KR101784673B1 - 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 소 혈액 유래 탈단백 추출물과 히알루론산을 포함하는 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 제공하는 조성물은 혈액 유래 탈단백 추출물과 히알루론산을 병용 투여함으로써 관절염 환자에게 항염증 및 항통증 효과에 시너지 효과를 부여할 수 있다.

Description

관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical composition for prevention or treatment of arthritis}
본 발명은 소 혈액 유래 탈단백 추출물과 히알루론산을 포함하는 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 식품 조성물에 관한 것이다.
뼈(bone)는 인체의 연조직과 체중을 지탱해주고 내부기관을 둘러싸서 내부 장기를 외부의 충격으로부터 보호한다. 또한, 근육이나 장기를 구조적으로 지탱할 뿐만 아니라 체내의 칼슘이나 다른 필수 무기질, 즉 인이나 마그네슘과 같은 물질을 저장하는 인체의 중요한 부분 중 하나이다.
인체를 구성하는 뼈 사이에는 관절이 존재한다. 관절은 두개골이나 이의 치근처럼 서로 접하는 두 개의 뼈나 연골 사이에 가동성이 거의 또는 전혀 없는 부동성 관절과, 동물의 팔·다리의 뼈나 턱뼈처럼 양쪽 뼈 사이에 결합조직이 많고 가동성이 큰 가동관절, 연합관절 및 반관절로 나뉜다. 일반적으로 관절이라 하는 것은 가동관절을 말하며, 이 가동관절은 양쪽의 뼈가 인대만으로 결합되어 있는 인대결합과 활액막성 결합으로 나뉜다. 활액막성 결합은 관절이 결합조직성의 주머니(관절낭)로 쌓여 있는 것으로, 관절낭의 안쪽은 윤활유의 성격을 하는 활액을 분비하고 외부에는 많은 인대가 부착되어 있어 관절을 보강한다.
연골조직은 관절을 구성하고 있으며, 관절 운동의 전달력을 흡수한다. 이와 같은 연골조직이 손상되면, 붓기, 열감, 통증을 동반한 관절염(arthritis)이 유발되는데, 관절염은 인종에 무관하게 발병하며 그 원인에 따라 100 여종 이상으로 나누어진다. 그 중 가장 흔한 형태가 주로 노화에 의해 발병하는 퇴행성 관절 질환(degenerative joint disease)인 골관절염(osteoarthritis)이며, 그 외 자가 면역질환인 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis)과 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 감염에 의한 패혈성 관절염(septic arthritis) 등이 있다. 특히 퇴행성 관절염은 노년층의 대표적인 질환으로 주로 관절의 노화에 의해 발병하지만, 그 외에도 유전적 요인, 영양 불균형, 운동 부족, 과격한 운동이나 부상, 과도한 노동과 같이 관절에 무리를 주는 행동이나 잘못된 자세, 비만으로 인한 과부하 등 여러 가지 요인이 복합적으로 작용하여 발병하기 때문에 젊은 층에서도 빈번히 발병하는 질환이다(Clouet J et al. Drug Discovery Today (2009) 14:19/20, 913-925; Gegout PP et al. Joint Bone Spine (2008) 669-671). 이처럼 관절염은 폭넓은 연령대에서 발병빈도가 높은 질환이지만, 한번 손상된 조직은 자연적으로 재생이나 복구가 잘되지 않아 장기간 환자의 사회적 활동을 제한하고 삶의 질을 저하시키는 원인이 된다.
이와 같은 관절염을 치료하기 위하여, 전통적으로 자가골 이식 (autografting)과 동종골 이식 (allografting) 그리고 인조골 이식(artificial bone grafting) 등의 연구가 수행되었으나, 골 채취 부위의 감염, 혈종 등과 같은 합병증 유발(자가골 이식), 공여자로부터의 질병 전염 가능성(동종골 이식), 근본적인 골 생성이 되지 않는(인조골 이식) 문제점을 가지고 있는 것으로 알려졌다.
