FI116035B - Menetelmä sokeripäällysteisen farmaseuttisen annosyksikön valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä sokeripäällysteisen farmaseuttisen annosyksikön valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI116035B
FI116035B FI946043A FI946043A FI116035B FI 116035 B FI116035 B FI 116035B FI 946043 A FI946043 A FI 946043A FI 946043 A FI946043 A FI 946043A FI 116035 B FI116035 B FI 116035B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
steroid
sugar
desogestrel
tablet
granule
Prior art date
Application number
FI946043A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI946043A0 (fi
FI946043A (fi
Inventor
Haan Pieter De
Marcus Johannes Maria Deurloo
Original Assignee
Akzo Nobel Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nobel Nv filed Critical Akzo Nobel Nv
Publication of FI946043A0 publication Critical patent/FI946043A0/fi
Publication of FI946043A publication Critical patent/FI946043A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI116035B publication Critical patent/FI116035B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Menetelmä sokeripäällysteisen farmaseuttisen annosyksikön valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää sokeripäällysteisten 5 annosyksiköiden, jotka käsittävät steroidin, jossa on kaksi vetyatomia steroidirungon, kuten desogestreelin, allyy-liestrenolin, etyyliestrenolin tai lynestrenolin, asemassa 3, valmistamiseksi, ja sokeripäällysteen käyttöä valmistettaessa sokeripäällysteisiä steroidin käsittäviä tablet-10 tiytimiä tai rakeita.
Puristettujen tablettiytimien ja rakeiden sokeri-päällystäminen on yksi vanhimmista alalla tunnetuista menetelmistä. Sitä käytetään peittämään epämiellyttävät maut ja hajut, suojaamaan ainesosa hajoamiselta, joka johtuu 15 altistumisesta ilmalle, valolle tai kosteudelle, tai parantamaan tabletin ulkonäköä ja kasvattamaan esteettistä vetovoimaa.
Nyt on havaittu, että sokeripäällystämistä voidaan käyttää muun ongelman ratkaisemiseen. Havaittiin, että 20 apolaariset aktiiviset yhdisteet, kuten steroidit, joissa on kaksi vetyatomia steroidirungon 3-asemassa, osoittavat • taipumusta kulkeutua ulos mainitut apolaariset aktiiviset *:· yhdisteet sisältävistä tableteista ja rakeista. Tämä on erityisen huolestuttavaa, kun tablettiytimet ja rakeet si- . 25 sältävät hyvin alhaiset annokset mainittuja apolaarisia • · · aktiivisia yhdisteitä. Tällainen tapaus on tableteissa ja » rakeissa, jotka sisältävät progestageeni desogestreelin, allyyliestrenolin, etyyliestrenolin tai lynestrenolin.
, . Tabletit, joissa on desogestreeli aktiivisena ainesosana, ·;· · 30 sisältävät oleensä 25 - 100 pg, ja tyypillisesti 25, 50, 75, 100 tai 150 pg desogestreeliä. Tabletit, joissa on allyyliestrenoli aktiivisena ainesosana, sisältävät yleen-sä 10 - 75 mg, ja tyypillisesti 25 mg allyyliestrenolia, · « .· t ja tabletit, joissa on etyyliestrenoli tai lynestrenoli 35 aktiivisena ainesosana, sisältävät yleensä 0,5 - 10 mg, ja tyypillisesti 2,0 tai 2,5 mg etyyliestrenolia tai lynest- 2 116035 renolia. Desogestreelille, allyyliestrenolille, etyyliest-renolille tai lynestrenolille, joita käytetään aktiivisena ainesosana ehkäisy- tai HRT-lääkkeissä (hormonikorvauste-rapia), tämä ei ole hyväksyttävää niiden turvallisuuden ja 5 luotettavuuden vuoksi. Esimerkiksi 10 %:n aktiivisen aineen menetyksellä käyttöajan kuluessa on siksi dramaattinen vaikutus aktiivisen ainesosan määrään tabletissa, ja se voi johtaa tablettiin, jossa on alle kynnysmäärä aktiivista ainesosaa saamaan aikaan täyden aktiivisuuden. Nyt 10 on havaittu, että sokeripäällystettä voidaan käyttää mui hin tarkoituksiin kuin estämään kosteuden pääsy tablettiin tai rakeeseen; sitä voidaan käyttää myös estämään steroidin, jossa on kaksi vetyatomia steroidirungon, kuten deso-gestreelin, allyyliestrenolin, etyyliestrenolin tai 15 lynestrenolin, 3-asemassa, siirtyminen tabletista tai ra- keesta ympäristöön. Sokeripäällysteinen annosyksikkö, lukuun ottamatta steroidia, jossa on kaksi vetyatomia steroidirungon, kuten desogestreelin, allyyliestrenolin, etyyliestrenolin tai lynestrenolin, 3-asemassa, voi sisäl-20 tää edelleen estrogeenin.
