KR100559068B1 - 캄프토테신 유도체, 이의 중합체성 복합체, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

캄프토테신 유도체, 이의 중합체성 복합체, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR100559068B1
KR100559068B1 KR1020007003545A KR20007003545A KR100559068B1 KR 100559068 B1 KR100559068 B1 KR 100559068B1 KR 1020007003545 A KR1020007003545 A KR 1020007003545A KR 20007003545 A KR20007003545 A KR 20007003545A KR 100559068 B1 KR100559068 B1 KR 100559068B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
camptothecin
glycyl
derivative
residue
Prior art date
Application number
KR1020007003545A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010015687A (ko
Inventor
안젤루치프란세스코
오르지파브리지오
파친가브리엘레
카이올파발레리아
잠마이모레노
수아라토안토니노
Original Assignee
파머시아 앤 업잔 에스.피.에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 파머시아 앤 업잔 에스.피.에이. filed Critical 파머시아 앤 업잔 에스.피.에이.
Publication of KR20010015687A publication Critical patent/KR20010015687A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100559068B1 publication Critical patent/KR100559068B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

캄프토테신의 수용성 중합체성 복합체는 화학식 -Gly-(CH2)n-CO-Gly(여기서, n은 2 내지 8이다)의 스페이서를 통해 캄프토테신 잔기의 C-20 위치에 결합된 N-(2-하이드록시프로필)메타크릴로일아미드 단위를 포함한다. 당해 복합체는 유리 약제보다 증가된 항종양 활성 및 감소된 독성을 갖는다. 이의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물이 또한 기술되어 있다.
캄프토테신, 중합체성 복합체, 항종양 활성, 아미노아실-글리실, 감소된 독성

Description

캄프토테신 유도체, 이의 중합체성 복합체, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물 {A camptothecin derivative, a polymeric conjugate thereof, processes for preparing them and pharmaceutical compositions comprising them}
본 발명은 20-O-[글리실-아미노아실-글리실]캄프토테신의 중합체성 복합체(polymeric conjugate)에 관한 것이다. 본 출원인의 국제 출원 WO 제95/10304호에는 펩티딜 스페이서를 통해 중합체에 결합된 캄프토테신의 복합체가 기술되고 청구되어 있다. 본 출원인은, 본 발명에 이르러, 스페이서가 글리실-아미노아실-글리실인 복합체가 항종양제로서 우수하며, 유리 약제와 비교하여 탁월한 항종양 활성 및 감소된 독성을 제공한다는 것을 발견하였다.
특히, 본 발명은:
화학식 3의 N-(2-하이드록시프로필)메타크릴로일아미드 단위(i) 85 내지 97몰%,
화학식 4의 20-O-(N-메타크릴로일-글리실-아미노아실)-캄프토테신 단위(ii) 3 내지 15몰%, 및
화학식 5의 N-메타크릴로일-글리신 또는 N-(2-하이드록시-프로필)메타크릴로일-글리신아미드 단위(iii) 0 내지 12몰%로 이루어진 중합체성 복합체를 제공한다.
Figure 112000006444383-pct00001
Figure 112005027487445-pct00026
Figure 112000006444383-pct00003
위의 화학식 3 내지 5에서,
n은 2 내지 8이며, -[O-CPT]는 C-20 위치에서 결합되는 화학식 2의 캄프토테신 잔기를 나타내며,
[Z]는 하이드록시 그룹 또는 화학식 -NH-CH2-CH(OH)-CH3의 잔기를 나타낸다.
Figure 112000006444383-pct00004
위의 화학식 2에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C12 직쇄 또는 측쇄 알킬, 니트로, 아미노, (CH2)aNR6R7(여기서, a는 0 내지 4이며, R6 및 R7은 수소이거나, R6 및 R7 중의 하나는 수소이고, R6 및 R7 중의 다른 하나는 C1-C6알킬이거나, NR6R7은 C1-C6 직쇄 또는 측쇄 알킬로 임의로 치환된 피페라지노 또는 N-알킬-피페라지노 환, 또는 피페리디노 환을 나타낸다), (CH2)aNHCOR8(여기서, a는 앞서 정의한 바와 같으며, R8은 C1-C8 직쇄 또는 측쇄 알킬이거나 앞서 정의한 바와 같은 NR6R7 그룹이다), 하이드록시 또는 O-CO-R8(여기서, R8은 앞서 정의한 바와 같거나, 1-피페리디노 환 또는 1,4'-비피페리딘을 나타낸다)이거나,
R2와 R3은 함께 잔기 O-(CH2)b-O(여기서, b는 1 또는 2이다)를 나타내거나,
R4와 R5는 잔기 (CH2)m(여기서, m은 2 내지 4이다) 또는 잔기 CH2-O-CH2 또는 CH2NHCH2를 나타낸다.
삭제
화학식 1의 중합체성 복합체는 MAG-CPT(s)로서 나타낼 수 있으며, 또한 하기와 같이 나타낼 수 있다:
[(3)]X; [(4)]y; [(5)]Z[여기서, (3), (4) 및 (5)는 앞서 정의한 바와 같은 화학식의 단위이며, x는 85 내지 97몰%이고, y는 3 내지 15몰%이며, z는 0 내지 12몰%이다].
본 발명의 화합물의 바람직한 양태에서, 화학식 4 중의 -[O-CPT]는 하기로부터 선택된 화학식 2의 캄프토테신 잔기이다:
캄프토테신 [2a: R1 = R2 = R3 = R4 = R5 =H];
9-아미노캄프토테신 [2b: R1 = R2 = R3 = R5 = H, R4 = NH2];
9-니트로캄프토테신 [2c: R1 = R2 = R3 = R5 = H, R4 = NO2];
7-에틸-10-하이드록시캄프토테신 [2d: R1 = R2 = R4 = H, R3 = OH, R5 = CH2CH3];
7-에틸-10-[1,4'-비피페리디닐]카보닐옥시캄프토테신 [2e: R1 = R2 = R4 = H, R3 = OCO-[1,4'-비피페리디닐], R5 = CH2CH3];
7-메틸렌디메틸아미노-10-하이드록시캄프토테신 [2f: R1 = R2 = R4 = H, R3 = OH, R5 = CH2N(CH3)2]; 및
7-[메틸렌-(4'-메틸피페라지노)]-9,10-에틸렌디옥시캄프토테신 [2g: R1 = R4 = H, R2, R3 = O-CH2CH2-O, R5 = 메틸렌-(4'-메틸피페라지노)].