또한, 체중 조절을 포함한 운동요법, 식이요법, 주사 요법, 약물요법과 같은 보존적인 치료법 및 조직 재생술(tissue regeneration), 손상 정도가 심할 경우에 사용하는 인공 관절 교체술과 같은 수술요법 역시 관절염 치료를 위하여 사용되고 있다. 그러나 운동 요법은 관절 주변 조직을 강화시켜 추가적인 증상 악화를 지연시키는 효과는 있지만, 손상된 조직을 근본적으로 재생시키지는 않으며 증상이 심한 경우 통증으로 인해 시행하기 어렵다는 한계점이 있다.
또한, 염증이나 통증을 경감시킬 목적으로 아스피린(aspirin), 아세트아미노펜(acetaminophen) 또는 여러 종류의 비스테로이드성 소염제(nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs)와 코티손 (cortisone)과 같은 스테로이드성 약물이 사용되고 있다. 하지만, 이러한 약물요법도 손상된 조직을 복구시킬 수 있는 근본적인 치료법은 아니며, 장기간 사용시 부작용으로 위장이나 조직, 뼈를 손상시키는 것으로 보고되고 있는 등 치료 요법으로 사용되기 위해서는 추가적인 검증이 필요한 것으로 알려져 있다.
따라서 현재 기존의 치료법이 갖는 단점을 극복한 새로운 신규 치료법 내지는 치료제가 절실히 요구되고 있는 실정이다.
본 발명의 일 목적은 항염증 및 항통증 효과가 뛰어난 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 항염증 및 항통증 효과가 뛰어난 관절염의 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 발명자들은 관절염 환자에 있어서 소 혈액 유래 탈단백 추출물과 히알루론산을 병용 투여하는 경우 항염증 및 항통증에 예기치 못한 수준의 시너지 효과가 부여됨을 발견하여 본 발명에 이르게 되었다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면 혈액 유래 탈단백 추출물과 히알루론산을 유효 성분으로 포함하는, 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 "혈액 유래 탈단백 추출물"은 인간을 제외한 포유동물의 혈액으로부터 단백질을 완전히 제거한 혈액 추출물로서, 바람직하게는 장기 추출법에 의해 어린 소(송아지)의 세포 내피 조직을 부화시킨 후 채혈하여 단백질을 완전히 제거시킨 혈액 추출물일 수 있다. 이러한 송아지의 혈액 유래 탈단백 추출물은 유기물질로서 아미노산, 케톤산, 옥시산류, 데옥시리보사이드류, 퓨린류 및 미지의 폴리펩티드를 다량 함유하고 있으며, 무기물로서 나트륨, 칼륨, 칼슘, 철, 코발트, 인, 염화물 및 질소 등의 미량 원소를 함유하여 세포의 산소 이용을 증가시키고 괴사 조직의 재생을 촉진시켜 각종 피부질환에 있어서 육아 조직의 형성과 상피 조직의 형성을 촉진시키는 것으로 알려져 있다(Jaeger KH et al., 1965, Arzeneim-Forsch (Drug Res.), 15: 750; Szekeres L. et al., 1973, VASA Band, 2: 81.).
본 발명에서 상기 송아지 혈액 유래 탈단백 추출물을 포함하는 제재로서 솔코세릴® (SOLCOSERYL, Solco Basle Ltd., 스위스)이라는 상품명으로 시판되고 있는데, 이는 안과용 겔제로서 상용화되고 있다. 상기 추출물을 포함하는 제재로서 다른 상품명인 악토베긴®은 한외여과에 의해 송아지 혈액으로부터 생산되는, 분자량 5kDa 이하인 저분자량 화합물을 포함하는 탈단백 혈액유래 제재로서 당뇨병성 다발성 말초신경병증의 예방 또는 치료에 사용되고 있다.
본 발명에서 상기 혈액 유래 탈단백 추출물의 사용 농도는 특별히 제한하지는 않으나, 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%일 수 있고, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%일 수 있다.
