KR100637683B1 - 생분해성 분자각인 고분자 - Google Patents

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Abstract

본 발명에서는, 생분해성을 갖는 MIP(molecular imprinted polymer), 생분해성 매크로모노머, 생분해성 매크로모노머 제조 방법, 생분해성 MIP 제조 방법을 제공한다. 본 발명에서 제공하는 생분해성 MIP는, CH2=CR- 모이어티를 갖는 중합성치환기를 갖는 생분해성 폴리머인 생분해성 매크로모노머(macromonomer)의 중합체인 고분자 매트릭스; 및 상기 고분자 매트릭스에 결합되어 있는 기능성 모이어티;를 포함한다.
분자각인 고분자

Description

생분해성 분자각인 고분자 {Biodegradable molecular imprinted polymer}
도 1은, 종래의 MIP 제조 방법에서의 반응 메카니즘을 도식적으로 나타낸 도면이다.
도 2a는 PCL 디메타크릴레이트의 구조식이고, 도 2b는 본 발명의 일 실시예에서 얻은 PCL 매크로머의 H-NMR 분석결과이다.
도 3a는 PCL 디아크릴레이트의 구조식이고, 도 3b는 본 발명의 다른 실시예에서 얻은 PCL 매크로머의 H-NMR 분석결과이다.
도 4는, PCL 디올과 본 발명의 다른 실시예에서 얻은 PCL 디아크릴레이트의 FT-IR 분석결과이다.
본 발명은 "분자각인 고분자 (MIP: molecular imprinted polymer)"에 관한 것이며, 더욱 상세하게는 "인공합성 MIP (synthetic MIP)"에 관한 것이다.
MIP는 분자인식기능(molecular recognition properties)을 갖는 고분자이다. 즉, MIP는 특정 분자에 대한 매우 우수한 선택적 친화력을 발휘한다. 이러한 MIP의 분자인식기능은 MIP의 분자구조로부터 기인한다.
MIP의 분자구조는, 특정 분자와 상호작용할 수 있는 기능을 갖는 기능성 모이어티 (functional moiety); 및 상기 기능성 모이어티가 3차원적으로 배열될 수 있도록 상기 기능성 모이어티를 고정시키는 역할을 하는 고분자 매트릭스 (polymeric matrix)를 포함한다. 즉, MIP의 분자구조는 기능성 모이어티와 고분자 매트릭스가 결합되어 이루어진 하나의 거대분자의 형태를 갖는다.
MIP의 분자구조에 있어서, 기능성 모이어티는 특정 분자의 상호작용 사이트 (interactive sites)에 일치하도록 배치되어 있다. 그리하여, MIP의 분자구조 내에는, 특정 분자가 자리잡을 수 있는 공간이 마련되어 있으며, 상기 공간의 주위에는 기능성 모이어티가 3차원적으로 배치되어 있다.
MIP는, 이러한 방식으로 배치된 기능성 모이어티로 인하여, 특정 분자에 대한 고도의 선택적 친화력을 발휘하는 것이다.
MIP는, 특정 분자에 대한 고도의 선택적 친화력을 유용하게 활용할 수 있는 매우 다양한 분야에 적용될 수 있다. MIP는, 예를 들면, 키랄(chiral) 화합물과 그 유사물질을 분리하기 위한 분리매체로서, 액체 크로마토그래피, 모세관 전기영동, 모세관 일렉트로크로마토그래피, 친화력기반 고상 추출 (affinity-based solid-phase extraction) 등에 사용될 수 있다. MIP는 또한, 예를 들면, 인공효소, 인공항체, 센서 프로브 (sensor probe), 분리막, 촉매, 마이크로반응기(microreactor) 등으로서 사용될 수 있다.
종래의 MIP는, 템플릿(template)(각인시키고자 하는 특정 분자); 템플릿과 상호작용할 수 있는 기능성 모노머; 및 가교결합을 통하여 고분자 매트릭스를 형성 할 수 있는 과량의 가교제(cross-linker)를 혼합하므로써 제조되었다 [박중곤 외, "선택적 분리를 위한 분자 각인 고분자의 설계 및 응용", 한국생물공학회지 제16권 제2호, 115~122 (2001)].
이러한 제조 방법에서의 반응 메카니즘을 도 1에 도식적으로 나타내었다.
도 1의 (a)단계에서, 템플릿(10)과 기능성 모노머(20a, 20b, 20c)가 결합된다. 템플릿(10)에는 기능성 모노머(20a), 기능성 모노머(20b) 및 기능성 모노머(20c)와 각각 상호작용할 수 있는 상호작용 사이트(10a, 10b 및 10c)가 존재한다. (a)단계에서, 기능성 모노머(20a)는 템플릿(10)의 상호작용 사이트(10a)에 결합되며, 기능성 모노머(20b)는 템플릿(10)의 상호작용 사이트(10b)에 결합되고, 기능성 모노머(20c)는 템플릿(10)의 상호작용 사이트(10c)에 결합된다. 기능성 모노머와 템플릿의 상호작용은 공유결합 또는 비공유결합일 수 있다.
도 1의 (b)단계에서는, 기능성 모노머(20a, 20b, 20c)를 고정시키기 위한 고분자 매트릭스가 형성된다. 기능성 모노머와 가교제는 가교반응을 일으킬 수 있는 가교 사이트를 갖고 있다. 과량의 가교제는 서로 가교되어, 기능성 모노머와 템플릿의 결합으로 생성된 복합체의 주위에, 고분자 매트릭스(30)를 형성한다. 기능성 모노머(20a, 20b, 20c) 역시, 가교결합을 통하여, 고분자 매트릭스(30)에 결합된다.
