KR100568441B1 - 폴리올을 포함하는 칸디다증의 치료 또는 예방용 조성물 - Google Patents

폴리올을 포함하는 칸디다증의 치료 또는 예방용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 포유동물의 점막 효모 감염의 치료 또는 예방을 위해 투여되는 조성물의 제조를 위한 크실리톨과 같은 폴리올의 용도, 및 점막 효모 감염의 전신 또는 국소의 치료학적 또는 예방학적 치료에 사용하기 위한 제제에 관한 것이다. 본 발명은 구체적으로 포유동물 신체의 외분비선과 관련한 점막에서 칸디다(Candida) 종에 의해 유발되는 감염의 퇴치에 관한 것이나, 이로써 제한되는 것은 아니다.
점막 효모 감염, 크실리톨, 폴리올, 외분비선 및 칸디다증

Description

폴리올을 포함하는 칸디다증의 치료 또는 예방용 조성물{A composition for the treatment or prophylaxis of candidiasis comprising polyol}
본 발명은 포유동물의 점막 효모 감염의 치료 또는 예방을 위해 투여되는 조성물의 제조를 위한 폴리올(예: 크실리톨)의 용도, 및 점막 효모 감염의 전신적 또는 국소적 치료 또는 예방 치료에 사용하기 위한 제제에 관한 것이다. 본 발명은 구체적으로 포유동물 신체의 외분비선과 관련한 점막에서 칸디다(Candida) 종에 의해 유발되는 감염의 퇴치에 관한 것이나, 이로써 제한되는 것은 아니다.
효과적인 항진균 약물의 이용성에도 불과하고, 점막염에 대한 최적의 예방학적 및 치료학적 방법은 여전히 논의의 여지가 있다. 진균 성장에 대한 자극 효과를 갖거나 점막염의 항진균 치료 효과를 감소시킬 수 있는 인자는 거의 주목을 받지 못하였다.
경구 칸디다증은 90% 이하의 환자에게 영향을 주는, AIDS에서 가장 통상적인 기회 감염이다. 이는 중요하게는 영양을 방해한다. 연구 문헌들은 경구 칸디다증의 존재가 AIDS로의 진행을 증가시키고 경구 칸디다증이 뉴모시스티스 카리니이(Pneumocystis carinii) 폐렴의 발병에 대한 독립적인 위험 인자라는 것을 시사한다. 경구 칸디다증은 또한 암 환자에서 화학요법의 조기 중단에 대한 가장 통상적인 원인중 하나이다.
경구 칸디다증의 최적 예방 및 치료는 여전히 논쟁의 여지가 있다. 경구 니스타틴 및 암포테리신 B가 통상 효과적이지만, 이들 화합물의 불쾌한 맛 및 위장 과민성으로 인해 순응성이 문제가 되고 있다. 아졸계 약물이 또한 효과적이지만, 내성 문제가 점차 인식되고 있다. 재발이 통상적이다. 이들 문제는 칸디다증을 예방 또는 치료하기 위한 새로운 전략 탐색이 요구되고 있다.
수크로즈는 시험관내에서 칸디다의 성장을 조장하는 것으로 공지되어 있으며, 수크로즈 세정물은 일부 의치 환자에서 경구 칸디다증의 발병을 유도하는 것으로 간주되어 왔다. 또한, 수크로즈는 쥐 모델에서 칸디다 알비칸스(Candida albicans)의 장내 성장 및 점막 침입을 증가시킨다.
수크로즈는 식품 및 약제용으로 가장 통상적으로 사용되는 감미제이다. 각종 다양한 또다른 감미제를 사용할 수 있지만, 일반적으로 수크로즈가 미각 프로파일 및 기술적 특성과 관련하여 최적의 감미제인 것으로 간주되고 있다. 그러나, 수크로즈는 고혈압, 관동맥성 심장병, 아테롬성 동맥경화증 및 우식증을 포함하여 다양한 질환의 유발 인자로 간주되어 왔다.
아마도, 수크로즈의 가장 중요한 보고된 효과는 충치에 대한 이의 관여이다. 구강은 수크로즈와 같은 통상의 식이 탄수화물을 발효시키는 다수의 세균 균주를 함유한다. 이러한 발효는 구강내의 pH를 저하시키는 최종 생성물로서 산을 생성시키고; 저하된 pH는 치아 법랑질의 탈회(demineralization)를 유도하며 결국에는 우치의 치아 병변을 형성시킨다.