본 발명에서 상기 "히알루론산(Hyaluronic acid, HA)"은 동물의 피부, 관절액, 연골 등에 많이 존재하는 생체 적합성을 갖는 천연 물질로서 관절 연골에서 기질을 구성하는 성분이며 프로테오글리칸(Proteoglycan)을 만드는데 관여하는 점액성 다당류의 일종으로 1-4 글리코시딕 결합에 의해 연결된 N-아세틸-D-글루코사민 및 D-글로쿠로닉 에시드(Glucuronic Acid)의 당단백 복합체이다. 히알루론산은 수산화기(-OH)가 많아서 친수성을 띠어 물을 많이 끌어당기므로 뛰어난 보습 능력을 갖추고 있어서, 로션 같은 화장품에 많이 사용되고 있다. 물과 결합하여 겔 상태가 되어 관절의 윤활 작용이나 피부의 유연성 등에 관여하며 점성이 크므로 세균의 침입이나 독물의 피부 침투를 막는 데에도 중요한 역할을 한다. 미생물에서 발현되는 히알루론산은 110만 달톤(1,100 kDa) 또는 300만 달톤(3,000 kDa)의 직경을 가지고 있으며 자외선, 방사선, 전자빔과 같은 물리적인 방법 또는 1,4-부탄디올 디클리시딜 에터(1,4-butanediol diglycidyl ether, BDDE) 등을 이용한 화학적 방법을 통한 가교화(cross-linking)에 따라 물리적 물성과 생리적 물성의 차이가 나타난다. 히알루론산은 다양한 상피세포에서 발현되는 CD44 단백질과 반응하여 다양한 생리적 작용을 조절하고, 지렁이의 피부에 많이 있으며, 특히 사람의 피부에 존재하는 성분이어서 거부반응이 없고 생체 적합성 및 가성비가 우수하여 다양한 분야에 사용되고 있다.
본 발명에서는 상기와 같은 히알루론산, 히알루론산의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 히알루론산과 히알루론산의 약학적으로 허용 가능한 염의 혼합물을 포함한다. 히알루론산의 약학적으로 허용 가능한 염에는 예를 들어 히알루론산 나트륨, 히알루론산 마그네슘, 히알루론산 아연, 히알루론산 코발트 등과 같은 무기염과, 히알루론산 테트라부틸암모늄 등과 같은 유기염을 모두 포함한다. 경우에 따라서는 이들의 적어도 2개의 조합이 사용될 수도 있다. 본 발명에서의 히알루론산의 분자량은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 평균분자량 500,000 내지 10,000,000인 것이 바람직하다.
본 발명에서 상기 히알루론산의 사용 농도는 특별히 제한하지는 않으나, 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%일 수 있고, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%일 수 있다.
본 발명에서 상기 혈액 유래 탈단백 추출물과 히알루론산의 혼합 비율을 특별히 제한하지는 않으나, 바람직하게는 10:1 내지 1:10의 중량비로 혼합될 수 있고, 보다 바람직하게는 8:1 내지 1:4의 중량비로 혼합될 수 있으며, 가장 바람직하게는 4:1 내지 1:2의 중량비로 혼합될 수 있다.
본 발명에서는 상기 혈액 유래 탈단백 추출물과 히알루론산 모두를 유효 성분으로 포함하는 약학적 조성물을 피검체에 투여함으로써 관절염의 항염증 및 항통증 효과에 시너지 효과를 부여할 수 있는 것이고, 이하 실시예에서 보는 바와 같이, 혈액 유래 탈단백 추출물과 히알루론산 각각을 순차로 투여하는 경우에는 상기한 시너지 효과를 얻을 수 없다.