Esimerkkeihin estrogeeneistä kuuluvat etinyyliest-i*'·' radioli, β-estradioli, mestranoli (17-a-etinyyliestradio- li-3-metyylieetteri), estroni, estradioli, estradiolivale-raatti ja muut yhdisteet, joilla on estrogeenistä aktiivi-*··;’ 25 suutta. Etinyyliestradioli ja β-estradioli ovat edullisia ’··*·* estrogeenejä.
Kuten tässä on käytetty, "siirtyminen" käsittää V : minkä tahansa menetelmän, jossa steroidi, jossa on kaksi vetyatomia steroidirungon 3-asemassa, poistuu ennen aiko-: 30 jaan annosyksiköstä.
» · t a
Termi "annosyksikkö" viittaa yleensä fyysisesti ·, erillisiin yksiköihin, jotka ovat sopivia yksikköannoksina ihmisille tai eläimille ja joista kukin sisältää ennalta '···* määritetyn määrän aktiivista materiaalia (esim. estrogee- 35 niä ja/tai desogestreeliä), jonka on laskettu saavan ai- ! 116035 3 kaan haluttu vaikutus. Esimerkkejä tällaisista annosyksi-köistä ovat tabletit, granulaatit, jauheet ja pillerit.
Menetelmät ja koostumukset erilaisten annosyksiköi-den, täyteaineiden ja rakeiden valmistamiseksi ovat alan 5 ammattimiehille tuttuja. Esimerkiksi menetelmiä ja koostumuksia tablettien ja pillerien valmistamiseksi kuvataan julkaisussa Remington's (18. painos, A. R. Gennaro toim., Mack Publishing Co. Easton, Pa, 1990) sivuilla 1633 -1665.
10 Tabletointiseokseen sisältyvän steroidin tai ste roidien pitoisuus, ja lopulta annosyksikön, riippuu tietysti tietyn steroidin voimakkuudesta, sen aiotusta käytöstä, ja lopullisesta annosyksikön painosta. Annosyksi-kössä käytetyn steroidin tai steroidien määrä on alan am-15 mattimiehille hyvin tunnettu.
Keksinnön mukainen tablettiydin tai rae sisältää tyypillisesti laimentimen ja mahdollisesti sideaineen. Edullisesti tablettiydin tai rae sisältää myös hajotusai-neen.
20 Laimentimet tai "täytelisäaineet" ovat aineita, jotka lisätään annosyksiköihin kasvattamaan rakeiden ja ;· ·; saatujen annosyksiköiden kokoa. Edullinen laimennin käy- * p \! tettäväksi tässä suhteessa on laktoosi. Muihin laimen- » * p *;;; timiin kuuluvat mannitoli, sorbitoli, selluloosa, ksylito- • * "··;* 25 li, dekstroosi, fruktoosi, kalsiumfosfaatti, NaCaP04, sak- • * * *··*' karoosi ja niiden seokset. Laimennin muodostaa tyypilli- sesti 70 - 95 paino-% saaduista steroidia sisältävistä v :: rakeista.
Sideaineet ovat aineita, joita käytetään antamaan : 30 koheesio-ominaisuuksia rakeille, jolloin saadaan fyysises- * * » # ti stabiilimpia annosyksiköitä, ja niihin kuuluvat hydrok-sipropyyliselluloosa, amylopektiini, tärkkelys, povidoni • ’ (polyvinyylipyrrolidoni), hydroksipropyylimetyyliselluloo- ’· >* sa, gelatiini ja tärkkelyspohjaiset sideaineet. Edullinen 35 sideaine käytettäväksi keksinnössä on amylopektiini. Side- 4 116035 aine muodostaa tyypillisesti 0,5 - 5 paino-% saaduista steroidia sisältävistä tablettiytimistä tai rakeista.
