KR100585973B1 - 피복형 제형 단위 - Google Patents

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Abstract

본 발명에서는 스테로이드 골격 3번 위치에 수소 원자가 2개인 스테로이드를 포함하는 조성물을 함유하는 제형 단위, 예컨대 정제 코어 및 과립이 피복된다. 종래의 당피복 과정은 표면 층으로서 당피막을 비롯한 일부 층을 도포하는 단계를 포함하지만, 스테로이드가 조성물 외부로 이행되는 것을 방지할 목적으로 당피복 과정에 일반적으로 사용되는 밀봉 피막이 표면층으로서 사용될 수 있음을 발견하였다. 밀봉 피막의 신규 용도로부터 신규 제형 단위를 얻는다. 본 발명의 과정은 전보다 수행 단계를 줄일 수 있는 장점이 있다.

Description

피복형 제형 단위{COATED DOSAGE UNITS}
본 발명은 스테로이드 골격의 3번 위치에 수소 원자가 2개 있는 스테로이드, 예컨대 데소게스트렐, 알릴에스트레놀, 에틸에스트레놀 또는 리네스트레놀을 포함하는 조성물을 함유하는 제형 단위에 관한 것으로서, 이 제형 단위는 스테로이드가 조성물 밖으로 이행되는 것을 방지하는 역할을 하는 표면층으로 피복되어 있다.
이러한 제형 단위는 EP 0 659 432에 개시되어 있는데, 당피막을 표면층으로서 도포한다. 당피막 그 자체는 불쾌한 맛과 냄새를 마스킹하는 용도의 공지된 피막으로서 공기, 광선 또는 수분에의 노출 결과 성분이 분해되는 것을 보호하거나, 또는 정제 외관을 개선시키고 미적 호감을 증대시킨다. 개시된 바와 같이, 당피막은 또 다른 문제, 즉 비극성 활성 화합물(예, 상기 스테로이드)이 이를 포함하는 정제 및 과립 밖으로 이행되는 경향을 해결할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
EP 0 659 432에 개시된 피복형 제형 단위는, 정제 코어 및 과립의 통상적인 제조 단계 후에 임의의 밀봉 단계, 세부피복(subcoating) 단계, 시럽 형성 단계, 마무리 단계 및 임의의 광택 형성 단계를 포함하는 공정으로 제조될 수 있는 것으로 설명되어 있다. 밀봉 단계는 정제 코어 및 과립상에 직접 밀봉 피막(seal coat)을 도포하는 것을 의미한다. 이 단계는 Remington의 문헌[18판, A.R. Gennaro ed., Mack Publishing Co. 펜실바니아주 이스톤 1990, p1667-1668]에 개시된 바와 같이 당피복 과정의 정규 단계이다. 이 공정에서, 밀봉 피막은 주로 정제 성분 및 물을 분리할 목적으로 사용되는 데, 이것은 이후에 사용되는 피복 제제의 주요 성분이다. 제2 작용은 정제 코어를 강화시키는 것이다.
상기 유형의 피복형 제형 단위는 스테로이드가 조성물 밖으로 이행되는 것을 방지하면서 더욱 경제적인 방법으로 제조될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
놀랍게도 전술한 밀봉 피막이 제형 단위를 피복하는 말단층, 즉 표면층으로서 사용되는 경우, 상기 목적을 적절하게 만족시킬 수 있다.
본 발명의 제1 측면은 상기 유형의 제형 단위에 관한 것으로, 그 표면층은 당피복 공정에서 통상적으로 사용되는 밀봉 피막이며, 이하 간단히 "밀봉 피막"으로 칭한다. 따라서, 본 발명은 말단층으로서보다는 중간층으로서 알려진 층을 외부 표면으로서 보유하는 신규 약학적 최종 생성물에 관한 것이다.