우식증을 퇴치하는 한가지 방법은 약제 또는 식품 환경내에 수크로즈와 같은 발효성 탄수화물의 양을 감소 또는 제거하는 것이다. 발효성 탄수화물을 에스. 무탄스(S. mutans) 및 다른 세균에 의해 발효될 수 없거나 이에 의해 용이하게 발효되지 않는 당 대용물로 대체하는 것은 우식증의 발병을 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
크실리톨은 당과 동일한 단맛을 갖고 당보다 적은 열량을 갖는, 자연에 존재하는 5탄당 알콜이다. 크실리톨은 다수의 과일 및 야채에 소량으로 존재하며, 정상의 대사중에 사람 체내에서 생성된다. 크실리톨은 이의 공지된 대사적, 치아용 및 기술적 특성으로 인해 식품 범위내의 당 대용물로서 관심을 끌고 있다.
크실리톨은 실제적 및 상업적으로 성공한, 츄잉 검[참조: 미국 특허 제4,514,422호(Yang) 및 제3,422,184호(Patel)]과 같은 특정한 환경에서 당 대용물로서 사용되어 왔다. 또한, 크실리톨은 정제[제WO 92/10168호(Xyrofin Oy)], 감미제 및 쵸콜렛 등에서 사용되어 왔다.
대사적 전망성으로부터, 크실리톨은 주로 인슐린과 독립적으로 대사되며, 따라서 비-인슐린 의존성 당뇨병 환자에 의해 안전하게 소비될 수 있다. 크실리톨의 중요한 이점은 구강에서 발견된 에스. 무탄스 및 다른 세균에 의해 발효되지 않으므로, 상술된 바와 같이 우식증의 형성에 기여하는 산을 생성하지 않는다는 점이다. 크실리톨은 비-우식원성 물질로서 잘 확립되어 있는데, 즉 크실리톨은 우치 형성에 기여하지 않는다. 또한, 크실리톨이 비-우식원성일 뿐만 아니라 새로운 우치의 형성을 활성적으로 억제시키고 심지어 재광화를 유도함으로써 현존하는 병변을 역전시킬 수 있다(즉, 이것이 우식정지 물질이다)는 견해를 지지하는 중요한 데이타가 존재한다.
크실리톨의 효과 및 이의 가능한 기작에 관한 임상 데이타의 개요가 문헌[참조: Bar, Albert, Caries Prevention With Xylitol: A Review of a Scientific Evidence, 55 Wld. Rev. Nutr. Diet. 183-209(1983)]에 기재되어 있다. 특정한 우식정지 특성을 수행하는 크실리톨의 기작 및 기작들은 아직 알려져 있지 않지만, 제시된 일부 가능한 기작에는 에스. 무탄스의 경구 수준의 감소, 플라크 발생의 감소, 보호성 타액의 유동 자극, 타액 조성의 유리한 변화, 탈회의 지연 및 치아 법랑질의 재광화의 강화가 포함된다.
솔비톨, 만니톨 및 락티톨과 같은 다른 폴리올은 또한 다양한 환경에서 수크로즈를 대체하여 왔다. 이들 폴리올 모두는 수크로즈에 비해 특정한 이점(예: 비-우식원성)을 갖는다. 그러나, 다른 폴리올중 어떤 것도 우식정지 효과를 갖는 것으로 입증된 것은 없다. 크실리톨은 또한 다른 폴리올보다 환자의 순응성이 우수한 것으로 알려져 있다.
우치와 관련하여 경구 미생물총을 검사하는 연구에 있어서, 8개월 동안 사람 시험 그룹의 식이에서 수크로즈를 크실리톨로 대체하는 것이 타액 칸디다 성장을 갖는 사람의 수를 현저히 감소시킨 반면, 수크로즈 및 프럭토즈를 제공한 시험 그룹에서는 약간 증가한 것으로 밝혀졌다[참조: M. Larmas, et al., Acta Odontologica Scandinavia, Vol. 33, Suppl. 70, 1975, p. 45-55]. 기선에서, 사실상 2명중 1명이 타액내에 칸디다를 가졌다.
