceutski aktivne sastojke.
Kao što je uobičajeno, galenska formulacija i način davanja kao i raspon doziranja koji je prikladan u specifičnom slučaju ovisi o vrsti koju se liječi, o stupnju dotičnog stanja ili bolesti, i može se optimirati primjenom u struci poznatih metoda. Prosječno, dnevna doza spoja prema predloženom izumu za pacijenta težine od pribl. 75 kg je najmanje 0,001 mg do najviše 100 mg, ponajprije najviše 10,0 mg.
Osim upotrebe kao farmaceutski aktivnih sastojaka i kao intermedijata u proizvodnji derivata, predloženi spojevi i njihove soli i njihovi očigledni kemijski ekvivalenti mogu se također upotrijebiti i kao pomoćna sredstva za dijagnostičke svrhe, i za svrhe istraživanja u biokemijskim ispitivanjima u kojima je poželjna inhibicija glukoza-6-fosfat translokaze.
Slijedeći primjeri služe za prikaz predloženog izuma, ali oni ne ograničavaju njegov smisao.
Kratice: MeOH metanol; DMSO dimetilsulfokside; TFA trifluoroctena kiselina.
Primjer 1
Održavanje kulture Streptomyces litmocidini, DSM 11641.
Kultura DSM 11641 je držana u slijedećem mediju:
ekstrakt slada 10,0 g
gljivični ekstrakt 4,0 g
glukoza 4,0 g
agar u prahu 13,0 g
demineralizirana voda 1,0 litra
pH 7,0
Nakon potpunog otapanja uz grijanje, gore spomenuti sastojci se podijele u epruvete i zatim se steriliziraju 20 minuta pri 121°C. Zatim se epruvete ohlade i puste se skrutnuti u kosom položaju. Pomoću žičane petlje na kose epruvete s agarom kao prugice se nanese kulturu Streptomyces litmocidini, DSM 11641, koju se želi uzgojiti i inkubira se pri 28°C (±1°C) sve dok se opazi dobar rast. Kulture s dobrim rastom se pohrane u frižider pri 8°C.
Primjer 2
Fermentacija kulture Streptomyces litmocidini, DSM 11641 u fermentorima
Stupanj 1: Priprava kulture za sadnju u bocama za mućkanje
Sastav medija za sadnju:
glukoza 15,0 g
sojino brašno 15,0 g
tekućina od namakanja kukuruza 5,0 g
NaCl 5,0 g
CaCO3 2,0 g
demineralizirana voda 1,0
litra pH 7,0
Gornji medij za sadnju se podijeli tako da se u svaku Erlenmeyerovu tikvicu od 1 litre stavi 160 ml medija i drži se 20 minuta u autoklavu pri 121°C. Boce se ohlade na sobnu temperaturu i zatim se svaku bocu inokulira s trakom gore spomenute kulture dobrog rasta iz primjera 1 i mućka se na rotacijskoj mućkalici 72 sata pri 240 okr./min pri 27°C (±1°C) čime se dobije sjemensku kulturu.
Sastav proizvodnog medija
glukoza 20,0 g
sojino brašno 10,0 g
CaCO3 0,2 g
kobalt klorid 0,001 g
demineraliziana voda 1,0 litra
pH 7,0
Stupanj 2: Priprava sjemenske kulture u fermentoru
80 litara gore opisanog medija za sadnju u Marubishi fermentoru od 100 litara se sterilizira in situ 45 minuta pri 121°C, ohladi se na 27°C±1°C i doda se 4,5 litre gore spomenute sjemenske kulture.
Fermentacija se je odvijala pod slijedećim parametrima:
temperatura 27°C (±0,5°C)
miješanje 80 okr./min
prozračivanje 50 Ipm
vrijeme skupljanja 24 sata
Stupanj 3: Fermentacija u velikom mjerilu
700 litara gore opisanog proizvodnog medija u Marubishi fermentoru samo sa 150 ml Desmofena® (polipropilen oksid), kao sredstvom protiv pjenjenja, sterilizira se in situ 45 minuta pri 121°C, ohladi se na 27°C±1°C i doda se 75 litara sjemenske kulture iz stupnja 2.