[ "Hajotusaineet" ovat aineita tai aineiden seoksia, jotka lisätään tablettiin helpottamaan sen rikkoutumista 5 tai hajoamista antamisen jälkeen. Tyypillisesti tällaiset aineet ovat modifioituja tai modifioimattomia tärkkelyksiä, savia, verkkorakenteinen PVP, modifioituja tai modifioimattomia selluloosia, kumeja tai algiineja. Tällä hetkellä edullisimmat aineet ovat maissitärkkelys, peruna-10 tärkkelys ja vehnätärkkelys. Hajotusaineet muodostavat tyypillisesti 5-50 paino-%, edullisesti 5-15 paino-% saadusta tabletointiseoksesta.
Tabletointiseos voidaan valmistaa sekoittimessa. i Tabletointiseos voidaan kuitenkin valmistaa myös leijuker- 15 rosgranulaattorissa, ja sitten myöhemmin lisätä sekoitti-meen myöhempää steroidin sisällyttämistä varten.
Keksinnössä käytettävät sekoittimet ovat helposti kaupallisesti saatavilla ja ne pystyvät sekoittamaan tai seostamaan kuivat ainesosat liuottimen kanssa, joka sisäl-20 tää steroidin tai steroidit. Tyhjösekoittimet, jotka suljetaan ulkopuoliselta ympäristöltä, ovat edullisia työnte-... kijän turvallisuuden ja ympäristötekijöiden vuoksi, koska ' ; liuotinta ei vapaudu ilmakehään ja se voidaan ottaa tal- ·“· teen uudelleen käyttöä varten.
• « ’··.* 25 "Märkä" annos, joka lisätään kantajaan, koostuu edullisesti steroidista tai steroideista, anti-oksidantis-ta ja voiteluaineesta, joista kaikki on liuotettu tai sus-.* pendoitu liuottiraeen.
Voiteluaineet ovat aineita, jotka parantavat tab-| 30 lettigranulaatin virtausnopeutta, estävät tablettimate- riaalin adheesiota muottien ja lävistimien pintaan, vähentävät partikkelien välistä kitkaa, ja helpottavat tablet-tien työntämistä muottionkalosta. Yleisesti käytettyjä .* voiteluaineita ovat talkki, pitkäketjuiset rasvahapot, : 35 magnesiumstearaatti, steariinihappo, kalsiumstearaatti, » 5 116035 polyetyleeniglykoli, palmitiinihappo ja hydratut kasvisöljyt. Voiteluaine muodostaa tyypillisesti 0,25 - 3 paino-% saaduista rakeista.
Keksinnössä käytettävät liuottimet ovat edullisesti 5 niitä, joilla on riittävän alhainen kiehumispiste paineissa, jotka ovat saavutettavissa tyhjösekoittimessa, prosessin aikana haihdutettavaksi. Näihin kuuluvat asetoni, di-kloorimetaani, etanoli, metanoli, isopropanoli ja niiden seokset. Silloin kun nämä orgaaniset liuottimet ovat se-10 koittuvia, ne voidaan sekoittaa veden kanssa. Sideaineen ei tarvitse olla hyvin liukeneva liuottimeen.
Riittävää määrää liuotinta käytetään liuottamaan steroidi tai steroidit, ja silloin kun läsnä, voiteluaine ja anti-oksidantti, ja kastelemaan kantaja ilman, että 15 heikennetään virtausominaisuuksia. Siten menetelmässä käytetyn liuottimen määrä riippuu tietyn steroinin tai steroidien voimakkuus- ja liukoisuusominaispiirteistä tietyssä liuottimessa, muiden komponenttien liukoisuudesta liuottimessa, ja kostutettavan kantajaerän koosta. Liuot-20 timet muodostavat tyypillisesti 5-20 paino-% liuoksen ja kantajan seoksesta.
.. . Liuottimen poiston jälkeen virtauksen lisääjä se- ‘ ; koitetaan edullisesti lääkkeen sisältävän tabletointiseok- » · *;·; sen kanssa. Virtauksen lisääjä (esim. talkki tai kolloidi- '··' 25 nen piidioksidi) ehkäisee tabletointiseosta paakkuuntumas- ta. Virtauksen lisääjät muodostavat tyypillisesti 0,1 - ,,];’ 3 paino-% saadusta seoksesta.
