-
Orales Mittel zur Verbesserung des Mundzustandes
-
Die Erfindung bezieht sich auf eine Zusammensetzung zur oralen Verabreichung,
die den physiologischen Tonus der Mundgewebe verbessert und einen antimikrobiellen
Effekt auf die Mundmikroflora ausübt.
-
Sämtliche Kausal faktoren in der Ätiologie eines gesunden Mundzustandes
sind bis heute nicht bekannt. Man weiß jedoch, daß eine Herabsetzung in der Menge
der Zinkionen oder in der Menge der Ascorbinsäure, die zur Ernährung der Mundgewebe
zur Verfügung stehen, deren physiologischen Tonus nachteilig beeinflußt. Wieviel
hiervon das Ergebnis enzymatischer, mikrobieller und anderer Faktoren ist, ist bisher
noch nicht bestimmt worden. Dagegen ist klinisch beobachtet worden, daß manchmal
die Mundgewebe ödemetös, entzündet und für einen mikrobiellen Angriff empfänglich
werden.
-
Seit Jahrhunderten ist es bekannt, daß Vitamin C-Mangel Skorbut hervorruft.
In jüngerer Zeit wurde bekannt, daß die Bildung von normalem Kollagen von Ascorbinsäure
abhängt. Da Ascorbinsäure bei einigen Hydroxylierungsreaktionen einbezogen ist,
kann die Langwierigkeit, mit der gewöhnlich skorbutische Patienten genesen, durch
unzureichende Vernetzung im Kollagen infolge einer herabgesetzten Hydroxylierung
von Prolin bedingt sein.
-
Es ist bekannt, daß eine an Ascorbinsäure oder Zink mangelhafte Diät
das Zahnfleisch für bakteriellen Angriff empfänglicher macht. Ubermäßige Mengen
an diätetischer Ascorbinsäure oder Zink erhöhen jedoch die Menge dieser Materialien
im Speichel nicht und haben auch keinen entsprechenden günstigen Effekt auf die
Mundgewebe.
-
Es liegen Studien vor, die gezeigt haben, daß die Menge an Zink und
Vitamin C im Blut und in den Zellen durch Stress erschöpft wird. Es ist auch bekannt,
daß die Plasmakonzentration von Zink während der Schwangerschaft und bei einigen
Patienten bei oralen Kontrazeptiva abnimmt. Andere Untersuchungen haben gezeigt,
daß Zink eine Rolle in dem Geschmacksknospen-Ubertragungssystem und im Mechanismus
der Geschmacksstoff-Rezeptor-Bindung spielt. Zinkerschöpfung tritt bekanntlich bei
Patienten ein, die Arzneimittel wie Dilantin nehmen, oder bei auf Diät gesetzten
Personen, die sich in hohem Fieber oder im Phytatzustand befinden. Andere Faktoren
sind dafür bekannt, daß sie die intestinale Absorption oder die Nutzung von Zinkionen
sowie von Ascorbinsäure beeinträchtigen.
-
Der physiologische Tonus der Mundschleimhaut ist jedoch nicht der
einzige Faktor bei der Aufrechterhaltung eines gesunden
Mundzustandes.
Epidemiologische Studien haben nahegelegt, daß mikrobielle Plaque ein Hauptfaktor
ist, der zu Zahnkaries und peridentalen Erkrankungen beiträgt. Zahlreiche Mechanismen,
durch die Zahnkaries eintreten kann, sind in Vorschlag gebracht worden. Nach dem
am weitestverbreiteten Konzept kolonisieren spezielle, in der bakteriellen Plaque
vorhandene Mikroben auf der Oberfläche der Zähne, fermentieren diätetische Kohlenhydrate
und erzeugen organische Säuren.
-
Diese Säuren demineralisieren die Zähne, was zu einem Verfall des
Zahnschmelz führt.
-
Plaque wird auch bei peridentalen Erkrankungen impliziert.
-
Obwohl der genaue Grund von peridentaler Erkrankung unklar bleibt,
wird weitgehend angenommen, daß die Primärursache bakterielle Plaque ist, die in
Zahnfleischspalten zwischen der Oberfläche der Zähne und dem Zahnfleisch sitzt.
-
Mechanische Wundtoilette der Plaque durch Bürsten und Verwendung ungezwirnter
Seidenfäden ist noch die hauptsächlich empfohlene und akzeptierte Methode zur Verhinderung
von Zahnkaries und peridentaler Erkrankung. Dieses Vorgehen ist erfolgreich, sofern
rigoros praktiziert, es ist jedoch so ausserordentlich arbeitsaufwendig, daß die
meisten Leute nicht genügend motiviert sind, es ständig zu praktizieren. Da sich
Plaque schnell neu bildet, sind ständiges Bürsten und Reinigen mit dem Seidenfaden
für diese Therapiemethode wesentlich.
