DE69829583T2

DE69829583T2 - Verwendung von polyolen zur bekämpfung von hefeinfektionen und polyolpräparate zur selben verwendung

Info

Publication number: DE69829583T2
Application number: DE69829583T
Authority: DE
Inventors: Sergio Luis Providencia VARGAS MUNITA; Julita West Wickham PEARSON; Tapio Markku VIRKKI; Tammy Pepper; David Farnhamn SAUNDERS
Original assignee: Danisco Sweeteners Oy
Current assignee: Danisco Sweeteners Oy
Priority date: 1997-12-01
Filing date: 1998-12-01
Publication date: 2005-09-15
Anticipated expiration: 2018-12-02
Also published as: WO1999027922A1; DE69829583D1; PT1035844E; BR9814721A; CA2312840A1; US6414035B1; KR100568441B1; ES2236961T3; FI974385A0; EP1600155A1; EP1035844B1; AU1436699A; CA2312840C; JP2001524517A; ATE291903T1; EP1035844A1; KR20010032653A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Polyolen, zum Beispiel Xylitol, zur Herstellung einer Zusammensetzung, die bei der Behandlung oder Prophylaxe einer mukosalen Hefeinfektion bzw. Schleimhaut-Hefeinfektion bei Säugern zu verabreichen ist, sowie auf Zubereitungen zur Verwendung in der systemischen oder topischen, therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von mukosalen Hefeinfektionen. Die Erfindung bezieht sich spezifischerweise, aber nicht nur, auf die Bekämpfung von Infektionen, die durch Candida s.p. an Schleimhaut in Verbindung mit exokrinen Düsen des Säugerkörpers verursacht werden.
Trotz der Verfügbarkeit wirksamer antifungaler Arzneimittel sind optimale prophylaktische und therapeutische Ansätze für Mukositis noch strittig. Faktoren, die eine stimulatorische Wirkung auf Pilzwachstum haben können oder die Wirksamkeit einer antifungalen Mukositis-Therpaie verringern, haben wenig Aufmerksamkeit gefunden.
Mundsoor bzw. orale Candidiasis ist die häufigste opportunistische Infektion bei AIDS, die bis zu 90 % der Patienten befällt. Sie steht in starker Wechselwirkung mit der Ernährung. Studien legen nahe, daß das Vorliegen von Mundsoor das Fortschreiten zu AIDS verstärkt und daß Mundsoor ein unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung von Pneumocystis carinii-Pneumonie ist. Mundsoor ist auch einer der häufigsten Gründe für ein vorzeitiges Abbrechen einer Chemotherapie bei Krebspatienten.
Optimale Prophylaxe und Therapie von Mundsoor sind noch kontroverse Probleme. Orales Nystatin und Amphotericin B sind üblicherweise wirksam, allerdings ist die Befolgung infolge des ungenießbaren Geschmacks und der Magenunverträglichkeit dieser Verbindungen problematisch. Arzneimittel auf Azolbasis sind ebenfalls wirksam, allerdings ist Resistenz ein zunehmend erkanntes Problem. Ein Wiederauftreten ist üblich. Diese Probleme rechtfertigen die Suche nach neuen Strategien zur Prävention oder Behandlung von Candidiasis.
Es ist bekannt, daß Saccharose das Wachstum von Candida in vitro begünstigt, und es wurde angenommen, daß Saccharosespülungen die Entwicklung von Mundsoor bzw. oraler Candidiasis bei einigen Patienten mit Zahnersatz induzieren. Saccharose erhöht auch das gastrointestinale Wachstum und den Mukosabefall von Candida albicans bei Mäusemodellen.
Saccharose ist das am häufigsten verwendete Süßungsmittel in Verbindung mit Nahrungsmitteln und Pharmazeutika. Obgleich eine breite Vielzahl alternativer Süßungsmittel verfügbar ist, wird Saccharose im allgemeinen unter Berücksichtigung des Geschmacksprofils und der technologischen Eigenschaften als das optimale Süßungsmittel angesehen. Allerdings wurde Saccharose als ein Faktor angesehen, der bei vielen Krankheiten wie zum Beispiel Bluthochdruck, Erkrankung der Herzkranzgefäße, Arteriosklerose und Zahnkaries, beteiligt ist.
Vielleicht ist die bedeutendste, gut dokumentierte Wirkung von Saccharose ihre Beteiligung an Zahnkaries. Der Mund enthält eine Reihe von Bakterienstämmen, die gängige Nahrungsmittelkohlenhydrate wie Saccharose fermentieren. Diese Fermentation erzeugt als Endprodukt Säure, die den pH im Mund senkt; der gesenkte pH führt zu einer Demineralisation von Zahnschmelz und schließlich zur Bildung von Karies-Zahnschädigungen.
Ein Ansatz zur Bekämpfung von Zahnkaries besteht darin, die Menge an fermentierbaren Kohlenhydraten, zum Beispiel Saccharose, bei Pharmazeutika oder Nahrungsmitteln zu reduzieren oder zu eliminieren. Der Ersatz von fermentierbaren Kohlenhydraten durch Zuckerersatzstoffe, die durch S. mutans und andere Bakterien nicht fermentiert werden können oder weniger leicht fermentiert werden können, hat sich für die Verringerung der Entwicklung von Zahnkaries bewährt.
