KR100629185B1 - 인간 리조포스파티드산 수용체 물질 및 그 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 (1) 인간 리보포스파티드산(인간 LPA) 수용체, (2) 인간 LPA 수용체 단백질을 이용하는 길항제 또는 작동약의 스크리닝 방법, (3) 인간 LPA 수용체를 함유하는 LPA 저해제, (4) 인간 LPA 수용체의 제조 방법, (5) 인간 LPA 수용체의 모노 또는 폴리클로날 항체, (6) 인간 LPA 수용체를 코드하는 cDNA, (7) 상기 cDNA로 이루어지는 복제 또는 발현 벡터, 및 (8) 상기 복제 또는 발현 벡터에서 형질 전환된 숙주 세포에 관한 것이다.
Description
본 발명은 리조포스파티드산(LPA) 수용체 및 그 용도에 관한 것이다. 보다 자세히 말하면, (1) 인간 LPA 수용체, (2) 인간 LPA 수용체 단백질을 이용하는 인간 LPA산 유사 물질, 인간 LPA 길항 물질, 인간 LPA 수용체에 반응하는 LPA 이외의 인지질에 대한 길항 물질 또는 작동 물질의 스크리닝 방법, (3) 인간 LPA 수용체를 함유하는 LPA 저해제 또는 인간 LPA 이외의 인지질에 대한 저해제, (4) 인간 LPA 수용체의 제조 방법, (5) 인간 LPA 수용체의 모노클로날 또는 폴리클로날 항체, (6) 인간 LPA 수용체를 코드하는 cDNA, (7) 상기 cDNA로 이루어지는 복제 또는 발현 벡터 및 (8) 상기 복제 또는 발현 벡터로 형질 전환된 숙주 세포에 관한 것이다.
LPA 수용체는 LPA와 결합하여, 세포 내에 시그널을 전하고, 세포 증식, 혈관 세포의 탈분화, 세포의 증식 억제 등, 여러 가지 생리 현상을 일으킨다는 것이 알려져 있다. 따라서, 인간 LPA 수용체를 얻을 수 있으면 그 자체를 이용하여, 혈관 경련 등의 의약품, 진단약으로서 응용을 기대할 수 있을 뿐만 아니라, 새로운 타입의 LPA 수용체 길항제 등의 의약품의 스크리닝이나 평가 등 폭넓게 의약품의 개발에 이용할 수 있을 것으로 예상된다. LPA 수용체는 여러 개 존재하는 것이 알려져 있지만, 어느 종의 LPA 수용체에 관해서는 인간형은 아직 분리되어 있지 않아, 그 작용 및 구조는 명확하지 않다.
세포는 증식 인자, 호르몬, 신경 전달 물질 등의 생리 활성 물질을 수용체를 통해 인식하여, 여러 가지로 응답한다. 세포막 상에 존재하는 LPA 수용체는 LPA와 결합하여, 동 수용체에 공역(共役)한 G 단백질을 통해 세포 내에 시그널을 전한다. LPA 수용체에 공역할 수 있는 G 단백질로서는 Gi, Gq 등이 알려져 있고, 동 수용체는 세포 증식 항진 작용, 또는 반대인 증식 억제 작용 등의 응답에 관여한다고 한다. 또한, G 단백질의 하류에는 MAP-키나제계가 연동하고 있어, LPA 수용체는 다채로운 시그널을 전달하는 것을 알 수 있게 되었다.
LPA를 리간드로 하는 수용체는 이미 마우스나 아프리카 발톱 개구리(South African Clawed Frog)로부터 분리되고 있다. 예컨대, Tigyi 등은 LPA 수용체를 아프리카 발톱 개구리의 난모(卵母) 세포로부터 최초로 얻었으며, 이것은 PSP24형 LPA 수용체라 불리고 있다(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
93, 14367-l4372, 1996). 또한, 마우스로부터 다른 타입의 LPA 수용체가 클로닝되고 있으며, 이것은 vzg-1이라 불리고 있다(J. Cell. Biol.
135, 1071-1083, 1996).
인간에서 유래하는 LPA 수용체에 관해서는 vzg-1의 상동체인 Edg-2(Biochem. Bioph. Res. Commun., 231, 619-622, 1997)가 보고되어 있지만, 인간에서의 PSP24형에 관한 보고는 없다.
발명의 개요
본 발명자는 아프리카 발톱 개구리의 난모 세포에 발현되는 PSP24형 LPA 수용체의 인간에서의 대응체를 클론화하는 것을 목적으로 하여 예의 검토를 거듭한 결과, 인간에서 유래하는 뇌조직으로부터 PSP24형 인간 LPA 수용체를 코드하는 cDNA의 클론화 및 상기 LPA 수용체의 전체 아미노산 서열의 결정에 성공하였다.