Fermentacija se je odvijala pod slijedećim parametrima:
temperatura 27°C (±0,5°C)
miješanje 50 okr./min
prozračivanje 450 Ipm
vrijeme skupljanja 40-44 sata
Proizvodnja spoja praćena je mjerenjem inhibicije 5 glukoza-6-fosfat translokaze. Kad je fermentacija prekinuta, pH juhe kulture bio je 6,0 - 7.0. Juha kulture se centrifugira nakon skupljanja i inhibitor glukoza-6-fosfat translokaze, mumbaistatin, se izolira iz filtrata kulture kako je opisano dolje u primjeru 3.
Primjer 3
Izolacija mumbaistatina anionskom izmjenom
Skupljeno je otprilike 200 litara juhe kulture i odvojeno od micelija (12 kg) centrifugiranjem. Nađeno je da je željeni spoj mumbaistatin prisutan primarno u filtratu kulture. Filtrat kulture (180 litara sa 120 mg mumbaistatina) je pušten kroz stupac napunjen s apsorpcijskom smolom ®MCl GEL CHP20P (promjer 20 cm x visina 45 cm, sadržaj 14 litara). Stupac je ispran s gradijentom od 120 litara 0,1% fosfatnog pufera, pH 6,3 do 120 litara 45%-tnog izopropanola u vodi. Brzina protoka kroz stupac bila je 18 litara/sat. Najveća količina mumbaistatina (102 mg u 12 litara) bila je prisutna u frakciji bez soli koja je isprana s gradijentom od 25 do 28% izopropanola u vodi. Dobiven aktivan eluat je zatim propušten kroz stupac napunjen s DEAE-®Sefarose Fast Flow (3 litre) koji je bio uravnotežen s fosfatnim puferom na pH 7,0. Mumbaistatin je ispran s gradijentom od 20% izopropanola u 0,1% natrijevom fosfatnom puferu, pH 7,0 kao puferom A i 20% izopropanola u 0,1% fosfatnom puferu i 0,25% NaCl kao puferom B. S brzinom protoka od 50 ml/min, skupljeno je 100 frakcija od kojih su frakcije 72 do 74 sadržavale 81 mg visoko obogaćenog mumbaistatina, a frakcija 75 daljnjih 18 mg koji je imao manju čistoću. Frakcije su skupljene i koncentrirane u vakuumu. Materijal je dalje očišćen prolaskom kroz stupac ®Nucleosil 100-10 C18AB (2,1 cm x 25 cm) i ispran pri pH 6,3 s gradijentom od 5-35% acetonitrila u 0,05% pufera amonijevog acetata. Čiste frakcije su osušene smrzavanjem, čime je dobiveno ukupno 86 mg (73 + 13 mg) čiste amonijeve soli mumbaistatina.
Natrijeva sol mumbaistatina je pripravljena otapanjem 40 mg amonijeve soli u 10 ml vode (pH 6,4) i povećanim protokom otopine s natrijevim kloridom do 12 mS/cm2. Dobivena vodena otopina je zatim propuštena kroz stupac ®MCl GEL CHP20P (širina 1 cm x visina 9 cm). Stupac je ispran s gradijentom voda/40% acetonitrila s brzinom protoka od 5 ml u minuti i veličine frakcija su bile 10 ml. Natrijeva sol je nađena u frakcijama 16 do 19 i očišćena otopina je imala pH 8,5. Iz tih frakcija nakon sušenja smrzavanjem dobiveno je 32 mg natrijeve soli mumbaistatina čistoće 99%, mjereno pomoću HPLC.
UV maksimum, otopljeno u metanolu:
219 nm, ε = 33000;
257 nm, ε = 19500;
285 nm, ε = 19000;
414 nm, ε = 5100.
Inhibicija glukoza-6-fosfat translokaze iz mikrosoma jetre štakora bila je s IC50 pri 5 nM. Inhibicija mikrosomalne glukoza-6-fosfataze u 10 μM otopini: aktivnost se nije moga dokazati.
Primjer 4
Proizvodi metilacije mumbaistatina
18 mg mumbaistatina dobivenog u skladu s primjerom 3 otopi se u 50 ml vode, ohladi na 0°C i drži se pri pH 2,8 s hladnom trifluoroctenom kiselinom (TFA). Neposredno nakon toga, dobivenu smjesu se pusti kroz stupac (1 cm x 8 cm) napunjen sa 6,2 ml ®MCl GEL, CHP20P, (75 - 150 μm), i ispere se s gradijentom od 0,01% TFA do 30% acetonitrila u 0,01 % TFA. Brzina protoka je bila 2,5 ml/min. Eluati se ohlade, frakcije koje sadrže mumbaistatin se izravno smrznu pri -40°C i liofiliziraju.
