KR100728096B1 - 관절성 질환 치료제 - Google Patents

관절성 질환 치료제 Download PDF

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Abstract

히알루론산과 아연과의 복합체(회합물)를 활성 성분으로 하는 관절성 질환, 예를 들면 만성 관절 류마티즘에 대한 치료제를 제공한다. 이 복합체는, 그 구성 성분인 히알루론산 및 아연 단독으로 비교하여, 상승적으로, 활막세포의 증식을 저해하고, 활막세포에 의하여 생산되는 조직 파괴 효소 MMP-9를 억제한다.

Description

관절성 질환 치료제{REMEDIES FOR JOINT DISEASES}
본 발명은, 만성 관절 류마티즘 등의 관절성 질환 치료제에 관한 것이다.
만성 관절 류마티즘, 변형성 관절증, 외상성 관절염 등을 포함하는 관절성 질환은, 관절 활막의 염증을 통하여 연골이나 뼈의 파괴를 야기하는 염증성 질환이다. 염증 활막에는, 혈관 신생, 림프구 침윤 및 활막세포의 증식 및 활성화가 인정된다. 활성화된 활막세포는 사이토카인, 프로스타글란딘, 조직 파괴 효소 등의 화학적 매개체를 생산하여, 연골이나 뼈의 파괴를 야기하는 것으로 생각되고 있다(Harris, E.D., New England Journal of Medicine), Vo1.322, p.1277-1289, (1990); Cash, J. M., et.al., New England Journa1 of Medicine), Vo1.330, p.1368-1375 (1994)).
관절성 질환의 치료를 위하여, 일반적으로 나트륨염 형의 히알루론산이 유효한 것으로 알려져 있다 (문헌: 야마모토 신야,“고분자 히알루론산 나트륨 (NRD 101)의 변형성 무릎 관절증에 대한 임상 평가", 약리와 치료, Vol.21, No.3, p.894-970, 199). 또한, 아연이 관절염의 치료에 유효한 것으로 알려져 있다 (A. Frigo et al., “Copper and Zinc in Inflammation", Inflammation and drug therapy series, Vo1. IV, Kluwer Academic Publishers, p.133-142 (1989)).
그러나, 히알루론산（일반적으로, 나트륨염의 형태로)은 그 생물 적합성（bio compatibility) 및 유동 특성이 좋지 않기 때문에 약간의 관절성 질환의 치료를 위하여 알려져 있기는 하지만, 활막세포의 증식이나 활성화에 대한 억제 효과는 실질적으로 가지지 않는다. 또한 아연의 사용에 있어서도 만족할만한 치료 효과는 얻지 못하고 있다.
[발명의 개시]
따라서, 본 발명은, 만성 관절 류마티즘 등의 관절성 질환의 발증 기작을 구성하는 활막세포의 증식 및 활성화, 특히 조직 파괴 효소의 억제를 통하여 관절성 질환을 효과적으로 치료할 수 있는 의약 조성물 및 그 제조 및 사용을 제공하기 위한 것이다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위하여 여러가지로 검토한 결과, 히알루론산(나트륨염)은 활막세포의 증식 및 활성화에 대한 억제 효과를 대부분 가지지않거나, 또는 아연의 활막세포의 증식 및 활성화에 대한 억제, 특히 조직 파괴 효소에 대한 억제 효과는 대단히 낮은 데 비하여, 히알루론산과 아연과의 복합체(회합물)는, 양 구성 성분의 상승 작용 즉 증강 상승 작용 또는 상호 작용에 의하여 대단히 강력한 활막세포 증식 억제 작용 및 조직 파괴 효소 억제 작용을 가진다고 하는 놀라운 사실을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서 본 발명은, 히알루론산과 아연과의 복합체(회합물)를 포함하여 완성되는 관절성 질환 치료제를 제공한다.
본 발명은 또한 히알루론산과 아연과의 복합체(회합물)를 포함하여 완성되는 조직 파괴 효소 MMP-9 억제제를 제공한다.