크실리톨은, 글루코즈 대신에 제공되는 경우에 대조군과 비교하여 어떠한 칸디다 성장 또는 침입의 증가도 없었기 때문에, 장내 칸디다증의 면역약화된 쥐 모델에서 글루코즈를 대체할 수 있는 후보물질로서 보고되었다[참조: S. L. Vargas et al., Infect. Immun. 1993; 61(2): 619-26]. 크실리톨을 제공한 마우스는 글루코즈를 제공한 마우스보다 칸디다에 의한 위장 점막의 침입이 5배 감소하였다. 침입의 크실리톨 스코어는 당을 제공하지 않은 대조군 마우스의 스코어와 현저히 상이하지는 않았다.
크실리톨 츄잉 검의 2개월간의 규칙적인 사용은 아동에서 급성 중이염의 발생을 감소시키는 것으로 나타났다[참조: M. Uhari, et al., BMJ, Vol. 313 (1996); 1180-1184]. 그 효과는 에스. 뉴모니아에의 성장 감소 및 따라서 뉴모콕시이에 의해 유발되는 급성 중이염의 공격 예방에 있어서 크실리톨의 효능에 기인한다.
AIDS 환자에 있어서 점막염 및 특히 경구 칸디다증의 발생은 세계적으로 증가하는 문제이다. 항진균 치료요법이 모든 경우에 성공적인 것으로 판명되지는 않았으며, 이용가능한 약물에 대한 진균 내성이 자주 발생하는 문제이다. 경구 칸디다증은 매우 고통스럽고, 환자에게 열악한 삶의 질을 제공한다. 점막염에 대한 이용가능한 치료요법을 개선시키기 위한 진정한 필요성이 대두되었다.
우식증의 퇴치에 있어서 수크로즈를 크실리톨로 대체할 경우의 유리한 효과가 오랫 동안 알려져 왔고 또한 크실리톨이 수크로즈와 마찬가지로 위장 칸디다증을 증가시키지 않는다는 사실에도 불구하고, 신체의 외분비선과 밀접하게 관련하여 점막상의 효모에 의해 유발되는 점막염을 퇴치하기 위해 크실리톨 또는 다른 폴리올을 사용하는 것에 대해서는 전혀 제시된 바 없다.
본 발명에 이르러, 본 발명자들은 놀랍게도 크실리톨과 같은 폴리올이 신체의 다양한 구멍에서 점막상의 효모 성장을 예방하는데 있어서 현저히 유리한 효능을 갖고 결과적으로 폴리올이 포유동물의 상기 부분에서 점막염의 치료 및 예방에 유용하다는 것을 발견하였다. 본 발명에 따른 폴리올은 크실리톨, 락티톨, 만니톨, 솔비톨 또는 이들의 혼합물과 같은 폴리올을 나타낸다. 크실리톨이 바람직한 폴리올이다. 따라서, 본 명세서가 폴리올로서 크실리톨을 언급하는 경우, 이것은 바람직한 양태를 나타내며, 상기 언급은 또한 동일한 방식으로 작용하는 다른 폴리올을 포함하는 것으로 간주되어야 한다. 그러나, 본 발명자들은 크실리톨의 효과가 솔비톨 및 락티톨과 같은 기타 공지된 폴리올의 효과보다 현저히 우수하다는 것을 발견하였다. 크실리톨의 효과는 발효성 탄수화물의 양 감소에만 관여하는 것 같지는 않다. 크실리톨은 약물과 함께 투여되는 경우에 통상의 항진균 치료요법을 개선시키는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 포유동물의 점막 효모 감염의 치료 또는 예방을 위해 투여되는 조성물의 제조에 있어서 크실리톨과 같은 폴리올의 신규한 용도를 제공한다. 본 발명에 따라, 하나 이상의 약리학적으로 허용되는 담체가 상기 포유동물에서 칸디다 종과 같은 효모에 의해 유발되는 점막 감염의 감소 또는 억제에 충분한 양의 크실리톨과 혼합된다.
본 발명은 크실리톨과 같은 폴리올을, 포유동물에서 칸디다 종과 같은 효모에 의해 유발되는 점막 감염의 감소 또는 억제에 효과적인 양으로 포유동물에게 투여함을 포함하여, 점막 효모 감염으로부터 고통받거나 이러한 위험이 증가된 포유동물의 치료학적 및/또는 예방학적 치료를 개선시키는 방법을 제공한다. 치료학적 치료는 바람직하게는 항진균 약물의 동시 투여를 포함한다. 일반적으로, 항진균 약물은 크실리톨과 배합되지 않는 경우에 제공되는 수준보다 낮은 용량 수준으로 투여된다. 따라서, 상승적 효과는 크실리톨을 통상의 항진균 약물과 배합하여 투여하는 경우에 관찰할 수 있다.