-
Darüber hinaus rufen mechanische Methoden der Plaqueentfernung bei
Zahnfleischentzündung häufig Zahnfleischbluten hervor.
-
Dies ist oft die Ursache dafür, daß der Patient oft von seinem Bürst-
und Flossreinigungsplan Abstand nimmt.
-
In den Mittelpunkt der Mundhygiene ist eine chemische Methode zur
Behandlung der Mundplaque gerückt. Während dies eindeutig
einen
offensichtlichen klinischen Vorteil für die alleinige Anwendung oder noch wirksamer
in Kombination mit mechanischeu Methoden haben würde, würde eine vollkommenere therapeutisc
Zusammensetzung auch eine günstige Wirkung auf die Mundschleimhaut haben und zwar
über die eines bloßen antimikrobiellen Mittels hinausgehend.
-
Die Probleme, die gegenwärtig mit Plaque verknüpft sind, sollten jedoch
nicht unterschätzt werden. Bei der Suche nach einer wirksamen Chemikalie ist es
wichtig, in Erinnerung zu behalten, daß die peridentalen Gewebe durch bis zu 150
unterschiedliche Spezien von Mikroorganismen kolonisiert werden können. Die spezielle
mikrobielle Flora in einem gegebenen Mundbereich zu einer gegebenen Zeit ist das
Ergebnis der mikrobiellen Zukzession, die bis zu jener Zeit stattgefunden hat. Nicht
die gesamte Mundmikroflora wird mit Zahnkaries oder peridentaler Erkrankung in Verbindung
gebracht, aber jene pathogenen Arten, die verantwortlich sind, gehören im allgemeinen
zu jenen, die am schwierigsten abzutöten sind.
-
Außerdem ist die Netto-Entwicklung von Zahnkaries und peridentaler
Erkrankung das Ergebnis des Zusammenspiels zahlreicher Organismen. Demnach ist es
klar, daß eine wirksame chemische Methode der sofortigen Plaquebehandlung ein breites
antimikrobielles Spektrum haben und gegen jene speziellen Organismen wirksam sein
muß, die das Problem verursachen.
-
Bei der Suche nach einer wirksamen chemischen Methode für Mund plaque
sind viele Chemikalien versuchsweise erprobt worden. Mehrere Formen von Antibiotika,
wie Penicillin, inhibieren die Plaquebildung, aber die Entwicklung resistenter Organismen
und die Empfindlichkeit des Patienten neben anderen Nebeneffekten haben ihre Anwendung
erheblich und ernstlich eingeschränkt.
-
Um die mit systematischen Antibiotika verbundenen Probleme zu überwinden,
hat sich die Dentalforschung auf Antiseptika und auf Arzneimittel konzentriert,
die ausschließlich von der Biologie des Mundes erfaßt werden. Unter den vielen für
diesen Zweck getesteten Materialien befinden sich Zinksalze und Ascorbinsäure. Zum
Beispiel sind Zinksalze als adstringieren Mittel in Mundwassern mit dem Zwecke der
Flockulierung und Fällung von proteinhaltigem Material verwendet worden, so daß
es durch Spülen entfernt werden kann. Ascorbinsäure ist bei der Verhinderung von
Dentalplaque versucht worden, siehe US-PS 24 70 906 (R. Taylor).
-
Kombinationen von Zinksalzen mit bestimmten anderen antibakteriellen
Mitteln sind versucht worden, s. US-PS 40 22 880 (L. Vinson et al.). Andere haben
Zinksalze mit Enzymen versucht, s. US-PS 40 82 841 (M. Pader). Oxidierende Präparate,
die Ascorbinsäure, ein Peroxid und einen Metallionkatalysator enthalten, sind ebenfalls
versucht worden, s. US-PS 30 65 139 (S. Ericsson et al.).
-
Im Hinblick auf das oben Ausgeführte besteht ein Ziel der Erfindung
in der Bereitstellung einer therapeutischen Zusammensetzung zur Verwendung bei der
Verbesserung des physiologischen Tonus der Mundgewebe und zur Verwendung bei der
Verminderung der Oralplaque.
-
Erfindungsgemäß wird eine therapeutische Zusammensetzung zur lokalen
Oralgabe zwecks Stimulierung der Kollagenerzeugung vorgeschlagen, die im wesentlichen
aus etwa 0,5 bis etwa 2,0 Gew.-%/Vol.eines pharmazeutisch akzeptablen wasserlöslichen
Zinksalzes und etwa 0,5 bis etwa 2,0 Gew.-* / Vol. Ascorbinsäure oder Natriumascorbat
besteht.