: : Muiden tavanomaisten lisäaineden tai "lisätäyteai- neiden", esim. väriaineiden, stabilisointiaineiden tai : 30 anti-oksidanttien, käyttöä tutkitaan. Stabilisointiaineet, * · > · . ··. kuten ETDA, polyetyleeniglykoli (PEG) ja butyloitu hydrok- * · • i · sitolueeni (BHT) voidaan myös sisällyttää, jos halutaan, • * vaikka sitä ei vaadita. Tällä hetkellä edullisin anti-ok-sidantti käytettäväksi keksinnössä on dl-a-tocoferoli.
1 » 6 116035
Myös muita lääkeaineita (esim. β-estradioli) voidaan sisällyttää formulaatioon.
Tabletointiseos voidaan saada myös liuottimettomal-la menetelmällä. Aktiiviset ainesosat voidaan sekoittaa 5 kuivana, esimerkiksi sumutuskuivatun laktoosin kanssa, jolloin saadaan tabletointiseos, joka on vapaa liuottimen määrien jäljistä. Sopivia menetelmiä desogestreelin kuiva-sekoittamiseksi kuvataan muun muassa julkaisuissa USP 3 432 507 ja EP-A-503 521, jotka sisällytetään viittauk-10 sella.
Tabletointiseos voidaan sitten tabletoida alan ammattimiehen hyvin tuntemilla keinoilla. Tablettiytimet tai rakeet voidaan sitten altistaa menetelmälle sokeripäällys-teisten tablettiytimien tai rakeiden valmistamiseksi, jot-15 ka sisältävät steroidin, jossa on kaksi vetyatomia steroi-dirungon 3-asemassa, edullisesti desogestreelin, allyyli-estrenolin, etyyliestrenolin tai lynesrenolin, joka menetelmä on karakterisoitu mahdollisesti sulkemalla, minkä jälkeen alapäällystämällä, siirapoimalla, viimeistelemällä 20 ja mahdollisesti kiillottamalla sokeripäällysteinen tab- lettiydin tai rae. Sokeripäällystämismenetelmiä kuvataan ,, esimerkiksi julkaisussa Remington's, sivut 1667 - 1668.
t * » * ·* Sokeripäällystämisoperaatio tulisi suorittaa lait- * * · teessä, jossa lämpötilaa, kosteutta ja tomua voidaan tar- » · · 25 kasti kontrolloida. Käytetään suuria päällystämispannuja, ,v jotka ovat edullisesti ruostumattomasta teräksestä ja » ‘j· yleensä halkaisijaltaan noin 1 m ja korkeudeltaan 75 cm.
; Monet muut variaatiot ja koot ovat myös käyttökelpoisia.
Erityisesti Accela-Cota- ja Pellegrini-pannut edustavat 30 sopivaa pannusuunnittelua.
Optimituloksia varten tableteilla tulisi olla opti- mikuperuus, jonka täytyy edustaa kompromissia kaaren, joka .* on riittävä minimoimaan kulman peittämisongelmat, ja sel- laisen välillä, joka ei ole riittävän suuri luomaan ongel- ; 35 mia peitettäessä kaarteen kruunussa olevia korkeita koh- • 7 116035 tia. Tablettiytimille on toivottavaa, että ne hajoavat nopeasti kun päällyste on liuennut in vivo. Hajotusaineet, kuten tärkkelys, voivat helpottaa liukenemista.
Suojakerros levitetään suoraan tablettiytimien tai 5 rakeiden päälle. Monia aineita voidaan käyttää suoja-aineina, esimerkiksi selluloosa-asetaattiftalaattia, zeiniä, sellakkaa, dimetyyliaminoetyylimetakrylaatin ja metakryy-lihappoesterin kopolymeeriä (EudragitR) ja spesifisiä hartseja. Tomutusyhdisteet, kuten asbestiton talkki ja 10 terra alba, voidaan lisätä estämään tablettiytimiä ja rakeita kiinnittymästä toisiinsa ja pannuun suojakerrostamisen aikana. Yleensä ainakin kaksi suojakerrosta on tarpeen, mutta jopa kuutta tai useampaa suojakerrosta voidaan käyttää.
15 Alapäällystäminen voidaan saavuttaa käyttämällä kumipohjaista liuosta, esimerkiksi vesipitoinen gelatii- ni/kumiakaasia/sakkaroosi-liuosta, suojatuille ytimille.