본 발명에서 상기 "관절염"은 힘줄, 인대 및 근육 등과 같은 관절 주변의 조직뿐만 아니라 신체의 기타 기관 내에서의 관절의 만성 염증을 의미할 수 있고, 바람직하게는 골관절염, 퇴행성 관절염, 박리성 골연골염, 관절 인대 손상, 반월상 연골판 손상, 감염으로 인한 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 류마티스 관절염 및 소아기 류마티스 관절염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
특히 본 발명에 있어서, 상기 퇴행성 관절염은 특발성 퇴행성 관절염 또는 속발성 퇴행성 관절염일 수 있다. "퇴행성 관절염"이란 관절을 보호하고 있는 연골의 점진적인 손상이나 퇴행성 변화로 인해 관절을 이루는 뼈와 인대 등에 손상이 일어나 염증과 통증이 생기는 질환으로 관절염 질환 중 가장 높은 빈도를 보이는 질환이다. 이 중 "특발성 퇴행성 관절염"이란 특별한 기질적 원인 없이, 노화 등에 의하여 발생하는 것이고 이를 일차성 퇴행성 관절염이라고도 한다. "속발성 퇴행성 관절염"이란 관절 연골에 손상을 줄 수 있는 외상, 질병 및 기형이 원인이 되는 것으로 세균성 관절염이나 결핵성 관절염 후 관절 연골이 파괴된 경우 등을 말하며 이차성 퇴행성 관절염이라고도 한다. 본 발명의 약학적 조성물은 특발성 퇴행성 관절염 또는 속발성 퇴행성 관절염에 모두 적용가능하나, 보다 바람직하게는 노화로 인한 퇴행성 변화가 수반되는 특발성 관절염에 적용할 수 있다.
본 발명에서, "예방"은 본 발명의 약학적 조성물을 이용하여 관절염 증상을 차단하거나, 관절염 증상의 억제 또는 지연시키는 모든 행위라면 제한없이 포함할 수 있다.
본 발명에서, "치료"는 본 발명의 약학적 조성물을 이용하여 관절염 증상이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위라면 제한없이 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태임을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학적 조성물은 인간을 대상으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 약제적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형할 수 있다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투하가 바람직하다.
본 발명에서, "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입기술을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여시간, 투여경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 약학적 조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약무형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 50mg/kg 또는 0.001 내지 50mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형될 수 있다.
본 발명의 다른 구현 예에 따르면 혈액 유래 탈단백 추출물과 히알루론산을 유효 성분으로 포함하는, 관절염의 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 "혈액 유래 탈단백 추출물"은 인간을 제외한 포유동물의 혈액으로부터 단백질을 완전히 제거한 혈액 추출물로서, 바람직하게는 장기 추출법에 의해 어린 소(송아지)의 세포내피조직을 부화시킨 후 채혈하여 단백질을 완전히 제거시킨 혈액 추출물일 수 있다.
본 발명에서 상기 혈액 유래 탈단백 추출물의 사용 농도는 특별히 제한하지는 않으나, 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%일 수 있고, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%일 수 있다.
본 발명에서는 상기 히알루론산은 히알루론산, 히알루론산의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 히알루론산과 히알루론산의 약학적으로 허용 가능한 염의 혼합물을 포함한다. 히알루론산의 약학적으로 허용 가능한 염에는 예를 들어 히알루론산 나트륨, 히알루론산 마그네슘, 히알루론산 아연, 히알루론산 코발트 등과 같은 무기염과, 히알루론산 테트라부틸암모늄 등과 같은 유기염을 모두 포함한다. 경우에 따라서는 이들의 적어도 2개의 조합이 사용될 수도 있다. 본 발명에서의 히알루론산의 분자량은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 평균분자량 500,000 내지 10,000,000인 것이 바람직하다.
본 발명에서 상기 히알루론산의 사용 농도는 특별히 제한하지는 않으나, 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%일 수 있고, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%일 수 있다.
본 발명에서 상기 혈액 유래 탈단백 추출물과 히알루론산의 혼합 비율을 특별히 제한하지는 않으나, 바람직하게는 10:1 내지 1:10의 중량비로 혼합될 수 있고, 보다 바람직하게는 8:1 내지 1:4의 중량비로 혼합될 수 있으며, 가장 바람직하게는 4:1 내지 1:2의 중량비로 혼합될 수 있다.
본 발명에서는 상기 혈액 유래 탈단백 추출물과 히알루론산 모두를 유효 성분으로 포함하는 식품 조성물을 피검체가 섭취함으로써 관절염의 항염증 및 항통증 효과에 시너지 효과를 부여할 수 있는 것이고, 이하 실시예에서 보는 바와 같이, 혈액 유래 탈단백 추출물과 히알루론산 각각을 순차로 투여하는 경우에는 상기한 시너지 효과를 얻을 수 없다.