바람직하게는, 화학식 1의 중합체성 복합체는 화학식 3의 N-(2-하이드록시프로필)메타크릴로일 아미드 단위를 90% 이상, 더욱 바람직하게는 90%의 비율로 함유한다. 복합체는 또한 화학식 4의 단위를 3 내지 10몰%, 더욱 바람직하게는 10몰% 함유할 수 있다. 바람직하게는 화학식 1의 복합체는 화학식 5의 잔기를 함유하지 않는다, 즉, z가 0이다.
화학식 1의 복합체 중의 화학식 2의 활성 캄프토테신 유도체의 함량은 2 내지 15%(중량/중량), 더욱 바람직하게는 10%(중량/중량)일 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 화학식 6의 20-O-(아미노아실-글리실) 캄프토테신 유도체를, 필수적으로 앞서 정의한 바와 같은 화학식 3의 N-(2-하이드록시프로필)메타크릴로일아미드 단위 85 내지 97몰%와 화학식 7의 N-메타크릴로일-글리실 유도체 단위 3 내지 15몰%로 이루어진 중합체(B)와 반응시키는 단계; 및
임의로, 잔여 활성 에스테르 그룹을 1-아미노-2-프로판올로 대체시키는 단계를 포함하는 공정(본원에서 경로 I로 명명한다)에 의해 수행될 수 있다:
Figure 112005027487445-pct00027
Figure 112000006444383-pct00006
위의 화학식 6 및 7에서,
n 및 -[O-CPT]는 앞서 정의한 바와 같고, [Y]는 활성 에스테르 잔기, 바람직하게는 p-니트로페닐 에스테르, 또는 하이드록시 그룹이다.
화학식 6의 유도체와 중합체(B)의 축합 반응은, 캄프토테신과 아미노아실-글리실 스페이서 간의 결합 특성 뿐만 아니라 이의 복합체의 특성을 보존할 수 있는 조건하에서 수행된다.
화학식 3의 N-(2-하이드록시프로필)-메타크릴로일아미드 단위와 화학식 7의 N-메타크릴로일-글리신 단위로 이루어진 중합체(B)는, 문헌[참조: Makromol. Chem. 178, 2159(1977)]에 기술된 바와 같이 N-(2-하이드록시프로필)메타크릴아미드를 N-메타크릴로일-글리신 또는 N-메타크릴로일-글리신 활성-에스테르 유도체와 공중합 반응시켜 제조된다. 잔기 [Y]는 페닐 환 상에서 질소 또는 할로겐과 같은 하나 이상의 전자-구인성 그룹에 의해 치환된 페녹시 그룹을 나타낼 수 있다. 바람직하게는, 잔기 [Y]는 p-니트로 페녹시를 나타낸다.
본 발명의 화학식 1의 중합체성-약제-복합체를 형성하기 위한 화학식 6의 화합물과 중합체(B) 간의 반응은 전형적으로 15 내지 30℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 15시간 동안 수행할 수 있으며, 이어서 잔여 활성 에스테르 그룹의 아미노분해 반응을 1-아미노-2-프로판올의 존재하에 실온에서 0.5 내지 1시간 동안 수행할 수 있다. 복합체를 적절하게는 에틸 아세테이트를 사용하여 침전시키고, 에탄올에 용해시키고, 에틸 아세테이트를 사용하여 재침전시킨다.
예를 들면, 무수 디메틸설폭사이드 중에 15%(중량/용적)의 농도에서 제공되는 중합체(B)(여기서, [Y]는 활성 에스테르 잔기를 나타낸다)는 화학식 6의 20-O-(아미노아실-글리실) 캄프토테신 유도체 3%(w/v)를 사용하여 실온에서 15시간 동안 처리한다. 이어서, 1-아미노-2-프로판올 0.1%(w/v)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 놓아 둔다. 중합체성-약제-복합체, 즉 MAG-CPT를 에틸 아세테이트를 사용하여 침전시키고, 수거하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 세척하고, 이어서 10%(중량/용적) 농도의 무수 에탄올을 사용하여 용해시키고, 에틸 아세테이트를 사용하여 다시 침전시켜, 본 발명에 따르는 화학식 1의 복합체를 수득할 수 있다.
본 발명의 중합체성 복합체 중의 캄프토테신의 함량은 HPLC 또는 흡수 분광 분석에 의해 측정한다.
화학식 1의 화합물은 또한 캄프토테신과 스페이서 글리실-아미노아실-글리실 간의 결합 특성 뿐만 아니라 이의 복합체의 특성도 보존할 수 있는 조건하에서 화학식 8의 N-(2-하이드록시프로필) 메타크릴아미드와 화학식 9의 20-O-[메타크릴로일-글리실-(아미노아실)-글리실] 캄프토테신 유도체의 중합 반응을 포함하는 공정(본원에서 경로 II로 명명된다)에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure 112000006444383-pct00007
Figure 112005027487445-pct00028
위의 화학식 8 및 9에서,
n 및 -[O-CPT]는 앞서 정의한 바와 같다.
화학식 8의 화합물과 화학식 9의 화합물 간의 반응은 전형적으로 50 내지 70℃, 바람직하게는 60℃의 온도에서, 6 내지 24시간 동안, 바람직하게는 15시간 동안, 디메틸설폭사이드와 같은 비양성자성 용매 중에서 2,2'-아조비스이소부티로니트릴과 같은 촉매의 존재하에 수행할 수 있다. 복합체를 에틸 아세테이트를 사용하여 침전시키고, 에탄올에 용해시켜, 에틸 아세테이트를 사용하여 재침전시킨다.
예를 들면, 무수 디메틸설폭사이드 중에 22%(w/v)의 농도로 제공된 화학식 8의 N-(2-하이드록시프로필)메타크릴아미드와 6%(w/v)의 농도로 제공된 화학식 9의 20-O-[메타크릴로일-글리실-(6-아미노헥사노일)-글리실]캄프토테신 유도체를 질소하에 60℃로 가열하고, 이어서 1.3%(w/v) 농도의 2,2'-아조비스이소부티로니트릴을 가한다. 상기 혼합물을 교반하에 24시간 동안 놓아 둔다. 그후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 복합체를 적절하게는 에틸 아세테이트를 사용하여 침전시켜, 에탄올에 용해시키고, 에틸 아세테이트를 사용하여 재침전시켜, 본 발명에 따르는 화학식 1의 복합체를 수득한다.
본 발명은 또한 앞서 정의한 바와 같은 화학식 6의 20-O-아실아미노-글리실-캄프토테신 유도체 및 이의 염 유도체를 제공한다.