핵산 서열 데이터 베이스에 등록되어 있는 이미 알려진 핵산 서열에 대하여 BLASTN에 의해, 또는 아미노산 서열 데이터 베이스에 등록되어 있는 이미 알려진 폴리펩티드의 아미노산 서열에 대하여 BLASTP에 의해 검색한 결과, PSP24형 인간 LPA 수용체를 코드하는 핵산 서열과 일치하는 서열은 없었다. 또한, 소수성 플롯에 의한 해석으로부터, 상기 LPA 수용체의 폴리펩티드는 7회 막관통 영역을 갖는 것을 예상할 수 있었다. 이로부터, 상기 폴리펩티드는 신규한 막단백질임이 판명되었다.
본 발명은
(1) 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열, 그 상동체, 단편 또는 그 상동체의 단편으로 이루어지는 단백질,
(2) 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열 또는 그 상동체로 이루어지는 인간 리조포스파티드산(인간 LPA) 수용체,
(3) 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 단백질을 이용하는 것을 특징으로 하는 인간 LPA산 유사 물질, 인간 LPA 길항 물질, 인간 LPA 수용체에 반응하는 LPA 이외의 인지질에 대한 길항 물질 또는 작동 물질의 스크리닝 방법,
(4) 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 단백질을 유효 성분으로서 함유하는 인간 LPA산 저해제, 또는 인간 LPA 이외의 인지질에 대한 저해제,
(5) 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 단백질을 코드하는 DNA를 포함하는 발현 벡터로 형질 전환된 세포를 배양하여, 배양물로부터 상기 단백질을 채취함으로써 이루어지는 인간 LPA 수용체의 제조 방법,
(6) 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 단백질 또는 그 단백질의 부분 서열로 이루어지는 펩티드의 모노클로날 또는 폴리클로날 항체,
(7) 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 폴리펩티드를 코드하는 cDNA,
(8) 서열 번호 2에 기재된 염기 서열을 갖는 상기 (7)에 기재된 cDNA, 또는 그 서열에 선택적으로 하이브리드화하는 단편,
(9) 서열 번호 3에 기재된 염기 서열을 갖는 상기 (7)에 기재된 cDNA, 또는 그 서열에 선택적으로 하이브리드화하는 단편,
(10) 상기 (6) 내지 (9) 중 어느 하나에 기재된 cDNA로 이루어지는 복제 또는 발현 벡터, 및
(11) 상기 (10)에 기재된 복제 또는 발현 벡터에서 형질 전환된 숙주 세포
에 관한 것이다.
에 관한 것이다.
본 발명은 실질적으로 순수한 형태인 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드, 그 상동체, 그 서열의 단편 및 그 상동체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이들의 폴리펩티드를 코드하는 cDNA에 관한 것이다. 보다 구체적으로는 서열 번호 2로 표시되는 염기 서열에 관한 것이다.
하이브리드화하는 cDNA에는 상기 서열의 상보 서열도 포함된다.
하이브리드화시키기 위한 조건은 스트린젠트(stringent)인 것이 바람직하다.
서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드의 상동체란, 일반적으로 적어도 20 개, 바람직하게는 적어도 30 개, 예컨대 40, 60 또는 100 개의 연속된 아미노산 영역에서, 적어도 70%, 바람직하게는 적어도 80 또는 90%, 보다 바람직하게는 95% 이상 상동성인 것으로, 그와 같은 상동체는 이후 본 발명의 폴리펩티드로서 기재된다.
또한, 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드의 단편, 또는 이들의 상동체의 단편이란, 적어도 10 아미노산, 바람직하게는 적어도 15 아미노산, 예컨대 20, 25, 30, 40, 50 또는 60 아미노산 부분을 의미한다.
서열 번호 2 또는 3으로 표시되는 염기 서열을 갖는 cDNA에 선택적으로 하이브리드화하는 cDNA란, 일반적으로 적어도 20 개, 바람직하게는 적어도 30 개, 예컨대 40, 60 또는 100 개의 연속된 염기 서열 영역에서, 적어도 70%, 바람직하게는 적어도 80 또는 90%, 보다 바람직하게는 95% 이상 상동성인 것으로, 그와 같은 cDNA는 이후 본 발명의 cDNA로서 기재된다.
서열 번호 2로 표시되는 염기 서열을 갖는 cDNA의 단편이란, 적어도 10 염기, 바람직하게는 적어도 15 염기, 예컨대 20, 25, 30 또는 40 염기 부분을 의미하며, 그와 같은 단편도 본 발명의 cDNA에 포함된다.
또한, 본 발명에는 본 발명의 폴리펩티드를 발현시키기 위한 조건 하에서, 본 발명의 숙주 세포를 배양함으로써 이루어지는 본 발명의 폴리펩티드의 제조 방법도 포함된다. 배양은 본 발명의 폴리펩티드가 발현되어, 숙주 세포로 제조되는 조건 하에서 행해지는 것이 바람직하다.