-
Es wurde gefunden, daß eine Kombination von Zinkionen und Aacctbinsäure
ein therapeutisches Mittel liefert, welches den physiologischen Tonus der Oral gewebe
verbessert und auch eine therapeutische Zusammensetzung liefert, die überraschenderweise
gegen die Mundmikroflora wirksam ist, die für Plaque verantwortlich ist. Insbesondere
wurde gefunden, daß, wenn diese Mittel kombiniert werden, ein größerer antimikrobieller
Effekt erhalten werden kann, als er dem additiven Effekt entspricht.
-
Die Bereitstellung eines solchen therapeutischen Mittels ist ein Verdienst
der Erfindung. Zum Beispiel muß das Mittel, um für die vorliegenden Zwecke wirksam
zu sein, ein Antiseptikum mit einem breiten antimikrobiellen Spektrum vorstellen.
-
Andererseits darf es, um eine Verletzung der Schleimhaut zu vermeiden,
nicht zu konzentriert sein. Da es als solches nicht so stark formuliert werden kann,
daß alle Organismen schlichtweg abgetötet werden, ist es wichtig, daß es nicht sofort
aus der Mundhöhle verschwindet, sondern für einige Zeit danach fortgesetzt wirksam
bleibt. Dann gibt es auch den Verdünnungseffekt des Speichels und die erneute Inokulation
der zu behandelnden Mundhöhle. Da die Zusammensetzung durch chemische Kombination
mit dem mukosalen und mikrobiellen Protoplasma wirken kann, ist es wichtig, daß
die therapeutische Zusammensetzung nicht durch Kombination mit den Bestandteilen
des Speichels oder Exudaten der Infektion inaktiviert wird. Schließlich ist es wichtig,
daß die vorliegenden Kombinationen lagerbeständig und mit pharmazeutischen Trägerstoffen
und anderen Bestandteilen, die normalerweise in Oralpräparaten vorliegen, verträglich
sind. Ein weiterer ausgesprochener Vorteil besteht darin, daß die Kombination relativ
preiswert formuliert werden kann.
-
Soweit vor der Erfindung bekannt, wußte man bisher nichts
darüber,
daß eine Kombination von Zinkionen und Ascorbinsäure eine synergistische Kombination
liefern würde, wenn sie in wirksamen Dosen vorhanden sind. Es war auch nicht bekannt,
daß eine solche Kombination einen therapeutischen Effekt erge1ì ben würde, nachdem
die Kombination aus dem Mund entleert worden ist. Während einige der Vorteile für
höhere Gehalte an Zink bzw. an Ascorbinsäure erwartet werden konnten, findet sich
in der bisherigen Technik keine Lehre dahingehend, wie jene Wirkungsspiegel in der
Mundhöhle wirksam angehoben werden könnten.
-
Die therapeutischen Zusammensetzungen der Erfindung sind nichttoxisch
und schmecken harmlos und sie erzeugen keine normale Entzündung oder allergische
Reaktionen. Erfindungsgemäß schließt der Begriff der Ascorbinsäure 1-Ascorbinsäure,
Dehydroascorbinsäure und Natriumascorbat ein. Zu ihren aktiven Analogen gehören
1-Glucoascorbinsäure, d-Araboascorbinsäure, 1-Rhamnoascorbinsäure, 6-Desoxy-1-ascorbinsäure
und dergl.
-
Zu geeigneten Zinksalzen gehören jene Zinkverbindungen, die bei Körpertemperatur
in Wasser löslich sind. Geeignete Salze müssen pharmazeutisch akzeptabel sein. Als
solche müssen sie sicher und organoleptisch tolerierbar in der Mundhöhle sein und
dürfen keine bedeutenden Nebeneffekte zeigen, weder oral noch systemisch. Unter
die brauchbaren Zinksalze fallen jene, die aus den folgenden organischen und anorganischen
Anionen gebildet werden: Acetat, Benzoat, Borat, Bromid, Carbonat, Citrat, Chlorid,
Glycerophosphat, Hexafluorosilikat, Phenolsulfonat, Silikat, Alkanoate mit 6 bis
18 Kohlenstoffatomen, wie Zinkstearat, Sulfat, Tannat, Titanat, Tetrafluoroborat
und dergl. . Wenn die Kombination gelagert werden soll, wird es zwecks Vermeidung
der Oxidation von Ascorbinsäure bevorzugt, daß oxidierende Zinksalze, wie Zinkperoxid,
vermieden werden. Es wird auch bevorzugt, daß ein Antioxidans, wie Vitamin
E,
zugesetzt wird. Die Zinksalze können einzeln oder in Kombination verwendet werden,
die Verwendung von Zinksulfat allein wird bevorzugt.