Xylitol ist ein natürlich vorkommender Zuckeralkohol mit 5 Kohlenstoffatomen, der dieselbe Süße wie Zucker hat und einen Kaloriengehalt hat, der kleiner ist als der von Zucker. Xylitol wird in vielen Früchten und Gemüsen in kleinen Mengen gefunden und wird während des normalen Metabolismus im menschlich Körper produziert. Xylitol ist als Zuckerersatzstoff in Nahrungsmitteln wegen seiner bekannten metabolischen, dentalen und technischen Merkmale attraktiv.
Xylitol wurde als Zuckerersatzstoff in bestimmten Anwendungen, zum Beispiel Kaugummi [US-Patent Nr. 4,514,422 (Yang) und 3,422,184 (Patel)] mit praktischem und wirtschaftlichem Erfolg verwendet. Xylitol wurde auch in Tabletten [WO 92/10168 (Xyrofin Oy)], in Süßigkeiten und Schokolade usw. eingesetzt.
Unter metabolischem Gesichtspunk wird Xylitol in großem Umfang unabhängig von Insulin metabolisiert, so daß sicher von Nicht-Insulin- abhängigen Diabetikern verzehrt werden kann. Ein deutlicher Vorteil von Xylitol besteht darin, daß es durch S. mutans und andere Bakterien, die im Mund gefunden werden, nicht fermentiert wird und daher keine Säuren produziert, die, wie oben beschrieben wurde, zur Bildung von Zahnkaries beitragen. Xylitol ist als nicht-kariogene Substanz gut eingeführt, d.h. Xylitol trägt nicht zur Bildung von Karies bei. Es gibt auch deutliche Daten, die die Ansicht unterstützen, daß Xylitol nicht nur nicht kariogen ist, sondern aktiv die Bildung von neuem Karies unterdrückt und sogar existierende Läsionen durch Induzierung der Remineralisation umkehren kann, d.h. es ist ein kariostatisches Material.
Eine Zusammenfassung klinischer Daten bezüglich der Wirkungen von Xylitol und seinen möglichen Mechanismen ist in Bar, Albert, Caries Prevention With Xylitol: A Review of a Scientific Evidence, 55 Wld. Rev. Nutr. Diet. 183-209 (1983) beschrieben. Der Mechanismus oder die Mechanismen, durch den/die Xylitol kariostatische Eigenschaften bewirkt, ist/sind noch nicht bekannt, aber einige mögliche Mechanismen, die vorgeschlagen wurden, umfassen ein Verringerung der oralen Konzentrationen an S. mutans, eine Verringerung der Plaque-Entwicklung, die Stimulation des schützenden Speichelflusses, die günstige Veränderung der Speichelzusammensetzung, die Verzögerung der Demineralisation und eine Verstärkung der Remineralisation von Zahnschmelz.
Andere Polyole, zum Beispiel Sorbitol, Mannitol und Lactitol, wurden in einer Vielzahl von Verwendungen für Saccharose eingesetzt. Alle diese Polyole haben gegenüber Saccharose bestimmte Vorzüge, zum Beispiel Nicht-Kariogenizität. Allerdings hat keiner der anderen Polyole eine kariostatische Wirkung gezeigt. Von Xylitol ist auch bekannt, daß es eine bessere Patienten-Compliance bzw. Befolgung als andere Polyole hat.
In einer Studie, die die Mundmikroflora bezüglich Karies untersucht, wurde festgestellt (M. Larmas, et al., Acta Odontologica Scandinavia, Bd. 33, Suppl. 70, 175, S. 45-55), daß ein Einsetzen von Xylitol für Saccharose bei der Nahrung einer menschlichen Testgruppe während 8 Monate die Anzahl der Personen mit Candida-Wachstum im Speichel reduzierte, während es eine leichte Zunahme bei den Testgruppen gab, die Saccharose und Fructose aufnahmen. An der Basislinie hatte praktisch jede zweite Person Candida im Speichel.
Xylitol wurde als potentieller Kandidat für einen Ersatz von Glucose in einem immungeschwächten Mausmodell für gastrointestinale Candidiasis beschrieben [S.L. Vargas et al., Infect. Immun. 1993; 61(2):619-26] da es weder das Candida-Wachstum noch ein Eindringen im Vergleich zu Kontrollen verstärkte, wenn es anstelle von Glucose gegeben wurde. Mäuse, die Xylitol aufnahmen, zeigten 5-mal weniger Befall der gastrointestinalen Mukosa durch Candida als Mäuse, die Glucose aufnahmen. Die Xylitol-Punktbewertung für einen Befall unterschied sich nicht signifikant von der der Kontrollmäuse, die keinen Zucker aufnahmen.
Es wurde gezeigt, daß eine zweimonatige regelmäßige Verwendung von Xylitolkaugummi das Auftreten von akuter Mittelohrentzündung verringerte [M. Uhari, et al., BMJ, Bd. 313 (1996)p 1180-1184]. Der Effekt wurde der Wirksamkeit von Xylitol bei der Verringerung des Wachstums von S. pneumoniae und somit der Verhinderung des Auftretens von akuter Mittelohrentzündung, die durch Pneumococcen verursacht wird, zugeschrieben.