본 발명에 따라, 크실리톨은 포유동물에서 점막 효모 감염의 전신 또는 국소의 치료학적 또는 예방학적 치료에 사용하기 위한 조성물 또는 약제학적 제제에 혼입될 수 있다. 이러한 조성물 또는 제제는 하나 이상의 약리학적으로 허용되는 담체, 및 상기 포유동물에서 칸디다 종과 같은 효모에 의해 유발되는 점막 감염의 감소 또는 억제에 충분하거나 상기 감염의 치료에 사용되는 다른 항진균 약물의 효과를 증진시키기에 충분한 양의 크실리톨을 함유한다.
본 발명의 바람직한 양태에 있어서, 치료되는 점막 감염은 포유동물 신체의 외분비선과 관련하여 특히 점막내에서 칸디다 알비칸스(Candida albicans)와 같은 칸디다 종 효모에 의해 유발된다. 감염을 유발할 수 있는 기회적 효모의 다른 속은 토룰롭시스(Torulopsis) 종, 특히 토룰롭시스 글라브라타(Torulopsis glabrata)이다. 칸디다 알비칸스 및 토룰롭시스 글라브라타 모두는 포유동물의 구강 및 질 또는 요로의 전형 균상의 일부이다. 그러나, 바람직한 조건하에 이들은 점막 감염을 유발한다.
당해 포유동물은 사람, 애완 포유동물(예: 고양이 및 개) 및 포유동물 가축(예: 말, 소, 돼지 등)으로 이루어진 그룹중에서 선택될 수 있으나, 가장 큰 문제는 일반적으로 AIDS 환자와 같이 감소된 면역 방어로 고통받는 사람에게서 관찰된다는 것에 주목해야 한다.
AIDS 환자는 특히 경구 효모 감염, 특히 경구 칸디다증 또는 아구창으로 고통받는 경향이 있는데, 이는 언제나 및 특히 식품 섭취와 관련하여 최대의 통증을 유발한다.
그러나, 외분비선과 관련하여 점막 감염은 또한 유방염, 질 감염으로서, 및 요로의 감염 또는 심지어 안구에서의 감염으로서 발생할 수 있다. 동물은 또한 점막상의 효모 감염으로 고통받을 수 있으며, 예를 들어 젖소에서의 유방 감염 또는 유방염이다.
본 발명의 실시에 있어서, 크실리톨과 같은 폴리올은 전신 또는 국소 투여에 의해 투여되는 약제학적 조성물내로 혼입된다. 크실리톨은 단독으로 또는 점막염의 퇴치에 효과적인 각종 항진균 약물과 혼합하여 사용할 수 있다. 일부 경우에 있어서, 유효 약물은 불쾌한 맛을 갖는데, 이러한 경우에는 크실리톨과 약물의 물리적 배합이 환자에게 크실리톨을 제공하고 약물의 나쁜 맛을 차폐하는 이중 효과를 갖는다. 폴리올의 배합물을 또한 사용할 수 있다.
경구 점막염의 치료에 사용되는 항진균 약물로서는 니스타틴, 암포테리신 B 및 각종 아졸과 같은 약물을 언급할 수 있다. 크실리톨 단독으로는 충분한 것으로 간주되지 않는 경구 칸디다증의 치료요법에 있어서는 적어도 당해 병변이 치유될 때까지 니스타틴을 크실리톨과 배합하여 사용하는 것이 바람직하다.
크실리톨은 점막염의 예방 또는 억제를 위해 경구 투여가능한 제제의 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 제제는 액제, 정제, 환제, 로젠지제, 츄잉 검 또는 정제, 산제, 스프레이제, 시럽제, 당 대용물, 캔디 또는 스위트, 아이스크림, 애완동물 사료, 동물 사료 등의 형태로 존재할 수 있다. 제제는 하나 이상의 약리학적으로 허용되는 담체, 및 점막에 대한 효모의 감염 활성을 감소 또는 억제시키기에 충분한 양의 크실리톨을 혼합하여 제조할 수 있다.