-
Erfindungsgemäß sind Zinksalz und Ascorbinsäure in einer solchen Menge
vorhanden, die ausreicht, um eine synergistische Kombination zu liefern, die als
antimikrobielles Mittel gegen jene schwierig abzutötende Mundmikroflora, wie Actinomyces
viscosus, alpha Streptococcus, Candida albicans, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa,
Staphylococcus epidermidis und Streptococcus mutans wirksam sind. Uberschüssige
Mengen an Zinksalzen, über die zur Bereitstellung einer wirksamen Kombination hinausgehend,
sollten vermieden werden, da solche Zusammensetzungen unangenehm ads tringierend
sind. Gleichfalls sollten überschüssige Mengen an Ascorbinsäure vermieden werden,
da solche Mittel unangemehn sauer sind. Das pH des Gemisches liegt vorzugsweise
zwischen etwa 4 und 5, besonders bevorzugt bei etwa 4,5. Dies kann leicht erreicht
werden, indem man die Ascorbinsäure teilweise in Form von Natriumascorbat vorgibt.
-
Normalerweise liegen das Zinksalz und Ascorbinsäure in einem pharmazeutischen
Träger vor, der entweder eine Flüssigkeit oder ein Feststoff sein kann. Wenn zum
Beispiel die orale Zusammensetzung ein Mundwasser ist, kann der Rest der Präparation
aus Wasser, Äthylalkohol und einem mehrwertigen Alkohol wie Glycerin oder Sorbitol
bestehen. Duft- und Süßstoffe können ebenfalls zugesetzt werden, zusammen mit Stabilisatoren
wie Tween 80.
-
Die Zusammensetzung der Erfindung kann als Paste, Pulver oder flüssige
Zahncreme, Kaugummi, Tablette,Pastille oder dergl.
-
formuliert werden. Wenn das Mittel eine Zahnpaste ist, können
Poliermittel,
Schäummittel und dergl. vorhanden sein, die mit dem Zinksalz und mit der Ascorbinsäure
verträglich sind.
-
Bei Anwendung wird das therapeutische Mittel mit den Oralgeweben mehrere
Minuten in Kontakt gebracht und dann entleert.
-
Es zeigt einen unmittelbaren antimikrobiellen Effekt und übt einige
Zeit danach noch fortgesetzt einen antimikrobiellen und therapeutischen Effekt aus.
-
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung Beispiel 1 Ein Mundwasser
wurde aus folgenden Komponenten hergestellt: 95%iger Äthylalkohol 200 ml ZnSO4.
7 H20 20 g Ascorbinsäure 20 g Glycerin 100 ml Wasser q.s. 1000 ml Beispiel 2 20
Guinea-Schweine mit einem Gewicht von 350 + 12 g wurden mit 4 ml des in Beispiel
1 beschriebenen Mundwassers zweimal täglich 9o Tage lang behandelt. Das Mundwasser
wurde mit einem sterilen Baumwolltupfer in die Mundhöhle eines jeden Zers eingetragen.
-
Nach 9o Tagen wurden die Tiere getötet. Gewebe aus dem Zahnfleisch,
den Speicheldrüsen und der Schleimhaut der Mundhöhle wurde erhalten und zur histologischen
Untersuchung fixiert. Die Ergebnisse zeigten keine pathalogischen Veränderungen
in
den Geweben und auch keine Entzündung oder OdemeF bei einem Vergleich mit zehn Kontrolltieren,
die keine Behandlung erfuhren.
-
Beispiel 3 Zur Bewertung des in Beispiel 1 beschriebenen Mundwassers
hinsichtlich seiner Wirkung zur Herabsetzung der Oralplaque und Verbesserung des
physiologischen Tonus der Oralgewebe wurden 60 Patienten klinisch beobachtet. Die
von den Patienten gezeigten Symptome und Zustände waren verschieden, konnten jedoch
im allgemeinen in fünf Kategorien eingeteilt werden: gingivitis periodontitis, periodontaler
Abszess, akute nekrosierende ulzerative Gingivitis, juvenile Periodontitis und desquamative
Gingivitis.
-
Die Patienten wurden dazu angehalten, ihre täglichen Gewohnheiten
oder das Einnehmen irgendwelcher Medikation, die sie gerade einnahmen, nicht zu
ändern. Etwa der Hälfte der Patienten wurde das in Beispiel 1 beschriebene Mundwasser
gegeben. Diese Patienten wurden instruiert, es zweimal täglich zu nehmen, es 1:1
mit Wasser zu verdünnen, einen Mundvoll aufzunehmen, es im Mund unter Bewegen 2
min zu halten und dann zu entleeren.
-
Der anderen Hälfte der Patienten wurde ein Mundwasser gegeben, das
dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich war, jedoch keine Ascorbinsäure enthielt.
Diesen Patienten wurde auch flüssige Ascorbinsäure mit der Instruktion gegeben,
sie in 4 oder 5 Tropfen in den Mund zu nehmen, sie 2 min darin zu halten und dann
herunterzuschlucken.
-
Die meisten der Patienten wurden in 1-lfochen-Abständen beobachtet.