밀봉 피막은 상기 유형의 스테로이드가 제형 단위 밖으로 이행되는 것을 거의 완전히 방지할 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명의 제2 측면은 스테로이드 골격의 3번 위치에 수소 원자가 2개인 스테로이드를 포함하는 조성물을 함유하는 제형 단위를 제조하는 것과, 제형 단위에 대해 밀봉 피막의 도포를 포함하는 피복 단계를 수행하는 것을 포함하여 피복형 제형 단위를 제조하는 더욱 경제적인 방법에 관한 것이다. 이러한 공정은 공지되어 있는 것으로서, 본 발명은 밀봉 피막의 도포 후에 임의의 추가 피복 단계를 생략한 것이다. 따라서, 본 발명은 의외로 당업계에서 중요하다고 생각되었던 단계를 생략할 수 있는 공지된 유형의 공정에 관한 것이다.
본 발명의 제3 측면은 공지된 밀봉 피막 자체의 예상외의 신규 용도에 관한 것이다. 따라서, 스테로이드 골격의 3번 위치에 수소 원자가 2개인 스테로이드를 포함하는 조성물을 함유하는 제형 단위에 도포된 밀봉 피막은 스테로이드가 조성물 밖으로 이행되는 것을 방지할 목적으로 사용된다.
비극성 활성 화합물이 조성물 밖으로 이행되는 경향은 정제 코어 또는 과립이 매우 소량의 비극성 활성 화합물을 포함하는 경우에 특히 문제가 된다. 프로게스타겐 데소게스트렐, 알릴에스트레놀, 에틸에스트레놀, 또는 리네스트레놀을 포함하는 정제 및 과립에서 이러한 경우가 있다. 활성 성분으로서 데소게스트렐을 포함하는 정제는 일반적으로 25∼150 aeg, 통상적으로 25, 50, 75, 100 또는 150 aeg의 데소게스트렐을 포함한다. 활성 성분으로서 알릴에스트레놀을 포함하는 정제는 일반적으로 10∼75 ㎎, 통상적으로 25 ㎎ 알릴에스트레놀을 포함하고, 활성 성분으로서 에틸에스트레놀 또는 리네스트레놀을 포함하는 정제는 일반적으로 0.5∼10 ㎎, 통상적으로 2.0∼2.5 ㎎의 에틸에스트레놀 또는 리네스트레놀을 포함한다. 피임용 또는 HRT(호르몬 대체 요법) 약물에서 활성 성분으로서 사용되는 데소게스트렐, 알릴에스트레놀, 에틸에스트레놀 또는 리네스트레놀의 경우, 이것은 안전성 및 신뢰성 견지에서 허용가능하지 않다. 예컨대 저장 수명내에 활성 물질의 10% 손실이 있으면 정제내 활성 성분의 양에 지대한 영향을 주어, 정제가 충분한 활성을 나타내는 역치량보다 소량의 활성 성분을 함유하게 된다. 당피복은 정제 또는 과립에 수분이 유입되는 것을 방지하는 것 외에 기타의 목적에 사용될 수 있다: 즉, 스테로이드 골격의 3번 위치에 수소 원자가 2개인 스테로이드, 예컨대 데소게스트렐, 알릴에스트레놀, 에틸에스트레놀 또는 리네스트레놀이 정제 또는 과립으로부터 주변으로 이행되는 것을 방지하는데 사용될 수 있다는 것을 발견하였다. 스테로이드 골격의 3번 위치에 수소 원자가 2개인 스테로이드, 예컨대 데소게스트렐, 알릴에스트레놀, 에틸에스트레놀 또는 리네스트레놀 외에, 당피복된 제형 단위는 에스트로겐을 더 포함할 수 있다.
에스트로겐의 예로는 에티닐 에스트라디올, β-에스트라디올, 메스트라놀(17-a-에티닐 에스트라디올 3-메틸에테르), 에스트론, 에스트라디올, 에스트라디올 발러레이트 및 기타 에스트라디올 에스테르 및 에스트로겐 활성이 있는 기타 화합물 등이 있다. 에티닐 에스트라디올 및 β-에스트라디올이 바람직한 에스트로겐이다.