도 1의 (c)단계에서는, 템플릿, 기능성 모노머 및 고분자 매트릭스로 이루어진 복합체로부터 템플릿을 제거하여, 기능성 모노머와 고분자 매트릭스의 결합체인 MIP를 얻는다. 기능성 모노머는, 템플릿의 해당 상호작용 사이트와 일치하는 3차원 공간상의 위치를 유지하면서 고분자 매트릭스에 고정되어, MIP(40)의 기능성 모이어티(40a, 40b, 40c)로 전환된다. 결국, 생성된 MIP(40)는 고분자 매트릭스(30)와 기능성 모이어티(40a, 40b, 40c)의 결합체이다.
이러한 MIP의 제조에 있어서, 종래에는, 가교제로서, 4-디비닐벤젠(4-divinylbenzene); N,N'-메틸렌-비사크릴아미드(N,N'-methylene-bisacrylamide); N,N'-페닐렌-비사크릴아미드(N,N'-phenylene-bisacrylamide); 2,6-비사크릴아미도피리딘(2,6-bisacrylamidopyridine); 에틸렌글리콜 디메타크릴레이트 (ethylene glycol dimethacrylate); 트리메틸올프로판 트리메타크릴레이트 (trimethylolpropane trimethacrylate) 등이 사용되었다.
그러나, 이러한 가교제를 사용하여 제조된 종래의 MIP의 고분자 매트릭스는 생분해되기가 매우 어려우며, 심지어 유독성을 갖기도 한다. MIP가 생분해되지 않거나 유독성을 가지면, 생체 내에서의 MIP의 사용은 극도로 제한된다. 생체 외에서 MIP를 사용하는 경우에도, MIP가 생분해되지 않거나 유독성을 가지면, MIP의 사용은 환경문제를 야기시킬 수 있다.
본 발명에서는, 생분해성을 갖는 MIP를 제공한다.
본 발명에서는 또한, 생분해성 매크로모노머를 제공한다.
본 발명에서는 또한, 생분해성 매크로모노머 제조 방법을 제공한다.
본 발명에서는 또한, 우수한 생분해성을 갖는 MIP를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 제공하는 생분해성 MIP는, CH2=CR- 모이어티를 갖는 중합성치환기를 갖는 생분해성 폴리머인 생분해성 매크로모노머(macromonomer)의 중합체인 고분자 매트릭스; 및 상기 고분자 매트릭스에 결합되어 있는 기능성 모이어티;를 포함한다. 상기 R은 -H, -CH3, -CF3, 벤젠기, 피리딘기(pyridine group), 또는 이미다졸기(imidazole group)일 수 있다.
MIP의 생분해성은 고분자 매트릭스의 생분해성에 의하여 결정된다. 본 발명에 있어서, 상기 생분해성 매크로모노머는 CH2=CR- 모이어티를 갖는 중합성치환기를 갖는 생분해성 폴리머이다. 상기 CH2=CR- 모이어티는, 이중결합을 가지고 있기 때문에, 매우 용이하게 중합반응을 일으킨다. 본 발명의 MIP의 고분자 매트릭스는, 그러한 생분해성 매크로모노머의 중합을 통하여 형성된 것이어서, 우수한 생분해성을 갖는다. 그에 따라, 본 발명의 MIP 역시 우수한 생분해성을 갖는다.
본 발명의 생분해성 매크로모노머는, CH2=CR- 모이어티를 갖는 중합성치환기를 갖는 생분해성 폴리머이다.
본 발명의 생분해성 매크로모노머 제조 방법은, 생분해성 폴리머의 폴리올 화합물을 중합성치환기 부착제와 반응시켜, 상기 중합성치환기 부착제를 상기 생분해성 폴리머의 폴리올 화합물의 히드록시기에 결합시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 생분해성 MIP 제조 방법은, 템플릿; 기능성 모노머; 및 생분해성 매크로모노머를 반응시켜, "템플릿-기능성 모이어티-고분자 매트릭스" 복합체를 형성시키는 단계; 및 상기 복합체로부터 템플릿을 제거하는 단계를 포함한다.
(1) 생분해성 MIP
이하에서는, 본 발명의 MIP를 상세하게 설명한다.
본 발명의 생분해성 MIP는, CH2=CR- 모이어티를 갖는 중합성치환기를 갖는 생분해성 폴리머인 생분해성 매크로모노머( macromonomer)의 중합체인 고분자 매트릭스; 및 상기 고분자 매트릭스에 결합되어 있는 기능성 모이어티;를 포함한다. 상기 R은 -H, -CH3, -CF3, 벤젠기, 피리딘기(pyridine group), 또는 이미다졸기(imidazole group)일 수 있다.
상기 고분자 매트릭스는 생분해성 매크로모노머의 중합체이다. 상기 생분해성 매크로모노머는 중합성치환기를 갖는 생분해성 폴리머이다. 상기 중합성치환기는 CH2=CR- 모이어티를 갖는다. 상기 CH2=CR- 모이어티는, 이중결합을 가지고 있기 때문에, 매우 용이하게 중합반응을 일으킨다. 따라서, 상기 고분자 매트릭스는, CH2=CR- 모이어티의 중합반응에 의하여 형성된, 생분해성 매크로모노머의 중합체이다.
상기 CH2=CR- 모이어티를 갖는 중합성치환기는, 예를 들면, CH2=CH-, CH2=C(CH3)-, CH2=CH-COO-, CH2=C(CH3)-COO-, 또는 이들의 조합일 수 있다.