Vor
der Behandlung waren die typischen Symptome eines ungesunden Zahnfleisches Schwellung,
milde bis starke ödeme und mildes bis offenes Bluten. Die Mehrheit hatte einen offensichtlichen
unannehmbaren Mundgeruch und alle hatten den Wunsch, dies zu verbessern. Folglich
kann anqenommen werden, daß sie Rrernünftigerweise an der Verwendung des Mundwassers
und der Ascorbinsäure, wie angewiesen, festhielten.
-
Jene Patienten mit extremen pathologischen Zuständen zeigten in 1
bis 3 Tagen eine merkliche Verbesserung. In allen Fällen zeigte sich am Ende der
einen Woche eine merkliche klinische Verbesserung. In den meisten Fällen hatte das
offene Bluten aufgehört, ödeme ließen nach, das Auftreten von Punktbildungen (stippling)
verstärkte sich und die Farbe begann sich von leuchtend rot zu einem helleren Rosa
zu verändern. Am Ende der zweiten und dritten Woche war die Verbesserung sogar noch
augenfälliger.
-
Ohne Ausnahme sagte jeder der Patienten aus, daß sich sein Mund- und
Zahngefühl sauberer, frischerer und komfortabler ausnahm, sogar schon nach dem ersten
Tag, merklich jedoch nach mehrtägiger Anwendung. Alle wünschten das Mundwasser fortgesetzt
zu verwenden. Der gingivale und periodentale Index wurde durch die von J. Silliness
et al., Acta Odont.
-
Scand. 22, 121, beschriebene Technik und durch Photographien bestimmt,
bevor jeder Patient das Mundwasser verwendete, und dann 2 Wochen, 1 Monat und 3
Monate nach Verwendung des Mundwassers. Mit geöffneten Oblatenkapseln lagen offensichtliche
klinische Anzeichen von weniger bakteriologischer Plaque-Ansammlung nach Anwendung
des Mundwassers vor. Die Plaqueansammlung nahm ständig ab, in dem Maße, wie der
Patient die Anwendung des Mundwassers fortsetzte.
-
Beispiel 4 Zur Bewertung des in Beispiel 1 beschriebenen Mundwassers
hinsichtlich seiner Wirkung auf das Abtöten von Mundbakterien wurden 23 Patienten
im Alter von 19 bis 52 Jahren getestet.
-
Die Patienten wurden in zwei Gruppen unterteilt. Die Patienten in
Gruppe I erhielten ein Plazebo-Mundwasser wie das des Beispiel 1, jedoch ohne Zinksulfat
bzw. Ascorbinsäure.
-
Jene in Gruppe II erhielten das in Beispiel 1 beschriebene Mundwasser.
-
Jeder Patient wurde gebeten, seinen Mund mit dem Mundwasser 2 min
lang zu spülen und dann zu entleeren.Eine Bauschkultur wurde zuvor und in 5-, 1o-
und 30-Minutenintervallen nach Anwendung des Mundwassers genommen. Die Ergebnisse
sind in Tab. I angegeben und zeigen, daß das in Beispiel 1 beschriebene Mundwasser
den Bakterienbefall in der Mundhöhle bedeutsam herabsetzt, selbst nachdem das Mundwasser
abgelassen worden ist.
-
Tabelle I Zahl d. Bakterienzellen/ml Gruppe 1 Gruppe II vor Anwendung
d.
-
Mundwassers 4,8x107 + o,98 4,9x107 + o,78 5 min n. Mund- 7 6 wasser
4,7x107 + o,65 3,1x106 + o,45 1o min n. Mund- 7 6 wasser 4,9x107 + o,74 1,3x106
+ 0,61 30 min n. Mund- 7 6 wasser 4,8x107 + o,34 o,5x1o + o,o4
Beispiel
5 17 schwangere Frauen im Alter von 20 bis 32 Jahren im dritten Trimester, die unter
Schwangerschafts-Gingivitis litten, wurden untersucht und in eine von 2 Kategorien
eingereiht. Jene mit Gingivitis ohne hyperplastische Anzeichen und jene mit Gingivitis
gravidarum. Sieben der Patientinnen wurden klassifiziert mit Gingivitis ohne irgendwelche
hyperplastische Anzeichen und zehn Patientinnen mit Gingivitis gravidarum mit hyperplastischen
Anzeichen.
-
Die Patientinnen wurden in zwei Gruppen zur Behandlung eingeteilt.
Drei Patientinnen aus der ersten Kategorie und fünf Patientinnen aus der zweiten
Kategorie erhielten tägliche Mengen von 50 mg ZnSO4 . 7 H20 und loo mg Vitamin C
1 Monat lang auf oralem Weg.
-
Die restlichen neun Patientinnen erhielten das in Beispiel 1 beschriebene
Mundwasser und wurden instruiert, es zweimal täglich zu verwenden.