본 발명의 cDNA는 상기와 같은 벡터의 안티센스 영역에 삽입함으로써 안티센스 mRNA를 제조할 수도 있다. 이러한 안티센스 mRNA는 세포 중의 본 발명의 폴리펩티드의 레벨을 제어하는 데에 이용할 수도 있다.
본 발명은 본 발명에서 폴리펩티드의 모노클로날 또는 폴리클로날 항체도 포함한다. 또한, 본 발명에서 폴리펩티드의 모노클로날 또는 폴리클로날 항체의 제조 방법도 포함한다. 모노클로날 항체는 본 발명의 펩티드 또는 그 단편을 항원으로서 이용하여, 통상의 하이브리도마의 기술에 의해 제조할 수 있다. 폴리클로날 항체는 숙주 동물(예컨대, 래트 또는 토끼 등)에 본 발명의 폴리펩티드를 접종하여 면역 혈청을 회수하는 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에는 본 발명의 폴리펩티드, 그 항체와 약학적으로 허용되는 부형제 및/또는 담체를 함유하는 약학적 조성물도 포함된다.
본 발명의 폴리펩티드로서는 서열 번호 1 아미노산 서열을 갖는 것 이외에, 그 일부가 결손된 것(예컨대, 서열 번호 1 중, 생물 활성의 발현에 필수적인 부분만으로 이루어지는 폴리펩티드 등), 그 일부가 다른 아미노산과 치환된 것(예컨대, 물성이 유사한 아미노산으로 치환된 것), 및 그 일부에 다른 아미노산이 부가 또는 삽입된 것도 포함된다.
잘 알려진 바와 같이, 하나의 아미노산을 코드하는 코돈은 1∼6 종류(예컨대, Met는 1 종류, Leu는 6 종류) 알려져 있다. 따라서, 폴리펩티드의 아미노산 서열을 바꾸지 않고서 cDNA의 염기 서열을 바꿀 수 있다.
본 발명의 cDNA에는 서열 번호 1로 표시되는 폴리펩티드를 코드하는 모든 염기 서열군이 포함된다. 염기 서열을 바꿈으로써, 폴리펩티드의 생산성이 향상되는 경우가 있다.
서열 번호 2로 특정되는 cDNA는 본 발명의 cDNA의 한 형태이며, 천연형 서열을 나타낸다.
서열 번호 3으로 표시되는 cDNA는 서열 번호 2로 특정되는 cDNA에 천연의 비번역 부분을 가한 서열을 나타낸다.
서열 번호 2 또는 3 중에 나타내는 염기 서열을 갖는 cDNA의 제조는 예컨대 다음의 방법에 따라서 행해진다.
인간 LPA 수용체의 cDNA 클로닝
일반적으로는 인간 성인 뇌조직, 인간 신장 조직 등으로부터, 또는 여러 가지 인간 세포주 등으로부터 TRIzol 시약(등록 상표, GIBCO BRL에서 판매)를 이용하여 전체 RNA를 추출하고, mRNA 퓨리피케이션 키트(mRNA Purification Kit)(상품명, Pharmacia에서 판매) 등을 이용하여 poly(A)+ RNA를 정제할 수 있다. 가블러 등의 방법(Gene, 25, 263, 1983) 또는 시판되는 cDNA 합성 키트를 이용하여 cDNA를 제조하고, 필요에 따라서 장(長)염기쌍인 것을 분별한 후, 플라스미드 벡터(예컨대 PUC19) 또는 λ 파지 벡터(예컨대, λ gt11)에 도입할 수 있다.
이와 같이 하여 제조된 cDNA 라이브러리로부터 통상의 방법에 준하여, 표지프로브를 이용하여 콜로니 하이브리드화 또는 플라크 하이브리드화 등으로 스크리닝하여, PSP24형 인간 LPA 수용체의 전부 또는 그 일부를 포함하는 cDNA 단편을 포함하는 클론을 선별할 수 있다. 또한, 필요에 따라 상기 cDNA를 다른 벡터 등에 재클로닝함으로써 PSP24형 인간 LPA 수용체 cDNA를 분리할 수 있다. 또한, 이와는 전혀 다른 방법으로서, 상기와 같이 cDNA를 제조하고, 아프리카 발톱 개구리로부터 분리된 cDNA 서열을 바탕으로 프라이머를 제조하며, PCR법에 의해 PSP24형 인간 LPA 수용체 cDNA의 부분 길이를 클로닝하고, 또한 이것을 이용하여 전체 길이의 클로닝을 행할 수 있다.
도 1은 본 발명의 인간 LPA 수용체의 CHO 세포에서의 발현의 노던 하이브리드화의 결과를 나타낸다.
이하에 본 발명의 실시예를 들어 구체적으로 설명하지만, 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1: 폴리(A)
+
RNA 및 cDNA의 조제
인간 성인 뇌조직으로부터 TRIzol 시약(등록 상표, GIBCO BRL에서 판매)를 이용하여 전체 RNA를 추출하고, mRNA Purification Kit(상품명, Pharmacia에서 판매)를 이용하여 폴리(A)+ RNA를 정제하였다.