본 발명에 있어서, 생분해성 매크로모노머는, 이러한 중합성치환기를 적어도 두 개 갖는 생분해성 폴리머이다. 상기 생분해성 매크로모노머는 중합성치환기를 갖고 있기 때문에, 중합반응을 겪을 수 있는 모노머의 역할을 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 생분해성 폴리머라 함은, 생화학작용 또는 광화학작용에 의하여 썩거나 분해될 수 있는, 천연 폴리머, 합성 폴리머, 이들의 공중합체, 또는 이들의 조합일 수 있다.
생분해성 폴리머로서는, 비제한적인 예를 들면, PCL(poly(ε-caprolactone)); PLA(polylactide); PGA(polyglycolide); 폴리발레로락톤(polyvalerolactone); 폴리트리메틸렌카보네이트(polytrimethylene carbonate); 폴리(p-디옥사논)(poly(p-dioxanone); 예를 들면 PHB(poly(3-hydroxybutyrate))와 같은 PHA(polyhydroxyalkanoates); 폴리프로필렌퓨마레이트(polypropylene fumarate); 폴리(오르쏘-에스테르)(poly(ortho-esters)); 폴리안하이드라이드(polyanhydrides); 폴리(알킬시아노아크릴레이트)(poly(alkylcyanoacrylates)); 폴리(아미노액시드)(poly(amino acids)); 폴리사카라이드(polysaccharides); 이들의 공중합체; 이들의 유도체; 또는 이들의 조합이 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 생분해성 폴리머의 분자량은 특별히 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용되는 매크로모노머는, 이러한 생분해성 폴리머와 앞에서 설명한 중합성 치환기를 결합시켜서 얻은 것이다.
상기 매크로모노머의 구체적인 예 중의 하나를 화학식 1에 표시하였다.
<화학식 1>
Figure 112005009780553-pat00001
화학식 1의 매크로모노머에서, 생분해성 폴리머인 PCL(poly(ε-caprolactone))의 양 말단에 중합성 치환기인 CH2=C(CH3)-COO-가 결합되어 있다. 화학식 1의 매크로모노머는, 양 말단의 중합성 치환기에 존재하는 CH2=C(CH3)- 모이어티에 의하여 매우 용이하게 중합 또는 가교반응을 일으킬 수 있는, 거대 단량체의 역할을 할 수 있다.
화학식 1의 매크로모노머에서는, 생분해성 폴리머 주쇄의 양 말단에 중합성 치환기가 결합되어 있지만, 주쇄의 중간 또는 측쇄의 말단에 중합성 치환기가 결합되어 있는 생분해성 폴리머도 사용가능하다.
물론, 본 발명에서 사용되는 생분해성 매크로모노머의 구체적인 예는 화학식 1의 매크로모노머에 한정되지 않으며, 본 발명의 기재 내용에 의하여, 당업자는 매 우 다양한 생분해성 매크로모노머가 사용될 수 있음을 알 수 있을 것이다.
본 발명의 MIP에 있어서, 상기 기능성 모이어티는 상기 고분자 매트릭스에 결합되어 있다. 상기 기능성 모이어티는, 생분해성 매크로모노머가 중합 또는 가교되어 고분자 매트릭스를 형성하는 과정에서, 기능성 모노머가 생분해성 매크로모노머의 중합성 치환기의 CH2=CR- 모이어티에 가교되므로써 형성된 것이다.
생분해성 매크로모노머와 가교되어 기능성 모이어티를 형성할 수 있는 기능성 모노머로서는, 비제한 적인 예를 들면, 아크릴산(acrylic acid), 메타크릴산(methacrylic acid), 트리플루오로-메타크릴산(trifluoro-methacrylic acid), 4-비닐벤조산(4-vinylbenzoic acid), 이타콘산(itaconic acid), 1-비닐이미다졸(1-vinylimidazole), 2-비닐피리딘(2-vinylpyridine), 4-비닐피리딘(4-vinylpyridine), 4(5)-비닐이미다졸(4(5)-vinylimidazole), 4-비닐벤질-이미노디아세트산(4-vinylbenzyl-iminodiacetic acid), 이들의 조합, 등이 사용될 수 있다. 이들 기능성 모이어티의 구조식을 표 1에 표시하였다.
아크릴산
Figure 112005009780553-pat00002
메타크릴산
Figure 112005009780553-pat00003
트리플루오로-메타크릴산
Figure 112005009780553-pat00004
4-비닐벤조산
Figure 112005009780553-pat00005
이타콘산
Figure 112005009780553-pat00006
1-비닐이미다졸
Figure 112005009780553-pat00007
2-비닐피리딘
Figure 112005009780553-pat00008
4-비닐피리딘
Figure 112005009780553-pat00009
4(5)-비닐이미다졸
Figure 112005009780553-pat00010
4-비닐벤질-이미노디아세트산
Figure 112005009780553-pat00011
표 1에 나타난 바와 같이, 기능성 모노머의 일 말단에는 중합 또는 가교반응을 일으킬 수 있는 C=C 사이트가 존재한다. 또한, 이러한 기능성 모노머는, 예를 들면, COOH, NH, 등과 같은, 템플릿과 상호작용할 수 있는 상호작용 사이트를 가지고 있다. 여기서, 템플릿과의 상호작용이라 함은, 공유결합, 비공유결합을 포괄하는 의미이다. 비공유결합은, 예를 들면, 수소결합, 정전기적 인력, 소수성결합 등을 포괄한다.
표 1에 표시된 기능성 모노머 외에도, 목적하는 다양한 템플릿 분자에 적합한 상호작용 사이트; 및 가교사이트를 갖는 매우 다양한 기능성 모노머가 사용될 수 있다.