본원에서 사용한 "이행(transfer)"은 스테로이드 골격의 3번 위치에 수소 원자가 2개인 스테로이드가 제형 단위를 조기에 이탈하는 임의의 과정을 의미한다.
일반적으로 "제형 단위(dosage unit)"는 목적하는 효과를 생성하는 것으로 계산되는 소정량의 활성 물질(예, 에스트로겐 및/또는 데소게스트렐)을 포함하는, 인간 또는 동물에 대한 하나의 투여량으로서 적절한 물리적 이산형 단위를 의미한다. 이러한 제형 단위의 예로는 정제, 과립, 분말 및 환제가 있다.
각종 제형 단위 부형제 및 과립을 제조하는 방법 및 조성물은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 정제 및 환제를 제조하는 방법 및 조성물은 Remington의 문헌[18판, A.R. Gennaro Ed., Mack Publishing Co. 펜실바니아주 이스톤 1990, p1663-1665]에 개시되어 있다.
정제용 혼합물과 최종적인 제형 단위에 포함된 스테로이드(들)의 농도는 특정 스테로이드의 효능, 의도한 용도 및 제형 단위의 최종 질량에 따라 좌우된다. 제형 단위에 사용된 스테로이드(들)의 양은 당업자들에게 공지되어 있다.
본 발명의 정제 코어 또는 과립은 통상적으로 희석제 및 임의로 결합제를 포함한다. 정제 코어 또는 과립은 붕해제를 포함하는 것이 좋다.
희석제 또는 "충전 부형제"는 과립의 부피를 증가시키고 그 결과 제형 단위의 부피를 증가시키기 위해서 제형 단위에 첨가되는 제제이다. 이를 위해 사용되는 바람직한 희석제는 락토스이다. 기타 희석제로는 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 크실리톨, 덱스토로스, 프럭토스, 인산칼슘, NaCaPO4, 슈크로스 및 이의 혼합물이 있다. 희석제는 통상적으로 생성된 스테로이드 함유 과립의 70∼95 중량%를 구성한다.
결합제는 과립에 응집 특성을 부여하는데 사용되며, 그 결과 더욱 물리적으로 안정한 제형 단위를 형성한다. 결합제의 예로는 히드록시프로필셀룰로스, 아밀로펙틴, 전분, 포비돈(폴리비닐피롤리돈), 히드록시프로필메틸셀룰로스, 젤라틴 및 전분계 결합제가 있다. 본 발명에 사용하기 위한 바람직한 결합제는 아밀로펙틴이다. 결합제는 통상적으로 생성된 스테로이드 함유 정제 코어 또는 과립의 0.5∼5 중량%를 구성한다.
붕해제 또는 "붕해성분"은 투여 후에 붕괴 또는 붕해를 용이하게 하기 위해서 정제에 첨가되는 물질 또는 물질의 혼합물이다. 통상적으로 이러한 제제로는 변형 또는 비변형 전분, 점토, 가교형 PVP, 변형되거나 변형되지 않은 셀룰로스, 검 또는 알긴 등이 있다. 현재 가장 바람직한 제제는 옥수수 전분, 감자 전분 및 밀 전분이다. 붕해성분은 통상적으로 생성된 정제용 혼합물의 5∼50 중량%, 바람직하게는 5∼15 중량%를 구성한다.
정제용 혼합물은 혼합기내에서 제조될 수 있다. 그러나, 유동화 상 과립기내에서 정제용 혼합물을 제조한 다음, 나중에 스테로이드와 함께 충전하기 위해서 혼합기에 첨가할 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 혼합기는 상업적으로 용이하게 입수가능하며, 스테로이드(들)를 함유하는 용매와 건조 성분을 혼합 또는 블랜딩할 수 있다. 외부 환경과 차단된 진공 혼합기는, 용매가 대기내로 방출되지 않아 재사용을 위해 수거할 수 있기 때문에 작업자의 안전 및 환경적 이유로 바람직하다.