이 폴리(A)+ RNA를 바탕으로 마라톤 cDNA 앰플리피케이션(Marathon cDNA Amplification Kit)(상품명, Clontech사에서 판매))에 의해 cDNA를 합성하였다.
실시예 2: PSP24형 인간 LPA 수용체의 부분 클로닝
아프리카 발톱 개구리의 난모 세포로부터 얻은 LPA 수용체(PSP24)의 염기 서열 정보에 기초하여, 센스, 안티센스 각각 18 개씩의 프라이머를 제조하고, 이 프라이머 사이에서 PCR를 행하였다. 그 중 어느 프라이머의 조합에서 인간 PSP24형 클론의 부분 단편이라고 생각되는 밴드가 증폭되었다. 이 PCR에 이용한 프라이머의 세트를 이하에 나타낸다.
아프리카 발톱 개구리 PSP24 프라이머# 15: 5'-TTCCT TATTATTGTACAGAGGCAGG -3'(25량체)(서열 번호 4), 아프리카 발톱 개구리 PSP24 프라이머# 21: 5'-AAGAGAATCAAAATAGTGGTGAAGG-3'(25량체)(서열 번호 5).
증폭된 cDNA를 아가로스 전기 영동으로 분획한 후, pT7Blue-2 T-벡터(상품명, Novagen에서 판매)에 연결하고, 대장균 DH5a로 형질 전환하여 플라스미드를 조제하였다. 그리고, 이 DNA의 전체 염기 서열을 결정하였다. 결정한 염기 서열을 핵산 서열 데이터 베이스에 등록되어 있는 이미 알려진 핵산 서열에 대하여 BLASTN에 의해, 또 결정한 염기 서열을 번역한 아미노산 서열을 아미노산 서열 데이터 베이스에 등록되어 있는 이미 알려진 폴리펩티드의 아미노산 서열에 대하여 BLASTP에 의해 검색한 결과, 아프리카 발톱 개구리 PSP24형 LPA 수용체와 상동성을 나타내고, 또한 결정된 DNA의 핵산 서열 및 아미노산 서열과 일치하는 서열은 없었다. 이 점에서, 이 PCR 산물은 신규 유전자의 부분 길이임이 판명되었다.
실시예 3: 인간 PSP24형 LPA 수용체의 전체 길이 클로닝
이어서, 마라톤 cDNA 앰플리피케이션(Marathon cDNA Amplification kit(상품명, Clontech사에서 판매))을 이용하여 전체 길이 클로닝을 시도하였다. 결정된 부분 길이의 염기 서열 내에 새롭게 프라이머를 제조하고(F1, F2, F3, R1, R2 및 R3), 이 프라이머와 5'측 또는 3'측의 어댑터 서열 특이적 프라이머(AP1, AP2) 사이에서 5'-RACE(Rapid Amplification of cDNA Ends) 및 3'-RACE를 행하였다. 그 중 다음의 프라이머의 조합에서 인간 PSP24형 LPA 수용체 클론의 5' 부분 또는 3' 부분이라고 생각되는 밴드가 증폭되었다. 이 PCR에 이용한 프라이머의 세트를 이하에 나타낸다.
| 5'-RACE | |
| 1차 PCR | 안정화된 PCR |
| R1-AP1 | R2-AP2 |
| R2-AP1 | R3-AP2 |
| R3-AP1 | R3-AP2 |
| 3'-RACE | |
| 1차 PCR | 안정화된 PCR |
| 1-AP1 | F2-AP2 |
| 2-AP1 | F3-AP2 |
R1 프라이머:
5'-GCCCATGTCAATGCTCATCTGGAAAGG-3'(27량체)(서열 번호 6),
R2 프라이머:
5'-AGGTCTCTGCAGACTCATGAGACCCAG-3'(27량체)(서열 번호 7),
R3 프라이머:
5'-GCTGGCCTGGCTGAGGCATATACCTTC-3'(27량체)(서열 번호 8),
F1 프라이머:
5'-GTCCAGAGGCAGGATAAGCTAAACCCA-3'(27량체)(서열 번호 9),
F2 프라이머:
5'-CCGACCTGCAGATACCTTCCCGAGCTC-3'(27량체)(서열 번호 10),
F3 프라이머:
5'-ACCAATCCAGGCTACCAGGCTTATGTG-3'(27량체)(서열 번호 11)
AP1 프라이머:
5'-CCATCCTAATACGACTCACTATAGGGC-3'(27량체)(서열 번호 12)
AP2 프라이머:
5'-ACTCACTATAGGGCTCGAGCGGC-3'(23량체)(서열 번호 13).