본 발명은 또 관절성 질환 치료제의 제조를 위한, 히알루론산과 아연과의 복합체(회합물)의 사용에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 조직 파괴 효소 MMP-9 억제제의 제조를 위한, 히알루론산과 아연과의 복합체(회합물)의 사용에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 관절성 질환을 가지는 환자에게, 히알루론산과 아연과의 복합체(회합물)를 투여하는 것을 특징으로 하는 관절성 질환의 치료 방법을 개시한다.
삭제
본 발명은 또한, 조직 파괴 효소 MMP-9의 생산이 항진된 환자에게, 히알루론산과 아연과의 복합체(회합물)를 투여하는 것을 특징으로 하는, 조직 파괴 효소 MMP-9의 생산항진을 억제하는 방법을 개시한다.
도 1은, 만성 관절 류마티즘 환자의 활막세포(RASC)에 대한, HA/Zn, Na-HA 및 Zn의 증식 저해 효과를 나타내는 그래프이다.
도 2는, 변형성 관절증 환자로부터의 활막세포(OASC)에 대한, HA/Zn, Na-HA 및 Zn의 증식 저해 효과를 나타내는 그래프이다.
도 3은, 외상 환자의 활막세포(TASC)에 대한 HA/Zn, Na-HA 및 Zn의 증식 저해 효과를 나타내는 그래프이다.
[발명의 구성]
본 발명의 활성 성분은, 히알루론산과 아연의 복합체(회합물)이다. 히알루론산은 통상 나트륨염으로서 존재하고, Meyer등, J. Biol. Chem. Vo1. 107, p.629(1934)에 의하여 기재된 거대분자이다. 히알루론산은, β1, 3-글루쿠론산 성분과 β1, 4-글루코사민 성분을 번갈아 가지는 고점성 글루코사미노글리칸이고, 그 분자량은 50kD∼수백만D이다. 히알루론산은 모든 포유류의 결합 조직에 찾아볼 수 있고, 피부, 눈의 글래스체, 활액, 탯줄 및 연골 조직에 고레벨로 존재한다. 히알루론산은 결합 조직의 기초적인 성분이기 때문에, 생물 적합성이고, 생물 흡착성이며, 면역원성은 아니다. 이 때문에, 히알루론산은, 관절 연골의 윤활성 및 보호와 같은 많은 생물학적 기능을 하고 있다.
본 발명의 히알루론산과 아연과의 복합체(회합물)에 있어서, 히알루론산과 아연과의 비율은, 이러한 성분이, 활막세포의 증식 및 조직 파괴 효소 MMP-9 억제에 대하여 상승적 작용을 발휘하는 범위이고, 중량비로서, 히알루론산: 아연이 5:1∼20:1의 범위이며, 바람직하게는 약 10:1이다. 본 발명에 있어서 사용하는 히알루론산과 아연과의 복합체 분자량은 바람직하게는 100kD∼2,000kD이고, 약1000kD의 분자량이 바람직하다. 본 발명의, 히알루론산과 아연과의 복합체(회합물)는, 예를 들면 히알루론산 나트륨의 수용액과 아연염, 예를 들면 염화 아연의 수용액을 혼합함으로써 제조할 수 있다 (유럽 특허 명세서 No. EP 0413016).