Das Auftreten von Mukositis und speziell von oraler Candidiasis bzw. von Mundsoor bei AIDS-Patienten stellt in der Welt ein wachsendes Problem dar. Antifungale Therapien erwiesen sich nicht allen Fällen als erfolgreich und Pilzresistenz gegenüber den verfügbaren Arzneimitteln ist ein häufiges Problem. Mundsoor ist sehr schmerzhaft und stellt für die Patienten eine schlechte Lebensqualität dar. Es herrscht das Gefühl vor, daß es einen echten Bedarf für eine Verbesserung der verfügbaren Therapien für Mukositis gibt.
Trotz der Tatsache, daß die günstige Wirkung des Ersetzens von Saccharose durch Xylitol bei der Bekämpfung von Zahnkaries seit langem bekannt war und obgleich festgestellt wurde, daß Xylitol gastrointestinale Candidiasis nicht soweit erhöht wie Saccharose, gab es keinen Vorschlag für eine Verwendung von Xylitol oder anderen Polyolen zur Bekämpfung von Mukositis, die durch Hefen auf Schleimhäuten in enger Verbindung mit exokrinen Drüsen des Körpers verursacht wird.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben nun überraschenderweise festgestellt, daß ein Polyol, zum Beispiel Xylitol, eine beachtlich günstige Wirkung bei der Verhinderung des Hefewachstums auf Schleimhaut an verschiedenen Körperöffnungen hat und daß das Polyol folglich bei der Behandlung und Prävention von Mukositis in solchen Bereichen bei Säugern einsetzbar ist. Ein Polyol gemäß der vorliegenden Erfindung bezeichnet ein Polyol, zum Beispiel Xylitol, Lactitol, Mannitol, Sorbitol oder Gemische davon. Xylitol ist das bevorzugte Polyol. Wenn die vorliegende Beschreibung Xylitol als das Polyol nennt, so ist dies die Angabe der bevorzugten Ausführungsform, allerdings sollte berücksichtigt werden, daß diese Erwähnung auch die anderen Polyole abdecken soll, welche in der gleichen Weise fungieren. Allerdings haben die Erfinder festgestellt, daß die Wirkung von Xylitol deutlich besser ist als die anderer bekannter Polyole, zum Beispiel Sorbitol und Lactitol. Seine Wirkung scheint nicht nur einer Verringerung der Menge an fermentierbaren Kohlenhydraten zuzuschreiben zu sein. Es wurde festgestellt, daß Xylitol die herkömmlichen antifungalen Therapien verbessert, wenn es in Kombination mit solchen Arzneimitteln verabreicht wird.
Die vorliegende Erfindung stellt demnach eine neue Verwendung eines Polyols, zum Beispiel Xylitol, bei der Herstellung einer Zusammensetzung bereit, die in der Behandlung oder Prophylaxe von mukosaler Hefeinfektion bei Säugern zu verabreichen ist. Gemäß der Erfindung wird wenigstens ein pharmakologisch akzeptabler Träger mit einer Menge an Xylitol vermischt, die ausreichend ist, um eine mukosale Infektion, die durch Hefen wie zum Beispiel Candida s.p. verursacht wird, in dem Säuger zu verringern oder zu inhibieren.
Die vorliegende Erfindung bietet eine Zusammensetzung zur Verbesserung der therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung von Säugern, die unter einer mukosalen Hefeinfektion leiden oder diesbezüglich einem erhöhten Risiko ausgesetzt sind, wobei das Verfahren Verabreichung eines Polyols als einziges aktives Agens, zum Beispiel Xylitol, an den Säuger in einer Menge umfaßt, die zur Verringerung oder Inhibierung mukosaler Infektionen, die durch Hefen, wie beispielsweise Candida s.p., in dem Säuger hervorgerufen werden, wirksam ist.
Gemäß der Erfindung kann Xylitol als das einzige aktive Mittel in eine Zusammensetzung oder pharmazeutische Zubereitung zur Verwendung in der systemischen oder topischen therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von mukosalen Hefeinfektionen bei Säugern eingearbeitet sein. Eine solche Zusammensetzung oder Zubereitung enthält wenigstens einen pharmakologisch annehmbaren Träger und eine ausreichende Menge Xylitol zur Verringerung oder Inhibierung einer durch Hefen, wie zum Beispiel Candida s.p., in dem Säuger hervorgerufenen mukosalen Infektion oder eine zur Verstärkung der Wirkung anderer antifungaler Arzneimittel, die in der Behandlung der Infektion eingesetzt werden, ausreichende Menge.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die zu behandelnde mukosale Infektion durch eine Candida s.p-Hefe, zum Beispiel Candida albicans, speziell an Schleimhäuten in Verbindung mit exokrinen Drüsen des Körpers des Säugers hervorgerufen. Eine andere Gattung opportunistischer Hefen, die Infektion verursachen können, sind Torulopsis s.p., speziell Torulopsis glabrata. Sowohl Candida albicans als auch Torulopsis glabrata sind Teil der normalen Flora des Mundes und der Vagina oder des Harntrakts von Säugern. Unter günstigen Bedingungen verursachen sie allerdings Infektionen der Schleimhaut bzw. der Mukosa.