증폭된 cDNA를 부분 클로닝과 같은 수법으로 서브클로닝하고, 전체 염기 서열을 결정하여 서열 번호 3으로 표시되는 서열을 얻었다. 또한, 오픈 리딩 프레임을 결정하고, 아미노산으로 번역하여 서열 번호 1로 표시되는 서열을 얻었다. 핵산 서열 데이터 베이스에 등록되어 있는 이미 알려진 핵산 서열에 대하여 BLASTN에 의해, 또는 아미노산 서열 데이터 베이스에 등록되어 있는 이미 알려진 폴리펩티드의 아미노산 서열에 대하여 BLASTP에 의해 검색한 결과, 본 발명의 폴리펩티드, PSP24형 인간 LPA 수용체를 코드하는 핵산 서열과 일치하는 서열은 없었다. 이로부터, 본 발명의 폴리펩티드는 신규 막단백질임이 판명되었다. 또한, 동류의 7회 막관통 영역을 갖는 막단백질인 PAF 수용체, LTB4 수용체 등과의 상동 관계도 없었으므로, 본 클론은 아프리카 발톱 개구리의 PSP24LPA 수용체의 인간에서의 대응체일 가능성이 시사되었다.
실시예 4: 전체 길이 cDNA의 클로닝 및 염기 서열의 결정
전체 길이 cDNA의 클로닝은 서열 번호 3으로 표시되는 결정된 PSP24형 인간 LPA 수용체의 염기 서열을 바탕으로 코작(Kozac) 서열과 전체 해독 영역을 포함하도록 프라이머를 제조하여, PCR법에 의해 클로닝하였다. 이용한 프라이머는 다음 2종이다.
5'측 프라이머:
5'-AAACCATGGTCTTCTCGGCAGTGTTGA-3'(27량체)(서열 번호 14),
3'측 프라이머:
5'-TCACACCACCGTCCGATGTTCCCCACA-3'(27량체)(서열 번호 15).
특이적으로 증폭된 cDNA를 부분 클로닝과 같은 수법으로 서브클로닝하고, 전체 염기 서열을 결정하여 서열 번호 1로 표시되는 서열을 얻었다. 또한, 오픈 리딩 프레임을 결정하여 전체 길이를 분리하였다.
실시예 5: 포유 동물 세포에서의 단백질 발현
본 발명 수용체(인간 PSP24형 LPA 수용체)를 CHO 세포에, 리포펙션법을 이용하여 도입하여 안정 형질 발현 세포를 취득하였다. 수용체 발현을 최대로 하기 위해서, 상기 유전자를 블라스티시딘(Blasticidin) 내성 마커를 갖는 벡터에 도입하고, 제한 효소 절단에 의해 직쇄 형상으로 한 후, 세포에 도입하였다. 이어서, 블라스티시딘(Blasticidin)(5 ㎍/㎖) 존재 하에서 배양하고, 내성주를 한외희석법에 의해 29 개 분리하였다. 이들 클론으로부터 TRIzol 시약(Gibco BRL)을 이용하여 전체 RNA를 조제하고, RT-PCR에 의해 발현한 클론만을 선택하였다. 발현이 확인된 클론에 관해서, 그 유전자의 전체 길이를 프로브로 하고, 노던 하이브리드화 (Nothern Hybridization)법에 의해 발현량의 강약을 측정하였다(도 1). 도면의 우측 가로에 나타낸 숫자는 사이즈 마커로서 이용한 리포좀 RNA의 크기를 나타내고, 1.9 kb 부근에 그 유전자의 전사물이라 생각되는 밴드가 관찰되었다. 좌단에 대조군으로서 친주(親株)의 CHO 세포로부터 조제한 전체 RNA를 영동하였다.
SEQUENCE LISTING
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<160> 15
<210> 1
<211> 419
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Val Phe Ser Ala Val Leu Thr Ala Phe His Thr Gly Thr Ser Asn
1 5 10 15
Thr Thr Phe Val Val Tyr Glu Asn Thr Tyr Met Asn Ile Thr Leu Pro
20 25 30
Pro Pro Phe Gln His Pro Asp Leu Ser Pro Leu Leu Arg Tyr Ser Phe
35 40 45
Glu Thr Met Ala Pro Thr Gly Leu Ser Ser Leu Thr Val Asn Ser Thr
50 55 60
Ala Val Pro Thr Thr Pro Ala Ala Phe Lys Ser Leu Asn Leu Pro Leu
65 70 75 80
Gln Ile Thr Leu Ser Ala Ile Met Ile Phe Ile Leu Phe Val Ser Phe
85 90 95
Leu Gly Asn Leu Val Val Cys Leu Met Val Tyr Gln Lys Ala Ala Met
100 105 110
Arg Ser Ala Ile Asn Ile Leu Leu Ala Ser Leu Ala Phe Ala Asp Met
115 120 125
Leu Leu Ala Val Leu Asn Met Pro Phe Ala Leu Val Thr Ile Leu Thr
130 135 140
Thr Arg Trp Ile Phe Gly Lys Phe Phe Cys Arg Val Ser Ala Met Phe
145 150 155 160
Phe Trp Leu Phe Val Ile Glu Gly Val Ala Ile Leu Leu Ile Ile Ser
165 170 175
Ile Asp Arg Phe Leu Ile Ile Val Gln Arg Gln Asp Lys Leu Asn Pro
180 185 190
Tyr Arg Ala Lys Val Leu Ile Ala Val Ser Trp Ala Thr Ser Phe Cys
195 200 205
Val Ala Phe Pro Leu Ala Val Gly Asn Pro Asp Leu Gln Ile Pro Ser
210 215 220
Arg Ala Pro Gln Cys Val Phe Gly Tyr Thr Thr Asn Pro Gly Tyr Gln
225 230 235 240
Ala Tyr Val Ile Leu Ile Ser Leu Ile Ser Phe Phe Ile Pro Phe Leu
245 250 255
Val Ile Leu Tyr Ser Phe Met Gly Ile Leu Asn Thr Leu Arg His Asn
260 265 270
Ala Leu Arg Ile His Ser Tyr Pro Glu Gly Ile Cys Leu Ser Gln Ala
275 280 285
Ser Lys Leu Gly Leu Met Ser Leu Gln Arg Pro Phe Gln Met Ser Ile