본 발명에서 상기 관절염은 골관절염, 퇴행성 관절염, 박리성 골연골염, 관절 인대 손상, 반월상 연골판 손상, 감염으로 인한 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 류마티스 관절염 및 소아기 류마티스 관절염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명에서 "개선"은 본 발명의 식품 조성물의 투여로 관절염의 증상이 호전 또는 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 식품 조성물은 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 과자, 떡, 빵 등의 형태로 제조될 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 독성 및 부작용이 거의 없는 식물추출물로 구성된 것이므로 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있다.
본 발명의 미세소포체가 식품 조성물에 포함될 때 그 양은 전체 중량의 0.1 내지 50%의 비율로 첨가할 수 있다.
여기서, 상기 식품 조성물이 음료 형태로 제조되는 경우 지시된 비율로 상기 식품 조성물을 함유하는 것 외에 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 즉, 천연 탄수화물로서 포도당 등의 모노사카라이드, 과당 등의 디사카라이드, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜 등을 포함할 수 있다. 상기 향미제로서는 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등) 등을 들 수 있다.
그 외 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.1 내지 약 50 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명에서 제공하는 조성물은 혈액 유래 탈단백 추출물과 히알루론산을 병용 투여함으로써 관절염 환자에게 항염증 및 항통증 효과에 시너지 효과를 부여할 수 있다.
도 1은 실험예 1에서 랫에 실시예 1, 비교예 1, 2 및 10을 각각 투여한 뒤 염증 중증도를 비교하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 2는 실험예 1에서 랫에 실시예 2, 비교예 1, 3 및 10을 각각 투여한 뒤 염증 중증도를 비교하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 3은 실험예 1에서 랫에 실시예 3, 비교예 1, 4 및 10을 각각 투여한 뒤 염증 중증도를 비교하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 4는 실험예 1에서 랫에 실시예 4, 비교예 1, 5 및 10을 각각 투여한 뒤 염증 중증도를 비교하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 5는 실험예 1에서 랫에 실시예 5, 비교예 1, 6 및 10을 각각 투여한 뒤 염증 중증도를 비교하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 6은 실험예 1에서 랫에 실시예 6, 비교예 1, 7 및 10을 각각 투여한 뒤 염증 중증도를 비교하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 7은 실험예 1에서 랫에 실시예 3, 비교예 1, 4, 8 및 10을 각각 투여한 뒤 염증 중증도를 비교하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 8은 실험예 1에서 랫에 실시예 3, 비교예 1, 4, 9 및 10을 각각 투여한 뒤 염증 중증도를 비교하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 9는 실험예 2에서 랫에 실시예 1, 비교예 1, 2 및 10을 각각 투여한 뒤 통증 감소도를 비교하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 10은 실험예 1에서 랫에 실시예 2, 비교예 1, 3 및 10을 각각 투여한 뒤 통증 감소도를 비교하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 11은 실험예 1에서 랫에 실시예 3, 비교예 1, 4 및 10을 각각 투여한 뒤 통증 감소도를 비교하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 12는 실험예 1에서 랫에 실시예 4, 비교예 1, 5 및 10을 각각 투여한 뒤 통증 감소도를 비교하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 13은 실험예 1에서 랫에 실시예 5, 비교예 1, 6 및 10을 각각 투여한 뒤 통증 감소도를 비교하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 14는 실험예 1에서 랫에 실시예 6, 비교예 1, 7 및 10을 각각 투여한 뒤 통증 감소도를 비교하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 15는 실험예 1에서 랫에 실시예 3, 비교예 1, 4, 8 및 10을 각각 투여한 뒤 통증 감소도를 비교하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 16은 실험예 1에서 랫에 실시예 3, 비교예 1, 4, 9 및 10을 각각 투여한 뒤 통증 감소도를 비교하여 그래프로 나타낸 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예
[ 준비예 1] 소 혈액 유래 탈단백 추출물의 준비
3개월 이상 자란 소에서 주사 바늘과 진공팩을 이용하여 혈액을 수득하였다. 수득한 혈액은 4 조건에서 16시간 이상 보관하였다. 수득한 소 혈액은 실온에서 1시간 이상 보존하여 혈액을 응고시키고 압착기를 이용하여 압착하였다. 압착시킨 추출물은 45㎛ 필터로 여과하고 4000rpm에서 30분간 원심 분리한 후 상층액만을 회수하였다. 회수한 상층액은 Amicon Ultra 3kDa 한외여과막을 이용하여 여과하였고 회수한 상층액은 0.22 ㎛ 필터로 여과하고 감압증류후 동결건조를 하여 -20 냉동 조건에서 보관하였다. 효능 평가시 DMEM(Dulbeco's Modified Eagle's Media)에 20 ㎎/㎖이 되도록 녹여서 사용하였다.