담체에 첨가되는 "습식" 부분은 용매내에 용해 또는 현탁된 스테로이드(들), 산화방지제 및 윤활제로 구성되는 것이 좋다.
윤활제는 정제 과립화의 유동 속도를 개선시키고, 다이 및 펀치의 표면에 정제 물질이 부착되는 것을 방지하며, 입자간 마찰을 감소시키고, 다이 공동으로부터 정제의 방출을 용이하게 하는 제제이다. 일반적으로 사용되는 윤활제로는 탈크, 장쇄 지방산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 폴리에틸렌 글리콜, 팔미트산 및 수소첨가된 식물성유가 있다. 윤활제는 통상 생성 과립의 0.25∼3 중량%를 구성한다.
본 발명에 사용하기 위한 용매는 진공 혼합기내에서 도달할 수 있는 압력에서의 비점이 충분히 낮아서 공정 중에 증발될 수 있는 것이 바람직하다. 이들 용매의 예로는 아세톤, 디클로로메탄, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올 및 이의 혼합물이 있다. 혼화성인 경우, 이들 유기 용매는 물과 혼합할 수 있다. 결합제는 용매내에서 가용성이 매우 클 필요는 없다.
충분한 양의 용매를 사용하여 스테로이드(들)를 용해시키고, 윤활제 및 산화방지제가 존재하는 경우 유동 특성을 감소시키지 않고 담체를 습윤화시킨다. 따라서, 본 발명의 공정에 사용되는 용매의 양은 특정 용매내 스테로이드(들)의 효능 및 가용성, 용매내 기타 성분의 가용성, 및 습윤화시키고자 하는 담체 배치의 크기에 좌우된다. 용매는 용액 및 담체의 혼합물의 5∼20 중량%를 구성하는 것이 통상적이다.
용매를 제거한 후에, 유동 증강제를 약물 함유 정제용 혼합물과 혼합하는 것이 좋다. 유동 증강제(예, 탈크 또는 콜로이드성 이산화규소)는 정제 혼합물이 덩어리화되는 것을 방지한다. 유동 증강제는 생성 혼합물의 0.1∼3 중량%를 구성하는 것이 좋다.
기타 통상적인 첨가제 또는 "추가의 부형제", 예컨대 착색제, 안정화제 또는 산화방지제의 용도도 본 발명에 포함된다. EDTA, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 부틸화된 히드록시톨루엔(BHT)과 같은 안정화제를 필요에 따라 포함시킬 수 있지만, 반드시 필요한 것은 아니다. 본 발명에 사용하기 위한 가장 바람직한 산화 방지제는 dl-a-토코페롤이다. 기타 의학 제제(예, a-에스트라디올)를 배합물 중에 포함시킬 수 있다.
정제용 혼합물은 무용매 과정으로 얻을 수 있다. 활성 성분은, 예컨대 분무 건조된 락토스와 함께 건식 혼합하여 미량의 용매가 없는 정제용 혼합물을 얻을 수 있다. 데소게스트렐을 건식 혼합하는 적절한 방법은 참조로 인용한 USP 3,432,507 및 EP-A-503,521에 개시되어 있다.
정제용 혼합물은 당업계에 공지된 방법으로 정제화할 수 있다.
본 발명의 피막층의 경우, 통상적으로 밀봉 피막으로서 도포되는 물질 및 조성물을 사용할 수 있다. 당피복 공정에서 사용되는 밀봉 피막은 일반적으로 쉘락, 제인, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트와 같은 수지의 알코올성 용액(약 10∼30% 고형분)을 포함한다. 쉘락은 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 쉘락계 배합물의 형태로 사용되는 것이 바람직하다. 기타 적절한 중합체 용액, 예컨대 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트와 메타크릴산 에스테르의 공중합체(Eudragit(등록상표))를 밀봉 피막으로서 사용할 수 있다. 밀봉 피막은 Eudragit(등록상표) E12.5 또는 Sepifilm(등록상표) SN이 바람직하다. Sepifilm(등록상표) SN은 특히 쉘락을 포함하는 조성물이다.