290 295 300
Asp Met Gly Phe Lys Thr Arg Ala Phe Thr Thr Ile Leu Ile Leu Phe
305 310 315 320
Ala Val Phe Ile Val Cys Trp Ala Pro Phe Thr Thr Tyr Ser Leu Val
325 330 335
Ala Thr Phe Ser Lys His Phe Tyr Tyr Gln His Asn Phe Phe Glu Ile
340 345 350
Ser Thr Trp Leu Leu Trp Leu Cys Tyr Leu Lys Ser Ala Leu Asn Pro
355 360 365
Leu Ile Tyr Tyr Trp Arg Ile Lys Lys Phe His Asp Ala Cys Leu Asp
370 375 380
Met Met Pro Lys Ser Phe Lys Phe Leu Pro Gln Leu Pro Gly His Thr
385 390 395 400
Lys Arg Arg Ile Arg Pro Ser Ala Val Tyr Val Cys Gly Glu His Arg
405 410 415
Thr Val Val
<210> 2
<211> 1257
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2
atggtcttct cggcagtgtt gactgcgttc cataccggga catccaacac aacatttgtc 60
gtgtatgaaa acacctacat gaatattaca ctccctccac cattccagca tcctgacctc 120
agtccattgc ttagatatag ttttgaaacc atggctccca ctggtttgag ttccttgacc 180
gtgaatagta cagctgtgcc cacaacacca gcagcattta agagcctaaa cttgcctctt 240
cagatcaccc tttctgctat aatgatattc attctgtttg tgtcttttct tgggaacttg 300
gttgtttgcc tcatggttta ccaaaaagct gccatgaggt ctgcaattaa catcctcctt 360
gccagcctag cttttgcaga catgttgctt gcagtgctga acatgccctt tgccctggta 420
actattctta ctacccgatg gatttttggg aaattcttct gtagggtatc tgctatgttt 480
ttctggttat ttgtgataga aggagtagcc atcctgctca tcattagcat agataggttc 540
cttattatag tccagaggca ggataagcta aacccatata gagctaaggt tctgattgca 600
gtttcttggg caacttcctt ttgtgtagct tttcctttag ccgtaggaaa ccccgacctg 660
cagatacctt cccgagctcc ccagtgtgtg tttgggtaca caaccaatcc aggctaccag 720
gcttatgtga ttttgatttc tctcatttct ttcttcatac ccttcctggt aatactgtac 780
tcatttatgg gcatactcaa cacccttcgg cacaatgcct tgaggatcca tagctaccct 840
gaaggtatat gcctcagcca ggccagcaaa ctgggtctca tgagtctgca gagacctttc 900
cagatgagca ttgacatggg ctttaaaaca cgtgccttca ccactatttt gattctcttt 960
gctgtcttca ttgtctgctg ggccccattc accacttaca gccttgtggc aacattcagt 1020
aagcactttt actatcagca caactttttt gagattagca cctggctact gtggctctgc 1080
tacctcaagt ctgcattgaa tccgctgatc tactactgga ggattaagaa attccatgat 1140
gcttgcctgg acatgatgcc taagtccttc aagtttttgc cgcagctccc tggtcacaca 1200
aagcgacgga tacgtcctag tgctgtctat gtgtgtgggg aacatcggac ggtggtg 1257
<210> 3
<211> 1892
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (208)..(1464)
<400> 3
tggagccatg ctccctgggc tcttccgcgg gcgcccgcgc gctgcccttc gcttgaggca 60
aaaggactct tgtggaagat ggaactcatt gtccattttc cagaatgtat ttccaagccc 120
atcaatggga cctgatactg ctgttctgtg ttgaaatgct tgaagaactc ctgcatctct 180
gcttgcatct tccatcctac tgaaacc atg gtc ttc tcg gca gtg ttg act gcg 234
Met Val Phe Ser Ala Val Leu Thr Ala
1 5
ttc cat acc ggg aca tcc aac aca aca ttt gtc gtg tat gaa aac acc 282
Phe His Thr Gly Thr Ser Asn Thr Thr Phe Val Val Tyr Glu Asn Thr
10 15 20 25
tac atg aat att aca ctc cct cca cca ttc cag cat cct gac ctc agt 330
Tyr Met Asn Ile Thr Leu Pro Pro Pro Phe Gln His Pro Asp Leu Ser
30 35 40
cca ttg ctt aga tat agt ttt gaa acc atg gct ccc act ggt ttg agt 378
Pro Leu Leu Arg Tyr Ser Phe Glu Thr Met Ala Pro Thr Gly Leu Ser
45 50 55
tcc ttg acc gtg aat agt aca gct gtg ccc aca aca cca gca gca ttt 426