[비교 준비예 1] 혈소판 풍부 혈장의 준비
랫(rat)에서 혈액을 채취 후 PRP 분리 키트 (PRP Kit BCT-4, regenlab)을 이용하여 혈소판 풍부 혈장(Platelet rich plasma, PRP)를 분리하였다.
[ 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 7] 소 혈액 유래 탈단백 추출물과 히알루론산의 액상 조성물의 제조
상기 준비예 1에서 제조된 소 혈액 유래 탈단백 추출물(DCBE)과 히알루론산(HA)을 하기 표 1에 나타낸 농도 및 중량비가 되도록 인산화 완충 수용액(Phosphate buffer saline, PBS)에 첨가하여 혼합한 뒤 0.45㎛ 실린지 필터로 멸균하여 액상의 조성물(주사제)을 제조하였다.
구분 농도(중량%) 중량비
소 혈액 유래 탈단백 추출물 히알루론산 소 혈액 유래 탈단백 추출물: 히알루론산
실시예 1 0.25 1 1:4
실시예 2 0.5 1 1:2
실시예 3 1 1 1:1
실시예 4 2 1 2:1
실시예 5 4 1 4:1
실시예 6 8 1 8:1
비교예 1 - 1 -
비교예 2 0.25 - -
비교예 3 0.5 - -
비교예 4 1 - -
비교예 5 2 - -
비교예 6 4 - -
비교예 7 8 - -
[ 비교예 8] 소 혈액 유래 탈단백 추출물과 히알루론산의 순차 투여를 위한 개별 조성물의 제조
상기 준비예 1에서 제조된 소 혈액 유래 탈단백 추출물을 1 중량%의 농도가 되도록 PBS에 용해시키고, 히알루론산 역시 1 중량%의 농도가 되도록 인산화 완충 수용액에 용해시켰다. 이후 두 용액 각각을 0.45㎛ 실린지 필터에 통과시켜 멸균하였다.
[ 비교예 9] 혈소판 풍부 혈장과 히알루론산의 액상 조성물의 제조
상기 비교 준비예 1에서 제조된 혈소판 풍부 혈장과 히알루론산을 하기 표 2에 나타낸 농도 및 중량비가 되도록 인산화 완충 수용액에 첨가하여 혼합한 뒤 0.45㎛ 실린지 필터로 멸균하여 액상의 조성물(주사제)을 제조하였다.
구분 농도(중량%) 중량비
소 혈액 유래 탈단백 추출물 히알루론산 소 혈액 유래 탈단백 추출물: 히알루론산
비교예 9 1 1 1:1
[ 비교예 10] 음성 대조군
음성 대조군으로 인산화 완충 수용액만을 준비하였다.
[ 실험예 1] 항염증 효과 비교
본 평가에서는 8주령의 Male SD rat를 ㈜ 대한바이오링크에서 입고 후 온도 23±2, 상대습도 40-60%, 환기회수 10회 이상/시간, 암모니아 농도 20 ppm 이하, 평균조도 150-300 lux, 소음 60 phon 이하, 그리고 12시간 주기의 명암 간격이 유지되는 청정구역에서 4주 동안 안정화하였다. 실험 시작에서 오른쪽 관절강내 3 mg/30 ul/head로 모노-요오드아세테이트(Mono-iodoacetate, MIA)를 투여하였다. 투여 후 1일에서 각각의 군은 관절의 직경을 측정하여 평균이 군별로 동등수준이 되도록 구성하였다. 상기 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 10의 약물을 1회 투여하였다. 단, 비교예 8의 경우 소 혈액 유래 탈단백 추출물 용액을 먼저 투여한 뒤 히알루론산 용액을 투여하였다. MIA 투여 3일에서 관절의 직경을 측정하고 도 1 내지 8에 나타내었다. 도 1 내지 8에서 'DCBE'는 탈단백 소혈액 추출물을 의미하고, 'HA'는 히알루론산을 의미하며, 'PRP'는 혈소판 풍부 혈장(platelet-rich plasma)'를 의미한다.