본 발명은 추가로 앞서 정의한 바와 같은 화학식 2의 잔기를 화학식 10의 N-보호된 아미노아실-글리실 유도체와 축합시켜 화학식 11의 화합물을 수득하고, 생성된 화합물로부터 N-보호 그룹은 제거함을 포함하는, 화학식 6의 20-O-(아미노아실-글리실)캄프토테신 유도체의 제조방법을 제공한다.
Figure 112000006444383-pct00009
Figure 112005027487445-pct00029
위의 화학식 10 및 11에서,
n은 앞서 정의한 바와 같으며, R9은 Boc, FMOC, 트리페닐실릴, 디페닐메틸렌 또는 트리페닐메틸과 같은 아미노-보호 그룹을 나타내고, [P]는 p-니트로 페녹시 또는 N-하이드록시숙신이미도와 같은 활성화된 에스테르 잔기이며, -[O-CPT]는 앞서 정의한 바와 같다.
화학식 10의 화합물의 제조는 문헌에 공지되어 있는 표준 합성 방법에 따른다. 적합한 화학식 10의 N-보호된-아미노아실 유도체에는 6-N-(트리페닐메틸)헥사노닐 글리실 p-니트로페닐에스테르(10a), 6-N-(3급-부톡시 카보닐)헥사노닐-글리실 p-니트로페닐 에스테르(10b)가 포함된다.
따라서, 예를 들면, 화학식 2a의 캄프토테신은 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에 무수 디메틸설폭사이드와 같은 무수 용매중에서 화학식 10의 N-보호된-아미노아실 유도체의 몰 과량, 예를 들면 5배 이하의 몰과량 또는 그 이상, 특히 2몰당량과 반응할 수 있다.
반응은 전형적으로 8 내지 48시간 동안 수행된다. 반응은 전형적으로 15 내지 40℃의 온도에서 수행된다. 일시적 아미노-보호된 그룹 R9를 적합한 탈보호제에 의해 제거하여 화학식 6a의 20-O-(아미노아실-글리실) 캄프토테신을 수득한다. 탈보호는 10 내지 30℃의 온도에서 1 내지 6시간 동안, 바람직하게는 실온에서 2시간 동안 아세트산 또는 90% 수성 트리플루오로아세트산 중의 1.5N 수성 염산으로 처리하는 것과 같은 산처리에 의해 성취될 수 있다.
본 발명은 또한 앞서 정의한 바와 같은 화학식 9의 20-O-[메타크릴로일-글리실-(아미노아실)-글리실] 캄프토테신 유도체 및 앞서 정의한 바와 같은 화학식 6의 캄프토테신 유도체를 화학식 7a의 N-메타크릴로일-글리실과 축합시킴을 포함하는 이의 제조방법을 제공한다.
Figure 112000006444383-pct00011
위의 화학식 7a에서,
[Y']는 이탈 그룹이다.
따라서, 예를 들면, 무수 디메틸 설폭사이드 중에 25%(w/v)의 농도로 제공된 화학식 6a의 20-O-[아미노아실-글리실]캄프토테신을 트리에틸아민과 같은 등가량의 염기의 존재하에 화학식 7a의 N-(메타크릴로일-글리실) p-니트로페닐 에스테르([Y'] = p-니트로-페놀) 13%와 실온에서 15시간 동안 반응시킨다. 최종 유도체를 침전시켜 분리하고 크로마토그래피하여 정제한다.
화학식 8의 화합물 및 중합체(B)는 공지되었거나, 공지된 합성방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 2의 모든 캄프토테신 유도체는 공지되어 있거나[참조: Medicinal Research Reviews, Vol 17, No.4, 367-425, 1997], 또는 익히 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
화학식 1의 중합체-결합된 복합체의 분자량은 5,000 내지 45,000, 바람직하게는 18,000 내지 35,000 범위이다. 화학식 1의 중합체성 약제 복합체는 수용성이며, 유리 캄프토테신과 비교하여 탁월한 항종양 활성 및 감소된 독성을 나타낸다.
항종양 활성
화합물 A1을, 유리 약제(2a)와 비교하여, 정맥 투여 경로에 의해 누드 마우스에 이식된 사람 결장암(HT29)에 대해 시험한다. 화합물 A1은 다수의 종양 부재 동물에 있어서 실험의 말기(90일)에 무독성인 것으로 밝혀졌으며, 모든 시험된 투여량에서 95%를 초과하는 종양 억제율을 나타낸다(표 1 참조). 또한, 유리 7-에틸-10-하이드록시캄프토테신(2d)과 비교하여, 동일한 모델에 대해 시험된 화합물 A2는 활성이고, 무독성인 것으로 밝혀졌으며, 40mg/kg의 최고 시험 투여량에서 98%의 종양 억제율을 나타낸다(표 2 참조).
화합물 A1을 또한 기타 사람 종양 모델, A2780 난소암, MX1 유방암, A549 NSC 폐암 및 M14 흑색종의 광범위한 패널에 대해 정맥 투여 경로에 의해 시험한다:
화합물 A1은 상응하는 유리 캄프토테신(2a)에 비해 더 높은 활성을 나타내며, 다수의 동물을 치유하였다.
유리 캄프토테신과 비교하여, MX1 유방암, A2780 난소암 및 M14 흑색종에 대한 활성이 각각 표 3, 4 및 5에 보고되어 있다.
화합물 A1은 이들 종양 모델에 대하여 매우 활성이며, 총 종양 성장 억제율은 q4dx6의 일정으로 15mg/kg 또는 20mg/kg의 약물을 반복하여 정맥내 투여할 경우 총 7/7 및 8/8의 마우스가 치유된 것으로 관찰되었다.
화합물 A1은 또한 기타 유용한 화학요법제로는 결코 관찰되지 않는 94%의 종양 억제율 및 70일의 탁월한 종양 성장 지연을 나타내며 20mg/kg(정맥내 q4dx6)에서 NSC 폐암에 대해서도 활성인 것으로 밝혀졌다(표 6 참조).
(2a)와 비교한 사람 결장암 HT29에 대한 A1의 항종양 활성(q4dx6 정맥내 처리)
화합물 투여량 mg/kg 총 투여량 mg/kg 37일째의 TI% Tox 종양 부재 ΔTGD (0.5 g)일
A1 15 17.5 20 22.5 90 105 120 135 97 98 99 99 0/7 0/7 0/7 0/7 2/7 1/7 5/7 6/7 >88 >88 >88 >88
2a 12.5 75 94 0/7 0/7 43
종양 단편을 피하로 이식한다. 종양을 쉽게 알아볼 수 있을 때, 치료를 시작한다.
TI%(종양 억제율)는 37일 째에 계산한다.