Menetelmää kumiliuoksen käyttämiseksi, levittämiseksi, tomuttamiseksi ja kuivaamiseksi jatketaan kunnes vaadittu 20 rakenne on saavutettu.
Siirapointi käsittää siirappimaisen väkevöitteen .. . levittämisen. Tämä vaihe luo kiinteän värin. Ensin voi • · · • · ] olla tarpeen levittää pehmentävä siirappikerros levittä- mällä yksinkertainen siirappiliuos (noin 60 - 70 % sokeri- '·♦* 25 kiintoaineita). Tämä siirappimainen liuos voi sisältää ' alhaisen prosenttiosuuden (noin 1 - 5 %) titaanidioksidia * himmentimenä. Sokeripäällystämismenetelmän loppuun saatta-v : minen käsittää siirappimaisen liuoksen (noin 60 - 70 % sokerikiintoaineita) moninkertaisen levittämisen, joka • 30 liuos sisältää vaadittavan väriaineen. Tässä vaiheessa voidaan lisätä myös makuaineet. Väri- ja makuaineiden täy- • · · \ tyy olla sellaista tyyppiä, joka on hyväksytty farmaseut- v * · tista käyttöä varten. Sokeripäällysteiset annosyksiköt | * ···’ voidaan kiillottaa, jolloin saadaan lopullinen kiilto, i * *.; 35 Kiillottaminen saavutetaan käyttämällä vahojen seoksia * » 8 116035 (esim. mehiläisvaha, carnauba-vaha, candelila-vaha tai kova parafiinivaha) kiillotuspannussa. Vahaseoksia voidaan käyttää jauheina tai dispersioina erilaisissa liuottimis-sa.
5 Keksintöä havainnollistetaan edelleen seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1 5 kg:n erä esimerkin 2 tablettiytimiä (katso alla) laitettiin sokeripäällystyspannuun ja kuumennettiin kuulo maila ilmalla 50 °C. Kiertyvään tablettipetiin lisättiin noin 75 ml:n erinä 750 ml liuosta, jonka muodosti 75 g dimetyyliaminoetyylimetakrylaatin ja metakryylihappoesterin kopolymeeriä 2-propanolissa. Kunkin lisäyksen jälkeen lisättiin lusikallinen talkkia estämään tablettiytimien 15 tarttumista. Myöhemmin tablettiytimet otettiin pois ja kuivattiin 30 °C:ssa yön yli. Kuivauksen jälkeen tablettiytimet laitettiin uudelleen sokeripäällystyspannuun ja kuumennettiin kuumalla ilmalla 50 °C. Tablettipetiin lisättiin noin 75 ml:n erissä 225 ml liuosta, jonka muodos-20 tivat 163 g sakkaroosia, 14,8 g akaasiaa, 6,3 g glukoosi-siirappia ja 60,4 g maissitärkkelystä vedessä. Kunkin li- :·^ säyksen jälkeen lisättiin lusikallinen kolloidisen pii- ! dioksidin ja talkin seosta. Tablettiytimet päällystettiin ;;; 2 000 ml:11a suspensiota, joka sisälsi 1 338 g sakkaroo- *··' 25 siä, 123 g arabinoosia, 152 g kalsiumkarbonaattia, 47 g titaanidioksidia, 60 g chinolin lake E 104 ja 18 g polyvi-nyylipyrrolidonia vedessä. Joka kerta tablettipetiin li- • · » v ! sättiin noin 75 ml:n erä, minkä jälkeen lusikallinen talk kia. Välillä tablettiytimet otettiin pois kahdesti ja kui- • 30 vattiin 30 °C:ssa yön yli. Lopulta päällystetyt tabletti- > > « · ytimet vahattiin 5 g:11a korkeavahaa. Päällystämisproses-\ sin aikana käytettiin yhteensä 1 350 g talkkia ja 25 g
l I
aerosiilia. Näin saaduilla päällystetyillä tablettiytimil-lä on laskettu sokeripäällysteen koostumus, kuten seuraa-·,· 35 vassa taulukossa on mainittu: » 9 116035