본 발명의 MIP에 있어서, 상기 기능성 모이어티는, 이러한 기능성 모노머로부터 유래한 것이다. 따라서, 상기 기능성 모이어티의 종류는, 목적하는 템플릿의 상호작용 사이트의 종류에 따라 달라질 수 있다. 또한 상기 기능성 모이어티의 결합위치는, 목적하는 템플릿의 상호작용 사이트의 위치에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 MIP는, 생분해성 매크로모노머의 중합체인 생분해성 고분자 매트릭스를 갖기 때문에, 우수한 생분해성을 갖는다. 예를 들어, 화학식 1의 매크로모노머를 사용한 경우에, 그 주쇄에 포함된 -O- 결합은, 예를 들면, 가수분해 반응, 생화학반응 또는 광화학반응에 의하여 용이하게 깨질 수 있다. 화학식 1 이외의 다른 종류의 생분해성 매크로모노머의 경우에도 사정은 마찬가지이다. 이러한 분해반응에 의하여, 본 발명의 MIP의 고분자 매트릭스는 저분자 화합물로 용이하게 분해될 수 있다.
따라서, 본 발명의 MIP는, 생체친화적 또는 환경친화적으로, 분리매체, 인공효소, 인공항체, 센서 프로브, 분리막, 촉매, 마이크로반응기, 약물전달매체, 조직공학용 지지체 등과 같은 다양한 분야에 유용하게 사용될 수 있다.
(2) 생분해성 매크로모노머
본 발명에서는 또한, 생분해성 매크로모노머를 제공한다. 본 발명의 생분해성 매크로모노머는, CH2=CR- 모이어티를 갖는 중합성치환기를 갖는 생분해성 폴리머이다. CH2=CR- 모이어티, 중합성치환기 및 생분해성 폴리머는 앞에서 자세히 설명한 바와 같다. 본 발명의 생분해성 매크로모노머는, 예를 들면, 생분해성 MIP의 고분자 매트릭스를 형성하기 위한 가교제, 또는 조직공학용 지지체로서 유용하게 사용될 수 있다.
(3) 생분해성 매크로모노머 제조 방법
이하에서는, 본 발명의 생분해성 매크로모노머 제조 방법을 상세하게 설명한다. 본 발명의 생분해성 매크로모노머 제조 방법은, 생분해성 폴리머의 폴리올 화합물을 중합성치환기 부착제와 반응시켜, 상기 중합성치환기 부착제를 상기 생분해성 폴리머의 폴리올 화합물의 히드록시기에 결합시키는 단계를 포함한다.
"생분해성 폴리머의 폴리올 화합물"이라 함은, 치환기로서 적어도 두개의 히드록시기(-OH)를 갖는 생분해성 폴리머를 의미한다. 생분해성 폴리머는, 앞에서 설명한 바와 같다. "생분해성 폴리머의 폴리올 화합물"은, 이러한 생분해성 폴리머에 두개 이상의 히드록시기가 결합되어 있는 것이다.
"생분해성 폴리머의 폴리올 화합물"의 예로서는, PCL, PLA, PGA, 폴리발레로락톤, 폴리트리메틸렌카보네이트, 폴리(p-디옥사논), PHA, 폴리프로필렌퓨마레이트, 폴리(오르쏘-에스테르), 폴리안하이드라이드, 폴리(알킬시아노아크릴레이트), 폴리(아미노액시드), 폴리사카라이드, 이들의 공중합체, 또는 이들의 유도체의 디올(diol) 또는 트리올(triol) 화합물이 있다.
"생분해성 폴리머의 폴리올 화합물"은 상용제품으로서 입수가능하거나, 히드록시기 치환 반응에 의하여 얻을 수도 있다.
상용제품으로서 입수가능한 "생분해성 폴리머의 폴리올 화합물"의 대표적인 예로서는, PCL 디올 (미국 Aldrich사), PCL 트리올(미국 Aldrich사) 등이 있다.
히드록시기 치환 반응에 의한 "생분해성 폴리머의 폴리올 화합물" 제조의 대표적인 예를 들면, PHB(poly(3-hydroxybutyrate))를 클로로포름에 녹인 후, 1,4-부탄디올(1,4-butanediol) 및 p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid)을 첨가한 후, 약 60 ℃에서 16~30 시간 반응시킨 다음, 이렇게 얻어진 용액을 메탄올 중에서 침전 시킨 후, 침전물을 아세톤과 증류수로 세척하므로써, PHB 디올을 얻을 수 있다.
히드록시기 치환 반응에 의한 "생분해성 폴리머의 폴리올 화합물" 제조의 다른 예로서는, 리튬알루미늄하이드라이드(lithium aluminium hydride) 환원제를 사용하여 -COOH 기를 -OH 기로 치환하는 방법이 있다. 이러한 방법의 반응메카니즘은 반응식 1과 같다.
<반응식 1>
1단계 : 4 RCOOH + 3 LiAlH4 -----> [(RCH2O)4Al]Li + 2 LiAlO2 + 4 H2
2단계 : [(RCH2O)4Al]Li + 4 H2O -----> 4 RCH 2 OH + LiOH + Al(OH3)
"중합성치환기 부착제"라 함은, CH2=CR- 모이어티를 갖는 중합성치환기를 "생분해성 폴리머의 폴리올 화합물"의 -OH 기에 결합시킬 수 있는 작용제를 의미한다. 상기 R은, 예를 들면, -H, -CH3, -CF3, 벤젠기, 피리딘기(pyridine group), 또는 이미다졸기(imidazole group)일 수 있다. 상기 중합성 치환기는, 예를 들면, CH2=CH-, CH2=C(CH3)-, CH2=CH-COO-, CH2=C(CH3)-COO-, 또는 이들의 조합일 수 있다.
이러한 "중합성치환기 부착제"로서는, 예를 들면, 화학식 2로 표시되는 화합물이 사용될 수 있다.