<시험 일정>
Day 0 - 체중발란스 측정, 골관절염 유발
Day 1 - 체중발란스 측정, 약물처치골관절염 유발
Day 3 - 체중발란스 측정
염증 정도 평가: 하기 식 1과 같이 관절의 염증성 변화로 일어나는 부종을 염증의 중증도에 대한 지표로 사용하였고, 종말점(endpoint)로는 관절의 직경을 측정하였다. 관절 직경의 측정 장비로는 Digimatic calipers (Mitutoyo, Japan)를 사용하였다. 모든 결과는 mean±SEM으로 표시하였고, 실험결과에 대한 유의성은 SigmaStat의 student t-test를 이용하여 각 군간 통계 처리 후 평가하였다.
[식 2]
관절 붓기= |오른쪽 관절 직경 - 왼쪽 관절 직경|
도 1 내지 8에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따라 소 혈액 유래 탈단백 추출물과 히알루론산의 혼합물을 투여한 경우, 소 혈액 유래 탈단백 추출물과 히알루론산을 단독으로 투여한 경우에 비하여 항염증 효과가 현저히 향상되는 것을 확인할 수 있었으며, 특히 소 혈액 유래 탈단백 추출물과 히알루론산을 4:1 내지 1:2의 중량비로 혼합한 경우 향상 효과가 더욱 뛰어났다.
한편, 도 7에서 보는 바와 같이, 소 혈액 유래 탈단백 추출물과 히알루론산을 순차로 투여한 경우(순차 투여)는 그 혼합물을 투여한 경우(병용 투여)에 비하여 항염증 효과가 현저히 떨어졌고, 소 혈액 유래 탈단백 추출물만을 단독으로 투여한 경우에 비하여도 낮은 수준을 보였다.
또한, 도 8에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따라 소 혈액 유래 탈단백 추출물과 히알루론산의 혼합물을 투여한 경우는 소 혈액 유래 탈단백 추출물 대신 혈소판 풍부 혈장과 히알루론산의 혼합물을 투여한 경우보다도 항염증 효과가 현저히 뛰어난 것을 확인할 수 있었다.
[ 실험예 2] 항통증 효과 비교
본 평가에서는 8주령의 Male SD rat를 ㈜ 대한바이오링크에서 입고 후 온도 23±2, 상대습도 40-60%, 환기회수 10회 이상/시간, 암모니아 농도 20 ppm 이하, 평균조도 150-300 lux, 소음 60 phon 이하, 그리고 12시간 주기의 명암 간격이 유지되는 청정구역에서 4주 동안 안정화하였다. 실험 시작에서 오른쪽 관절강내 3 mg/30 ul/head로 MIA를 투여하였다. 투여 후 1일에서 각각의 군은 체중 발란스를 측정하여 평균이 군별로 동등 수준이 되도록 구성하였다. 군 구성 후 각각의 군에 맞게 상기 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 10의 약물을 1회 투여하였다. 단, 비교예 8의 경우 소 혈액 유래 탈단백 추출물 용액을 먼저 투여한 뒤 히알루론산 용액을 투여하였다. 상기 MIA 투여 3일에서 체중 발란스를 측정하고 도 9 내지 16에 나타내었다. 도 9 내지 16에서 'DCBE'는 탈단백 소혈액 추출물을 의미하고, 'HA'는 히알루론산을 의미하며, 'PRP'는 혈소판 풍부 혈장(platelet-rich plasma)'를 의미한다.