Es ist zu betonen, daß, obgleich der infragekommende Säuger aus der Gruppe, umfassend Menschen, Säugerhaustiere wie zum Beispiel Katzen und Hunde, Säugernutztiere wie beispielsweise Pferde, Rinder, Schweine und dgl., ausgewählt sein kann, die größten Problem im allgemeinen bei Menschen beobachtet werden, die an einer verminderten Immunabwehr leiden, wie zum Beispiel AIDS-Patienten.
AIDS-Patienten sind speziell dafür anfällig, an oralen Hefeinfektionen, speziell oraler Candidiasis oder Mundsoor zu leiden, was ständig starke Schmerzen verursacht und zwar speziell im Zusammenhang mit einer Nahrungsmittelaufnahme.
Mukosale Infektionen bzw. Schleimhautinfektionen in Verbindung mit exokrinen Düsen können allerdings auch als Mastitis, vaginale Infektion, als Infektionen des Harntrakts oder sogar in den Augen auftreten. Tiere können auch an Hefeinfektionen an der Schleimhaut leiden; ein Beispiel dafür ist die Euterinfektion oder Mastitis bei milchgebenden Kühen.
In der Praxis der Erfindung ist Polyol als einziges aktives Mittel in eine pharmazeutische Zusammensetzung eingearbeitet, die über eine systemische oder topische Verabreichung verabreicht werden soll. Es kann auch eine Kombination aus Polyolen eingesetzt werden.
Es ist bevorzugt, daß Xylitol als das einzige aktive Mittel, das zur Prävention oder Inhibierung von Mukositis verwendet werden soll, in Form einer oral verabreichbaren Zubereitung bereitzustellen. Eine derartige Zubereitung kann in Form einer Flüssigkeit, einer Tablette, einer Pille, eines Kaugummis oder einer Kautablette, einem Pulver, einem Spray, einem Sirup, einem Zuckersubstitut, einer Praline oder eines Bonbons, einer Eiscreme, einem Tiernahrungsmittel und dgl. sein. Die Zubereitung kann hergestellt werden, indem wenigstens ein pharmakologisch annehmbarer Träger und eine Menge an Xylitol, die ausreichend ist, um die infektiöse Aktivität von Hefe an der Schleimhaut zu reduzieren oder zu inhibieren, vermischt werden.
Die Menge an Polyol, die in einer spezifischen Zubereitung enthalten ist, hängt natürlich davon ab, wie viel der fraglichen Zubereitung pro Tag durch den Patienten genommen wird. Die Dosis sollte hoch genug sein, um eine signifikante Wirkung auf die Hefeinfektion auszuüben, aber nicht zu hoch sein, um nachteilige Reaktionen des Säugers in Form von Diarrhoe oder Flatulenz hervorzurufen. Andererseits wurde festgestellt, daß die Wirkung von Xylitol dosisabhängig ist, und zwar in dem Sinn, daß eine erhöhte Xylitol-Konzentration eine deutlichere Verringerung des Hefewachstums bewirkt.
Eine geeignete Menge an Xylitol in einer Zubereitung kann so berechnet werden, daß der Säuger eine tägliche orale Xylitol-Dosis von etwa 0,05 bis 1,0 g Xylitol pro kg Körpergewicht, vorzugsweise von 0,1 bis 0,8 g/kg und am vorteilhaftesten von etwa 0,2 bis 0,5 g/kg erhält. Höhere Mengen an Xylitol können über kürzere Zeiträume gegeben werden, allerdings sollte betont werden, daß hohe Dosen an Xylitol bei einigen Patienten nachteilige Wirkungen haben können und zwar am meisten in Form von Diarrhoe.
Ein einfacher Weg zur Bereitstellung einer geeigneten oralen Polyoleinnahme besteht darin, das Polyol als Zuckerersatz in der Nahrung des Patienten zu verabreichen.
In Verbindung mit oralen mukosalen Infektionen ist die orale Verabreichung gleichzeitig eine topische Verabreichung. Das Polyol als das einzige aktive Mittel kann auf andere Infektionsbereiche lokal angewendet werden. Solche topisch verabreichbaren Zubereitungen können in Form einer Flüssigkeit, eines Sprays, eines Aerosols, einer Creme, einer Paste, von Zement, einer Salbe, eines Gelees oder Gels, eines Gleitmittels, eines Pflasters, einer Membran, einer Mundwaschlösung oder -spülung, einer Zahnpasta, von Augentropfen usw. vorliegen. Sie können zum Beispiel hergestellt werden, indem wenigstens ein topischer Träger und eine Xylitolmenge, die ausreicht, um die Infektionsaktivität von Hefen an der Schleimhaut zu reduzieren oder zu inhibieren, vermischt werden.