<화학식 2>
Figure 112005009780553-pat00012
화학식 2에서, R은 -H, -CH3, -CF3, 벤젠기, 피리딘기, 또는 이미다졸기일 수 있으며, X는 예를 들면, F, Cl, Br, I 등과 같은 할로겐 원자이다. 화학식 2의 화합물의 구체적인 예로서는, 메타크릴로일클로라이드(methacryloyl chloride), 아크릴로일클로라이드(acryloyl chloride), 또는 이들의 조합이 있다.
본 발명의 생분해성 매크로모노머 제조 방법에 있어서의 반응메카니즘을, 중합성치환기 부착제로서 화학식 2의 화합물을 사용하는 경우를 예를 들어 설명하면, 다음과 같다. 화학식 2의 화합물로터 X 원자가 떨어져 나오고, 생분해성 폴리머의 폴리올 화합물의 히드록시기(-OH)로부터 H 원자가 떨어져 나온 다음, 상기 X가 결합되어 있던 화학식 2 화합물의 결합위치와 상기 H 원자가 결합되어 있던 폴리올 화합물의 결합위치가 서로 결합되어 매크로모노머를 형성하게 된다. 상기 X와 상기 H가 결합하여 HX를 형성할 수 있다.
더욱 구체적인 예로서, 생분해성 폴리머의 폴리올 화합물로서 PCL-디올을 사용하고, 중합성치환기 부착제로서 메타크릴로일 클로라이드를 사용한 경우의 반응메카니즘은 반응식 2에 표시하였다.
<반응식 2>
Figure 112005009780553-pat00013
반응식 2에서, PCL-디올의 두개의 히드록시기로부터 수소원자가 떨어져 나오고, 메타크릴로일클로라이드로부터 염소원자가 떨어져 나온다. 메타크릴로일기(염소원자를 잃은 메타크릴로일클로라이드)는 PCL-디올의 히드록시기 사이트에 결합된다. 그리하여, 양 말단에 두개의 "중합성치환기 CH2=C(CH3)-COO-" 를 갖는 PCL 매크로모노머가 생성된다. PCL-디올의 히드록시기로부터 떨어져 나온 수소원자와 메타크릴로일클로라이드로부터 떨어져 나온 염소원자는 HCl을 형성한다.
본 발명의 생분해성 매크로모노머 제조 방법은 액상의 용매(반응매질) 중에서 수행될 수 있다. 상기 반응매질은 생분해성 폴리머의 폴리올 화합물과 중합성치환기 부착제를 용해할 수 있는 물질이다. 상기 반응매질로서는, 예를 들면, 클로로포름, 디옥산, 아세토니트릴, 에탄올, 물, 완충용액 등이 사용될 수 있다.
상기 반응매질에 투입되는 생분해성 폴리머의 폴리올 화합물의 양은 특별히 제한되지는 않는다. 다만, 생분해성 폴리머의 폴리올 화합물의 투입량이 너무 작으면 가교결합이 잘 일어나지 않아 MIP 물성이 나빠질 수 있고, 너무 크면 MIP 내에서 기능성 모노머의 인식능력이 저하될 수 있다. 이러한 점을 고려하여, 상기 반응매질에 투입되는 생분해성 폴리머의 폴리올 화합물의 양은, 통상적인 예를 들면, 상기 반응매질 100 중량부를 기준으로 하여, 약 40 내지 약 60 중량부일 수 있다.
상기 반응매질에 투입되는 중합성치환기 부착제의 양은 특별히 제한되지는 않는다. 다만, 중합성치환기 부착제의 투입량이 너무 작으면 가교결합이 잘 일어나지 않아 MIP 물성이 나빠질 수 있고, 너무 크면 MIP 내에서 기능성 모노머의 인식능력이 저하될 수 있다. 이러한 점을 고려하여, 상기 반응매질에 투입되는 중합성치환기 부착제의 양은, 통상적인 예를 들면, 상기 반응매질 100 중량부를 기준으로 하여, 약 40 내지 약 60 중량부일 수 있다.
상기 반응매질에 투입되는, 생분해성 폴리머의 폴리올 화합물의 양과 중합성치환기 부착제의 양의 비는, 특별히 제한되지는 않으나, 예를 들면, 당량비일 수 있다. 또는, 중합성 치환기 부착제가 과량으로 투입될 수도 있다.
본 발명의 생분해성 매크로모노머 제조 방법의 반응온도는 특별히 제한되지 않는다. 다만, 상기 반응온도가 너무 낮으면 매크로모노머의 수율이 낮아질 수 있고, 너무 높으면 생분해성 고분자의 부반응이 일어날 수 있다. 이러한 점을 고려하여, 상기 반응온도는 상온 내지 약 80 ℃일 수 있다.
본 발명의 생분해성 매크로모노머의 제조 방법의 반응시간은 특별히 제한되지 않으며, 반응이 종료되기에 충분한 시간이면 된다. 예를 들면, 상기 반응시간은 약 3 내지 약 30 시간일 수 있다.
상기 반응매질은, HCl과 같은 산성물질을 제거하기 위한 스캐빈저(scavenger)를 더 포함할 수 있다. 생분해성 매크로모노머 생성과정에서 발생할 수 있는 염화수소와 같은 산성물질은 생분해성 매크로모노머의 변성을 초래할 수 있다. 변성된 생분해성 매크로모노머로부터 제조된 MIP는 생체 내에서 사용되기가 어렵다. 스캐빈저를 사용하여 HCl과 같은 산성물질을 제거하므로써 이러한 현상을 방지할 수 있다.
