JP4280886B2 - ヒトリゾホスファチジン酸受容体物質およびその用途 - Google Patents
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Description
本発明はリゾホスファチジン酸(LPA)受容体およびその用途に関する。さらに詳しく言えば、(1)ヒトLPA受容体、(2)ヒトLPA受容体蛋白質を用いるヒトLPA酸様物質、ヒトLPA拮抗物質、ヒトLPA受容体に反応するLPA以外のリン脂質に対する拮抗物質または作動物質のスクリーニング方法、(3)ヒトLPA受容体を含有するLPA阻害剤またはヒトLPA以外のリン脂質に対する阻害剤、(4)ヒトLPA受容体の製造方法、(5)ヒトLPA受容体のモノクローナルまたはポリクローナル抗体、(6)ヒトLPA受容体をコードするcDNA、(7)前記cDNAからなる複製または発現ベクター、および(8)前記複製または発現ベクターで形質転換された宿主細胞に関する。
背景技術
LPA受容体はLPAと結合し、細胞内にシグナルを伝え、細胞増殖、血管細胞の脱分化、細胞の増殖抑制など、様々な生理現象を引き起こすことが知られている。従ってヒトLPA受容体を得ることができればそれ自体を利用して、血管スパズムなどの医薬品、診断薬として応用が期待できるばかりでなく、新しいタイプのLPA受容体拮抗剤などの医薬品のスクリーニングや評価など幅広く医薬品の開発に利用できることが予想される。LPA受容体は複数存在することが知られているが、ある種のLPA受容体についてはヒト型は未だ単離されておらず、その作用および構造は明確になっていない。
細胞は増殖因子、ホルモン、神経伝達物質などの生理活性物質を受容体を介して認識し、様々に応答する。細胞膜上に存在するLPA受容体はLPAと結合し、同受容体に共役したG蛋白質を介して細胞内にシグナルを伝える。LPA受容体に共役し得るG蛋白質としてはGi,Gqなどが知られており、同受容体は細胞増殖亢進作用、また逆の増殖抑制作用などの応答に関与するとされる。さらに、G蛋白質の下流にはMAP−キナーゼ系が連動しており、LPA受容体は多彩なシグナルを伝達することが分かってきた。
LPAをリガンドとする受容体は既にマウスやアフリカツメガエルから単離されている。例えば、TigyiらはLPA受容体をアフリカツメガエルの卵母細胞より最初に得ており、これはPSP24型LPA受容体と称されている(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93,14367−14372,1996)。また、マウスより別のタイプのLPA受容体がクローニングされており、これはvzg−1と称されている(J.Cell.Biol.135,1071−1083,1996)。
ヒト由来LPA受容体についてはvzg−1のホモログであるEdg−2(Biochem.Bioph.Res.Commun.,231,619−622,1997)が報告されているが、PSP24型についてのヒトでの報告はない。
発明の概要
本発明者はアフリカツメガエルの卵母細胞に発現するPSP24型LPA受容体のヒトでのカウンターパートをクローン化することを目的として鋭意検討を重ねた結果、ヒト由来脳組織からPSP24型ヒトLPA受容体をコードするcDNAのクローン化および当該LPA受容体の全アミノ酸配列の決定に成功した。
核酸配列データベースに登録されている既知の核酸配列に対してBLASTNにより、またアミノ酸配列データベースに登録されている既知のポリペプチドのアミノ酸配列に対してBLASTPにより検索した結果、PSP24型ヒトLPA受容体をコードする核酸配列と一致する配列はなかった。また、疎水性プロットによる解析から、当該LPA受容体のポリペプチドは7回膜貫通領域を持つことが予想された。このことから、当該ポリペプチドは、新規の膜蛋白質であることが判明した。
本発明は、
(1)配列番号1で示されるアミノ酸配列、そのホモログ、フラグメントまたはそのホモログのフラグメントからなる蛋白質、
(2)配列番号1で示されるアミノ酸配列またはそのホモログからなるヒトリゾホスファチジン酸(ヒトLPA)受容体、
(3)前記1または2に記載の蛋白質を用いることを特徴とするヒトLPA酸様物質、ヒトLPA拮抗物質、ヒトLPA受容体に反応するLPA以外のリン脂質に対する拮抗物質または作動物質のスクリーニング方法、
(4)前記1または2に記載の蛋白質を有効成分として含有するヒトLPA酸阻害剤、またはヒトLPA以外のリン脂質に対する阻害剤、
(5)前記1または2に記載の蛋白質をコードするDNAを含む発現ベクターで形質転換された細胞を培養し、培養物から当該蛋白質を採取することからなるヒトLPA受容体の製造方法、