Ser Leu Thr Val Asn Ser Thr Ala Val Pro Thr Thr Pro Ala Ala Phe
60 65 70
aag agc cta aac ttg cct ctt cag atc acc ctt tct gct ata atg ata 474
Lys Ser Leu Asn Leu Pro Leu Gln Ile Thr Leu Ser Ala Ile Met Ile
75 80 85
ttc att ctg ttt gtg tct ttt ctt ggg aac ttg gtt gtt tgc ctc atg 522
Phe Ile Leu Phe Val Ser Phe Leu Gly Asn Leu Val Val Cys Leu Met
90 95 100 105
gtt tac caa aaa gct gcc atg agg tct gca att aac atc ctc ctt gcc 570
Val Tyr Gln Lys Ala Ala Met Arg Ser Ala Ile Asn Ile Leu Leu Ala
110 115 120
agc cta gct ttt gca gac atg ttg ctt gca gtg ctg aac atg ccc ttt 618
Ser Leu Ala Phe Ala Asp Met Leu Leu Ala Val Leu Asn Met Pro Phe
125 130 135
gcc ctg gta act att ctt act acc cga tgg att ttt ggg aaa ttc ttc 666
Ala Leu Val Thr Ile Leu Thr Thr Arg Trp Ile Phe Gly Lys Phe Phe
140 145 150
tgt agg gta tct gct atg ttt ttc tgg tta ttt gtg ata gaa gga gta 714
Cys Arg Val Ser Ala Met Phe Phe Trp Leu Phe Val Ile Glu Gly Val
155 160 165
gcc atc ctg ctc atc att agc ata gat agg ttc ctt att ata gtc cag 762
Ala Ile Leu Leu Ile Ile Ser Ile Asp Arg Phe Leu Ile Ile Val Gln
170 175 180 185
agg cag gat aag cta aac cca tat aga gct aag gtt ctg att gca gtt 810
Arg Gln Asp Lys Leu Asn Pro Tyr Arg Ala Lys Val Leu Ile Ala Val
190 195 200
tct tgg gca act tcc ttt tgt gta gct ttt cct tta gcc gta gga aac 858
Ser Trp Ala Thr Ser Phe Cys Val Ala Phe Pro Leu Ala Val Gly Asn
205 210 215
ccc gac ctg cag ata cct tcc cga gct ccc cag tgt gtg ttt ggg tac 906
Pro Asp Leu Gln Ile Pro Ser Arg Ala Pro Gln Cys Val Phe Gly Tyr
220 225 230
aca acc aat cca ggc tac cag gct tat gtg att ttg att tct ctc att 954
Thr Thr Asn Pro Gly Tyr Gln Ala Tyr Val Ile Leu Ile Ser Leu Ile
235 240 245
tct ttc ttc ata ccc ttc ctg gta ata ctg tac tca ttt atg ggc ata 1002
Ser Phe Phe Ile Pro Phe Leu Val Ile Leu Tyr Ser Phe Met Gly Ile
250 255 260 265
ctc aac acc ctt cgg cac aat gcc ttg agg atc cat agc tac cct gaa 1050
Leu Asn Thr Leu Arg His Asn Ala Leu Arg Ile His Ser Tyr Pro Glu
270 275 280
ggt ata tgc ctc agc cag gcc agc aaa ctg ggt ctc atg agt ctg cag 1098
Gly Ile Cys Leu Ser Gln Ala Ser Lys Leu Gly Leu Met Ser Leu Gln
285 290 295
aga cct ttc cag atg agc att gac atg ggc ttt aaa aca cgt gcc ttc 1146
Arg Pro Phe Gln Met Ser Ile Asp Met Gly Phe Lys Thr Arg Ala Phe
300 305 310
acc act att ttg att ctc ttt gct gtc ttc att gtc tgc tgg gcc cca 1194
Thr Thr Ile Leu Ile Leu Phe Ala Val Phe Ile Val Cys Trp Ala Pro
315 320 325
ttc acc act tac agc ctt gtg gca aca ttc agt aag cac ttt tac tat 1242
Phe Thr Thr Tyr Ser Leu Val Ala Thr Phe Ser Lys His Phe Tyr Tyr
330 335 340 345
cag cac aac ttt ttt gag att agc acc tgg cta ctg tgg ctc tgc tac 1290
Gln His Asn Phe Phe Glu Ile Ser Thr Trp Leu Leu Trp Leu Cys Tyr
350 355 360
ctc aag tct gca ttg aat ccg ctg atc tac tac tgg agg att aag aaa 1338
Leu Lys Ser Ala Leu Asn Pro Leu Ile Tyr Tyr Trp Arg Ile Lys Lys
365 370 375
ttc cat gat gct tgc ctg gac atg atg cct aag tcc ttc aag ttt ttg 1386
Phe His Asp Ala Cys Leu Asp Met Met Pro Lys Ser Phe Lys Phe Leu
380 385 390
