KR100576519B1 - 리그난계열 화합물 및 이들의 약학적 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 지리산 오갈피(Eleutherococcus divaricatus var. chiisanensis)로부터 분리한 리그난(lignan)계열 화합물 및 이들의 약학적 용도에 관한 것으로서, 구체적으로는 지리산 오갈피를 유기용매 등으로 추출하여 얻은 활성분획과 다시 이를 크로마토그래피 등을 통하여 정제하여 분리한 리그난계열 화합물에 관한 것이며, 또한 상기 활성분획 및 화합물이 갖는 프로스타글란딘 E2(prostaglandin E2 ;이하 "PGE2"라 약칭함) 생성 저해 활성을 이용한 소염제, 소염진통제 또는 관절염치료제로서의 용도에 관한 것이다.
지리산 오갈피, 리그난계열 화합물, 타이와닌 C, 소염제

Description

리그난계열 화합물 및 이들의 약학적 용도{Lignans and the pharmaceutical usage thereof}
도 1a는 오갈피로부터 분리한 헬리오산틴(helioxanthin)의 1H-NMR 스펙트럼이고, 도 1b는 13C-NMR 스펙트럼이며, 도 1c는 MS 스펙트럼이다.
도 2a는 오갈피로부터 분리한 타이와닌 C(taiwanin C)의 1H-NMR 스펙트럼이고, 도 2b는 13C-NMR 스펙트럼이며, 도 2c는 MS 스펙트럼이다.
도 3a는 오갈피로부터 분리한 3-(3,4-디메톡시벤질)-2-(3,4-메틸렌디옥시벤질)부티로락톤[3-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(3,4-methylenedioxybenzyl)butyrolactone]의 1H-NMR 스펙트럼이고, 도 3b는 13C-NMR 스펙트럼이며, 도 3c는 MS 스펙트럼이다.
도 4a는 오갈피로부터 분리한 (-)-세사민[(-)-sesamin]의 1H-NMR 스펙트럼이고, 도 4b는 13C-NMR 스펙트럼이며, 도 4c는 MS 스펙트럼이다.
도 5a는 오갈피로부터 분리한 사비닌(savinin)의 1H-NMR 스펙트럼이고, 도 5b는 13C-NMR 스펙트럼이며, 도 5c는 MS 스펙트럼이다.
본 발명은 지리산 오갈피로부터 분리한 리그난계열 화합물 및 이들의 약학적 용도에 관한 것이다.
보다 상세하게는, 본 발명은 지리산 오갈피를 유기용매 등으로 추출하여 얻은 활성분획과 다시 이를 크로마토그래피 등를 통하여 정제하여 분리한 세사민, 헬리오산틴, 사비닌, 타이와닌 C 및 3-(3,4-디메톡시벤질)-2-(3,4-메틸렌디옥시벤질)부티로락톤 등의 리그난계열 화합물에 관한 것이며, 또한 상기 활성분획 및 화합물이 갖는 PGE2 생성 저해 활성을 이용한 소염제, 소염진통제 또는 관절염치료제로서의 용도에 관한 것이다.
두릅나무과(Araliaceae)에 속하는 오갈피나무는 한국을 포함한 극동 아시아 여러나라에 널리 분포하고 있다. 오갈피의 뿌리와 수피는 전통적으로 류마티스 관절염, 당뇨병의 치료제로서뿐 아니라 강장제 및 진정제로 사용되어왔다(Perry, L. M.; Medicinal Plants of East and Southeast Asia, MIT press, Cambridge, Massachusetts and London, 1980; Ro, H. S. et al., J. Pharm. Soc. Kor., 1977, 21, 81-86).
오갈피나무류로부터 여러종류의 디터르페노이드(diterpenoids), 트리터르페노이드 사포닌(triterpenoid saponins) 및 페놀성 화합물(phenolic aompound)이 분리되어 그 구조와 함께 보고된 바 있으며(Yook, C. S. et al., Kor. J. pharmacogn., 1977, 8, 31-34; Kim, C. W. et al. Kor. J. Pharmacogn., 1987, 18, 184-187; Heyns, K. et al., Tetrahed., 1966, 22, 2223-2235), 또한 오갈피에서 추출된 페놀성 화합물 가운데, 일레우테로사이드 B(eleutheroside B), 일레우테로사이드 E(eleutheroside E), 사비닌 및 세사민과 같은 리그난계열 화합물이 주요한 활성물질이라는 것이 밝혀졌다(Franza, G. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1977, 1746-1749).