스캐빈저의 투입량이 너무 작으면 투입의 효과가 미미할 수 있고, 너무 크면 정제 후에도 잔류하게 되어 생분해성 매크로모노머의 순도를 저하시킬 수 있다. 이러한 점을 고려하여, 스캐빈저의 투입량은 통상적으로, 상기 반응매질 100 중량부를 기준으로 하여, 약 20 내지 약 25 중량부일 수 있다. 더욱 바람직하게는, 스캐빈저의 투입량은 생분해성 폴리머의 폴리올 화합물의 몰수의 약 2.5 배일 수 있다.
(4) 생분해성 MIP 제조 방법
이하에서는, 본 발명의 생분해성 MIP 제조 방법을 상세히 설명한다.
본 발명의 생분해성 MIP 제조 방법은, 템플릿; 기능성 모노머; 및 생분해성 매크로모노머를 반응시켜, "템플릿-기능성 모이어티-고분자 매트릭스" 복합체를 형성시키는 단계; 및 상기 복합체로부터 템플릿을 제거하는 단계를 포함한다.
상기 복합체 형성 단계는, 템플릿; 기능성 모노머; 및 생분해성 매크로모노머를 혼합하므로써 수행된다. 이 단계에서, 기능성 모노머는, 공유결합 또는 비공유결합(예를 들면, 수소결합, 정전기적 인력, 소수성결합 등)에 의하여, 템플릿의 상호작용 사이트에 결합된다. 그리고, 생분해성 매크로모노머는, 가교중합에 의하여, "템플릿-기능성 모노머" 복합체 주위에, 고분자 매트릭스를 형성한다. 또한, 기능성 모노머와 생분해성 매크로모노머의 중합을 통하여, 기능성 모노머는 고분자 매트릭스에 결합된다. 이러한 반응메카니즘을 통하여, 템플릿; 기능성 모노머; 및 생분해성 매크로모노머는 "템플릿-기능성 모이어티-고분자 매트릭스" 복합체를 형성한다.
상기 템플릿은, 본 발명의 MIP에 각인시키고자 하는 임의의 분자 또는 원자단이다. 상기 템플릿은, MIP의 용도에 따라, 임의로 선택할 수 있다. 상기 기능성 모노머는, 선택된 템플릿의 상호작용 사이트의 종류에 적합하게 선택될 수 있다. 기능성 모노머와 생분해성 매크로모노머는 앞에서 상세히 설명한 바와 같다.
상기 복합체 형성 단계에서, 템플릿, 기능성 모노머 및 생분해성 매크로모노머의 혼합비는 특별히 제한되지 않으며, 당업자에 의하여 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 템플릿과 기능성 모노머의 비율에 있어서, 템플릿의 사용가능한 모든 상호작용 사이트가 기능성 모노머와 결합될 수 있도록, 기능성 모노머를 당량비 이상으로 투입할 수 있다. 생분해성 매크로모노머의 투입량은, 예를 들면, 원하는 분자량의 고분자 매트릭스를 형성하기에 충분하도록 결정될 수 있다.
상기 복합체 형성 단계는, 액상의 용매(반응매질) 중에서 수행될 수 있다. 상기 반응매질은 템플릿, 기능성 모노머 및 생분해성 매크로모노머를 용해시킬 수 있는 물질이다. 상기 반응매질은 선택된 템플릿, 기능성 모노머 및 생분해성 매크로모노머의 성분에 따라 적합하게 선태될 수 있다. 상기 반응매질은, 예를 들면, 클로로포름, 디옥산, 아세토니트릴, 에탄올, 물, 완충용액, 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 반응매질의 사용량은 특별히 제한되지 않으며, 반응이 원활하게 진행되기에 적절하도록 당업자가 용이하게 선택할 수 있다. 예를 들면, 상기 반응매질은, 투입된 템플릿, 기능성 모노머 및 생분해성 매크로모노머가 충분한 용해도를 유지할 수 있을 정도의 양으로 사용될 수 있다.
상기 복합체 형성 단계의 반응온도는 특별히 제한되지 않는다. 기능성 모노머 및 생분해성 매크로모노머의 중합을 촉진시키기 위하여, 상기 복합체 형성 단계를 열중합 방식에 의하여 수행할 수도 있다. 상기 열중합 과정의 가열온도는, 사용된 템플릿, 기능성 모노머 및 생분해성 매크로모노머의 변성을 초래하지 않도록 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들면, 상기 가열온도는, 약 20 내지 약 60 ℃일 수 있다.
상기 복합체 형성 단계는, 기능성 모노머 및 생분해성 매크로모노머의 중합을 촉진시키기 위하여, 광중합 방식에 의하여 수행될 수도 있다. 예를 들면, 템플릿, 기능성 모노머 및 생분해성 매크로모노머를 포함하는 혼합물에 광중합개시제를 첨가하고 UV광을 조사하므로써, 광중합 반응을 일으킬 수 있다.
상기 복합체 형성 단계는, (a) 템플릿; 및 기능성 모노머를 반응시켜 "템플릿-기능성 모노머" 복합체를 형성하는 단계; 및 (b) 상기 "템플릿-기능성 모노머" 복합체와 생분해성 매크로모노머를 반응시켜 "템플릿-기능성 모이어티-고분자 매트릭스" 복합체를 형성시키는 단계를 포함할 수도 있다. 이 경우에, "템플릿-기능성 모노머" 복합체의 형성 단계와 고분자 매트릭스 형성 단계를 분리하므로써, "템플릿-기능성 모노머" 복합체 형성의 신뢰도를 더욱 향상시킬 수 있다.