Für die spezifische Verwendung von Xylitol als das einzige aktive Mittel zur Bekämpfung einer vaginalen Infektion sollte die spezifische topische Zusammensetzung in einer zur vaginalen Verwendung geeigneten Form vorliegen. Das Xylitol kann demnach in einer Creme, einem Gelee, einem Gleitmittel oder einer Flüssigkeit enthalten sein, oder kann vorzugsweise auf die Oberfläche eines Kondoms aufgetragen werden.
In der heutigen Zeit ist es populär geworden, Kondome mit verschiedenen Aromen wie zum Beispiel Erdbeere oder Banane, zu versehen. Dementsprechend kann das Polyol, zum Beispiel Xylitol, Kondomen als antifungales Befeuchtungsmittel und als Süßungsmittel zugesetzt werden. Demnach stellt die Kondomausführungsform der vorliegenden Erfindung einen einfachen Weg zur Abgabe von Xylitol an infizierte oder potentiell infektiöse Mukosa an Öffnungen des menschlichen Körpers, zum Beispiel die Vagina, dar.
Für die spezifische Verwendung des Polyols als einziges aktives Mittel bei der Bekämpfung einer Euterinfektion bei Kühen sollte die topische Zusammensetzung vorzugsweise in einer Form vorliegen, die auf einem Bauerhof leicht angewendet werden kann. Xylitol ist vorzugsweise in einem flüssigen Spray oder einem Dip enthalten. Xylitol kann allerdings auch in einem feuchten Gewebe enthalten werden.
Zur oralen Aufnahme durch Haustiere, Rind usw. kann das Xylitol als das einzige aktive Mittel in einem Xylitol-enthaltenden Futter oder Futteradditiv enthalten sein. Das Additiv kann andere Polyole enthalten, sollte vorzugsweise aber keine Glucose enthalten. Die Menge an Xylitol im Additiv sollte mehr als 10 % sein und sie sollte vorzugsweise über 30 %, am vorteilhaftesten über 40 % des Gesamtpolyolgehalts des Additivs liegen. Das am meisten bevorzugte Additiv wäre eins, in dem 50 bis 100 % des Polyols Xylitol ist. Ein derartiges Produkt könnte allerdings für eine normale Verwendung zu teuer sein und es wird daher vorgeschlagen, das Xylitol mit anderen Komponenten, zum Beispiel nicht-toxischen, Nicht-Kohlenhydrat-Exzipienzien zu vermischen.
Das Polyol kann auch direkt in Haustiernahrung oder Tierfutter-Präparationen in einer Menge eingemischt werden, so daß eine tägliche Dosis von etwa 0,05 bis 1,0 g Xylitol pro kg Körpergewicht, vorzugsweise von 0,1 bis 0,8 g/kg und am vorteilhaftesten von etwa 0,2 bis etwa 0,5 g/kg erreicht wird.
Die Erfindung wird nun anhand einiger Beispiele weiter erläutert. Es sollte betont werden, daß diese Beispiele die Erfindungen in keiner Weise beschränken sollen.
Beispiel 1
Es wurde eine Pilotstudie entwickelt, um die Wirkung von Xylitol auf den klinischen Verlauf, die Speichel-Candida-Zahlen und die antifungalen Bedürfnisse von Patienten mit wiederkehrender oraler Candidiasis zu untersuchen. Die Patienten wurden angewiesen, ihre Nahrungssaccharose durch kristallines Xylitol zu ersetzen und Nahrungsmittel und Getränke mit übermäßigem Saccharose-Gehalt zu meiden.
Von 14 Patienten, die zum Test zugelassen wurden, erfüllten 8 mehr als 14 Tage diese Regeln. Das Resultat war, daß alle 8/8 eine mindestens 70%ige Regression ihrer Läsionen (Verbesserung) bei minimaler antifungaler Therapie erfuhren (1 Nystatintablette 500 000 U/pro Tag); 5/8 hatten eine vollständige Regression der Läsionen (Heilung) und 6/8 zeigten eine Verringerung ihrer Speichel-Candida-Zahlen um 2 log.
Drei Patienten kehrten zur Grundlinie zurück, und zwar 3 Tage nachdem sie die Saccharose-Einnahme wieder aufgenommen hatten. 1 Patient führte eine 4-monatige Xylitol-Einnahme ohne Läsionen und sterile Pilzkulturen durch, obgleich er ein früher identifiziertes Fluconazol-resistentes Isolat hatte (E-Test).
Die Resultate zeigen, daß eine orale Verabreichung von Xylitol anstelle der Nahrungssaccharose die Pathogenese oraler Candidiasis beeinflußte und bei einigen Patienten die Wirksamkeit von antifungalen Therapien verbessert.
Beispiel 2
Es wurde ein offener Markierungs-Pilotversuch entwickelt, um die Wirksamkeit der Strategie einer Nahrungsxylitolaufnahme als Ersatz für Zucker bei Patienten mit Candida mucositis zu untersuchen, AIDS-Patienten mit oraler esophagealer Candidiasis wurden als Personen für die Studie ausgewählt, und zwar wegen der Häufigkeit und der Schwere der Candidamucositis, die sie üblicherweise entwickeln.