이후 상기 리그난계열 화합물의 생물학적 활성에 대한 연구가 수행되었고, 면역조절(immuno-modulation), 방사선보호 활성(radioprotective effects), 위궤양 예방(gastric ulcer protection) 및 항암 활성(anti-cancer activity) 등 몇몇의 약학적 활성이 보고된 바 있다(Biemann, K., Tables of Spectral Data for Structure Determination of Organic Compounds; Springer-Verlag; Berlin Heidelberg New York Tokyo, 1983; Lee, I., Yakhak Hoeji, 1978, 22, 1-7; Shimizu, M. et al., Chem. Pharm. Bull., 1993, 41, 1469-1471; Woo, L. K. et al., Yakhak Hoeji, 1969, 13, 121-124; Kwack, Y. S. et al., Yakhak Hoeji , 1985, 29, 32-38; Rubinstein, I. et al., Phytochemistry, 1976, 15, 195-200.).
오갈피나무 속 식물 중에는 약 15종이 한반도에 자생하고 있는 것으로 알려져 있다. 그들 가운에 지리산 오갈피가 지리산에 분포하는 가장 흔한 토착종의 하 나이다. 상기 식물에 대한 생물 활성에 관한 몇몇 연구가 수행되었으며, 아칸토사이드(acanthoside), 치사노사이드(chiisanoside) 및 그의 유도체, 세사민에 대한 연구가 이미 진행되었다(Nes, W. D. et al., Phytochemistry, 1992, 31, 805-811; Joseph-Nathan, P. et al., J. Heterocyclic Chem., 1984, 21, 1141-1144; Gunther, H. et al., Org. Magn. Reson., 1975, 7, 339-344; Ina, H. et al., Planta Med., 1987, 53, 228). 그러나 지금까지 항-염증 활성에 대하여는 알려진 바가 없다.
항-염증 활성은 세포내에서 PGE2의 생성을 저해하는 것을 관찰하여 확인할 수 있는데, 이는 조직내의 PGE2의 증가는 염증작용을 일으키고 지속시킨다는 종래의 연구결과에 기초한 것이다. 실제로 아스피린 및 인도메타신 같은 비스테로이드성 소염진통제는 PGE2의 합성과정에 작용하는 율속효소인 PGHS(prostaglandin H2 synthase)를 저해하여 강력한 소염진통 작용을 나타낸다고 알려져 있다.
본 발명자들은 지리산 오갈피로부터 항-염증 작용을 가진 물질을 스크리닝하던중, 다섯개의 리그난계열 화합물을 분리하고 이들의 PGE2 생성 저해 활성을 시험하여 상기 물질이 래트 복강 대식세포에서 PGE2 생성을 강하게 저해함을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 항-염증 활성을 갖는 지리산 오갈피 추출분획 및 그로부터 분리한 리그난계열 화합물을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 지리산 오갈피로부터 분리한 하기 화학식 1, 2 또는 3의 화합물을 제공한다.
Figure 112001028048726-pat00001
Figure 112001028048726-pat00002
Figure 112001028048726-pat00003
상기 화합물은 본 발명자들에 의하여 지리산 오갈피로부터 처음으로 분리된 것으로서, 화학식 1의 화합물은 헬리오산틴, 화학식 2의 화합물은 타이와닌 C 그리고 화학식 3의 화합물은 3-(3,4-디메톡시벤질)-2-(3,4-메틸렌디옥시벤질)부티로락톤이다.
또한 본 발명은 지리산 오갈피 추출물을 유효성분으로 하는 소염제, 소염진통제, 관절염치료제용 약학적 조성물을 제공한다. 상기 추출물로 지리산 오갈피를 클로로포름 또는 에틸아세테이트로 추출하여 얻은 활성분획을 사용하는 것이 바람직하며, 100μg/ml 이상의 농도로 포함되도록 한다.
또한 본 발명은 리그난계열 화합물을 유효성분으로 하는 소염제용 약학적 조성물을 제공한다. 상기 리그난계열 화합물은 타이와닌 C, 3-(3,4-디메톡시벤질)-2-(3,4-메틸렌디옥시벤질)부티로락톤, 사비닌 및 헬리오산틴으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물일 수 있으며, 이들은 지리산 오갈피로부터 분리가능하다. 또한 상기 화합물은 30μM 이상 포함되는 것이 바람직하다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에서는 지리산 오갈피로부터 항-염증 활성을 보이는 물질을 분리, 제공하고자, 우선 지리산 오갈피를 탄소수 1 내지 4의 저급알콜, 헥산, 클로로포름 또는 에틸아세테이트 등의 유기용매를 이용하여 추출하였다.