본 발명에 따라서, 스테로이드의 조성물로부터의 이행을 방지하기 위해서 전술한 스테로이드를 포함하는 조성물을 함유하는 제형 단위에 도포된, 그러한 밀봉 피막을 이용한다. 피막층으로서 사용되는 가장 바람직한 밀봉 피막인 Eudragit(등록상표)를 사용할 때 최상의 결과를 얻을 수 있지만, 본 발명은 원리적으로 일반적인 밀봉 피막을 상기 목적에 사용할 수 있다는 발견에 기초한다.
피막층은 당피복 공정에서와 동일한 장치를 사용하여 도포할 수 있다. EP 659 432에 개시된 바와 같이, 이 장치는 온도, 수분 및 분진을 엄밀히 제어할 수 있는 시설이어야 한다. 바람직하게는 스테인레스로 되어 있고 일반적으로 약 1 m 직경 및 75 cm 깊이인 거대 피복 팬을 사용한다. 기타 다수의 변형체 및 크기도 사용가능하다. 특히, 당업계에 공지된 Accela-Cota 및 Pellegrini 팬은 팬 디자인으로서 적절하다.
따라서, 본 발명의 공정은 초기 단계, 즉 밀봉 피막 도포 후에 종료되는 당피복 공정으로서 수행될 수 있다. 일반적으로 2 이상의 밀봉 피막이 필요하지만, 6 이상의 여러 밀봉 피막을 도포할 수 있다. 무석면 탈크 및 백토와 같은 분진 화합물을 첨가하여 정제 코어 및 과립이 밀봉 피복 과정에서 팬에 부착되거나 또는 서로 부착되는 것을 방지할 수 있다.
본 발명은 다음 실시예를 참고하여 추가로 예시된다.
실시예 1
직경 6 mm이고 곡률 반경 9 mm인 아밀로펙틴 코어 80 ㎎으로 피복형 정제를 제조하였다. 코어의 조성은 표에 제시되어 있다. 피막층은 Eudragit(등록상표) E12.5[12.5% 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트와 메타크릴레이트산 에스테르의 공중합체, 87.5% 2-프로판올]이었다.
아밀로펙틴 활성 과립체는 EP 659 432에 개시된 방법에 따라 50 kg 규모로 제조하였다. 활성 물질을 3% 과량 사용하여 50 kg 규모에서의 손실을 보정하였다. 과립체를 전술한 치수를 보유한 정제로 압축하였다.
코어의 조성
성분 ㎎/코어
데소게스트렐 0.150
에티닐에스트라디올 0.030
dl-α-토코페롤 0.080
스테아르산마그네슘 0.40
감자 전분 8.08
아밀로펙틴 1.43
락토스 전체가 80.00이 되는 양
정제 코어 3 kg을 당피복 팬에 넣었다. 회전하는 정제층 약 90 g에 2-프로판올 중 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트와 메타크릴산 에스테르의 공중합체 45 g의 용액 360 g을 첨가하였다. 탈크를 건조하여 첨가함으로써 정제 코어가 점착되는 것을 방지하였다. 이어서, 정제 코어를 적재하지 않고 30℃에서 밤새 건조하였다. 피막층의 조성은 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트와 메타크릴산 에스테르 공중합체 1.20 ㎎ 및 탈크 4.80 ㎎인 것으로 계산되었다.
정제로부터의 데소게스트렐의 이행량은 승화 시험으로 측정하였다. 이 시험에서, 정제는 72 시간 동안 150 mbar의 압력, 70℃의 온도에서 보관하고, 정제로부터의 데소게스트렐의 이행을 측정하였다.