<시험 일정>
Day 0 - 체중발란스 측정, 골관절염 유발
Day 1 - 체중발란스 측정, 약물처치골관절염 유발
Day 3 - 체중발란스 측정
통증정도 평가: 통증을 정도를 평가하는 방법으로 가장 일반적으로 흔히 사용되는 몸무게 분포(weight distribution(%))를 사용하였다. 몸무게 분포는 Incapacitance meter로 랫을 올려놓은 후 후지 발바닥이 측정판 위에 올라 와 있을 때의 5초간의 양쪽 후지에 전해지는 평균 체중 값을 얻어 다음과 같은 식 2를 통해 계산하였다. 모든 결과는 mean±SEM으로 표시하였고, 실험결과에 대한 유의성은 SigmaStat의 student t-test를 이용하여 각 군간 통계 처리 후 평가하였다.
[식 2]
몸무게 분포(%) =100* 오른쪽 사지 무게 / (왼쪽 사지 무게 + 오른쪽 사지 무게)
도 9 내지 16에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따라 소 혈액 유래 탈단백 추출물과 히알루론산의 혼합물을 투여한 경우 소 혈액 유래 탈단백 추출물과 히알루론산을 단독으로 투여한 경우에 비하여 통증 감소 효과가 현저히 향상되는 것을 확인할 수 있었으며, 특히 소 혈액 유래 탈단백 추출물과 히알루론산을 4:1 내지 1:2의 중량비로 혼합한 경우 향상 효과가 더욱 뛰어났다.
한편, 도 15에서 보는 바와 같이, 소 혈액 유래 탈단백 추출물과 히알루론산을 순차로 투여한 경우(순차 투여)는 그 혼합물을 투여한 경우(병용 투여)에 비하여 통증 감소 효과가 현저히 떨어졌고, 소 혈액 유래 탈단백 추출물만을 단독으로 투여한 경우에 비하여도 낮은 수준을 보였다.
또한, 도 16에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따라 소 혈액 유래 탈단백 추출물과 히알루론산의 혼합물을 투여한 경우는 소 혈액 유래 탈단백 추출물 대신 혈소판 풍부 혈장과 히알루론산의 혼합물을 투여한 경우보다도 통증 감소 효과가 현저히 뛰어난 것을 확인할 수 있었다.
이처럼, 본 발명에 따라 소 혈액 유래 탈단백 추출물과 히알루론산을 모두 포함하는 조성물은 관절염 모델에서 항염증 및 항통증 효과가 매우 뛰어나 관절염의 예방 또는 치료 효과가 있음을 알 수 있다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (15)

  1. 혈액 유래 탈단백 추출물과 히알루론산을 유효 성분으로 포함하는, 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 혈액 유래 탈단백 추출물은 0.1 내지 50 중량%의 농도로 포함되는, 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 히알루론산은 0.1 내지 50 중량%의 농도로 포함되는, 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 혈액 유래 탈단백 추출물과 상기 히알루론산은 10:1 내지 1:10의 중량비로 포함되는, 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 혈액은 인간을 제외한 포유동물의 혈액인, 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 혈액은 소 혈액인, 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 관절염은 골관절염, 퇴행성 관절염, 박리성 골연골염, 관절 인대 손상, 반월상 연골판 손상, 감염으로 인한 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 류마티스 관절염 및 소아기 류마티스 관절염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액, 외용제, 좌제 또는 주사 용액으로 제조되는, 약학적 조성물.
  9. 혈액 유래 탈단백 추출물과 히알루론산을 유효 성분으로 포함하는, 관절염의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 혈액 유래 탈단백 추출물은 0.1 내지 50 중량%의 농도로 포함되는, 식품 조성물.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 히알루론산은 0.1 내지 50 중량%의 농도로 포함되는, 식품 조성물.
  12. 제9항에 있어서,
    상기 혈액 유래 탈단백 추출물과 상기 히알루론산은 10:1 내지 1:10의 중량비로 포함되는, 식품 조성물.
  13. 제9항에 있어서,
    상기 혈액은 인간을 제외한 포유동물의 혈액인, 식품 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 혈액은 소 혈액인, 식품 조성물.
  15. 제9항에 있어서,
    상기 관절염은 골관절염, 퇴행성 관절염, 박리성 골연골염, 관절 인대 손상, 반월상 연골판 손상, 감염으로 인한 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 류마티스 관절염 및 소아기 류마티스 관절염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 식품 조성물.
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