구체적으로, 추출은 지리산 오갈피의 뿌리를 메탄올로 가열추출하여 얻은 메탄올분획에서 시작하였으며, 이후의 추출은 활성조사를 기초로하여 체계적으로 수 행하였다. 즉, 상기 메탄올 분획을 동량의 n-헥산과 물로 분획추출하고 수층을 다시 클로로포름, 에틸아세테이트 및 n-부탄올로 순차적으로 분획추출하였다.
상기 과정으로 얻은 각각의 추출분획으로 다시 항-염증 활성을 시험하였다.
항-염증 활성을 시험하기 위하여 본 발명에서는 마크햄 등의 방법(Markham, K. R.; Ternai, B.; Stanley, R.; Geiger, H.; Mabry, T. J., Tetrahed., 1978, 34, 1389-1397)에 따라 테트라데카노일포르볼 아세테이트(12-O-tetradecanoylphorbol 13-acetate; 이하 'TPA'로 약칭함)가 유발하는 PGE2 생성을 추출분획이 어느정도 저해하는 지를 확인하였다.
구체적으로 래트의 복강 대식세포를 배양하면서 배양액에 일정농도의 지리산 오갈피 추출분획을 TPA와 함께 첨가한 다음, 일정시간이 경과한 후 세포를 파쇄하고 PGE2 농도를 측정함으로써 추출분획에 의한 PGE2 생성 저해효과를 확인하였다.
그 결과 지리산 오갈피의 클로로포름 추출분획과 에틸아세테이트 추출분획은 100 μg/ml의 농도에서도 PGE2 생성을 거의 완벽하게 저해하였다.
상기와 같은 결과에 기초하여, 클로로포름 분획을 이용하여 활성 화합물의 정제가 시도되었고 그 결과 다섯종의 리그난계열 화합물을 분리하였다.
구체적으로, 지리산 오갈피의 클로로포름 추출분획을 실리카겔 컬럼에 적용하고 농도구배 크로마토그래피를 반복적으로 수행하여 (-)-세사민, 헬리오산틴, 사비닌, 타이와닌 C 및 3-(3,4-디메톡시벤질)-2-(3,4-메틸렌디옥시벤질)부티로락톤의 다섯종의 리그난계열 화합물을 분리하였다. (-)-세사민과 사비닌의 구조를 하기 화 학식 4 및 화학식 5에 표시하였다.
Figure 112001028048726-pat00004
Figure 112001028048726-pat00005
상기 화합물중 헬리오산틴, 타이와닌 C 및 3-(3,4-디메톡시벤질)-2-(3,4-메틸렌디옥시벤질)부티로락톤은 본 발명자들에 의하여 지리산 오갈피로부터 처음으로 분리된 것이다.
본 발명에서 분리한 리그난계열 화합물의 항-염증 활성을 시험하기 위하여, 상기와 같이 마크햄 등의 방법을 이용하였다. 즉 래트의 복강 대식세포에 각각의 화합물 30μM을 첨가하고 그에 따른 PGE2 생성 저해효과를 확인하였다.
그 결과 타이와닌 C, 3-(3,4-디메톡시벤질)-2-(3,4-메틸렌디옥시벤질)부티로 락톤, 사비닌, 헬리오산틴의 순으로 세포내에서 TPA-유발 PGE2 생성을 저해하였으며, 특히, 타이와닌 C는 현저한 활성을 보였다.
따라서 본 발명에 의한 지리산 오가피 추출분획과 리그난계열 화합물은 소염제, 소염진통제, 관절염치료제 등의 활성성분으로 유효하게 이용될 수 있다. 이 때 본 발명에 따른 리그난계열 화합물의 작용기 등이 변화되어 동일한 활성을 보이는 화합물인 경우에 본 발명의 범주에 포함되는 것은 당연하다.
본 발명에 있어서, 상기 지리산 오가피 추출분획 또는 리그난계열 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 지리산 오가피 추출분획 또는 리그난계열 화합물을 약제학적으로 허용되는 통상의 부형제 또는 보조제와 혼합하고, 통상의 약제학적 제제방법으로 제제화하여 제조될 수 있으며, 경구적으로 또는 비경구적으로, 예컨대, 정맥내, 피하, 근육내, 경피 또는 직장내로 투여될 수 있다.