많은 염증성 관절성 질환이, 어떠한 원인에 의한 활막세포의 증식과 활성화에 의해 야기된다고 생각되고 있다. 활성화된 활막세포는 사이토카인, 프로스타글 라딘, 조직 파괴 효소 등의 화학적 매개체를 생산하고, 연골이나 뼈의 파괴를 일으키며, 관절의 염증을 일으키게 한다. 조직 파괴 효소(matrix metalloproteinase (MMP)에는, I형 콜라겐 및 II형 콜라겐을 분해하는 MMP-1, 이러한 콜라겐 이외에 다시 연골형 프로테오글리칸도 분해하는 MMP-3, I형 또는 II형 콜라겐의 젤라틴화한 것을 다시 저분자형 콜라겐으로 분해하고, IV형 콜라겐, V형 콜라겐, XI형 콜라겐 및 연골형 프로테오글리칸을 분해하는 MMP-9 (Sapata, I., et al., Biochem. Biophys. Acta. Vol 370, P.510-523, 1974; Murphy, G. et al., Biochem. J. Vol.203, p.209-221, 1982; Morel, F., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. Vo1. 191, p.269-274, 1993; Hibbs, M. S., Matrix Supple. Vo1. 1, p.51-57, 1992; Murphy, G. et al., Biochem. J. Vo1. 277, p.277-279, 1991; Hibbs, M. S., et al., J. Biol. Chem. Vo1. 260; p.2493-2500, 1995) 등이 포함되고, 이들이 관절 파괴에 관여하는 것으로 생각된다.
만성 관절 류마티즘, 변형성 관절증, 및 외상 환자의 활막세포는 인비트로에 있어서 증식하지만, 이러한 활막세포의 증식이 100∼300μg/ml 농도의 본 발명의 히알루론산/아연 복합체에 의하여 농도 의존적으로 저해된다. 따라서, 본 발명의 히알루론산/아연 복합체는, 만성 관절 류마티즘, 변형성 관절증, 외상성 관절 질환, 관절수증, 위성 파괴형 고관절증 등의 관절성 질환의 치료용으로 유용하다. 활막세포의 증식을 저해할 수 있으면 만성 관절 류마티즘의 대증적인 치료가 가능한 것으로 생각된다 (Jae Unexcad Pats Publication No.7-145062).
만성 관절 류마티즘, 변형 관절증, 및 외상 환자에게서의 활막세포의 인비트 로 배양에 있어서, 만성 관절 류마티즘에서 유도된 활막세포의 조직 파괴 효소 MMP-9는 100μg/ml이하의 본 발명의 히알루론산/아연 복합체(회합물)에 의하여 억제된다. 따라서, 본 발명의 히알루론산/아연 복합체(회합물)는, 만성 관절 류마티즘에 있어서 활막세포로부터의 조직 파괴 효소 MMP-9 억제제로서 유용하다. 이 때, 앞에서 기술한 조직 파괴 효소 MMP-9 억제제는, 예를 들면, 인슐린 의존성 증식 당뇨병 망막증 치료제, 또는 악성 종흔 침윤 또는 전이에 대한 억제제이다.
실시례에 있어서 나타내는 바와 같이, 히알루론산 나트륨은, 활막세포의 증식을 실질적으로 저해하지 않고, 또 조직 파괴 효소 MMP-9를 실질적으로 억제하지 않는다. 또 아연염은, 활막세포의 증식을 저해하고, 또한 조직 파괴 효소 MMP-9를 억제하지만, 본 발명의 히알루론산/아연 복합체(회합물)은 아연염보다 강력하게 활막세포의 증식을 저해하고, 또한 조직 파괴 효소MMP-9를 억제한다. 이것은, 상기 효과의 경우에 증강 상승 작용을 나타내는 것을 의미한다.
본 발명의 히알루론산/아연 복합체(회합물)로서는, 통상 의약품으로 이루어지고 있는 투여 방법을 쓸 수 있다. 즉 경구 투여 및 비경구 투여가 가능하고, 주사에 의하여 투여하는 것이 특히 바람직하다. 본 발명의 히알루론산/아연 복합체(회합물)의 유효 투여량은 1명 1회 각 관절당, 0.0lg∼1mg, 바람직하게는 0.03mg∼0.5mg이다. 본 발명의 히알루론산/아연 복합체(회합물)는, 물리적 최대 투여량 200mg/kg로 쥐 및 마우스에 피하 투여하여도 전신성 독성 증상은 인정되지 않았다.