정제로부터 이행된 데소게스트렐의 측정 백분율은 0.3%였다.
실시예 2
피복형 정제는 실시예 1과 동일한 아밀로펙틴 코어를 사용하여 동일한 조성으로 제조하였다. 피막층은 Sepifilm(등록상표) SN[쉘락 20∼26%, 아세틸화된 모노글리세라이드 7∼11%, 폴리비닐 피롤리돈 K30<5%, 에틸 알코올 60∼70%]였다.
정제 코어 3 kg을 당피복 팬에 적재하였다. 회전하는 정제층 약 90 g에 Sepifilm SN 260 g을 첨가하였다. 탈크를 건조하여 첨가하여 정제 코어가 점착되는 것을 방지하였다. 이어서, 정제 코어를 적재하지 않고 30℃에서 밤새 건조하였다. 피복층 조성은 2.40 ㎎ 쉘락, 아세틸화된 모노글리세라이드 및 폴리비닐 피롤리돈 K30과 4.80 ㎎ 탈크인 것으로 계산되었다.
정제 외부로의 데소게스트렐 이행량은 전술한 바와 같이 측정하였다.
정제로부터 이행된 데소게스트렐의 측정된 백분율은 0.7%였다.
실시예 3(비교예)
상기 실시예와 동일한 조성 및 치수로 정제를 제조하였다. 피복 과정을 생략하여 피복되지 않은 정제를 제조하였다.
정제 외부로의 데소게스트렐 이행량은 상기와 같이 측정하였다.
정제로부터 이행된 데소게스트렐의 측정 백분율은 13.9%였다.

Claims (8)

  1. 데소게스트렐, 알릴에스트레놀, 에틸에스트레놀 및 리네스트레놀로 구성되는 군으로부터 선택되는 스테로이드를 포함하는 조성물을 함유하고, 스테로이드가 조성물 외부로 이행되는 것을 방지하는 외부 표면층으로 피복되어 있는 제형 단위로서, 외부 표면층이 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트와 메타크릴산 에스테르의 공중합체 또는 HPMC 이외의 수지인 통상적으로 당피복 과정에 사용되는 유형의 밀봉 피막(seal coat)이고, 밀봉 피막이 제형 단위상에 직접 도포되는 것이 특징인 제형 단위.
  2. 제1항에 있어서, 밀봉 피막이 쉘락을 포함하는 조성물인 것이 특징인 제형 단위.
  3. 삭제
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물이 에스트로겐을 추가로 포함하는 것이 특징인 제형 단위.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 정제 코어 또는 과립인 것이 특징인 제형 단위.
  6. 데소게스트렐, 알릴에스트레놀, 에틸에스트레놀 및 리네스트레놀로 구성되는 군으로부터 선택되는 스테로이드를 포함하는 조성물을 함유하는 제형 단위를 제조하는 것과, 제형 단위에 대해 밀봉 피막의 도포를 포함하는 피복 단계를 수행하는 것을 포함하는 제1항에 기재된 피복형 제형 단위의 제조 방법으로서, 밀봉 피막의 도포 후에 추가의 피복 단계가 생략되는 것이 특징인 제1항에 기재된 피복형 제형 단위의 제조 방법.
  7. 대상에 투여하는데 적합한 제약 제형 단위로부터 데소게스트렐, 알릴에스트레놀, 에틸에스트레놀 및 리네스트레놀로 구성되는 군에서 선택되는 스테로이드의 이행을 방지하는 방법으로서, 상기 방법은 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트와 메타크릴산 에스테르의 공중합체 또는 HPMC 이외의 수지인 당피복 공정에 통상적으로 사용되는 밀봉 피막을 상기 제약 제형 단위에 적용하는 단계로 구성되는 방법.
  8. 삭제
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