특정한 제조 과정중에 포함된 폴리올의 양은 환자가 1일 섭취할 수 있는 당해 제제의 양에 따라 달라진다. 이러한 용량은 효모 감염에 대한 현저한 효과를 제공하기에 충분히 높아야 하지만, 설사 또는 고창의 형태로 포유동물에게 부작용을 유발하지 않도록 높지 않아야 한다. 한편, 크실리톨의 효과는 크실리톨의 수준 증가가 효모 성장의 더욱 현저한 감소를 유발한다는 측면에서 용량 의존적인 것으로 밝혀졌다.
제제내의 크실리톨의 적합한 양은 포유동물에게 약 0.05 내지 1.0g 크실리톨/체중 kg, 바람직하게는 0.1 내지 0.8g/kg 및 가장 바람직하게는 약 0.2 내지 0.5g/kg의 1일 경구 크실리톨 용량을 제공하도록 계산할 수 있다. 보다 높은 양의 크실리톨을 보다 짧은 기간 동안 제공할 수 있지만, 고용량의 크실리톨은 일부 환자의 경우 가장 두드러지게는 설사의 형태로 부작용을 가질 수 있다는 것에 주목해야 한다.
폴리올의 적합한 경구 섭취를 제공하는 한가지 방법은 환자의 식이에서 당 대용물로서 폴리올을 투여하는 것이다.
경구 점막 감염과 관련하여, 경구 투여는 동시에 국소 투여이다. 폴리올은 또한 다른 감염 부분에 국부적으로 적용할 수 있다. 이러한 국소 투여가능한 제제는 액제, 스프레이, 에어로졸, 크림, 페이스트, 시멘트, 연고, 젤리 또는 겔, 윤활제, 경고제, 막, 구강 세척제 또는 세정제, 치약, 점안제 등의 형태로 존재할 수 있다. 이들은 예를 들어 하나 이상의 국소 담체와 점막에 대한 효모의 감염 활성을 감소 또는 억제시키기에 충분한 양의 크실리톨을 혼합하여 제조할 수 있다.
질 감염의 퇴치에 있어서 크실리톨의 특정한 사용을 위해, 특정한 국소 조성물은 질 사용에 적합한 형태로 존재해야 한다. 따라서, 크실리톨은 크림, 젤리, 윤활제 또는 액제에 포함되거나, 바람직하게는 콘돔의 표면상에 적용할 수 있다.
현재, 각종 향미제, 예를 들어 딸기향 또는 바나나향을 갖는 콘돔이 인기를 끌고 있다. 상응하게는, 크실리톨과 같은 폴리올은 항진균 습윤제 및 감미제 화합물로서 콘돔에 첨가할 수 있다. 따라서, 본 발명의 콘돔 양태는 질과 같은 사람의 구멍에서 감염된 또는 잠재적 감염성 점막에 크실리톨을 제공하는 용이한 방법을 제공한다.
소의 유방 감염의 퇴치에 있어서 폴리올의 특정한 사용을 위해, 국소 조성물은 농장에 용이하게 적용되기에 적합한 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 크실리톨은 바람직하게는 액체 스프레이 또는 딥(dip)에 포함된다. 그러나, 크실리톨은 또한 습윤 티슈(tissue)에 포함될 수 있다.
애완 동물, 소 등에 의한 경구 섭취를 위해, 크실리톨은 크실리톨 함유 식품 또는 사료 첨가제에 포함될 수 있다. 첨가제는 다른 폴리올을 함유할 수 있지만, 바람직하게는 글루코즈를 함유하지 않아야 한다. 첨가제중의 크실리톨의 양은 첨가제의 전체 폴리올 함량의 10% 이상, 바람직하게는 30% 초과, 가장 바람직하게는 40% 초과이어야 한다. 가장 바람직한 첨가제는 상기 폴리올의 50 내지 100%가 크실리톨인 것일 수 있다. 그러나, 이러한 생성물은 전형적 사용을 위해서는 너무 고가일 수 있고, 따라서 크실리톨을 다른 성분, 예를 들어 무독성의 비-탄수화물 부형제와 혼합하는 것이 제안된다.
또한, 폴리올은 약 0.05 내지 1.0g 크실리톨/체중 kg, 바람직하게는 0.1 내지 0.8g/kg 및 가장 바람직하게는 약 0.2 내지 0.5g/kg의 1일 용량을 제공하는 양으로 애완동물사료 또는 동물 사료 제제에 직접 혼합할 수 있다.
이제, 본 발명은 몇몇 실시예를 참조로 하여 추가로 설명될 것이다. 이들 실시예는 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 간주되지 않는다는 것에 주목하여야 한다.