Patienten mit AIDS wurden als für den Test geeignet, nachdem orale oder seophageale Läsionen durch mikroskopische Untersuchung von Abstrichen als mit Candida-Ursprung dokumentiert worden waren. Sie waren frei von einer andauernden antifungalen Therapie, die sie erhalten könnten.
Es wurden Anweisungen gegeben, die Saccharose, die sie normalerweise mit Kaffee oder Tee aufnehmen, durch kristallines Xylitol zu ersetzen. Außerdem sollten sie übermäßige Süßigkeiten wie Speiseeis, Kuchen, Süßigkeiten und künstlich aromatisierte Getränke, die Glucose enthalten, vermeiden.
An der Grundlinie und danach alle 7 Tage wurde folgende durchgeführt:

1. Aufnahmen der Läsionen
2. Zungenabdrücke in Sabouraud-Agar
3. Quantitative Candida-Kulturen mit nicht-stimuliertem Speichel (kbE/ml)
4. Schmerzfragebogen (Schmerzskala mit Zahlen)
5. Gewicht
6. Patienten nahmen eine tägliche Aufzeichnung von Nahrung und Getränken vor.

AIDS-Patient Nr. 1 litt seit etwa 9 Monaten an oraler Candidiasis mit Episoden oraler Candidiasis, die fast ohne symptomfreie Zeiträume wiederkehrten. Der Patient erhielt AZT als antiretrovirale Therapie und Ketoconazol als antifungale Therapie.
Am Tag 4 des Versuches erkannte der Patient eine deutliche Verbesserung und zu diesem Zeitpunkt setzte er Ketoconazol freiwillig ab. Die Läsionen verbesserten sich weiter und verschwanden nach einer Woche während des Versuchs. Die Candida-Zahlen, die am Tag 1 1 × 10⁴ waren, wurden am Tag 7 negativ und waren nach 2,5 Monaten noch negativ.
Der Patient vollendete eine symptomfreie Nachuntersuchungszeit von 80 Tagen und nahm 13,1 kg Gewicht zu (von 62 auf 75,1 kg). Die tägliche Xylitol-Einnahme war etwa 6 bis 8 Zuckerlöffel (etwa 30 g) kristallines Xylitol. Die Resultate sind unten in Tabelle 1 angegeben.
TABELLE 1
Bei AIDS-Patient Nr. 2 wurde Candida esophagitis diagnostiziert, der erhielt aber keine antifungale Therapie. Zwei Wochen nach Beginn der Xylitol-Einnahme hatte der Patient unveränderte Läsionen und es wurde mit Fluconazol p.o. für einen 15-tägigen Zeitraum begonnen. Eine Esophagoskopie als Nachuntersuchung, die einen Monat später durchgeführt wurde, zeigte keine Läsionen. Die Resultate sind in Tabelle 2 angegeben.
TABELLE 2
AIDS-Patient Nr. 3 hatte eine wiederkehrende orale Candidiasis seit nahezu zwei Jahren mit häufigem Wiederauftreten und fast keine symptomfreien Zeiträume. Es gab kein Ansprechen mehr auf mehrere antifungale Therapien mit Azolen. Die Mundschleimhaut war völlig mit weißen Plaques bedeckt. Er hatte beträchtliche Schmerzen.
Der Patient wurde angehalten, während der ersten 5 Tage des Xylitol-Versuchs 1 Nystatin-Pastille zu nehmen. Die Schmerzsymptome wurden in den ersten 17 Tagen von 30 auf 8 reduziert und die Speichelzahlen verringert. Allerdings bekam der Patient eine andere Krankheit und zog sich vom Versuch zurück.
Die orale Candidiasis kehrte 4 Tage nach Beendigung des Xylitol-Versuchs zurück.
Beispiel 3
Candida-Isolat von Patient Nr. 1 von Beispiel 2 wurde auf Empfindlichkeit getestet und es wurde festgestellt, daß er gegenüber Fluconazol (MIC >256 μg/ml) resistent war und auf Amphotericin B ansprach.
Die Wirkung von Zuckeralkoholen auf das Wachstum des Candida-Isolats wurde mit Muller-Hinton-Agar mit 5 und 10 % Glucose oder 5 und 10 % Xylitol und einer Kontrolle ohne Zucker getestet. Es wurde festgestellt, daß das Wachstum in dosisabhängiger Weise durch Xylitol im Vergleich zu den Kontrollen inhibiert wurde (1). Glucose verstärkte das Wachstum ziemlich beträchtlich.
Beispiel 4
Es würde ein Test entwickelt, um die Wirkung von Xylitol, Lactitol, Sorbitol und Aspartam im Vergleich zu Glucose und einem Nicht-Kohlenhydrat-Kontrollmedium auf das In-vitro-Wachstum von Candia albicans zu bestimmen. Die getesteten Substanzen wurden alle in der Nahrungsmittelindustrie als Süßungsmittel verwendet. Die Süße der Substanzen beträgt in der obigen Reihenfolge 100 %, 40 %, 60 % und 20 000 % der Süße von Glucose.