본 발명의 생분해성 MIP 제조 방법에 있어서, 상기 템플릿 제거 단계는 "템플릿-기능성 모이어티-고분자 매트릭스" 복합체로부터 템플릿을 제거하는 단계이다. 앞에서 설명한 바와 같이, 템플릿과 기능성 모이어티의 결합은 공유결합 또는 비공유결합일 수 있다. 이러한 템플릿과 기능성 모이어티의 결합을 깨기 위하여, 예를 들면, MIP에 손상을 입히지 않고 템플릿만 녹일 수 있는 용매를 사용할 수 있다. 이러한 용매로서는, 예를 들면, 아세토니트릴; 또는 아세토니트릴과 아세트산의 혼합용액이 있다. 기타 다양한 방법들이, 공지된 문헌에 자세하게 소개되어 있다.
이하에서는, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위가 하기의 실시예로 제한되는 것은 아니다.
<실시예>
실시예 1~3 ----- PCL 디(트리)메타크릴레이트의 제조
실시예 1, 2 및 3에서는, 각각, 수평균분자량이 900인 PCL 트리올(미국 Aldrich사), 수평균분자량이 1250인 PCL 디올(미국 Aldrich사) 및 수평균분자량이 2000인 PCL 디올(미국 Aldrich사)을 사용하였다. 중합성치환기 부착제로서는, 실시예 1, 2 및 3 공히, 메타크릴로일클로라이드를 사용하였다. 실시예 1, 2 및 3의 제조과정은 공통적으로 다음과 같다.
클로로포름 40 ml에 PCL 폴리올을 용해시킨 다음, 이 용액에 메타크릴로일클로라이드 및 트리에틸아민(HCl 스캐빈저)을 용해시켰다. 이때, PCL 폴리올의 농도는 2 mM 이었으며, 메타크릴로일클로라이드의 농도는 4.5 mM 이었으며, 트리에틸아민의 농도는 4.5 mM 이었다. 이렇게 얻은 혼합물을, 80 ℃에서 3 시간 동안 교반시켰다. 이렇게 얻은 용액을, 필터로 여과하여 침전물을 분리한 후, 500 ml의 헥산(hexane)을 투입하여 정제한 다음, 상온에서 24 시간 동안 건조하여, PCL 매크로머를 얻었다.
도 2에, 실시예 3에서 얻은 PCL 매크로머의 H-NMR 분석결과를 도시하였다. 도 2에서, (a)는 PCL 디메타크릴레이트의 구조식이고, (b)는 실시예 3에서 얻은 PCL 매크로머의 H-NMR 분석결과이다. 도 2의 (b)에서, a, b, c, d, e, f 피크와 CH2=C(CH3)- 피크를 확인할 수 있다. a, b, c, d, e, f 피크는 (a)의 구조식에서 PCL 주쇄의 각 성분에 대응된다. 그러므로, 도 2로부터, 실시예 3에서 얻은 PCL 매크로머가, CH2=C(CH3)- 모이어티 및 PCL 주쇄를 갖는 PCL 디메타크릴레이트임을 알 수 있다. 이로부터, 본 발명의 방법을 통하여 생분해성 매크로모노머를 얻을 수 있다는 것을 알 수 있다.
실시예 4~6 ----- PCL 디(트리)아크릴레이트의 제조
실시예 4, 5 및 6에서는, 각각, 수평균분자량이 900인 PCL 트리올, 수평균분자량이 1250인 PCL 디올 및 수평균분자량이 2000인 PCL 디올을 사용하였다. 중합성치환기 부착제로서는, 실시예 4, 5 및 6 공히, 아크릴로일클로라이드를 사용하였다. 실시예 4, 5 및 6의 제조과정은 공통적으로 다음과 같다.
클로로포름 40 ml에 PCL 폴리올을 용해시킨 다음, 이 용액에 메타크릴로일클로라이드 및 트리에틸아민(HCl 스캐빈저)을 용해시켰다. 이때, PCL 폴리올의 농도는 2 mM 이었으며, 메타크릴로일클로라이드의 농도는 4.5 mM 이었으며, 트리에틸아민의 농도는 4.5 mM 이었다. 이렇게 얻은 혼합물을, 80 ℃에서 3 시간 동안 교반시켰다. 이렇게 얻은 용액을, 필터로 여과하여 침전물을 분리한 후, 500 ml의 헥산(hexane)을 투입하여 정제한 다음, 상온에서 24 시간 동안 건조하여, PCL 매크로머를 얻었다.
도 3에, 실시예 6에서 얻은 PCL 매크로머의 H-NMR 분석결과를 도시하였다. 도 3에서, (a)는 PCL 디아크릴레이트의 구조식이고, (b)는 실시예 6에서 얻은 PCL 매크로머의 H-NMR 분석결과이다. 도 3의 (b)에서, a, b, c, d, e, f 피크와 CH2=CH- 피크를 확인할 수 있다. a, b, c, d, e, f 피크는 (a)의 구조식에서 PCL 주쇄의 각 성분에 대응된다. 그러므로, 도 3로부터, 실시예 6에서 얻은 PCL 매크로머가, CH2=CH- 모이어티 및 PCL 주쇄를 갖는 PCL 디아크릴레이트임을 알 수 있다. 이로부터, 본 발명의 방법을 통하여 생분해성 매크로모노머를 얻을 수 있다는 것을 알 수 있다.
도 4에는 PCL 디올과 실시예 6에서 얻은 PCL 디아크릴레이트의 FT-IR 분석결과를 도시하였다. 도 4에서, (a)는 PCL 디올의 FT-IR 분석결과이고, (b)는 실시예 6에서 얻은 PCL 디아크릴레이트의 FT-IR 분석결과이다. 도 4의 (a)와 (b)는 PCL 주쇄에 해당하는 피크를 공통적으로 갖고 있으나, 점선원으로 표시한 부분에서 서로 다른 모양의 피크를 보여주고 있다. 이로부터, PCL 디올이 PCL 디아크릴레이트로 전환되었음을 알 수 있다.