Ainesosa _määrä mgrssa_ 60 mg:n tabletti 100 mg:n tab-___letti_ _Suo j akerros__ dimetyyliaminoetyy- 0,90 1,50 limetakrylaatin ja 5 metakryylihappoes- terin kopolymeeri___ _Alapäällyste_ sakkaroosi__1,95__3,25_ akaasia__0,18__0,30_ 10 glukoosisiirappi__0,08__0,13_ talkki__3,62__6,04_ maissi tärkkelys__0,72__1,21_ kolloidinen pii- 0,30 0,50 dioksidi___ 15 _Sokeripäällyste_ sakkaroosi__16,06__26,76_ akaasia__1,48__2,46_ talkki__12,57__20,95_ kalsiumkarbonaatti__1,83__3,05_ • 20 titaanidioksidi__0, 56__0,94_ • ;; chinolin lake E 104__0,72__1,20_ '· polyvinyylipyrroli- 0,22 0,36 doni___ ;** korkeavaha__0,06__0,11_ ·. ·* 25 Yhteensä__41,25_ 68,76 ; .·. Esimerkki 2 . -v Valmistettiin tabletit, joilla on seuraava koostu- ’ * ’ mus: ‘ 30 desogestreeli (mikronisoitu) 150 pg ’,,,· EE (mikronisoitu) 30 pg .\ : Na-tärkkelysglykolaatti 1,2 mg / * 116035 ίο
Mg-stearaatti 0,3 rag sumutuskuivattu laktoosi (Pharmatose DCL-11) q.s. 60,0 mg Nämä tabletit tehtiin ensin kuivasekoittamalla de-5 sogestreeli ja EE (etinyyliestradioli) oikeassa suhteessa olevien määrien kanssa sumutuskuivattua laktoosia. Muut ainesosat sekoitettiin sitten myös seokseen. Seos table-toitiin sitten suoralla puristuksella (tabletti "A"). Osa tableteista sokeripäällystettiin esimerkin I menetelmän 10 mukaisesti (tabletti "B").
Tabletteja varastoitiin 72 tuntia 15 kPa:n (150 mbar) paineessa, lämpötilassa 70 °C, ja lääkkeen siirtyminen tabletista mitattiin seuraavin tuloksin: Siirtyminen annosyksiköstä: 15 Kohde Siirtyneen desogestreelin prosent- | tiosuus
Tabletti "B" 0,05*
Tabletti "A" 13 havaintoraja
Esimerkki 3 : 20 Valmistettiin tabletit, joilla on seuraava koostu- mus: desogestreeli 150 pg ; : EE 30 pg ;· dl-a-tocoferoli 80 pg 25 Mg-stearaatti 0,5 mg perunatärkkelys 10,10 mg ; amylopektiini 1,790 mg > * » laktoosi 87,35 mg » t ;·’ Leijukerrosgranulaattorin astiaan laitettiin : : : 30 5 421 g laktoosia ja 607 g perunatärkkelystä. Liimaliuos, : jonka muodosti 107 g amylopektiiniä vedessä, sumutettiin ' . leijukerrokseen. Kuivauksen jälkeen granulaatti otettiin pois ja seulottiin ja laitettiin sitten tyhjösekoittimeen.
11 116035
Granulaatin päälle levitettiin homogeenisesti liuos, joka sisälsi 9,000 g desogestreeliä, 1,800 g etinyyliestradio-lia ja 4,800 g dl-a-tocoferolia 0,28 l:ssa asetonia. Liuottimen haihdutuksen jälkeen 30 g magnesiumstearaattia 5 seostettiin granulaattiin. Granulaatti puristettiin lopulta tableteiksi, joiden halkaisija oli 6 mm ja paino 100 mg (Tabletti "C"). 5 kg:n erä tabletteja "C" sokeripäällys-tettiin esimerkin I menetelmän mukaisesti, jolloin saatiin Tabletti "D".
10 Tabletteja varastoitiin 72 tuntia 15 kPa:n (150 mbar) paineessa, lämpötilassa 70 °C, ja lääkkeen siirtyminen tabletista mitattiin seuraavin tuloksin:
Siirtyminen annosyksiköstä: (Kohde Siirtyneen desogestreelin prosent tiosuus 15 Tabletti "D" 0,1
Tabletti "C" 18,7 »I » ’ » · · » a » a a ta» » a a · a » · a a · a a a * a • a * a a # a « · a a ♦ a a » a a a a » * · a a a a a a taa i * a i j a a a i a a » • a a a a a a a

Claims (9)

116035
1. Sokeripäällysteen käyttö sokeripäällysteisen tablettiytimen tai rakeen valmistamiseksi, joka käsittää 5 steroidin, jossa on kaksi vetyatomia steroidirungon 3-ase-massa, steroidin siirtymisen ehkäisemiseksi tablettiytimes-tä tai rakeesta ympäristöön.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että tablettiydin tai rae sisältää 10 koostumuksen, joka käsittää desogestreelin, allyyliest-renolin, etyyliestrenolin tai lynestrenolin.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että koostumus käsittää desogestreelin.
4. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että koostumus käsittää lisäksi estrogeenin.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että estrogeeni on etinyyliestra- 20 dioli tai β-estradioli.
6. Menetelmä sokeripäällysteisten tablettiytimien tai rakeiden valmistamiseksi, jotka käsittää steroidin, • · jossa on kaksi vetyatomia steroidirungon 3-asemassa, ♦ · · · ,···. tunnettu siitä, että mahdollisesti suojataan, minkä • · #·. 25 jälkeen alapäällystetään, siirapoidaan, viimeistellään ja • · · “! mahdollisesti kiillotetaan sokeripäällysteinen tablettiydin **" tai rae.
• * · ’·* 7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tablettiytimet tai rakeet si-!.· : 30 sältävät koostumuksen, joka käsittää desogestreelin, ai- » I · lyyliestrenolin, etyyliestrenolin tai lynestrenolin.
, 8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, » » '!.* tunnettu siitä, että koostumus käsittää desogest- reelin. * · I · 116035
9. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 6-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että koostumus käsittää lisäksi estrogeenin. • · · • · · * · · > 116035
FI946043A 1993-12-23 1994-12-22 Menetelmä sokeripäällysteisen farmaseuttisen annosyksikön valmistamiseksi FI116035B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP93203645 1993-12-23
EP93203645 1993-12-23

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI946043A0 FI946043A0 (fi) 1994-12-22
FI946043A FI946043A (fi) 1995-06-24
FI116035B true FI116035B (fi) 2005-09-15

Family

ID=8214236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI946043A FI116035B (fi) 1993-12-23 1994-12-22 Menetelmä sokeripäällysteisen farmaseuttisen annosyksikön valmistamiseksi

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5662936A (fi)
EP (1) EP0659432B1 (fi)
JP (1) JPH07206681A (fi)
KR (1) KR100330560B1 (fi)
CN (1) CN1108929A (fi)
AT (1) ATE155039T1 (fi)
AU (1) AU685538B2 (fi)
CA (1) CA2138451C (fi)
DE (2) DE659432T1 (fi)
DK (1) DK0659432T3 (fi)
ES (1) ES2105501T3 (fi)
FI (1) FI116035B (fi)
GR (1) GR3024817T3 (fi)
NO (1) NO305273B1 (fi)
NZ (1) NZ270228A (fi)
ZA (1) ZA949929B (fi)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6077533A (en) * 1994-05-25 2000-06-20 Purdue Pharma L.P. Powder-layered oral dosage forms
WO1996015794A1 (en) * 1994-11-22 1996-05-30 Balance Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for contraception and for treatment of benign gynecological disorders
US5547948A (en) * 1995-01-17 1996-08-20 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
ES2152065T3 (es) * 1997-09-23 2001-01-16 Akzo Nobel Nv Unidades de dosificado de esteroides con un recubrimiento estanco a los esteroides.