Proizvod osušen smrzavanjem (15 mg) se otopi u metanolu i metilira s diazometanom. Nakon koncentriranja reakcijske smjese u vakumu, smjesu koja sadrži više od deset proizvoda metilacije rastavi se propuštanjem kroz stupac ®LiChrosorb RP18, 10 μ, dimenzije 1 cm x 25 cm (širina x duljina). Kao otopina je uzet acetonitril u vodi, 5 do 55%. Frakcije su skupljene hladne i držane su pod hladnim uvjetima tijekom daljnje obrade. Frakcije su koncentrirane u vakuumu. Frakcija 19 je bila mumbaistatin-mono-metil eter-dimetil ester koji je odgovarao formuli XVIIIA s molelskom masom od 590. Karakteristični NMR podaci za taj spoj prikazani su gore u tablici 3. Inhibicija glukoza-6-translokaze s 3 μM otopinom: 42%.
Spoj koji odgovara formuli XIXB je dobiven iz frakcije 34 nakon koncentriranja u vakuumu pod hladnim uvjetima. Kristalografski podaci za taj spoj su dati gore u tablici 1. Za gore prikazan spoj postoje diastereomeri S, R, R i S, S, S. Inhibicija glukoza-6-fosfat translokaze: IC50 = >100 μM.
Frakcija 26 je sadržavala spoj koji je nakon stajanja odgovarao tetrametilnom derivatu mumbaistatina formule XIXC. Za taj spoj su relevantni podaci 1H i 13C-NMR dati u gornjoj tablici 2.
Primjer 5
Mumbaistatin puluketal-amid (formula XXIIIA)
1 ml koncentrirane vodene otopine amonijaka doda se kap po kap u atmosferi argona pri 0°C uz miješanje k otopini od 10 ml mumbaistatina u 1 ml metanola. Smjesu se miješa 2 sata pri toj temperaturi i zatim se otapalo odstrani u vakuumu. Dobiveno je 10 mg mumbaistatin-amida u obliku bez praha. Molekulska masa (548, M+H+) je utvrđena masenom spektrometrijom s elektronskim sprejem i ona je odgovarala kemijskoj formuli C28H21NO11.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7,8 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,55 (d, 1H), 3,85 (m, 1H), 2,2-2,35 (m), 2,05 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,2-1,4 (m) ppm.
Mumbaistatin amid formule XXIIIA inhibira glukoza-6-fosfat translokazu s IC50 = pribl. 1 μm.
Primjer 6
Priprava mumbaistatin lakton diketal mono-metil-estera
10 mg mumbaistatina dobivenog iz primjera 3 se otopi u 1 ml apsolutnog metanola, zatim reagira s 0,1%-tnom vodenom TFA i pusti se stajati 5 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcijski proizvod se očisti preparativnom kromatografijom kako je opisano u primjeru 3 i nakon sušenja smrzavanjem aktivne frakcije su sadržavale 7 mg mumbaistain lakton mono metil estera (formula XIXA). Molekulska masa ovog spoja bila je 544 Da (ESI-MS).
[image]
[image]
Claims (25)
1. Spoj formule I
[image]
naznačen time, da
R4, R5, R6 i R7 neovisno predstavljaju H, OH, halogen, prema potrebi supstituirani alkil, aril ili acil, X-alkil ili X-aril, gdje X je O, NH, N-alkil ili S,
K je skupina donje formule II ili III:
[image]
L je skupina donje formule IV ili V:
[image]
ili
K i L tvore, zajedno s dotičnim ugljikovim atomima na koje su oni povezani, skupinu donje formule VI, VII ili VIII:
[image]
u kojoj
R1 i R3su neovisno kation, H, alkil ili aril,
R2 je H, alkil, aril ili acil,
X1, X2, X3, X4, X5, X6 i X7 su neovisno O, NH, N-alkil ili S, i prsten cikla je, zajedno sa C-atomima označenim sa "c" i "d", prema potrebi supstituiran zasićen, djelomično nezasićen ili aromatski, karbociklički ili heterociklički, jednostruki ili kondenzirani prstenasti sistem,
s isključenjem spoja u kojem K je skupina formule II i L je skupina formula IV u kojoj X1, X2, X3, X4, X5, X6 i X7 su O, R1, R2 i R3, su H, R4 je OH, R5, R6 i R7 su H i cikl je 3,8-di-hidroksi-antrakinon, i spoja u kojem K i L zajedno tvore skupinu formule VI u kojoj X1, X2, X3, X4, X5, X6 i X7 su O, R1 je -CH3, R2 i R3 su H, R4 je OH, R5, R6 i R7 su H i cikl je 3,8-di-hidroksi-antrakinon,
i njegove farmaceutski prihvatljive soli, esteri i eteri i drugi očigledni kemijski ekvivalenti u svim njihovim stereoizomernim i tautomernim oblicima i njihove smjese u bilo kojem omjeru.