ΔTGD: 치료된 동물의 종양 성장 지연 - 대조군 동물의 종양 성장 지연
(2d)와 비교한 사람 결장암 HT29에 대한 A2의 항종양 활성
화합물 치료 일정 투여량 mg/kg 총 투여량 mg/kg 37일째의 TI% Tox ΔTGD (0.5 g)일
A2 iv q4dx8 iv q4dx8 iv q4dx8 12 20 40 80 160 320 78 91 98 0/7 0/7 0/7 0 21 56
2d iv q4dx6 20 120 97 1/7 50
종양 단편을 피하로 이식한다. 종양을 쉽게 알아볼 수 있을 때, 치료를 시작한다.
TI%(종양 억제율)는 37일 째에 계산한다.
ΔTGD: 치료된 동물의 종양 성장 지연 - 대조군 동물의 종양 성장 지연
캄프토테신(2a)와 비교한 사람 유방암 MX1에 대한 A1의 항종양 활성
화합물 치료 일정 투여량/총 투여량 mg/kg TI% Tox ΔTGD (0.5 g)일 종양 부재
A1 iv q4dx6 20/120 100 0/8 > 88 8/8
2a iv q4dx4 10/40 100 3/8 69 0/8
종양 단편을 피하로 이식하여, 종양을 쉽게 알아볼 수 있을 때, 치료를 시작한다.
투여량은 캄프토테신 당량으로 표현한다.
TI%: 마지막 치료한지 1주일 후의 종양 성장 억제율
Tox: 독성으로 인해 죽은 마우스의 수/총 마우스 수
ΔTGD: 치료된 동물의 종양 성장 지연 - 대조군 동물의 종양 성장 지연
종양 부재: 종양 이식후 90일째에 치료된 마우스
캄프토테신(2a)과 비교한 사람 난소암 A2780에 대한 A1의 항종양 활성
화합물 치료 일정 투여량/ 총 투여량 mg/kg TI% Tox ΔTGD (0.5 g)일 종양 부재
A1 iv q4dx6 iv q4dx6 15/90 20/120 100 100 0/7 0/7 > 82 > 82 7/7 7/7
2a iv q4dx3 10/30 측정 안됨 7/7 측정 안됨 0/7
종양 단편을 피하로 이식하여, 종양을 쉽게 알아볼 수 있을 때, 치료를 시작한다.
투여량은 캄프토테신 당량으로 표현한다.
TI%: 마지막 치료한지 1주일 후의 종양 성장 억제율
Tox: 독성으로 인해 죽은 마우스의 수/총 마우스 수
ΔTGD: 치료된 동물의 종양 성장 지연-대조군 동물의 종양 성장 지연
종양 부재: 종양 이식후 90일째에 치료된 마우스
캄프토테신(2a)과 비교한 사람 흑색종 M14에 대한 A1의 항종양 활성
화합물 치료 일정 투여량/총 투여랑 mg/kg TI% Tox ΔTGD (0.5 g)일 종양 부재
A1 iv q4dx6 iv q4dx6 15/90 20/120 100 100 0/7 0/7 > 78 > 78 7/7 7/7
2a iv q4dx6 10/60 94 0/7 34 0/7
종양 단편을 피하로 이식하여, 종양을 쉽게 알아볼 수 있을 때, 치료를 시작한다.
투여량은 캄프토테신 당량으로 표현한다.
TI%: 마지막 치료한지 1주일 후의 종양 성장 억제율
Tox: 독성으로 인해 죽은 마우스의 수/총 마우스 수
ΔTGD: 치료된 동물의 종양 성장 지연 - 대조군 동물의 종양 성장 지연
종양 부재: 종양 이식후 90일째에 치료된 마우스
캄프토테신(2a)과 비교한 사람 NSC 폐암 A549에 대한 A1의 항종양 활성
화합물 치료 일정 투여량/ 총 투여량 mg/kg TI% Tox ΔTGD (0.5 g)일 종양 부재
A1 iv q4dx6 iv q4dx6 15/90 20/120 92 94 0/7 0/7 > 48 > 70 0/7 0/7
2a iv q4dx6 10/60 89 0/7 4 0/7
종양 단편을 피하로 이식하여, 종양을 쉽게 알아볼 수 있을 때, 치료를 시작한다.
투여량은 캄프토테신 당량으로 표현한다.
TI%: 마지막 치료한지 1주일 후의 종양 성장 억제율
Tox: 독성으로 인해 죽은 마우스의 수/총 마우스 수
ΔTGD: 치료된 동물의 종양 성장 지연 - 대조군 동물의 종양 성장 지연
종양 부재: 종양 이식후 90일째에 치료된 마우스
따라서, 본 발명의 화합물은 백혈병 및 고형 종양, 예를 들면, 결장, 결장-직장, 위장, 난소, 유방, 전립선, 폐, 신장 종양 및 흑색종의 치료에 유용하다. 따라서, 사람에게 본 발명의 중합체성 복합체의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는 방법에 의해 사람을 치료할 수 있다. 따라서, 환자의 상태를 개선시킬 수 있다.
채택되는 투여량 범위는 투여 경로 및 치료할 환자의 나이, 체중 및 상태에 따라 좌우된다. 화학식 1의 중합체성 복합체는 전형적으로, 예를 들면 근육내, 정맥내 또는 농축괴 주입과 같은 비경구 경로로 투여된다. 적합한 투여량 범위는 신체 표면적 m2당 캄프토테신 1 내지 1000mg 당량, 예를 들면 10 내지 100mg/m2이다.
화학식 1의 중합체성 복합체는 약제학적 담체 또는 희석제와 함께 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 전형적으로, 이들은, 예를 들면, 주사용 물 또는 생리식염수에 용해시킴으로써 비경구 투여용으로 제형화된다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다.