실시예 1
예비 실험(pilot study)은 임상 과정, 칸디다 타액 계수, 및 재발 경구 칸디다증을 갖는 환자의 항진균 필요성에 대한 크실리톨의 효과를 시험하기 위해 설계한다. 환자에게는 이들의 식이 사카로즈를 결정 크실리톨로 대체하고 과다한 사카로즈-함유-식품 및 음료를 피하도록 지시한다.
시험에 참여한 14명의 환자중 8명은 14일 이상의 추적 검사를 완결하였다. 그 결과는 8명 모두가 최소 항진균 치료요법(1개의 니스타틴 정제 500,000U/1일)로 이들의 병변중 70% 이상의 퇴화(개선)를 경험했으며, 8명중 5명이 병변의 완전한 퇴화(치유)를 경험했으며, 8명중 6명이 이들의 타액 칸디다 수를 2log까지 감소시켰다.
3명의 환자는 사카로즈 섭취로 복귀시킨지 3일 후에 기선으로 복귀되었다. 1명의 환자는 병변 없이 4개월의 크실리톨 섭취를 완결하였으며, 멸균 진균 배양물은 이미 확인된 플루코나졸 내성 분리물(E 시험)을 갖는다.
이 결과는 식이 사카로즈 대신에 크실리톨의 경구 투여가 경구 칸디다증의 병원성에 영향을 미쳤고 몇몇 환자에서는 항진균 치료 효능을 개선시켰음을 나타낸다.
실시예 2
개방 표지 예비 시험은 칸디다 점막염을 갖는 환자에서 당 대신에 식이 크실리톨 섭취 방법의 효과를 시험하기 위해 설계한다. 경구 또는 식도 칸디다증을 갖는 AIDS 환자는 이들이 통상적으로 나타내는 칸디다 점막염의 빈도 및 중증도로 인해 연구 대상으로서 선택된다.
AIDS 환자는 이들의 경구 또는 식도 병변이 칸디다 기원인지를 찰과표본의 현미경 검사에 의해 입증한 후에 시험에 적합한 것으로 간주한다. 이들은 이들이 제공받을 수 있는 임의의 항진균 치료요법의 지속에 대해서는 자유로이 정할 수 있다.
사카로즈를 대체하여 커피 또는 차와 함께 결정 크실리톨을 통상 섭취하라는 지시가 제공된다. 또한, 글루코즈를 함유하는 아이스크림, 케이크, 쿠키 및 인공적으로 향을 낸 드링크와 같이 과량의 감미를 피하도록 지시한다.
기선 및 매 7일 후에 다음을 수행한다:
1. 병변의 사진
2. Sabouraud 아가내에서의 혀 자국
3. 자극하지 않은 타액에 대한 정량적 칸디다 배양물(CFU/ml)
4. 통증 질문(수치에 의한 통증 계량)
5. 체중
6. 환자의 식품 및 드링크를 매일 기록한다.
AIDS 환자 1은 증상이 없는 기간이 거의 없이 경구 칸디다증 재발의 증상 발현과 함께 약 9개월 동안 경구 칸디다증으로 고통받았다. 이 환자에게 항레트로바이러스 치료요법으로서 AZT 및 항진균 치료요법으로서 케토코나졸을 제공한다.
환자는 시험 4일째에 명백한 개선을 나타냈고, 이 시점에서 자발적으로 케토코나졸을 중단하였다. 병변은 계속 개선되었고, 시험 1주일 후에 사라졌다. 1일째에 1×104개이었던 칸디다 수는 7일째에 네가티브로 되었고, 2.5개월 후에도 여전히 네가티브였다.
환자는 증상이 없이 80일의 추적 검사를 완결하였고, 체중이 13.1kg 증가였다(62kg에서 75.1kg으로). 1일 크실리톨 섭취량은 약 6개 내지 8개의 설탕스푼 분량의 결정 크실리톨(약 30g)이었다. 그 결과는 하기 표 1에 제시되어 있다.
일 1 8 18 29 36 56 80
CFU/mL 타액 1×104* 0** 0** 0** 0** 0** 0**
증상 스코어 18 0 0 0 0 0 0
체중(Kg) 62 62.6 73.4 73 74.8 75 75.1
* 48시간에서 계수 ** 플레이트를 멸균시키기 전에 7일 동안 유지시킨다.