-
Die Behandlung mit oral gegebenem Zinksulfat und Ascorbinsäure war
nicht wirksam. Infolge der Behandlung zeigte sich keine Erhöhung in den Zink- oder
Ascorbinsäure-Konzentrationen im Speichel, jedoch eine Erhöhung der Blutkonzentrationen.
-
Bei den anderen Patienten hörte das Bluten nach 1 Woche auf und das
Zahnfleisch nahm seine normale rosa Farbe nach 1 Monat wieder an. Die Ascorbinsäure
im Speichel erhöhte sich von 15,6,ug/g auf 312»g/g und der Zinkspiegel im Speichel
stieg von lo fg/g auf 18,6 fg/g. Es war somit erkennbar, daß die Behandlung mit
dem Mundwasser des Beispiels 1 während
der Schwangerschaft einen
größeren Effekt ausübte, als die Behandlung mit Zinksalz und Vitamin C auf oralem
Wege.
-
Beispiel 6 11 Patienten, die unter Mundgeschwür, nicht des Ursprungs
Herpes simplex litten, wurden dahingehend instruiert, dreimal am Tag mit dem in
Beispiel 1 beschriebenen Mundwasser zu spülen. Nach 1 Tag fühlten sich die Patienten
erleichtert und konnten saure Flüssigkeiten wie Orangensaft trinken, was zuvor schmerzhaft
war. Nach 4 Tagen waren die Mundgeschwüre vollständig geheilt und die Behandlung
wurde gestoppt.
-
Im ersten Jahr kehrten Mundgeschwüre sechsmal wieder. Jedesmal wurden
die Geschwüre 4 Tage lang behandelt. Im zweiten Jahr wurde eine zweimalige Wiederkehr
festgestellt, im dritten Jahr war keine Wiederkehr mehr zu beobachten. Es folgten
vier Jahre, und bis heute bemerkten die Patienten kein wiederkehrendes Geschwür.
-
8 andere Patienten mit Mundgeschwüren, nicht des Ursprungs Herpes
simplex, wurden dahingehend instruiert, das in Beispiel 1 beschriebene Mundwasser
zweimal pro Tag zu verwenden, einmal am Orgen und einmal vor der Bettzeit. Im ersten
Jahr traten bei den Patienten Geschwüre drei- bis viermal pro Jahr wieder auf, im
zweiten Jahr wurde kein Wiederkehren bemerkt.
-
Beispiel 7 16 Männer, die an Halsinfektion litten, wurde das in Beispiel
1 beschriebene Mundwasser gegeben und sie wurden angewiesen, es zweimal am Tag für
eine Woche zu verwenden. Vor der Behandlung zeigten Bauschkulturen schweren Bewuchs
von alpha
Streptococcus, Staphylococcus epidermidis, Escherichia
coli und Candida albicans.
-
Zu Beginn der Behandlung konnten einige der Patienten wege4 der Infektion
Nahrung nicht schlucken. 24 Stunden nach Anwendung des Mundwassers hatte sich die
Situation erleichtert Alle Patienten konnten nach zwei Tagen normal essen. Nach
6 Tagen zeigten Bauschkulturen keinen Bewuchs mehr durch die oben erwähnten Organismen.
Es wurden auch keine nachteiligen Nebenwirkungen oder Schmerzen wegen der Behandlung
beobachtet.
-
Beispiel 8 Ein Mundwasser wurde aus den folgenden Komponenten hergestellt:
95 %iger Äthylalkohol 200 ml Uns04. 7 H20 20 g Ascorbinsäure 20 g TWEEN 80 ioo ml
(Polyoxyäthylensorbitanmonooleat) Vitamin E 1.ooo I.E.
-
Wasser q.s. 1.ooo ml Beispiel 9 63 Patienten im Alter von 40 bis
68 Jahren wurden auf Geschmacksgenauigkeit getestet, die bestimmt wurde durch die
Erfassungs- und Erkennungsschwellen für vier Geschmacksnoten: NaCl für salzig, Sucrose
für süß, Hcl für sauer und Harnstoff für bitter. 22 der Patienten besaßen normalen
Geschmack und 41 hatten eine idiopathische Hypogeusia.
-
Jeder der Hypogeusia-Patienten wurde dahingehend instruier~ seinen
Mund zweimal am Tag mit dem hierfür bereitgestellte Mundwasser zu spülen. Um den
Plazebo-Effekt festzustellen,: wurde 9 der idiopathischen Hypogeusia-Patienten eine
Plazeb4 ähnlich dem in Beispiel 8 beschriebenen Mundwasser, jedochl01 ohne Zinksulfat
oder Ascorbinsäure, gegeben. Alle anderen ? tienten verwendeten das in Beispiel
8 beschriebene Mundwasser.