Es wurden 12 Candia albicans-Stämme, die von Patienten mit AIDS und oraler Candida-Mucositis erhalten worden waren, beurteilt. Die Stämme wurden an Sabouraud-Agar-Platten (20 % Dextrose) inokuliert und bei Raumtemperatur für 48 Stunden inkubiert. Eine Kolonie aus jeder Platte wurde in Muller-Hinton-Brühe (ohne Süßungsmittel) inokuliert und für 18 Stunden bei 35°C belassen. Die Röhrchen wurden auf Mac Farland 0,5 (5 × 106 kbE/ml) standardisiert und 100 μl wurden in Dreifachversuchen in Spektralphotometerröhrchen, die 3 ml Muller-Hinton-Brühe mit Endkonzentrationen von Glucose (5 % und 10 %); Xylitol (5 % und 10 %); Lactitol (5 %, 8,3 % und 10 %); Sorbitol (5 %, 10 % und 12,5 %) und Aspartam (0,025 % und 0,05 %) enthielten, inokuliert. 3 Röhrchen mit Muller-Hinton-Brühe ohne Kohlenhydrate wurden ebenfalls inokuliert, um als Kontrollen zu dienen.
Optische Dichten (650 nm) wurden bei 0, 24 und 48 Stunden bestimmt. Der Durchschnitt von drei Ablesungen pro Zeit, pro Süßungsmittelkonzentration wurde errechnet und aufgezeichnet. Die Resultate des Tests sind in 2 angegeben, die die summarische Kurve der Mittelwerte aller Stämme in jedem der Testmedien zeigt.
Die Resultate zeigen klar, daß Glucose eine Wirkung zur Verstärkung des Wachstums von Candida im Vergleich zu der Kontrolle ohne Kohlenhydrat hat. Die künstlichen Süßungsmittel reduzierten alle das Wachstum von Candida im Vergleich zu der Kontrolle. Xylitol erwies sich in einer Konzentration von 10 % bei der Verringerung des Wachstums von Candida in vitro als die weitaus beste der getesteten Verbindungen.

Claims

Zusammensetzung zur Verwendung in der therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Säugern, die unter mukosalen Hefeinfektionen leiden oder diesbezüglich einem erhöhten Risiko ausgesetzt sind, die mindestens einen pharmakologisch annehmbaren Träger und als einziges aktives Mittel gegen mukosale Hefeinfektion eine ausreichende Menge Polyol zur Verringerung oder Inhibierung der mukosalen Infektion, die durch Hefen, wie beispielsweise Candida sp., in dem Säuger hervorgerufen werden, enthält.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin das Polyol das einzige aktive Mittel in der Behandlung oder Prophylaxe der mukosalen Infektion ist, und das Polyol ist ausgewählt aus Xylitol, Lactitol, Sorbitol, Mannitol und Mischungen daraus, vorzugsweise Xylitol.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin die Hefe eine Candida sp.-Hefe ist, wie beispielsweise Candida albicans.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin die mukosale Infektion eine Schleimhautinfektion in Verbindung mit exokrinen Körperdrüsen des Säugers ist.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, wobei der Säuger ausgewählt ist aus Menschen, Säugerhaustieren, wie beispielsweise Katzen und Hunden, Säugernutztieren, wie beispielsweise Pferde, Rinder, Schweine und dergleichen.
Zusammensetzung gemäss mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die mukosale Hefeinfektion eine orale Infektion ist, insbesondere orale Candidiasis.
Zusammensetzung gemäss mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die mukosale Hefeinfektion eine Vaginalinfektion ist.
Zusammensetzung gemäss mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die mukosale Hefeinfektion eine Euterinfektion ist.
Zusammensetzung gemäss mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Xylitol in eine pharmazeutische Zusammensetzung inkorporiert ist, die über systemische oder topische Verabreichung verabreicht wird.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 9, worin die Zusammensetzung in Form einer oral verabreichbaren Zusammensetzung hergestellt ist, ausgewählt aus einer Flüssigkeit, einer Tablette, einer Pille, einem Kaugummi oder einer Kautablette, einem Pulver, einem Spray, einem Sirup, einem Zuckersubstitut, einer Praline oder einem Bonbon, einer Eiscreme, einem Tiernahrungsmittel und einem Tierfutter, durch Vermischen mindestens eines pharmakologisch annehmbaren Trägers und einer zur Verringerung oder Inhibierung der infektiösen Aktivität von Hefen auf die Schleimhaut des Säugers ausreichenden Menge an Xylitol.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 10, worin die Zusammensetzung eine Xylitolmenge einschliesst, die zur Bereitstellung einer oralen täglichen Aufnahme von etwa 0,05-1,0 g/kg Säuger ausreicht, vorzugsweise 0,1-0,8 g/kg Säuger, weiter bevorzugt etwa 0,2-0,5 g/kg Säuger.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 8, worin die Zusammensetzung in Form einer topisch verabreichbaren Zubereitung hergestellt wird, ausgewählt aus einer Flüssigkeit, einem Spray, einem Aerosol, einer Creme, einer Paste, einem Kleister, einer Salbe, einem Gelee oder Gel, einem Gleitmittel, einem Pflaster, einer Membran, einem Mundwasch- oder -spülmittel, einer Zahnpasta und Augentropfen, durch Vermischen mindestens eines pharmakologisch annehmbaren Trägers und einer zur Verringerung oder Inhibierung der infektiösen Aktivität von Hefen auf die Schleimhaut des Säugers ausreichenden Menge an Xylitol.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 7 oder 12, worin die Zusammensetzung in einer Form vorliegt, die geeignet ist für eine vaginale Hefeinfektion, und Xylitol ist eingeschlossen in eine Creme, ein Gelee, ein Gleitmittel oder eine Flüssigkeit oder ist auf die Oberfläche eines Kondoms aufgebracht.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 8 oder 13, worin die Zusammensetzung in einer Form vorliegt, die für Euterhefeinfektion geeignet ist, und das Xylitol ist in ein Spray, in eine Tauchlösung oder ein Gewebe eingeschlossen.