실시예 1
N-(3급-부틸옥시카보닐)-6-아미노헥사노일-글리실 p-니트로페닐-에스테르[10a: n = 5, R 9 = Boc, P = p-니트로페놀]의 제조
디메틸포름아미드(100㎖)로 용해시킨 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(9.55g, 68.4mmol)에 트리에틸아민(9.5㎖, 68.4mmol)을 가한 다음, 유럽 공개특허공보 제0673258호에 기술된 동일한 방법에 따라 제조된 N-(3급-부틸옥시카보닐)-6-아미노헥사노일 p-니트로페닐-에스테르(19g, 54mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 정치시킨 다음, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트(300㎖)로 용해시키고, 순서대로 차가운 1N 수성 염산(200㎖)으로 3회, 물(100㎖)로 1회, 5% 탄산수소나트륨 수용액(200㎖)으로 2회 및 물(200㎖)로 2회 세척한다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 이어서 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 에틸 에테르로부터 결정화시켜 N-(3급-부틸옥시카보닐)-6-아미노헥사노일-글리실 에틸 에스테르(15 g; 키젤겔 플레이트 F254 (머크사 제조)에서의 TLC, 용출 시스템 에틸 에테르, Rf= 0.3)를 수득하고, 이를 에탄올(150㎖)로 현탁시키고, 1N 수성 수산화나트륨(48㎖, 48mmol)으로 교반하에 처리한다. 1시간 후에, 반응물에 1N 수성 염산(48㎖, 48mmol)을 가하고, 감압하에 증류시킨다. 잔사를 무수 테트라하이드로푸란(200㎖)으로 현탁시키고, p-니트로페놀(6.53g, 47mmol)을 가하여, 0℃로 냉각시키고, 이어서 테트라하이드로푸란(100㎖) 중의 1,3-디사이클로헥실-카보디이미드(9.7g, 47mmol) 수용액을 가한다. 반응물을 동일한 조건에서 밤새 정치시킨 다음, 소결된 유리 깔대기에서 여과한다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 에틸 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물(10a) 17.5g을 수득한다. 키젤겔 플레이트 F254(머크사 제조)에서의 TLC, 용출 시스템 메틸렌 클로라이드/메탄올(95/5 v/v), Rf= 0.34.
1H-NMR (200 MHz, DMSO) δ: 1.34 (s, 9H, t-Bu); 1.0 - 1.7 [m, 6H, NH-CH2-(CH 2)3-CH2-CO]; 2.15 (t, J = 7.2Hz, 2H, NH-(CH2)4-CH 2 -CO); 2.85 [q, J = 6.5 Hz, 2H, NH-CH 2-(CH2)4-CO]; 4.11 (d, J = 5.5 Hz, 2H, CONHCH 2COO); 6.70 [bs, 1H, NH-(CH2)5-CO]; 7.40 (m, 2H, 방향족 2,6-H); 8.30 (m, 2H, 방향족 3,5-H); 8.43 (t, J = 5.5 Hz, 1H, CONHCH2COO).
실시예 2
20-O-[(N-3급-부틸옥시카보닐)-6-아미노헥사노일-글리실]캄프토테신[11a: n = 5, R9 = t-Boc, O-CPT = (2a)]의 제조
디메틸설폭사이드(50㎖)로 현탁된 캄프토테신(2a: 3.4g, 10mmol)을 N-(3급-부틸옥시카보닐)-6-아미노헥사노일-글리실 p-니트로페닐-에스테르(10a: 6.3g, 15mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(2.4g, 20mmol)으로 처리한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 정치시킨 다음, N-(3급-부틸옥시카보닐)-6-아미노헥사노일-글리실 p-니트로페닐 에스테르(6.3g, 15mmol)의 첨가 분취량을 가한다. 48시간 후에, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(500㎖)로 희석시키고, 0.2N 수성 염산(250㎖)으로 2회 및 물(250㎖)로 2회 세척한다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 이어서 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 메틸렌 클로라이드(100㎖)로 용해시키고, 에틸 에테르(500㎖)를 가하고, 0℃에서 밤새 정치시켜, 고체 형태의 표제 화합물(11a) 5g을 수득한다. 키젤겔 플레이트 F254(머크사 제조)에서의 TLC, 용출 시스템 메틸렌 클로라이드/메탄올(95/5 v/v), Rf= 0.44.
실시예 3
20-O-(6-아미노헥사노일-글리실)캄프토테신[6a: n = 5, O-CPT = (2a)]의 제조
20-O-[(N-3급-부틸옥시카보닐)-6-아미노헥사노일-글리실]캄프토테신(11a; 5g)을 90% 수성 트리플루오로아세트산(40㎖)으로 1시간 동안 처리하고, 이어서 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 에틸 에테르(300㎖)로 연마하여, 여과 제거한다. 고체를 메탄올(200㎖)에 용해시키고, 감압하에 작은 용적(50㎖)으로 감소시켜, 에틸 에테르(300㎖)를 가한다. 침전물을 수집하여 표제 화합물(6a) 3.9g을 수득한다. 키젤겔 플레이트 F254(머크사 제조)에서의 TLC, 용출 시스템 메틸렌 클로라이드/메탄올/아세트산/물(80/20/7/3 v/v), Rf= 0.83.
실시예 4
20-O-[메타크릴로일-글리실-(6-아미노헥사노일)-글리실]캄프토테신[9a: n = 5, O-CPT = (2a)]의 제조
20-O-(6-아미노헥사노일-글리실)캄프토테신 트리플루오로아세테이트(6a; 2.53g, 4mmol)를 무수 디메틸설폭사이드(10㎖)로 용해시키고, 문헌[참조: Makromol. Chem. 178, 2159(1977)]에 기술된 바와 같이 제조된 메타크릴로일-글리실 p-니트로페닐 에스테르(1.32g, 5mmol) 및 트리에틸아민(0.56㎖, 4mmol)을 가한다. 실온에서 밤새 정치시킨 후, 용액을 물(100㎖)에 붓고, 침전물을 수거하여, 물(100㎖)로 2회 세척한다. 고체 물질을 메틸렌 클로라이드/에탄올(95/5 v/v)의 혼합물을 용출 시스템으로 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 표제 화합물(9a) 2.2g을 수득한다. 키젤겔 플레이트 F254(머크사 제조)에서의 TLC, 용출 시스템 메틸렌 클로라이드/메탄올(9/1 v/v), Rf= 0.62.
1H-NMR (200 MHz, DMSO) δ: 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H, CH 3-18); 1.1 - 1.6 [m, 6H, NHCH2-(CH 2)3-CH2CO]; 2.0 - 2.2 [m, 4H, CH 2-19 + NH-(CH2)4-CH 2-CO]; 2.95 (q, J = 6.3 Hz, 2H, NH-CH 2-(CH2)4CO); 3.63 (d, J = 5.8 Hz, 2H, CONH-CH 2-CONH); 3.97 (dd, J = 17.8, 5.9 Hz, 1H, CONHCH aCHbCOO); 4.15 (dd, J = 17.8, 5.9 Hz, 1H, CONHCHa CH bCOO); 5.29 (s, 2H, CH 2-5); 5.33 [q, J = 1.6 Hz, 1H, CH3CH=C(H a)(Hb)]; 5.48 (s, 2H, CH 2-17); 5.69 [m, 1H, CH3CH=C(Ha)(H b)]; 7.15 (s, 1H, H-14); 7.6 - 7.9 (m, 3H, H-10 + H-11 + NH-(CH2)5CO]; 8.0 (t, J = 5.8 Hz, 1H, CO-NH-CH2CONH); 8.15 (m, 2H, H-9 + H-12); 8.32 (t, J = 5.9 Hz, 1H, CO-NH-CHaCHbCOO); 8.69 (s, 1H, H-7).