GB9920839D0 (en) 1999-09-04 1999-11-10 Innovata Biomed Ltd Inhaler
RU2002111672A (ru) * 1999-10-11 2004-01-27 Мл Лабораториз Плк (Gb) Ингалятор, способ лечения респираторного заболевания с помощью ингалятора и использование parylene при изготовлении ингалятора
US6254888B1 (en) 2000-01-28 2001-07-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for coating pharmaceutical dosage forms
CA2403594A1 (en) * 2000-03-27 2002-09-18 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Granules having good taking property
EP1286663B1 (en) 2000-05-18 2006-01-18 Therics, Inc. Encapsulating a toxic core within a non-toxic region in an oral dosage form
JP2002068965A (ja) * 2000-08-31 2002-03-08 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 単層糖衣錠及びその製造方法
WO2002036077A2 (en) * 2000-11-06 2002-05-10 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once a day antihistamine and decongestant formulation
US7303763B2 (en) * 2001-02-12 2007-12-04 Watson Laboratories, Inc. Compositions for conjugated estrogens and associated methods
GB0128148D0 (en) 2001-11-23 2002-01-16 Innovata Biomed Ltd Assembly
US8092831B2 (en) * 2002-11-08 2012-01-10 Andrx Pharmaceuticals, Llc Antihistamine and decongestant system
BRPI0509348A (pt) 2004-04-21 2007-09-11 Innovata Biomed Ltd inalador
GB0409197D0 (en) 2004-04-24 2004-05-26 Innovata Biomed Ltd Device
DE602005023193D1 (de) * 2004-10-15 2010-10-07 Suedzucker Ag Verbessertes trommelcoating-verfahren
JP4808453B2 (ja) * 2005-08-26 2011-11-02 株式会社荏原製作所 研磨方法及び研磨装置
WO2007035961A2 (en) * 2005-09-23 2007-03-29 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer therapies
RU2013135273A (ru) * 2010-12-29 2015-02-10 Нестек С.А. Кондитерский продукт, содержащий агломерированный масляный порошок
BR112014033005A2 (pt) * 2012-07-03 2017-06-27 Nestec Sa produto de confeitaria compreendendo pó oleoso aglomerado
EP2922907A1 (en) * 2012-11-22 2015-09-30 Evonik Röhm GmbH Process for preparing a granulated product from a powder composition

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2736682A (en) * 1954-10-11 1956-02-28 Victor M Hermelin Method of making a prolonged action medicinal tablet
US3576663A (en) * 1967-05-29 1971-04-27 Colorcon Coated tablet
US3577512A (en) * 1968-10-11 1971-05-04 Nat Patent Dev Corp Sustained release tablets
US4390531A (en) * 1981-08-10 1983-06-28 Syntex Pharmaceuticals International Ltd. Method of contraception using peak progestogen dosage
IE71202B1 (en) * 1990-12-17 1997-02-12 Akzo Nv Progestagen-only contraceptive
IE67345B1 (en) * 1991-03-12 1996-03-20 Akzo Nv Low dose dry pharmaceutical preparations

Also Published As

Publication number Publication date
KR100330560B1 (ko) 2002-09-05
JPH07206681A (ja) 1995-08-08
ZA949929B (en) 1995-08-23
DE659432T1 (de) 1997-01-30
CA2138451C (en) 2007-04-24
CA2138451A1 (en) 1995-06-24
NO944991L (no) 1995-06-26
FI946043A0 (fi) 1994-12-22
AU8168494A (en) 1995-06-29
GR3024817T3 (en) 1998-01-30
NO944991D0 (no) 1994-12-22
NZ270228A (en) 1995-09-26
ES2105501T3 (es) 1997-10-16
DE69404116T2 (de) 1997-11-13
FI946043A (fi) 1995-06-24
EP0659432B1 (en) 1997-07-09
ATE155039T1 (de) 1997-07-15
CN1108929A (zh) 1995-09-27
KR950016715A (ko) 1995-07-20
AU685538B2 (en) 1998-01-22
DE69404116D1 (de) 1997-08-14
EP0659432A1 (en) 1995-06-28
US5662936A (en) 1997-09-02
NO305273B1 (no) 1999-05-03
DK0659432T3 (da) 1998-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI116035B (fi) Menetelmä sokeripäällysteisen farmaseuttisen annosyksikön valmistamiseksi
AU2009200247B2 (en) Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for use as a contraceptive
AU2007271449B2 (en) Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid
JP2011157401A (ja) 結合型エストロゲンのための組成物および関連方法
US20030099710A1 (en) Granule modulating hydrogel system
AU2002361396B2 (en) Matrix film tablet for the controlled release of natural mixtures of conjugated oestrogens
US6761907B1 (en) Coated dosage units
CA2382426C (en) Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for use as a contraceptive
US6630166B1 (en) Compositions for conjugated estrogens and associated methods
JPH04210638A (ja) 流体形態で経口投与するための医薬調製物
KR100549625B1 (ko) 프로게스테론 및 에스트로겐을 기재로 하는 피임제 및이것의 제조 방법
NL7909105A (nl) Werkwijze voor het bereiden van een galenisch geneesmiddel.
CA2304331C (en) Coated dosage units
MXPA00002884A (es) Unidades de dosificacion recubiertas
ZA200404083B (en) Pharmaceutical combination of ethinylestradiol anddrospirenone for use as a contraceptive.

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 116035

Country of ref document: FI

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: N.V. ORGANON

Free format text: N.V. ORGANON