Vorrichtung, die geeignet ist zur Behandlung oder Prophylaxe von mukosalen Hefeinfektionen bei Säugern, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Kondom umfasst, das als einziges aktives Mittel gegen mukosale Hefeinfektion ein dazu zugegebenes Polyol zur Verabreichung des aktiven Polyols in eine Körperöffnung, wie beispielsweise die Vagina, aufweist.
Vorrichtung gemäss Anspruch 15, worin das Polyol Xylitol ist.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin die Infektion durch AIDS hervorgerufen wird.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin das Polyol Xylitol ist, das als Zuckersubstitut formuliert ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in der systemischen oder topischen therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von mukosalen Hefeinfektionen, die Zubereitung umfasst mindestens einen pharmakologisch annehmbaren Träger und als einiges aktives Mittel gegen mukosale Hefeinfektionen eine zur Reduzierung oder Inhibierung der mukosalen Infektion, die durch Hefen, wie beispielsweise Candida sp., in dem Säuger hervorgerufen wird, ausreichende Menge Polyol.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 19, worin das Polyol das einzige aktive Mittel in der Behandlung oder Prophylaxe der mukosalen Infektion ist, und das Polyol ist ausgewählt aus Xylitol, Lactitol, Sorbitol, Mannitol und Mischungen daraus, vorzugsweise Xylitol.
Zubereitung gemäss Anspruch 19 oder 20, die in Form einer oral verabreichbaren Zubereitung vorliegt, ausgewählt aus einer Flüssigkeit, einer Tablette, einer Pille, einem Kaugummi oder einer Kautablette, einem Pulver, einer Lutschtablette, einem Spray, einem Sirup, einem Zuckersubstitut, einer Praline oder einem Bonbon, einer Eiscreme, einem Haustiernahrungsmittel und einem Tierfutter, durch Vermischen mindestens eines pharmakologisch annehmbaren Trägers und einer Menge an Polyol, die zur Verringerung oder Inhibierung der infektiösen Aktivität von Hefen auf der Mukosa des Säugers ausreichend ist.
Zubereitung gemäss Anspruch 21, worin die Zubereitung eine Xylitolmenge einschliesst, die zur Bereitstellung einer oralen täglichen Aufnahme von etwa 0,05-1,0 g/kg Säuger ausreicht, vorzugsweise 0,1-0,8 g/kg Säuger, weiter bevorzugt etwa 0,2-0,5 g/kg Säuger.
Zubereitung gemäss Anspruch 19 oder 20, die in Form einer topisch verabreichbaren Zubereitung vorliegt, ausgewählt aus einer Flüssigkeit, einem Spray, einem Aerosol, einer Creme, einer Paste, einem Kleister, einer Salbe, einem Gelee oder Gel, einem Gleitmittel, einem Pflaster, einer Membran, einem Mundwasch- oder -spülmittel, einer Zahnpasta und Augentropfen, durch Vermischen mindestens eines pharmakologisch annehmbaren Trägers und einer zur Verringerung oder Inhibierung der infektiösen Aktivität von Hefen auf die Schleimhaut des Säugers ausreichenden Menge an Xylitol.
Zubereitung gemäss Anspruch 23, die in einer Form vorliegt, die geeignet ist zur Reduzierung oder Inhibierung einer vaginalen Hefeinfektion, und Xylitol ist eingeschlossen in eine Creme, ein Gelee, ein Gleitmittel oder eine Flüssigkeit oder ist auf die Oberfläche eines Kondoms aufgebracht.
Zubereitung gemäss Anspruch 24, die in einer Form vorliegt, die zur Verringerung oder Inhibierung der Euterhefeinfektion geeignet ist, und das Xylitol ist in ein Spray, eine Tauchlösung oder ein Gewebe eingeschlossen.
Verwendung eines Polyols zur Herstellung einer Zusammensetzung, die zur Behandlung oder Prophylaxe von mukosalen Hefeinfektionen bei Säugern verabreicht wird, umfassend das Vermischen mindestens eines pharmakologisch annehmbaren Trägers mit einer Menge an Polyol, die zur Verringerung oder Inhibierung der mukosalen Infektion, die durch Hefen, wie beispielsweise Candida sp., in dem Säuger hervorgerufen wird, ausreichend ist, wobei das Polyol das einzige aktive Mittel zur Behandlung oder Prophylaxe von mukosaler Hefeinfektion ist.