2. Spoj definiran kao u zahtjevu 1 formule IX
[image]
naznačen time, da
M je skupina formule X
[image]
i
N je skupina formule XI
[image]
ili
M i N zajedno sa C atomom na kojeg su povezani tvore ostatak formule XII
[image]
koji je povezan preko C atoma označenog s “e”
O je skupine formule XIII
[image]
i
P je skupina formule XIV
[image]
ili
O i P zajedno sa C atomom na kojeg su povezani tvore ostatak formule XV
[image]
koji je povezan preko C atoma označenog s "f",
u kojoj R1 do R7, X do X, cikl, c i d su definirani kao u zahtjevu 1,
i njegove farmaceutski prihvatljive soli, esteri i eteri i drugi očigledni kemijski ekvivalenti u svim njihovim stereoizomernim i tautomernim oblicima i njihove smjese u bilo kojem omjeru.
3. Spoj definiran kao u zahtjevu 1 donje formule XVIII
[image]
naznačen time, da
R1 do R7, X1 do X7, cikl, c i d su definirani kao u zahtjevu 1,
i njegove farmaceutski prihvatljive soli, esteri i eteri i drugi očigledni kemijski ekvivalenti u svim njihovim stereoizomernim i tautomernim oblicima i njihove smjese u bilo kojem omjeru.
4. Spoj formule I definiran kao u zahtjevu 1 ili formule XVIII definiran kao u zahtjevu 3, naznačen time, da R1, R2 i R3 su alkil.
5. Postupak za pripravu spoja formule XVIII definiranog kao u zahtjevu 4, naznačen time, da uključuje reakciju spoja formule XVIII, u kojoj R1, R2 i/ili R3 su H, sa sredstvom za alkiliranje, i izolaciju reakcijskog proizvoda.
6. Spoj definiran kao u zahtjevu 1 ili zahtjevu 2 donje formule XIX
[image]
naznačen time, da
R1, R4 do R7, X1 do X7, cikl, c i d su definirani kao u zahtjevu 1,
i njegove farmaceutski prihvatljive soli, esteri i eteri i drugi očigledni kemijski ekvivalenti u svim njihovim stereoizomernim i tautomernim oblicima i njihove smjese u bilo kojem omjeru.
7. Spoj formula XIX definiran kao u zahtjevu 6, naznačen time, da R1 je alkil i R4 je OH ili alkoksi.
8. Postupak za pripravu spoja definiranog kao u zahtjevu 6, naznačen time, da uključuje reakciju otopine spoja formule XIX, u kojoj R1 je H i R4 je OH, sa sredstvom za alkiliranje i izolaciju reakcijskog proizvoda.
9. Postupak za pripravu spoja definiranog kao u zahtjevu 7, naznačen time, da uključuje reakciju otopine spoja formule XIX, u kojoj R1 je H i R4 je OH, u alkilnom alkoholu s kiselinom i izolaciju reakcijskog proizvoda.
10. Spoj donje formule XX definiran kao u zahtjevu 1 ili zahtjevu 2
[image]
naznačen time, da
R1 do R7, X1 do X7, cikl, c i d su definirani kao gore u zahtjevu 1,
i njegove farmaceutski prihvatljive soli, esteri i eteri i drugi očigledni kemijski ekvivalenti u svim njihovim stereoizomernim i tautomernim oblicima i njihove smjese u bilo kojem omjeru.
11. Spoj donje formule XXI definiran kao u zahtjevu 1
[image]
naznačen time, da
R1 do R7, X1 do X7, cikl, c i d su definirani kao u zahtjevu 1,
i njegove farmaceutski prihvatljive soli, esteri i eteri i drugi očigledni kemijski ekvivalenti u svim njihovim stereoizomernim i tautomernim oblicima i njihove smjese u bilo kojem omjeru.