본 발명의 관절성 질환 치료제 및 조직 파괴 효소 MMP-9 억제제는, 상용 의 약 담체와 함께, 본 발명의 히알루론산/아연 복합체(회합물)을 0.001%∼1%, 바람직하게는 0.01% ∼0.5% 함유할 수 있다. 상용 의약 캐리어로서는, 예를 들면, 키토산, 전분, 펙틴, HPMC, 알긴산나트륨 등의 의료용으로 일반적으로 사용되는 기제, 트라간트말, 아라비아 고무, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 결정 셀룰로오스, 만니틀과 같은 부형제, 옥수수 전분, 알파화 전분, 알긴산 등과 같은 붕괴제, 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활제, 올리고당, 유당 또는 사카린과 같은 감미제, 페퍼민트, 박하유 또는 칠리와 같은 향미제, 방부제 등을 들 수 있다.
실시례
다음으로, 실시례에 의하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.
실시례1. 활막세포 증식 저해 작용
만성 관절 류마티즘(RA) 환자의 활막세포(RASC), 변형성 관절증 환자(OA)의 활막세포(OASC)및 외상 환자(TA)의 활막세포(TASC)의 증식에 대한, 본 발명의 히알루론산과 아연과의 복합체(회합물)(HA/Zn), 및 비교 대조로서의 히알루론산 나트륨염(Na-Ha) 및 아연(Zn)의 영향을 시험하였다.
피험물질로서 HA/Zn(Lot. No. A65242, 1% 용액, 게디온·리히터사), 히알루론산 나트륨(Na-HA; Lot. No. KK4001, 큐피) 및 염화아연(Zn; Lot. No. ESH 1413, 화광순약공업)을 사용하였다. 상기 HA/Zn 용액 (비중; d20 20= 1.0134)에 포함되는 히알루론산과 아연 함량의 정량치를 미리 구하고, 상기 1%를 100으로 하고, 히알루론산이 99%(히알루론산나트륨으로서 환산한 값은 105.0%), 아연이 1.07mg/mL이었던 것으로부터, 당해 HA/Zn 중의 히알루론산으로 아연의 중량비를 10:1(Na-HA:Zn)로 간주하였다. 피험물질의 농도는 HA/Zn는 10μg/ml, 30μg/m1, 100μg/m1, 150μg/ml, 200μg/ml, 250μg/m1 및 300μg/m1로 하고, Na-HA는 HA/Zn과 동 농도로 하여, Zn은 HA/Zn의 농도의 10분의 1의 농도로서, 시험하였다.
활막조직은, 만성 관절 류마티즘(RA) 환자 (5예; 65.6±10.6세) 및 변형성 관절증(OA) 환자 (6예; 73.4±8.9세)의 무릎 관절 활막조직은 인공 관절 치환술 시공시에, 또 외상(TA)환자 (6 예; 25.6±6.7세)의 무릎 관절 활막조직은 관절경 시공시에 채취하였다. 채취 후, 즉각 DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium)이 이 들어있는 튜브(50mL 용 원침관; IWAKI)에 넣고, 4℃에서 보관하였다. 그 후, 클린 벤치 내에서 활막 조직을 세정하고, 활막 이외의 조직을 제거하여 활막을 세절하고, 효소처리 (콜라게나제, 트립신, 화공순약공업)에 의하여 활막세포(SC)를 단리시켜 시험에 사용하였다.
SC의 배양은 전부 10%의 열비동화 (56℃, 30분)한 소 태아 혈청(FCS; 대일본 제약) 및 항생물질 혼액(페니실린 100 유니트/mL, 스트렙토마이신 100μg/mL, 펑기존(Fungizone) 25ng/mL)을 포함하는 DMEM를 사용하여 실시하였다.