(6)前記1または2に記載の蛋白質あるいはその蛋白質の部分配列からなるペプチドのモノクローナルまたはポリクローナル抗体、
(7)前記1または2に記載のポリペプチドをコードするcDNA、
(8)配列番号2に記載の塩基配列を有する前記7記載のcDNA、またはその配列に選択的にハイブリダイズするフラグメント、
(9)配列番号3に記載の塩基配列を有する前記7記載のcDNA、またはその配列に選択的にハイブリダイズするフラグメント、
(10)前記6から9のいずれかの項に記載のcDNAからなる複製または発現ベクター、および
(11)前記10記載の複製または発現ベクターで形質転換された宿主細胞に関する。
詳細な説明
本発明は、実質的に純粋な形である配列番号1で示されるアミノ酸配列からなるポリペプチド、そのホモローグ、その配列のフラグメントおよびそのホモローグに関する。
本発明はさらにそれらのポリペプチドをコードするcDNAに関する。より具体的には、配列番号2で示される塩基配列に関する。
ハイブリダイズするcDNAには、上記配列の相補配列も含まれる。
ハイブリダイズさせるための条件は、ストリンジェントであることが好ましい。
配列番号1で示されるアミノ酸配列からなるポリペプチドのホモローグとは、一般に少なくとも20個、好ましくは少なくとも30個、例えば40、60または100個の連続したアミノ酸領域で、少なくとも70%、好ましくは少なくとも80または90%、より好ましくは95%以上相同性であるものであり、そのようなホモローグは、以後本発明のポリペプチドとして記載される。
さらに、配列番号1で示されるアミノ酸配列からなるポリペプチドのフラグメント、またはそれらのホモローグのフラグメントとは、少なくとも10アミノ酸、好ましくは少なくとも15アミノ酸、例えば20、25、30、40、50または60アミノ酸部分を意味する。
配列番号2または3で示される塩基配列を有するcDNAに選択的にハイブリダイズするcDNAとは、一般に、少なくとも20個、好ましくは少なくとも30個、例えば40、60または100個の連続した塩基配列領域で、少なくとも70%、好ましくは少なくとも80または90%、より好ましくは95%以上相同性であるものであり、そのようなcDNAは、以後本発明のcDNAとして記載される。
配列番号2で示される塩基配列を有するcDNAのフラグメントとは、少なくとも10塩基、好ましくは少なくとも15塩基、例えば20、25、30または40塩基部分を意味し、そのようなフラグメントも本発明のcDNAに含まれる。
さらに、本発明には、本発明のポリペプチドを発現させるための条件下で、本発明の宿主細胞を培養することからなる本発明のポリペプチドの製造方法も含まれる。培養は、本発明のポリペプチドが発現し、宿主細胞より製造される条件下で行なわれることが好ましい。
本発明のcDNAは、上記のようなベクターのアンチセンス領域に挿入することでアンチセンスmRNAを製造することもできる。このようなアンチセンスmRNAは、細胞中の本発明のポリペプチドのレベルを制御することに用いることもできる。
本発明は、本発明におけるポリペプチドのモノクローナルまたはポリクローナル抗体も含む。さらに本発明におけるポリペプチドのモノクローナルまたはポリクローナル抗体の製造方法も含む。モノクローナル抗体は、本発明のペプチドまたは、その断片を抗原として用い、通常のハイブリドーマの技術により製造することができる。ポリクローナル抗体は、宿主動物(例えば、ラットやウサギ等)に本発明のポリペプチドを接種し、免疫血清を回収する、通常の方法により製造することができる。
本発明には、本発明のポリペプチド、その抗体と薬学的に許容される賦形剤および/または担体を含有する薬学的組成物も含まれる。
本発明のポリペプチドとしては、配列番号1アミノ酸配列を有するもの以外に、その一部が欠損したもの(例えば、配列番号1中、生物活性の発現に必須な部分だけからなるポリペプチド等)、その一部が他のアミノ酸と置換したもの(例えば、物性の類似したアミノ酸に置換したもの)、およびその一部に他のアミノ酸が付加または挿入されたものも含まれる。
よく知られているように、ひとつのアミノ酸をコードするコドンは1〜6種類(例えば、Metは1種類、Leuは6種類)知られている。従って、ポリペプチドのアミノ酸配列を変えることなくcDNAの塩基配列を変えることができる。
本発明のcDNAには、配列番号1で示されるポリペプチドをコードするすべての塩基配列群が含まれる。塩基配列を変えることによって、ポリペプチドの生産性が向上することがある。
配列番号2で特定されるcDNAは、本発明のcDNAの一態様であり、天然型配列を表わす。
配列番号3で示されるcDNAは、配列番号2で特定されるcDNAに天然の非翻訳部分を加えた配列を示す。
配列番号2または3中に示される塩基配列を有するcDNAの作製は、例えば以下の方法に従って行なわれる。