-
Ohrspeichel wurde vor der Behandlung und 1 und 3 Monate nach der Behandlung
gesammelt. Die Ergebnisse werden in Tab. II berichtet, die die Plazebo erhaltenden
Hypogeusia-Patienten zeigten keine Besserung während der 3monatigen Versuchszeit,
jedoch war der Geschmack der das in Beispiel 8 beschriebene Mundwasser verwendenden
Patienten nach 1 Monat gebessert und wurde nach 3 Monaten normal.
-
Tabelle II Zinkkonzentration ppb im Speichel Mundwasser vor nach
1 Monat nach 3 Mon.
-
normal Plazebo 49+ 16 53+ 12 50+ 18 Hypogeusia Beispiel 18 13+ 2 38+
1o 47+ 13 Beispiel lo In diesem Beispiel wurde Zinksulfat und Ascorbinsäure auf
seine Wirksamkeit gegen zwei der Bakterienspezies geprüft, die für ihre Mitwirkung
bei Zahnplaque bekannt sind. Diese Ergebnisse wurden dann mit der Wirkung einer
synergistischen Kombination von Zinksulfat und Ascorbinsäure verglichen.
-
Kulturmedicn wurden mit ZnS04. 7 H20 oder Ascorbinsäure oder einer
Kombination derselben in Tryplic Soy Broth und in einer Konzentration von o,5, 1,
2, 4, 8 oder lo Gew.-%/Vol. hergestellt. Diese Brühen wurden dann in 1 ml-Röhrchen
gesetzt
und o,ool ml eines Inokulums, das 1 x 1o8 alpha Streptococci-Zellen/ml
oder die gleiche Konzentration an Staphylococcus epidermidis enthielt, wurden zu
den Röhrchen.
-
gegeben. Die Röhrchen wurden dann über Nacht inkubiert und das Baterienwachstum
wurde am nächsten Tag bestimmt.
-
Alle Röhrchen zeigten kein Wachstum in den mit Streptococci inokultierten
Medien in Gegenwart aller Konzentration an Zinksulfat oder Ascorbinsäure. Im Falle
der mit Staphylococci inokultierten Medien wurden 80 % der gezüchteten Bakterien
in Gegenwart von o,5 Gew.-%/Vol. ZnSO4. 7 H20 oder Ascorbinsäure abgetötet.
-
Wenn die Konzentration des ZnSO4. 7 H20 oder der Ascorbinsäure auf
5 Gew.-%/Vol. erhöht wurde, wurden ebenfalls alle der Staphylococci abgetötet. Das
gleiche Ergebnis wurde jedoch mit einer Kombination von o,5 % ZnSO4. 7 H20 mit o,5
% Ascorbinsäure erhalten. Dies zeigt, daß ein synergistischer Effekt zwischen Zinkionen
und Ascorbinsäure in ihrer antimikrobiellen Aktivität gegenüber den getesteten Mikroorganismen
vorliegt.
-
Beispiel 11 In diesem Beispiel wurde die Wirkung des in Beispiel
1 hergestellten Mundwassers gegen die gleichen Bakterien, wie in Beispiel 1O, getestet.
Eine aliquote Menge von o,ool ml eines Staphylococcus-Inokulums, das 6 x 1o11 Zellen/ml
enthielt, oder eine analoge aliquote Menge eines Streptococcus-Inokulums, das 4,2
x 1o10 Zellen/ml enthielt, wurde in Teströhrchen gegeben.
-
Ein Volumen des in Beispiel 1 beschriebenen Mundwassers wurde zu jedem
Röhrchen in solcher Menge zugesetzt, daß die Konzentration an ZnS04. 7 H20 und Ascorbinsäure
jeweils o,5 Gew.
-
Vol. war. In einer weiteren Versuchsreihe wurde das Mundwasser des
Beispiels 1 mit Wasser auf 1:1 verdünnt, so daß die Konzentration des Zinksulfats
und der Säure sich auf die Hälfte der oben beschriebenen belief.
-
Die Konzentration der Bakterien wurde dann nach 30 s und nach 1, 2,
5 und 30 min bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tab. III berichtet.
-
Tabelle III 30 s 1 min 2 min 5 min 30 min Mundwasser d.
-
Beispiels 1 konzentriert Staphylococcus NG+ 6 NG NG NG NG Streptococcus
3 x 1o NG NG NG NG 1:1 verdünnt 3 x 1o5 4 4 105 9 x 104 1 x 103 Staphylococcus 3
x 105 4 x 105 9 x 104 6 x 104 1 x 103 Streptococcus 1,5x106 2,9x1o5 2,3x1o5 NG NG
NG = kein Wachstum.