활막세포(SC)를 마이크로플레이트(96 웰; IWAKI)에 3.55×103 세포/ 0.lmL /웰 (1×104 세포/cm2)에 파종하고, 5% CO2 - 95% 공기의 기상중 37℃에서 2일간 예비 배양하였다. 그 후, 여러가지 농도로 조제된 상기 약물을 포함하는 배지로 교환하고, 또한 5% CO2- 95% 공기의 기상중 37℃에서 약물 첨가 후 12일째까지 배양하였다. 배양 기간중의 배지 교환은, 약물이 포함된 배지를 4일마다 교환하였다. 증식능의 측정은 약물 첨가 후, 4, 8 및 12일째에, MTT법 4) (신생 화학 실험 강좌 12, 분자 면역학 I-면역 세포·사이토카인, 358, 1989)에 의하여 실시하였다. 결과는 세포수와 정의 상관을 나타내는 흡광도로 표시하였다.
통계 해석은 Bartlett법에 의한 5%의 유의 수준으로 분산 일정성의 검정을 실시하였다. 분산이 일정한 경우는 일원 배치에 의한 분산 분석(1 way ANOVA)을 실시하고, 유의차가 인정된 경우는 Dunnett법 또는 Tukey법으로 평균치의 다중 비교 검정을 실시하였다. 분산이 일정하지 않는 경우는, Kruskal-Wallis의 검정을 하고 순위에 대해서 non-parametric의 Dunnett법 혹은 Tukey법으로 다중 비교 검정을 행하였다.
RASC, OASC 및 TASC에 대하여 얻어진 결과를, 각각 도 1, 도 2 및 도 3에 나타낸다. 이러한 도면에 있어서, 약물 무첨가군에 대하여 p<0.05로 유의차가 있는 경우를「*」로 나타내고, p<0.01로 유의차가 있는 경우를「**」로나타낸다.
이러한 도면으로부터 알 수 있는 바와 같이, Na-HA를 첨가하여도 어떠한 활막세포의 증식도 유의하게 저해되지 않았지만, HA/Zn의 첨가에 있어서는 첨가량 의존적으로, 활막세포의 증식 유의한 저해가 발생하였다. 또 Zn의 첨가에 있어서도 첨가량 의존적으로 활막세포 증식이 유의한 저해가 생겼다. 그러나, Zn에 비하여 HA/Zn의 측이 활막세포 증식 저해가 크고, Na-HA에 있어서 유의한 증식 저해가 발생하지 않는 것을 고려하면, HA/Zn은, Na-HA 및 Zn 단독 사용의 경우에 비하여 상 승 작용을 가지는 것이 확인되었다.
실시례2. 활막 세포 배양 상청 중의 조직 파괴 효소 MMP-9에 대한 억제 효과
활막 세포를 배양 티슈 (φ 35mm; IWAKI)에 10×104 cells/2mL/dish (1×104 cells/cm2)에 파종하고, 5% CO2-95% air의 기상중 37℃로 2일간 예비 배양하였다. 그 후, 약물을 포함한 배지로 바꾸어, 다시 동조건하에 8일간 배양한 배양 상청을 채취하고, 측정까지 -80℃로 보존하였다. HA/Zn 및 Na-HA의 첨가 농도는 100μg/mL(종(終) 농도)로 하고, Zn의 농도는 10μg/mL(종농도)가 되도록 하였다.
상청 중의 조직 파괴 효소로서 매트릭스 메탈로프로테이나제 MMP-9를 EIA법 (Enzyme lmmunoassay법)을 사용하여 측정하였다. 결과는 배양 상청중의 농도로서 산출된 것을 세포마다 검토하기 위하여, 이 시점에서의 MTT법에 의한 배양 세포의 흡광도치로 나눈 값으로 환산하였다. 또 이 값을 다시 콘트롤 (약물비 첨가군)을 100%로 하여 약물 첨가군의 개개의 값을 콘트롤에 대한 상대치로 나타내었다.