경구 투여는 정제, 환제, 과립, 분말, 용액, 현탁액, 캡슐 등의 형태로 이루어질 수 있다.
정제는 예컨대 락토스, 전분 및 결정 셀룰로스와 같은 부형제; 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제; 소디움 알기네이트, 소디움 비카르보네이트 및 소디움 라우릴 술페이트과 같은 붕괴제 등을 사용하여 제조될 수 있다.
환제, 분말 및 과립 제제는 상기 부형제를 사용하여 표준 방법에 의해 제조될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 트리카프릴린 및 트리아세틴과 같은 글리세린 에 스테르 또는 에탄올과 같은 알코올을 사용하여 표준방법에 의해 제조될 수 있다. 캡슐은 겔라틴 등에 과립, 분말 또는 용액을 충전함으로써 제조될 수 있다.
피하, 근육내 또는 정맥내 투여 제제는 수용액 또는 비수용액을 사용하여 주사제로서 제조될 수 있다. 수용액은 예컨대, 등장성 염화나트륨 용액을 포함한다. 비수용액은 예컨대, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유, 에틸 올레에이트 등을 포함하며, 임의로 방부제 및 안정화제를 첨가할 수 있다. 주사용으로는 세균 필터를 통한 여과 또는 붕괴제의 조합에 의해 안정화될 수 있다.
경피 투여는 연고 또는 크림의 형태로 될 수 있으며, 연고는 피마자유 및 올리브유, 또는 바셀린과 같은 지방 오일을 사용하여 표준방법으로 제조될 수 있는 반면, 크림은 디에틸렌글리콜 및 지방산의 소르비탄 에스테르와 같은 유화제 또는 지방 오일을 사용하여 제조될 수 있다.
직장내 투여에서는, 겔라틴 연질 캡슐 등을 사용한 표준 좌약으로서 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여량은 질병의 유형, 투여경로, 환자의 나이 및 성, 및 질병의 정도에 따라 변할 수 있으나, 바람직하게는 평균 성인의 경우 5-50 mg/일 이다.
이하 실시예를 들어서 본 발명을 더욱 상세히 설명하나, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 지리산 오갈피의 추출.
지리산 오갈피의 뿌리는 한국 공주에서 수집하였고, 감정 표본을 만들어 서 울대학교 천연물과학연구소의 표본실에 기탁하였다(감정 번호:신 9910-2). 상기 뿌리의 건조분말을 메탄올로 추출하는 과정을 3회 반복하였다. 얻어진 추출물을 동량의 n-헥산과 물로 분획추출하고 수층을 다시 클로로포름, 에틸아세테이트 및 n-부탄올로 순차적으로 분획추출하였다.
실시예 2. 화합물의 정제.
상기 실시예 1에서 얻은 추출분획 중 클로로포름 분획을 실리카겔 컬럼에 적용하고 n-헥산과 에틸아세테이트를 사용한 농도구배 크로마토그래피를 반복적으로 수행하여 이하 다섯종의 리그난계열 화합물을 분리하였다: (-)-세사민(158 mg, 95:5), 헬리오산틴(75 mg, 90:10), 사비닌(223 mg, 87:23), 타이와닌 C(62 mg, 80:20) 및 3-(3,4-디메톡시벤질)-2-(3,4-메틸렌디옥시벤질)부티로락톤(378 mg, 78:22).
상기 화합물은 문헌에 기재된 데이터와 본 발명에서 분리한 화합물의 TLC 결과와 MS 및 NMR 스펙트럼 데이터를 비교분석하여 동정하였다(Pelter, A. et al., Tetrahed. Lett., 1978, 17, 1509-1512; Yun-Choi, H. S.et al., J. Nat. Prod., 1987, 50, 1059-1064; Scott, K. N., J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 8564-8568; Mukherjee, K. S. et al., Phytochemistry, 1982, 21, 2416-2417; Numata, A. et al., Chem. Pharm. Bull., 1989, 37, 648-651).
실시예 3. 활성분획의 PGE2 생성 저해 활성의 확인.
마크햄 등의 방법에 따라 래트 복강 대식세포에서 TPA-유발 PGE2 생성 저해 활성을 시험하였다.