AIDS 환자 2는 칸디다 식도염을 갖는 것으로 진단됐으나, 어떠한 항진균 치료요법도 제공하지 않았다. 크실리톨 섭취 개시후 2주가 경과하여, 환자의 병변은 변화하지 않았으며, 15일 동안 플루코나졸을 경구 개시하였다. 식도경 검사를 수행한 후 1달이 경과하여 어떠한 병변도 나타나지 않았다. 그 결과는 하기 표 2에 제시되어 있다.
일 1 7 15 22 29 36 50
CFU/ml 타액 6×102* 0 3.6×103** 4.5×102** 0 0 0
증상 스코어 18 0 0 0 0 0 0
체중(kg) 58.5 58.5 58.5 57.5 57.2 57.7 56.9
* 48시간에서 계산 ** 72시간에서 계산(콜로니가 너무 작기 때문에 48시간에서 계수할 수 없음)

AIDS 환자 3은 거의 2년 동안 여러번의 재발과 함께 재발성 경구 칸디다증이 나타났으며, 증상 없는 기간이 거의 없었다. 아졸을 사용한 항진균 다중 치료요법에 대해 더이상 어떠한 반응도 없었다. 경구 점막은 백색 플라크로 전체적으로 덮혔다. 상당한 통증이 있었다.
환자를 크실리톨 시험의 초기 5일 동안 1개의 니스타틴 트로키제를 섭취하게 하였다. 통증 증상은 초기 17일 동안 30으로부터 8까지 감소하였고, 타액 수도 감소하였다. 그러나, 환자는 또다른 병을 얻었고, 시험에서 퇴거하였다.
경구 칸디다증은 크실리톨 시험을 정지시킨 후 4일째에 재발하였다.
실시예 3
실시예 2의 AIDS 환자 1의 칸디다 분리체를 감수성에 대해 시험한 결과, 플루코나졸에 대한 내성(MIC>256㎍/ml) 및 암포테리신 B에 대한 민감성를 갖는 것으로 밝혀졌다.
상기 칸디다 분리물의 성장에 대한 당 알콜의 효과는 5 및 10% 글루코즈 또는 5 및 10% 크실리톨을 포함하는 Muller Hinton 아가 및 당을 포함하지 않는 대조군상에서 시험한다. 성장은 대조군과 비교하는 경우 크실리톨에 의해 용량 의존적 방식으로 억제되는 것으로 밝혀졌다(도 1). 글루코즈는 성장을 매우 상당히 증가시켰다.
실시예 4
본 시험은 글루코즈 및 비-탄수화물 대조군 배지와 비교하여 크실리톨, 락티톨, 솔비톨 및 아스파르탐이 칸디다 알비칸스의 시험관내 성장에 미치는 효과를 측정하기 위해 설계한다. 시험된 물질은 모두 감미제로서 식품 산업에 사용되어 왔다. 상기 순서의 물질의 감미는 각각 글루코즈 감미의 100%, 40%, 60% 및 20.000%이다.
AIDS 및 경구 칸디다 점막염을 갖는 환자로부터 수득한 칸디다 알비칸스의 12개 균주를 평가하였다. 당해 균주를 Sabouraud 아가 플레이트(20% 덱스트로즈)에 접종하고, 실온에서 48시간 동안 배양한다. 각 플레이트로부터 1개의 콜로니를 Muller Hinton 브로쓰(감미제 비함유)에 접종시키고, 18시간 동안 35℃에서 정치시킨다. 튜브를 Mac Farland 0.5(5×106CFU/ml)로 표준화시키고, 100㎕를 글루코즈(5% 및 10%); 크실리톨(5% 및 10%); 락티톨(5%, 8.3% 및 10%); 솔비톨(5%, 10% 및 12.5%); 및 아스파르탐(0.025% 및 0.05%)의 최종 농도로 Muller Hinton 브로쓰 3ml를 함유하는 분광기 튜브에 삼중으로 접종시킨다. 또한, 탄수화물의 부재하에 Muller Hinton 브로쓰를 포함하는 3개의 튜브에 접종하여 대조군으로서 사용한다.
광학 밀도(650nm)는 0, 24 및 48시간에서 측정한다. 시간당, 감미제 농도당 3회 판독치의 평균을 계산하여 기록한다. 시험 결과는 도 2에 제시되어 있으며, 이는 시험 배지 각각에서 균주 모두의 평균의 요약 곡선을 나타낸다.