ヒトLPA受容体のcDNAクローニング
一般的にはヒト成人脳組織、ヒト腎組織などからまた、種々のヒト細胞株などよりTRIzol reagent(登録商標、GIBCOBRLより販売)を用いて全RNAを抽出し、mRNA・プュリィフィケーション・キット(mRNA Purification Kit)(商品名、Pharmaciaより販売)などを用いてpoly(A)+RNAを精製することができる。ガブラーらの方法(Gene,25,263,1983)または市販のcDNA合成キットを用いてcDNAを作製し、必要に応じて長塩基対のものを分別した後、プラスミドベクター(例えばPUC19)やλファージベクター(例えば、λgt11)に導入することができる。
このようにして作製されたcDNAライブラリーから常法に準じて、標識プローブを用いてコロニーハイブリダイゼーションやプラークハイブリダイゼーションなどでスクリーニングし、PSP24型ヒトLPA受容体の全部またはその一部を含むcDNA断片を含むクローンを選別することができる。さらに必要に応じて当該cDNAを他のベクターなどに再クローニングすることによりPSP24型ヒトLPA受容体cDNAを単離することができる。またこれとは全く別の方法として、上記にてcDNAを作製し、アフリカツメガエルより単離されたcDNA配列をもとにプライマーを作製し、PCR法によりPSP24型ヒトLPA受容体cDNAの部分長をクローニングし、さらにこれを利用して全長のクローニングを行なうことができる。
発明を実施するための最良の形態
以下に本発明の実施例を挙げて具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を制限するものではない。
実施例1:poly(A)+RNAおよびcDNAの調製
ヒト成人脳組織よりTRIzol reagent(登録商標、GIBCOBRLより販売)を用いて全RNAを抽出し、mRNA Purification Kit(商品名、Pharmaciaより販売)を用いてpoly(A)+RNAを精製した。
このpoly(A)+RNAをもとにマラソン・cDNA・アンプリフィケーション(Marathon cDNA Amplification Kit)(商品名、Clontech社より販売))によりcDNA合成を行なった。
実施例2:PSP24型ヒトLPA受容体の部分クローニング
アフリカツメガエルの卵母細胞より得られたLPA受容体(PSP24)の塩基配列の情報に基づいて、センス、アンチセンスそれぞれ18個ずつのプライマーを作製し、このプライマー間でPCRを行なった。そのうち、あるプライマーの組み合わせでヒトPSP24型クローンの部分断片と思われるバンドが増幅された。このPCRに用いたプライマーのセットを以下に示す。
アフリカツメガエルPSP24プライマー#15:5’−TTCCTTATTATTGTACAGAGGCAGG−3’(25mer)(配列番号4)、アフリカツメガエルPSP24プライマー#21:5’−AAGAGAATCAAAATAGTGGTGAAGG−3’(25mer)(配列番号5)。
増幅されたcDNAをアガロース電気泳動で分画後、pT7Blue−2 T−Vector(商品名、Novagenより販売)に連結し、大腸菌DH5aに形質転換してプラスミドを調製した。そして、このDNAの全塩基配列を決定した。決定した塩基配列を核酸配列データベースに登録されている既知の核酸配列に対してBLASTNにより、また決定した塩基配列を翻訳したアミノ酸配列をアミノ酸配列データベースに登録されている既知のポリペプチドのアミノ酸配列に対してBLASTPにより検索した結果、アフリカツメガエルPSP24型LPA受容体と相同性を示し、かつ決定したDNAの核酸配列およびアミノ酸配列と一致する配列はなかった。このことからこのPCR産物は新規の遺伝子の部分長であることが判明した。
実施例3:ヒトPSP24型LPA受容体の全長クローニング
次にマラソンcDNAアンプリケーション(Marathon cDNA Amplification kit(商品名、Clontech社より販売))を用いて全長クローニングを試みた。決定した部分長の塩基配列内に新たにプライマーを作製し(F1,F2,F3,R1,R2およびR3)、このプライマーと5’側あるいは3’側のアダプター配列特異的プライマー(AP1,AP2)間で5’−RACE(Rapid Amplification of cDNA Ends)および3’−RACEを行なった。そのうち以下のプライマーの組み合わせでヒトPSP24型LPA受容体クローンの5’部分あるいは3’部分と思われるバンドが増幅された。このPCRに用いたプライマーのセットを以下に示す。
R1プライマー:
5’−GCCCATGTCAATGCTCATCTGGAAAGG−3’(27mer)(配列番号6)、