실시예 5
7-에틸-10-하이드록시-20-O-(6-아미노헥사노일-글리실)캄프토테신 트리플루오로아세테이트[6b: n = 5, O-CPT = (2d)]의 제조
7-에틸-10-하이드록시-캄프토테신(2d, 0.8g, 2mmol), N-(3급-부톡시카보닐)-6-아미노헥사노일-글리실 p-니트로페닐에스테르(10a; 2.5g, 6mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘을 무수 디메틸설폭사이드(30㎖)로 용해시키고, 실온에서 3일 동안 교반하에 정치시킨다. 그후에, 반응 혼합물을 0.1N 수성 염산(500㎖)에 부어 침전물을 수득하여 수거하고, 이어서 메틸렌 클로라이드(300㎖)에 용해시키고, 물(100㎖)로 2회 세척한다. 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시킨다. 잔사를 90% 수성 트리플루오로아세트산(40㎖)을 사용하여 3시간 동안 처리한 다음, 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 용출 시스템으로서 메틸렌 클로라이드/아세트산/메탄올(100/5/20 v/v)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피한다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 모아, 감압하에 증발시켜 트리플루오로아세테이트 염 유도체로서 표제 화합물(6b) 1.02g을 수득한다. 키젤겔 플레이트 F254(머크사 제조)에서의 TLC, 용출 시스템 메틸렌 클로라이드/메탄올/아세트산/물(80/20/7/3 v/v), Rf= 0.4.
1H-NMR (200 MHz, DMSO) δ: 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH 3-CH2-20); 1.1 - 1.5(m, 9H, NH2-CH2-CH 2-CH 2-CH 2-CH2 + CH 3-CH2-7); 1.80(s, 3H, CH 3-COOH); 2.10(m, 4H, CH3-CH 2-20 + CH 2-CONH); 2.53(t, 6.8 Hz, 2H, CH 2-NH2); 3.06(m, 2H, CH3-CH 2-7); 3.98, 4.13(2개의 dd, J = 17.6, 5.7 Hz, 2H, CONH-CH 2-CO); 5.27(s, 2H, CH 2-5); 5.46(s, 2H, CH 2-17); 7.01(s, 1H, H-14); 7.40(m, 2H, H-9 + H-11); 7.99(d, J = 9.8 Hz, 1H, H-12); 8.33(t, J = 5.7 Hz, 1H, CONH-CH2-CO).
실시예 6
7-에틸-10-하이드록시-20-O-(6-아미노헥사노일-글리실)캄프토테신 하이드로클로라이드[6b: n = 5, O-CPT = (2d)]의 제조
실시예 5에 기술된 바와 같이, 7-에틸-10-하이드록시-캄프토테신(2d, 0.8g, 2mmol)을 N-(3급-부톡시-카보닐)-6-아미노헥사노일-글리실 p-니트로페닐에스테르(10a; 2.5g, 6mmol) 및 4-디메틸 아미노 피리딘과 반응시킨다. 메틸렌 클로라이드 추출에 의해 반응 생성물로부터 수득된 조 물질을 1.5N 염산과 아세트산과의 혼합물(20㎖)에 용해시킨다. 실온에서 1시간 동안 교반하에 정치시킨 후에, 용액을 증류시켜 작은 용적으로 감소시키고, 에틸 에테르(100㎖)를 가한다. 침전물을 수거하고, 에틸 에테르(50㎖)로 2회 세척하여, 유리 아미노 유도체로서 표제 화합물(6b) 1g을 수득한다.
실시예 7
경로 I을 통한 MAG-캄프토테신[A1; n = 5, O-CPT = (2a)]의 제조
문헌[참조: Makromol.Chem. 178, 2159(1977)]에 기술된 바에 따라 제조된 중합체성 전구체 B(R2= p-니트로페닐옥시, 2.58g, p-니트로페닐 에스테르 잔기 1.16 x 10-3 당량 함유)를 무수 디메틸설폭사이드(15㎖)로 용해시키고, 20-O-(6-아미노헥사노일-글리실)캄프토테신 트리플루오로아세테이트(6a; 0.63g, 1mmol)를 가하고, 이어서 트리에틸아민(0.14㎖, 1 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하에 정치시키고, 이어서 2-프로판올아민(0.05㎖)을 가하고, 혼합물을 교반하에 1시간 이상 더 정치시킨다. 그후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)를 사용하여 침전시키고, 30분 동안 교반하에 정치시킨다. 소결된 유리 깔대기에서 고체 물질을 수거하여, 에틸 아세테이트(200㎖) 및 에틸 에테르(100㎖)로 세척하고, 이어서 에탄올(30㎖)로 용해시킨다. 알콜성 용액을 교반하에 30분 동안 설폰산 형태의 습식 도웩스(DOWEX)-50(1.2g)으로 처리하고, 그후에, n-헥산(200㎖)에 적가한다. 소결된 유리 깔대기에서 침전물을 수거하여, 에틸 에테르로 세척하고, 일정한 중량으로 되도록 건조시켜 표제 화합물(A1) 2.68g을 수득한다.
중량평균분자량(Mw): 19.800. 다분산도(Mw/Mn): 1.5.
알칼리 가수분해 후에 측정한 캄프토테신 함량: 10% w/w.
실시예 8
경로 I을 통한 MAG-(7-에틸-10-하이드록시캄프토테신)[A2; n = 5, O-CPT = (2d)]의 제조
문헌[참조: Makromol.Chem. 178, 2159(1977)]에 기술된 바에 따라 제조된 중합체성 전구체 (B)(R2= p-니트로페닐옥시, 2.58g, p-니트로페닐 에스테르 잔기 1.16 x 10-3 당량 함유)를 무수 디메틸설폭사이드(15㎖)로 용해시키고, 7-에틸-10-하이드록시-20-O-(6-아미노헥사노일-글리실)캄프토테신 트리플루오로아세테이트(6b; 0.68g, 1mmol)를 가한 다음 트리에틸아민(0.14㎖, 1mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하에 정치시킨 다음, 2-프로판올아민(0.05 ㎖)을 가하고, 혼합물을 교반하에 1시간 이상 정치시킨다. 그후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)를 사용하여 침전시키고, 교반하에 30분 동안 정치시킨다. 소결된 유리 깔대기에서 고체 물질을 수거하여, 에틸 아세테이트(200㎖) 및 에틸 에테르(100㎖)로 세척한 다음, 에탄올(30㎖)로 용해시킨다. 알콜성 용액을 교반하에 30분 동안 설폰산 형태의 습식 도웩스-50(1.2g)으로 처리하고, 그 후에, n-헥산(200㎖)에 적가한다. 소결된 유리 깔대기에서 침전물을 수거하여, 에틸 에테르로 세척하고, 일정한 중량으로 되도록 건조시켜 표제 화합물(A2) 2.68g을 수득한다.