우선, 스프래그-다우리 래트에서 회수한 복막세포를 10%(v/v) 송아지 혈청(Flow Laboratories, Narth Rydge, Australia), 페니실린 G 포타슘 18 g/ml 및 스트렙토마이신 설페이트 50 g/ml(Meiji Seika, Tokyo, Japan)을 함유한 이글의 최소필수 배지(Eagle's minimal essential medium)(EMEM, Nissui, Tokyo, Japan)에 현탁하고, 이를 0.5 ml의 배지가 담긴 24-웰 플라스틱 조직배양디쉬(Corning Glass Works, Corning, NY, USA)에 각 웰당 7.5×105 세포의 농도로 접종한 다음 37℃에서 2시간동안 배양하였다. 그런 다음 웰을 세척하여 부착되지 않은 세포를 제거하고, 부착된 세포는 37℃에서 20시간 더 배양하였다.
다시 3회 세척한 후에, 부착된 세포를 10%(v/v) 송아지 혈청이 포함된 배지 0.5ml에서 37℃에서 8시간 동안 배양하였다. 이때 배지에 30nM TPA(Sigma)와 100μg/ml 활성 분획을 첨가하였다.
그런 다음 배양액을 회수하고 1500×g로 4℃에서 15분동안 원심분리하여 얻은 상층액의 PGE2 농도를 방사면역 측정법으로 결정하였다.
지리산 오갈피 추출분획의 TPA-유발 PGE2생성 저해 활성.
처리 PGE2 (ng/ml) 평균 ± 표준편차(n=4)
- 2.01 ± 0.04***
TPA 8.48 ± 0.57
TPA + n-헥산 분획 8.28 ± 0.59
TPA + 클로로포름 분획 2.11 ± 0.12***
TPA + 에틸아세테이트 분획 3.58 ± 0.33***
TPA + n-부탄올 분획 8.63 ± 0.75
상기 표에서 ***는 T-검정 결과 p < 0.0001 임을 표시한다.
그 결과 상기 표 1에서 보이는 바와 같이, 클로로포름 분획과 에틸아세테이트 분획이 TPA-유발 PGE2 생성을 강하게 저해하는 것을 확인하였다.
실시예 4. 분리한 화합물의 PGE2 생성 저해 활성의 확인
상기 실시예 3에서 활성 분획을 첨가하는 대신 상기 실시예 2에서 얻은 다섯종의 리그난 화합물 각각을 30μM 첨가하는 것을 제외하고 동일한 방법으로 시험하였다. 이때 리그난 화합물은 에탄올에 녹여서 에탄올의 최종 농도가 0.1%(v/v) 가 되도록 맞추어서 사용하였다. 양성대조군으로 인도메타신(indomethacin) 1μM을 첨가한 것을 사용하였다.
리그난계열 화합물의 TPA-유발 PGE2생성 저해 활성.
처리 PGE2 (ng/ml) 평균 ± 표준편차(n=3)
- 2.52 ± 0.11***
TPA 8.78 ± 0.23
TPA + (-)-세사민 9.42 ± 0.25
TPA + 헬리오산틴 6.80 ± 0.56**
TPA + 사비닌 6.57 ± 0.39**
TPA + 타이와닌 C 1.17 ± 0.09***
TPA + 3-(3,4-디메톡시벤질)-2-(3,4-메틸렌디옥시벤질)부티로락톤 3.87 ± 0.27***
TPA + 인도메타신 0.59 ± 0.02***
상기 표에서 **는 T-검정 결과 p < 0.01 이고, ***는 p < 0.001 임을 표시한다.
그 결과 상기 표 2에서 보이는 바와 같이, 타이와닌 C, 3-(3,4-디메톡시벤질)-2-(3,4-메틸렌디옥시벤질)부티로락톤, 사비닌, 헬리오산틴의 순으로 TPA-유발 PGE2 생성을 저해하는 것을 확인하였다. 특히, 타이와닌 C는 현저한 TPA-유발 PGE2 생성 저해효과를 보였다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 의한 지리산 오갈피의 추출분획과 리그난계열 화합물은 세포내에서 TPA-유발 PGE2 생성을 효과적으로 저해함으로써 소염제, 소염진통제, 관절염치료제 등의 활성성분으로 유효하게 이용될 수 있다.

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  7. 타이와닌 C, 3-(3,4-디메톡시벤질)-2-(3,4-메틸렌디옥시벤질)부티로락톤 및 헬리오산틴으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 화합물을 유효성분으로 하는 소염제, 소염진통제 또는 관절염치료제용 약학적 조성물.
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