그 결과, 대조 (약물 무첨가)를 100%로 한 경우, MMP-9의 생산은, HA/Zn첨가로는 0%, Na-HA의 첨가로는 100%, Zn첨가로는 50%이었다. 이 결과, HA/Zn의 MMP―9 억제작용은, 그 구성성분인 Na-HA 및 Zn 단독에 대하여 상승적인 것이 확인되었다.
이상과 같이, 본 발명의 히알루론산과 아연과의 복합체(회합물)는, 그 구성 성분인 히알루론산 및 Zn에 비교하여, 상승적으로, 활막세포의 증식에 대한 저해 작용 및 활막세포에 의하여 생산되는 조직 파괴 효소 MMP-9 억제 작용을 가지며, 만성 관절 류마티즘 등의 관절성 질환의 치료제로서 유용하다.
실시례3.
처방
히알루론산 아연 0.2g
만니틀 5.0g
주사용수 적량
전량 100m1
조정법
주사 용수 80m1에 만니틀 또는 포도당을 5g 가하여 녹인 후, 다시, 히알루론산 아연을 소량씩 가하여 교반 용해하였다. 용액을 여과하고, 앰플에 충전하였다. 이 앰플을 샤워 감균기 (약105℃)에 의하여 30분간 감균하여 주사제로 하였다.
마찬가지로 실시례4의 처방에 관하여도, 본 법에 준한 조작으로 조정하였다
실시례 4.
처방
히알루론산 아연 0.5g
포도당 5.0g
주사용수 적량
전량 100m1

Claims (39)

  1. 히알루론산과 아연과의 복합체를 포함하여 이루어지는, 관절성 질환 치료제.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 히알루론산과 아연과의 복합체(회합물)가 100kD∼ 2,000kD의 분자량을 가진 관절성 질환 치료제.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 히알루론산과 아연과의 복합체(회합물)가 1,000kD의 분자량을 가진 관절성 질환 치료제.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    히알루론산과 아연과의 중량비가 5:1∼20:1인 관절성 질환 치료제.
  5. 제 4항에 있어서,
    히알루론산과 아연과의 중량비가 10:1인 관절성 질환 치료제.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 관절성 질환이, 만성 관절 류마티즘, 변형성 관절증, 관절수증 또는 급성 파괴형 고관절증(股關節症)인 관절성 질환 치료제.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 관절성 질환이 만성 관절 류마티즘인 관절성 질환 치료제.
  8. 히알루론산과 아연과의 복합체를 포함하는 인슐린 의존성 증식 당뇨병 망막증 치료제.
  9. 제8항에 있어서, 상기 히알루론산과 아연과의 복합체(회합물)가 100kD~2,000kD의 분자량을 가지는 것인 인슐린 의존성 증식 당뇨병 망막증 치료제.
  10. 제9항에 있어서, 상기 히알루론산과 아연과의 복합체(회합물)가 1,000kD의 분자량을 가지는 것인 인슐린 의존성 증식 당뇨병 망막증 치료제.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 히알루론산과 아연과의 중량비가 5:1~20:1인 인슐린 의존성 증식 당뇨병 망막증 치료제.
  12. 히알루론산과 아연과의 중량비가 10:1인 인슐린 의존성 증식 당뇨병 망막증 치료제.
  13. 히알루론산과 아연과의 복합체를 포함하는 악성 종흔 침윤 또는 전이에 대한 억제제.
  14. 제13항에 있어서, 상기 히알루론산과 아연과의 복합체(회합물)가 100kD~2,000kD의 분자량을 가지는 것인 악성 종흔 침윤 또는 전이에 대한 억제제.
  15. 제14항에 있어서, 상기 히알루론산과 아연과의 복합체(회합물)가 1,000kD의 분자량을 가지는 것인 악성 종흔 침윤 또는 전이에 대한 억제제.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 히알루론산과 아연과의 중량비가 5:1~20:1인 악성 종흔 침윤 또는 전이에 대한 억제제.
  17. 히알루론산과 아연과의 중량비가 10:1인 악성 종흔 침윤 또는 전이에 대한 억제제.
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