상기 결과는 탄수화물 부재하의 대조군과 비교하여 글루코즈가 칸디다의 성장을 증가시키는 효과를 갖는다는 것을 명백히 나타낸다. 합성 감미제는 모두 대조군과 비교하여 칸디다의 성장을 감소시켰다. 10% 농도의 크실리톨은 시험관내에서 칸디다의 성장 감소에 있어서 지금까지 시험된 화합물중 최고인 것으로 입증되었다.

Claims (44)

  1. 약리학적으로 허용되는 담체, 및 활성 성분으로서 칸디다(Candida) 종에 속하는 효모에 의해 유발되는 칸디다증(candidiasis)을 감소 또는 억제시키는 양의 크실리톨, 락티톨, 만니톨, 솔비톨 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 폴리올을 포함하는, 칸디다증의 치료 또는 예방용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 크실리톨, 락티톨, 만니톨, 솔비톨 및 이들의 혼합물로부터 선택된 폴리올이 칸디다증의 치료 또는 예방에서 단독 활성제인 조성물.
  3. 삭제
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 효모가 칸디다 알비칸스(Candida albicans)인 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 칸디다증이 포유동물 신체의 외분비선과 관련된 칸디다증인 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 사람, 고양이 및 개를 포함한 애완 포유동물, 및 말, 소 및 돼지를 포함한 포유동물 가축의 칸디다증의 치료 또는 예방용 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 칸디다증이 경구 칸디다증인 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 칸디다증이 질 칸디다증인 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 칸디다증이 유방 칸디다증인 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 크실리톨이 혼입된, 전신 또는 국소 투여용 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 약리학적으로 허용되는 담체 및 포유동물의 칸디다증을 감소 또는 억제시키는 양의 크실리톨을 혼합함으로써 액제, 정제, 환제, 츄잉 검 또는 정제, 산제, 스프레이제, 시럽제, 당 대용물, 캔디 또는 스위트, 아이스크림, 애완동물 사료 및 동물 사료로 이루어진 그룹중에서 선택된 경구 투여가능한 제제의 형태로 제조되는 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 0.05 내지 1.0g/포유동물 kg의 1일 경구 섭취량을 제공하는 양의 크실리톨을 포함하는 조성물.
  13. 제9항에 있어서, 국소 담체 및 포유동물의 칸디다증을 감소 또는 억제시키는 양의 크실리톨을 혼합함으로써 액제, 스프레이, 에어로졸, 크림, 페이스트, 시멘트, 연고, 젤리 또는 겔, 윤활제, 경고제, 막, 구강 세척제 또는 세정제, 치약 및 점안제로 이루어진 그룹중에서 선택되는 국소 투여가능한 제제의 형태로 제조되는 조성물.
  14. 제8항에 있어서, 질 칸디다증용으로서 크실리톨이 포함된 크림, 젤리, 윤활제 또는 액제로부터 선택되는 형태로 제조되고 크실리톨을 포함하는 조성물이 콘돔에 적용되는 조성물.
  15. 제9항에 있어서, 유방 칸디다증용으로서 크실리톨이 포함된 스프레이, 딥(dip) 또는 티슈(tissue)로부터 선택되는 형태로 제조되는 조성물.
  16. 구강 또는 질에 크실리톨, 락티톨, 만니톨, 솔비톨 및 이들의 혼합물로부터 선택된 활성 폴리올을 투여하기 위해 활성제로서 상기 폴리올이 첨가된 콘돔을 포함함을 특징으로 하는, 칸디다증의 치료 또는 예방용 장치.
  17. 제16항에 있어서, 폴리올이 크실리톨인 장치.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
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  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 제6항에 있어서, AIDS 환자의 칸디다증의 치료 또는 예방용 조성물.
  25. 삭제
  26. 제10항에 있어서, 크실리톨이 경구 투여되는 조성물.
  27. 제10항에 있어서, 크실리톨이 포유동물의 식이에서 당 대용물로서 투여되는 조성물.
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  41. 제1항 또는 제2항에 있어서, 폴리올이 크실리톨인 조성물.
  42. 삭제
  43. 제12항에 있어서, 0.1 내지 0.8g/포유동물 kg의 1일 경구 섭취량을 제공하는 양의 크실리톨을 포함하는 조성물.
  44. 제43항에 있어서, 0.2 내지 0.5g/포유동물 kg의 1일 경구 섭취량을 제공하는 양의 크실리톨을 포함하는 조성물.
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