중량평균분자량(Mw): 20.500.
다분산도(Mw/Mn): 1.87.
알칼리 가수분해 후 측정한 7-에틸-10-하이드록시-캄프토테신의 함량: 10% w/w
실시예 9
경로 II을 통한 MAG-캄프토테신[A1; n = 5, O-CPT = (2a)]의 제조
20-O-[메타크릴로일-글리실-(6-아미노헥사노일)-글리실]캄프토테신(9a: 1.26g, 2mmol), 문헌[참조: Makromol. Chem. 178, 2159(1977)]에 기술된 바에 따라 제조된 N-(2-하이드록시프로필)메타크릴아미드(8, 4.4g, 31mmol), 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(0.26g, 1.6mmol)을 무수 디메틸설폭사이드(20㎖)로 용해시키고, 질소하에 60℃에서 정치시켜, 24시간 동안 교반한다. 그후에, 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 에틸 아세테이트(500㎖)에 붓는다. 침전물을 수거하고, 에탄올(50㎖)로 용해시키고, 에틸 아세테이트(500㎖)를 첨가하여 재침전시킨다. 고체를 수거하고, 에틸 아세테이트 에틸 에테르(100㎖)로 2회 세척하여 표제 화합물(A1) 5g을 수득한다.

Claims (19)

  1. 화학식 3의 N-(2-하이드록시프로필)메타크릴로일아미드 반복단위(i) 85 내지 97몰% 및
    화학식 4의 20-O-(N-메타크릴로일-글리실-아미노아실-글리실)-캄프토테신 반복단위(ii) 3 내지 15몰%로 이루어지고 분자량 범위가 5,000 내지 45,000인 중합체성 복합체(polymeric conjugate).
    화학식 3
    Figure 712005002674172-pct00033
    화학식 4
    Figure 712005002674172-pct00034
    위의 화학식 4에서,
    n은 2 내지 8이고,
    -[O-CPT]는 C-20 위치에서 결합되는 화학식 2의 캄프토테신 잔기를 나타낸다.
    화학식 2
    Figure 712005002674172-pct00035
    상기 화학식 2에서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C12 직쇄 또는 측쇄 알킬, 니트로, 아미노, (CH2)aNR6R7(여기서, a는 0 내지 4이며, R6 및 R7은 수소이거나, R6 및 R7 중의 하나는 수소이고, R6 및 R7 중의 다른 하나는 C1-C6알킬이거나, NR6R7은 C1-C6 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 피페라지노 또는 N-알킬-피페라지노 환, 또는 피페리디노 환을 나타낸다), (CH2)aNHCOR8(여기서, a는 앞서 정의한 바와 같으며, R8은 C1-C8 직쇄 또는 측쇄 알킬이거나 앞서 정의한 바와 같은 NR6R7 그룹이다), 하이드록시 또는 O-CO-R8(여기서, R8은 앞서 정의한 바와 같거나, 1-피페리디노 환 또는 1,4'-비피페리딘을 나타낸다)이거나,
    R2와 R3은 함께 잔기 O-(CH2)b-O(여기서, b는 1 또는 2이다)를 나타내거나,
    R4와 R5는 잔기 (CH2)m(여기서, m은 2 내지 4이다) 또는 잔기 CH2-O-CH2 또는 CH2NHCH2를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 3의 N-(2-하이드록시프로필) 메타크릴로일아미드 반복단위를 90몰% 함유하는 중합체성 복합체.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 4의 반복단위를 10몰% 함유하는 중합체성 복합체.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 화학식 4 중의 -[O-CPT]가 캄프토테신, 9-아미노캄프토테신, 9-니트로캄프토테신, 7-에틸-10-하이드록시-캄프토테신, 7-에틸-10-[1,4'-비피페리디닐]카보닐옥시캄프토테신, 7-메틸렌디메틸아미노-10-하이드록시캄프토테신 및 7-[메틸렌-(4'-메틸피페라지노)]-9,10-에틸렌디옥시 캄프토테신으로부터 선택되는 화학식 2의 캄프토테신 잔기인 중합체성 복합체.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 2의 활성 캄프토테신 유도체의 함량이 10%(w/w)인 중합체성 복합체.
  7. 화학식 6의 20-O-(아미노아실-글리실) 캄프토테신 유도체를 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 3의 N-(2-하이드록시프로필)메타크릴로일아미드 반복단위 85 내지 97몰%와 화학식 7의 N-메타크릴로일-글리실 유도체 반복단위 3 내지 15몰%로 이루어진 중합체(B)와 반응시킴을 포함하는, 제1항에서 정의한 바와 같은 중합체성 복합체의 제조방법.
    화학식 6
    Figure 712005002674172-pct00036
    화학식 7
    Figure 712005002674172-pct00037
    위의 화학식 6 및 7에서,
    n 및 -[O-CPT]는 각각 제1항에 정의한 바와 같고,
    [Y]는 활성 에스테르 그룹 또는 하이드록시 그룹의 잔기이다.
  8. 캄프토테신과 스페이서 글리실-아미노아실-글리실 간의 결합 특성 뿐만 아니라 이의 복합체의 특성을 보존할 수 있는 조건하에서, 화학식 8의 N-(2-하이드록시프로필) 메타크릴아미드와 화학식 9의 20-O-[메타크릴로일-글리실-(아미노아실)-글리실] 캄프토테신 유도체를 중합시킴을 포함하는, 제1항에서 정의한 바와 같은 중합체성 복합체의 제조방법.
    화학식 8
    Figure 712005002674172-pct00038
    화학식 9
    Figure 712005002674172-pct00039
    위의 화학식 9에서,
    n 및 -[O-CPT]는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  9. 제7항에 정의한 바와 같은 화학식 6의 20-O-아실아미노-글리실-캄프토테신 유도체 또는 이의 염.
  10. 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 2의 유도체를 화학식 10의 N-보호된 아미노아실-글리실 유도체와 축합시켜 화학식 11의 화합물을 수득하고, 생성된 화합물로부터 N-보호 그룹을 제거함을 포함하는, 제7항에 정의한 바와 같은 화학식 6의 화합물의 제조방법.