R2プライマー:
5’−AGGTCTCTGCAGACTCATGAGACCCAG−3’(27mer)(配列番号7)、
R3プライマー:
5’−GCTGGCCTGGCTGAGGCATATACCTTC−3’(27mer)(配列番号8)、
F1プライマー:
5’−GTCCAGAGGCAGGATAAGCTAAACCCA−3’(27mer)(配列番号9)、
F2プライマー:
5’−CCGACCTGCAGATACCTTCCCGAGCTC−3’(27mer)(配列番号10)、
F3プライマー:
5’−ACCAATCCAGGCTACCAGGCTTATGTG−3’(27mer)(配列番号11)
AP1プライマー:
5’−CCATCCTAATACGACTCACTATAGGGC−3’(27mer)(配列番号12):
AP2プライマー:
5’−ACTCACTATAGGGCTCGAGCGGC−3’(23mer)(配列番号13)。
増幅されたcDNAを部分クローニングと同様の手法でサブクローニングし、全塩基配列を決定し、配列番号3に示す配列を得た。さらにオープンリーディングフレームを決定し、アミノ酸に翻訳して配列番号1に示す配列を得た。核酸配列データベースに登録されている既知の核酸配列に対してBLASTNにより、またアミノ酸配列データベースに登録されている既知のポリペプチドのアミノ酸配列に対してBLASTPにより検索した結果、本発明のポリペプチド、PSP24型ヒトLPA受容体をコードする核酸配列と一致する配列はなかった。このことから、本発明のポリペプチドは新規の膜蛋白質であることが判明した。また同類の7回膜貫通領域を持つ膜蛋白質であるPAF受容体、LTB4受容体などとのホモロジーもなかったことから、本クローンはアフリカツメガエルのPSP24LPA受容体のヒトでのカウンターパートである可能性が示唆された。
実施例4:全長cDNAのクローニングおよび塩基配列の決定
全長cDNAのクローニングは配列番号3に示す決定されたPSP24型ヒトLPA受容体の塩基配列をもとにKozac配列と全翻訳領域を含む様にプライマーを作製し、PCR法によりクローニングした。用いたプライマーは次の2種である。
5’側プライマー:
5’−AAACCATGGTCTTCTCGGCAGTGTTGA−3’(27mer)(配列番号14)、
3’側プライマー:
5’−TCACACCACCGTCCGATGTTCCCCACA−3’(27mer)(配列番号15)。
特異的に増幅されたcDNAを、部分クローニングと同様の手法でサブクローニングし、全塩基配列を決定し、配列番号1に示す配列を得た。さらにオープンリーディングフレームを決定し、全長を単離した。
実施例5:哺乳動物細胞でのタンパク発現
本発明受容体(ヒトPSP24型LPA受容体)をCHO細胞に、リポフェクション法を用いて導入し、安定形質発現細胞を取得した。受容体発現を最大にするために、該遺伝子をブラスチシジン(Blasticidin)耐性マーカーを持つベクターに組込み、制限酵素切断により、直鎖状にした後、細胞に導入した。次にブラスチシジン(Blasticidin)(5μg/ml)存在下で培養し、耐性株を限外希釈法により29個単離した。これらのクローンからTRIzol試薬(Gibco BRL)を用いて全RNAを調製し、RT−PCRにより発現しているクローンのみを選択した。発現が確認されたクローンについて、該遺伝子の全長をプローブとして、ノザンハイブリダイゼーション(Nothern Hybridization)法により、発現量の強弱を測定した(図1)。図の右横に示した数字は、サイズマーカーとして用いたリポゾーマルRNAの大きさを示しており、1.9kb付近に該遺伝子の転写物と考えられるバンドが観察された。左端にコントロールとして親株のCHO細胞から調製した全RNAを泳動した。
【配列表】
【図面の簡単な説明】
図1は、本発明ヒトLPA受容体のCHO細胞での発現のノザンハイブリダイゼーションの結果を示す。
Claims (8)
- 配列番号1で示されるアミノ酸配列からなる蛋白質。
- 請求項1に記載の蛋白質をコードするcDNA。
- 配列番号2に記載の塩基配列を有する請求項2記載のcDNA。
- 配列番号3に記載の塩基配列を有する請求項2記載のcDNA。
- 請求項2〜4のいずれかの項に記載のcDNAを含有する複製または発現ベクター。
- 請求項5に記載の複製または発現ベクターで形質転換された宿主細胞。
- 請求項5に記載の発現ベクターで形質転換された細胞を培養し、培養物から当該蛋白質を採取することからなる請求項1の蛋白質の製造方法。
- 請求項1記載の蛋白質に対するモノクローナルまたはポリクローナル抗体。
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