12. Spoj definiran kao u zahtjevu 1 donje formule XXII
[image]
naznačen time, da
X do X, R1 do R7, cikl, c i d su definirani kao u zahtjevu 1,
i njegove farmaceutski prihvatljive soli, esteri i eteri i drugi očigledni kemijski ekvivalenti u svim njihovim stereoizomernim i tautomernim oblicima i njihove smjese u bilo kojem omjeru.
13. Spoj formule XXII definiran kao u zahtjevu 12, naznačen time, da R1 do R7 su H, X4 je NH i R4 je OH.
14. Spoj definiran kao u zahtjevu 1 ili zahtjevu 2 formule
[image]
naznačen time, da
R1 do R7, X1 do X7 i cikl su definirani kao u zahtjevu 1,
i njegove farmaceutski prihvatljive soli, esteri i eteri i drugi očigledni kemijski ekvivalenti u svim njihovim stereoizomernim i tautomernim oblicima i njihove smjese u bilo kojem omjeru.
15. Postupak za pripravu spoja formule XVIII, XXII ili XXIV prema zahtjevima 3, 12 odnosno 14, gdje -X3R3 je -NH2, naznačen time, da uključuje reakciju spoja formule XVIII, XII ili XIV, u kojoj -X3R3 je OH, s izvorom amida.
16. Postupak prema zahtjevu 15, naznačen time, da spoj formule XVIII je mumbaistatin.
17. Spoj definiran kao u bilo kojem od zahtjeva 1-4, 6, 7 odnosno 10-14, naznačen time, da jedan ili više X1 do X7 predstavljaju O.
18. Spoj definiran kao u bilo kojem od zahtjeva 3, 4, 6, 7, 10-14, odnosno 17, naznačen time, da zvjezdica ima S konfiguraciju i da se primjenjuje isključenje iz zahtjeva 1.
19. Spoj definiran u bilo kojem prethodnom zahtjevu, naznačen time, da cikl je skupina odabrana između prema potrebi supstituiranog fenila, benzila, naftila, fenantrena ili antrakinona.
20. Spoj as definiran u zahtjevu 19, naznačen time, da je cikl prema potrebi supstituiran s jednim ili više OH, C1-C4-alkila, -OC1-C3-alkila, amino, nitro, halogenih, -NH-C1-C4-alkila, karboksi i cijano.
21. Spoj definiran kao u zahtjevu 19 ili 20, naznačen time, da ciki je 3,8-dihidroksiantrakinon.
22. Spoj definiran kao u bilo kojem prethodnom zahtjevu ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time, da se upotrebljava kao lijek.
23. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži učinkovitu količinu spoja definiranog u bilo kojem zahtjevu od 1 to 4, 6, 7, 10 do 14, 17 do 22 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljiv nosač.
24. Spoj definiran u bilo kojem zahtjevu 1 do 4, 6, 7, 10 do 14, 17 do 22, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time, da se upotrebljava kao inhibitor glukoza-6-fosfat translokaze.
25. Spoj definiran u bilo kojem zahtjevu 1 do 4, 6, 7, 10 do 14, 17 do 22, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time, da se upotrebljava za liječenje dijabeta melitusa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99121241 | 1999-10-25 | ||
| PCT/EP2000/008103 WO2001030736A2 (en) | 1999-10-25 | 2000-08-19 | Aromatic di-keto derivatives as glucose-6-phosphate translocase inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20020352A2 true HRP20020352A2 (en) | 2004-02-29 |
Family
ID=8239274
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20020352A HRP20020352A2 (en) | 1999-10-25 | 2002-04-23 | Aromatic di-keto derivatives, processes for their production and their use as pharmaceutical |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6380257B1 (hr) |
| EP (1) | EP1248763B1 (hr) |
| JP (1) | JP2003512448A (hr) |
| KR (1) | KR100755730B1 (hr) |
| CN (1) | CN1192999C (hr) |
| AR (1) | AR034095A1 (hr) |
| AU (1) | AU779352B2 (hr) |
| BR (1) | BR0015023A (hr) |
| CA (1) | CA2388957C (hr) |
| CZ (1) | CZ20021404A3 (hr) |
| EE (1) | EE200200216A (hr) |
| HK (1) | HK1049827B (hr) |
| HR (1) | HRP20020352A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0203129A3 (hr) |
| IL (1) | IL149156A0 (hr) |
| NO (1) | NO20021812L (hr) |
| NZ (1) | NZ518545A (hr) |
| PL (1) | PL205217B1 (hr) |
| RS (1) | RS50431B (hr) |
| RU (1) | RU2252211C2 (hr) |
| SK (1) | SK287428B6 (hr) |
| TR (1) | TR200201124T2 (hr) |
| WO (1) | WO2001030736A2 (hr) |
| ZA (1) | ZA200203034B (hr) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10208828A1 (de) * | 2002-03-01 | 2003-09-11 | Bayer Ag | Verfahren zur Reduktion von 3-Heteroaryl-3-oxopropionsäurederivaten |