-
Beispiel 12 Kulturmedien wurden mit ZnSO 7 H20 oder Ascorbinsäure
oder einer Kombination derselben in Tryplic Soy Broth, wie in Beispiel lo beschrieben,
hergestellt. Diese Brühen wurden dann mit o,1 ml eines Inokulums inokuliert, das
8 x lo Zellen/ ml Escherichia coli ATCC 25 922 oder 5 x lo Zellen/ml Pseudomonas
aeruginosa enthielt. Die Ergebnisse werden in Tab. IV berichtet, worin wie in den
folgenden Beispielen durchgehend
das Symbol "H+" anzeigt, daß
schwerer Bewuchs, das Symbol "M+" mittleren Bewuchs, "S+" spärlichen Bewuchs und
"NG" angibt, daß kein Bewuchs bzw. Wachstum vorlag.
-
Tabelle IV Konzentration Gewichtsprozent/Volumen o,25 o,5 1.o 2,o
4,o 8,0 Kontrolle ZnSO4. 7 H20 E. coli 2 - H+ NG NG NG NG P. aeruginosa - H+ S+
S+ S+ 5+ Ascorbinsäure E. coli - S+ H+ NG NG NG P.aeruginosa - H+ M+ S+ NG NG Kombination
ZnSO4. 7 H20 und Ascorbinsäure E. coli H+ M+ S+ NG NG -P. aeruginosa S+ S+ NG NG
NG - H+ Beispiel 13 Die Wirksamkeit des in Beispiel 1 beschriebenen Mundwassers
wurde hinsichtlich der antimikrobiellen Wirkung auf Streptococcus mutans, ATCC 25
175, Actinomyces viscosus ATCC 19 246 und Candida albicans ATCC 18 804 getestet.
Es erwies sich bei der Inhibierung des Wachstums aller Testorganismen wirksam.
-
Beispiel 14 Die Wirksamkeit von Zinksalzen, Ascorbinsäure und einer
Kombination derselben wurde in einer Menge unterhalb der für eine synergistische
Kombination notwendigen Menge geprüft.
-
Im einzelnen wurden ZnS04.7 H20, Ascorbinsäure und Kombinationen derselben
bei den Konzentrationen von 0,1, 0,2, 0,3
und 0,4 Gew.-%/Vol. auf
ihre antimikrobielle Wirkung gegen alpha Streptococcus, Streptococcus mutans, Staphylococcus
aureus,Staphylococcus epidermidis, Actinomyces israelis und~ Actinomyces viscosus
getestet. Alle Proben zeigten ein st4i kes Wachstum bei ZlnK allein, Ascorbinsaure
aiiein oder dqtep 1:1-Kombinationen in den Konzentrationen von 0,1, 0,2, 0, d 0,4.
-
Beispiel 15 Die Wirksamkeit des in Beispiel 1 beschriebenen Mundwassers
in Gegenwart biologischer Flüssigkeiten, wie sterilem Tierserum, wurde hinsichtlich
der antimikrobiellen Wirkung auf alpha Streptococci und Staphylococcus epidermidis
getestet.
-
Es wurde gefunden, daß das Mundwasser gegenüber diesen Organismen
in Gegenwart des Serums wirksam war.
-
Beispiel 16 Ascorbinsäure neigt, wenn in Wasser gelöst, zur Oxidation
und ist über längere Zeiträume nicht stabil. Wenn jedoch ZnS04.7 H20 zu einer Ascorbinsäure.Lösung
gegeben wird, wird sie stabiler.
-
Die Stabilität kann auf 1 Jahr durch Zugabe von 1000 I.E.
-
vitamin E pro Liter Lösung, die 0,5 Gew.-%/Vol. ZnSO4. 7 H20 und Ascorbinsäure
enthält, ausgedehnt werden. Die Ergebnisse dieser Tests werden in Tab. V berichtet.
-
Tabelle V Aktive Ascorbinsäure 0 1 Monat 3 Monate 6 Monate 1 Jahr
2% Ascorbinsäure 20 16,6 15,4 12,2 1o,1 2% Ascorbinsäure u.
-
ZnS04.7 H20 20 20 19,8 18,7 17,6 Mundwasser d.Bsp. 1 20 20 20 19,6
18,4 Mundwasser d. Bsp. 18 20 20 20 20 19,5 Aus den obigen Ergebnissen ist zu ersehen,
daß auch Tween die Stabilität des Vitamins C erhöht.
-
Erfindungsgemäß werden nach den oben erläuterten Beispielen mehrere
Ziele erreicht und andere vorteilhafte Ergebnisse erhalten. Es können verschiedene
Änderungen in den obigen Zusammensetzungen und bei den Methoden vorgenommen werden,
ohne vom Erfindungsgedanken abzuweichen; deshalb sollte däs hier in der Beschreibung
dargelegte Material als erläuternd, nicht jedoch als beschränkend interpretiert
werden. Die Erfindung umfaßt die hier beschriebenen Zusammensetzungen und Verfahren
in dem Rahmen, wie der Erfindungsgegenstand durch die Ansprüche ausgedrückt wird.