실시예 7~12 ----- PCL 디메타크릴레이트를 사용한 MIP 제조
실시예 7~12는, 각각, 생분해성 매크로모노머로서 실시예 1~6에서 제조한 PCL 매크로모노머를 사용하고, 템플릿으로서 테오필린(theophylline)을 사용하고, 기능성 모노머로서 아크릴산을 사용하였다.
테오필린 0.01 g을 10 ml의 클로로포름에 용해시킨 후, 아크릴산 0.2 ml를 첨가하였다. 이렇게 얻은 용액에, PCL 매크로모노머 0.4 g과, 광개시제로서 2,2-디메틸-2-페닐아세토페논(2,2-dimethyl-2-phenylacetophenone) 0.1 g을 1-비닐-2-피롤리디논(1-vinyl-2-pyrrolidinone) 1 ml에 용해시킨 후 이 용액 0.1 ml를 첨가한 후, 365 nm 의 자외선을, 0.5 시간 동안 조사하므로써, 템플릿-기능성 모이어티-고분자 매트릭스 복합체를 생성시켰다.
그 다음, 템플릿인 테오필린을 제거하기 위하여, 아세토니트릴 용액, 또는 아세토니트릴과 아세트산의 혼합용액(혼합중량비 4:1) 중에, 템플릿-기능성 모이어티-고분자 매트릭스 복합체를 24 시간 동안 담그어서, 템플릿을 용해시켰다.
이렇게 제조된 실시예 7~12의 생분해성 MIP에 대하여 겔함량 분석을 실시하여, 고분자 매트릭스의 가교결합 정도를 평가하였다. 겔함량 분석은, 회수된 MIP를 디옥산에 24 시간 동안 담그어서, 회수된 MIP에 잔류하는 미중합 매크로모노머를 용해시켜 제거한 후, 용해되지 않은 MIP의 무게를 측정하므로써, 수행되었다.
겔함량 분석결과, 실시예 7~12에서 제조된 MIP의 겔함량은, 각각, 92, 93, 92, 94, 93 및 93 중량% 이었다. 이로부터, 본 발명의 MIP에 있어서, 생분해성 매크로모노머가 가교결합을 통하여 고분자 매트릭스를 잘 형성하였다는 것을 알 수 있다.
본 발명에서는, 생분해성 매크로모노머, 생분해성 매크로모노머 제조 방법, 생분해성 MIP 제조 방법을 제공하였다. 그러한, 생분해성 매크로모노머와 생분해성 MIP 제조 방법을 사용하여 제조될 수 있는, 본 발명의 MIP는, 생분해성 매크로모노 머의 중합체인 생분해성 고분자 매트릭스를 갖기 때문에, 우수한 생분해성을 갖는다.

Claims (7)

  1. CH2=CR- 모이어티를 갖는 중합성치환기를 갖는 생분해성 폴리머인 생분해성 매크로모노머의 중합체인 고분자 매트릭스; 및 상기 고분자 매트릭스에 결합되어 있는 기능성 모이어티;를 포함하며, 상기 R은 -H, -CH3, -CF3, 벤젠기, 피리딘기(pyridine group), 또는 이미다졸기(imidazole group)인, 생분해성 MIP.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 CH2=CR- 모이어티를 갖는 중합성치환기는, CH2=CH-, CH2=C(CH3)-, CH2=CH-COO-, CH2=C(CH3)-COO-, 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 생분해성 MIP.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 생분해성 폴리머가, PCL(poly(ε-caprolactone)); PLA(polylactide); PGA(polyglycolide); 폴리발레로락톤(polyvalerolactone); 폴리트리메틸렌카보네이트(polytrimethylene carbonate); 폴리(p-디옥사논)(poly(p-dioxanone); PHA(polyhydroxyalkanoates); 폴리프로필렌퓨마레이트(polypropylene fumarate); 폴리(오르쏘-에스테르)(poly(ortho-esters)); 폴리안하이드라이드(polyanhydrides); 폴리(알킬시아노아크릴레이트)(poly(alkylcyanoacrylates)); 폴 리(아미노액시드)(poly(amino acids)); 폴리사카라이드(polysaccharides), 이들의 공중합체, 이들의 유도체, 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 생분해성 MIP.
  4. CH2=CR- 모이어티를 갖는 중합성치환기를 갖는 생분해성 폴리머로서, 상기 R이 -H, -CH3, -CF3, 벤젠기, 피리딘기, 또는 이미다졸기인, 생분해성 매크로모노머.
  5. 생분해성 폴리머의 폴리올 화합물을 중합성치환기 부착제와 반응시켜, 상기 중합성치환기 부착제를 상기 생분해성 폴리머의 폴리올 화합물의 히드록시기에 결합시키는 단계를 포함하는, 생분해성 매크로모노머 제조 방법.
  6. 템플릿; 기능성 모노머; 및 생분해성 매크로모노머를 반응시켜, 템플릿-기능성 모이어티-고분자 매트릭스 복합체를 형성시키는 단계; 및
    상기 복합체로부터 템플릿을 제거하는 단계를 포함하는, 생분해성 MIP 제조 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 복합체 형성 단계가, (a) 템플릿; 및 기능성 모노머를 반응시켜 템플릿-기능성 모노머 복합체를 형성하는 단계; 및 (b) 상기 템플릿-기능성 모노머 복합체와 생분해성 매크로모노머를 반응시켜 템플릿-기능성 모이어티-고분자 매트릭스 복합체를 형성시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 생 분해성 MIP 제조 방법.
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