| KR101106152B1 (ko) * | 2010-05-14 | 2012-01-20 | (주)한국킹유전자 | 주야 변환형 사인보드 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW255880B (hr) * | 1992-09-09 | 1995-09-01 | Hoechst Ag | |
| TW399041B (en) | 1992-09-09 | 2000-07-21 | Hoechst Ag | Substituted cyclohexane derivatives, the preparation and the use for treating diseases |
| AU3505497A (en) | 1996-07-15 | 1998-02-09 | Mobil Oil Corporation | Comonomer pretreated bimetallic catalyst for blow molding and film applications |
| AR012449A1 (es) * | 1997-04-18 | 2000-10-18 | Hoechst Marion Roussell Deutschland Gmbh | Kodaistatinas a, b, c y d, proceso para su produccion, y su uso. |
| DE19740080A1 (de) * | 1997-09-12 | 1999-03-18 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Phthalaldehyd-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| AU750509B2 (en) * | 1998-06-24 | 2002-07-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Mumbaistatin, a process for its production and its use as a pharmaceutical |
-
2000
- 2000-08-19 PL PL354452A patent/PL205217B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-08-19 NZ NZ518545A patent/NZ518545A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-19 RS YUP-270/02A patent/RS50431B/sr unknown
- 2000-08-19 EE EEP200200216A patent/EE200200216A/xx unknown
- 2000-08-19 RU RU2002113655/04A patent/RU2252211C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-19 EP EP00960495.0A patent/EP1248763B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-19 JP JP2001533093A patent/JP2003512448A/ja not_active Abandoned
- 2000-08-19 SK SK544-2002A patent/SK287428B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-08-19 BR BR0015023-1A patent/BR0015023A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-19 CN CNB00814463XA patent/CN1192999C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-19 KR KR1020027005212A patent/KR100755730B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-08-19 HU HU0203129A patent/HUP0203129A3/hu unknown
- 2000-08-19 IL IL14915600A patent/IL149156A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-19 CA CA002388957A patent/CA2388957C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-19 CZ CZ20021404A patent/CZ20021404A3/cs unknown
- 2000-08-19 TR TR2002/01124T patent/TR200201124T2/xx unknown
- 2000-08-19 AU AU72782/00A patent/AU779352B2/en not_active Ceased
- 2000-08-19 WO PCT/EP2000/008103 patent/WO2001030736A2/en active IP Right Grant
- 2000-08-29 AR ARP000104495A patent/AR034095A1/es unknown
- 2000-10-24 US US09/694,790 patent/US6380257B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-04-17 NO NO20021812A patent/NO20021812L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-04-17 ZA ZA200203034A patent/ZA200203034B/en unknown
- 2002-04-23 HR HR20020352A patent/HRP20020352A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-03-14 HK HK03101870.0A patent/HK1049827B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20020352A2 (en) | Aromatic di-keto derivatives, processes for their production and their use as pharmaceutical | |
| CA2430827C (en) | Coniosetin and derivatives thereof, process for the preparation and the use thereof | |
| Matsuura et al. | Morphology reversion activity of phosmidosine and phosmidosine B, a newly isolated derivative, on src transformed NRK cells | |
| US6596694B2 (en) | Caloporoside derivatives, methods of their preparation and use | |
| EP1689731B1 (de) | 2-phenyl-benzofuran-derivate, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| EP2321322B1 (en) | Streptospirole derivatives | |
| RU2357956C2 (ru) | Производные бенгамида, способ их получения и их применение для лечения раковых заболеваний | |
| US6930130B2 (en) | Citrullimycines, a process for their production and their use as pharmaceuticals | |
| SK11802002A3 (sk) | Pluraflavíny a ich deriváty, spôsob ich prípravy a ich použitie |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| PNAN | Change of the applicant name, address/residence |
Owner name: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH, DE |
|
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20100816 Year of fee payment: 11 |
|
| OBST | Application withdrawn |