ccg cag ctc cct ggt cac aca aag cga cgg ata cgt cct agt gct gtc 1434
Pro Gln Leu Pro Gly His Thr Lys Arg Arg Ile Arg Pro Ser Ala Val
395 400 405
tat gtg tgt ggg gaa cat cgg acg gtg gtg tgaatattgg aactggctga 1484
Tyr Val Cys Gly Glu His Arg Thr Val Val
410 415
cattttgggt gatgcttgtt ctttattgac attgaattct ctttctcata gcctctccac 1544
tttatttttt tttatagggt ttgtgtatgt atgtgtgtga gcagtgtaaa gaaagaatgg 1604
taattatagt tctgttacca agaataaata ataggaaagt gattacaaat attacctcca 1664
gggttcaata gaaatcctca atttagggtg aggagacttt tttttggttt tggggttttt 1724
ccttgattga ttttgttttc atagtgggaa tcaggattgt gctttattga gcctgcagtt 1784
acattgaatt gtaggtgttt cgtgtgctgc taaggtatgc ttatttgagt ttatcaagac 1844
tttttttttt ctggaagaca ctgctgcttt taccatcaca ttggagcc 1892
<210> 4
<211> 25
<212> DNA
<213> Xenopus laeuis
<220>
<223> PSP24 primer #15
<400> 4
ttccttatta ttgtacagag gcagg 25
<210> 5
<211> 25
<212> DNA
<213> Xenopus laeuis
<220>
<223> PSP24 primer #21
<400> 5
aagagaatca aaatagtggt gaagg 25
<210> 6
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:R1 primer
<400> 6
gcccatgtca atgctcatct ggaaagg 27
<210> 7
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:R2 primer
<400> 7
aggtctctgc agactcatga gacccag 27
<210> 8
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:R3 primer
<400> 8
gctggcctgg ctgaggcata taccttc 27
<210> 9
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:F1 primer
<400> 9
gtccagaggc aggataagct aaaccca 27
<210> 10
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:F2 primer
<400> 10
ccgacctgca gataccttcc cgagctc 27
<210> 11
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:F3 primer
<400> 11
accaatccag gctaccaggc ttatgtg 27
<210> 12
<211> 27
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> 5'Race adaptor primer:AP1 primer
<400> 12
ccatcctaat acgactcact atagggc 27
<210> 13
<211> 23
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> 3'Race adaptor primer:AP1 primer
<400> 13
actcactata gggctcgagc ggc 23
<210> 14
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:5'end primer coding kozac sequence and all
transcription region of PSP24 type human lysophosphatidic acid receptor
<400> 14
aaaccatggt cttctcggca gtgttga 27
<210> 15
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:3'end primer coding kozac sequence and all
transcription region of PSP24 type human lysophosphatidic acid receptor
<400> 15
tcacaccacc gtccgatgtt ccccaca 27
Claims (11)
- 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 단백질.
- 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 인간 리조포스파티드산 수용체.
- 제1항 또는 제2항의 단백질을 이용하는 것을 특징으로 하는 인간 LPA산 유사 물질, 인간 LPA 길항 물질, 인간 LPA 수용체에 반응하는 LPA 이외의 인지질에 대한 길항 물질 또는 작동 물질의 스크리닝 방법.
- 삭제
- 제1항 또는 제2항의 단백질을 코드하는 DNA를 포함하는 발현 벡터로 형질 전환된 세포를 배양하여, 배양물로부터 상기 단백질을 채취함으로써 이루어지는 인간 LPA 수용체의 제조 방법.
- 제1항 또는 제2항의 단백질의 모노클로날 또는 폴리클로날 항체.
- 제1항의 폴리펩티드를 코드하는 cDNA.
- 제7항에 있어서, 서열 번호 2에 기재된 염기 서열을 갖는 cDNA.
- 제7항에 있어서, 서열 번호 3에 기재된 염기 서열을 갖는 cDNA.
- 제7항 내지 제9항 중의 어느 한 항의 cDNA를 포함하는 복제 또는 발현 벡터.
- 제10항의 복제 또는 발현 벡터로 형질 전환된 숙주 세포.
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