    화학식 10
    Figure 712005002674172-pct00040
    화학식 11
    Figure 712005002674172-pct00041
    위의 화학식 10 및 11에서,
    n 및 -[O-CPT]는 각각 제1항에 정의한 바와 같으며,
    R9은 아미노-보호 그룹을 나타내고,
    [P]는 활성화된 에스테르 잔기이다.
  11. 제8항에서 정의한 바와 같은 화학식 9의 20-O-[메타크릴로일-글리실-(아미노아실)-글리실]캄프토테신 유도체 또는 이의 염.
  12. 제7항에서 정의한 바와 같은 화학식 6의 캄프토테신 유도체를 화학식 7a의 N-메타크릴로일-글리실과 축합시킴을 포함하는, 제11항에서 정의한 바와 같은 화학식 9의 유도체의 제조방법.
    화학식 7a
    Figure 712005002674172-pct00042
    위의 화학식 7a에서,
    [Y']는 이탈 그룹이다.
  13. 활성 성분으로서, 제1항 내지 제3항, 제5항 및 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 중합체성 복합체 또는 제9항 또는 제11항에 따르는 화학식 6 또는 화학식 9의 화합물을 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 항종양 활성을 갖는 약제학적 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 화학식 4의 잔기에서 n이 5이고 -[O-CPT]가, R1, R2, R3, R4 및 R5 모두가 수소인 화학식 2의 캄프토테신이며, 당해 화학식 2의 캄프토테신 함량이 10%(w/w)인 중합체성 복합체.
  15. 제1항에 있어서, 화학식 6a의 20-O-(6-아미노헥사노일-글리실)캄프토테신 유도체를, 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 3의 N-(2-하이드록시프로필)메타크릴로일아미드 반복단위 85 내지 97몰%와 화학식 7의 N-메타크릴로일-글리실 유도체 반복단위 3 내지 15몰%로 이루어진 중합체(B)와 반응시킴을 포함하는 방법에 의해 수득되는 중합체성 복합체.
    화학식 6a
    Figure 712005002674172-pct00043
    화학식 7
    Figure 712005002674172-pct00044
    위의 화학식 6a 및 7에서,
    -[O-CPT]는 캄프토테신 잔기이고,
    [Y]는 p-니트로페녹시 그룹이다.
  16. 제1항에 있어서, 화학식 8의 N-(2-하이드록시프로필) 메타크릴아미드와 화학식 9a의 20-O-[메타크릴로일-글리실-(6-아미노헥사노일)-글리실] 캄프토테신 유도체의 중합 반응에 의해 수득되는 중합체성 복합체.
    화학식 8
    Figure 712005002674172-pct00045
    화학식 9a
    Figure 712005002674172-pct00046
    위의 화학식 9a에서,
    -[O-CPT]는 캄프토테신 잔기이다.
  17. 활성 성분으로서, 제14항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따르는 중합체성 복합체를 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 항종양 활성을 갖는 약제학적 조성물.
  18. 제7항에 있어서, 잔여 활성 에스테르 그룹을 1-아미노-2-프로판올로 대체시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  19. 제15항에 있어서, 잔여 활성 에스테르 그룹을 1-아미노-2-프로판올로 대체시키는 단계를 추가로 포함하는 방법에 의해 수득되는 중합체성 복합체.
KR1020007003545A 1997-10-03 1998-09-22 캄프토테신 유도체, 이의 중합체성 복합체, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물 KR100559068B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9721069.4A GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-10-03 Polymeric derivatives of camptothecin
GB9721069.4 1997-10-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010015687A KR20010015687A (ko) 2001-02-26
KR100559068B1 true KR100559068B1 (ko) 2006-03-10

Family

ID=10820048

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007003545A KR100559068B1 (ko) 1997-10-03 1998-09-22 캄프토테신 유도체, 이의 중합체성 복합체, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6328953B1 (ko)
EP (1) EP1019090B1 (ko)
JP (1) JP2001518521A (ko)
KR (1) KR100559068B1 (ko)
CN (1) CN1154512C (ko)
AR (1) AR013535A1 (ko)
AT (1) ATE259662T1 (ko)
AU (1) AU749321B2 (ko)
BG (1) BG64894B1 (ko)
BR (1) BR9815236A (ko)
CA (1) CA2303097A1 (ko)
DE (1) DE69821783T2 (ko)
DK (1) DK1019090T3 (ko)
EA (1) EA002030B1 (ko)
ES (1) ES2216317T3 (ko)
GB (1) GB9721069D0 (ko)
HK (1) HK1032005A1 (ko)
HU (1) HUP0003690A3 (ko)
IL (1) IL134871A (ko)
MY (1) MY116287A (ko)
NO (1) NO20001628D0 (ko)
NZ (1) NZ503879A (ko)
PL (1) PL191609B1 (ko)
PT (1) PT1019090E (ko)
TW (1) TW564178B (ko)
UA (1) UA70930C2 (ko)
WO (1) WO1999017804A1 (ko)
ZA (1) ZA988923B (ko)

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6441025B2 (en) 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
GB9915180D0 (en) * 1999-06-29 1999-09-01 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumour compound
US20020077290A1 (en) 2000-03-17 2002-06-20 Rama Bhatt Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation
US6629995B1 (en) * 2000-03-31 2003-10-07 Super Gen, Inc. Camptothecin conjugates
GB0008928D0 (en) * 2000-04-11 2000-05-31 Pharmacia & Upjohn Spa A method of administering an antitumour compound
ES2728739T3 (es) 2001-02-19 2019-10-28 Novartis Pharma Ag Derivado de rapamicina para el tratamiento de un tumor sólido asociado con angiogénesis desregulada
SK14042003A3 (sk) 2001-05-16 2004-05-04 Novartis Ag Kombinácia N-{5-[4-metylpiperazinometyl)benzoylamido]-2- metylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidínamínu chemoterapeutického činidla a farmaceutický prostriedok, ktorý ju obsahuje
GB0119578D0 (en) * 2001-08-10 2001-10-03 Pharmacia & Upjohn Spa Fluoro linkers
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
CA2483594C (en) 2002-05-16 2011-02-15 Novartis Ag Use of edg receptor binding agents in cancer
MXPA05012461A (es) 2003-05-19 2006-02-22 Irm Llc Compuestos y composiciones inmunosupresores.
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
US8394365B2 (en) 2003-09-17 2013-03-12 Nektar Therapeutics Multi-arm polymer prodrugs
US7744861B2 (en) 2003-09-17 2010-06-29 Nektar Therapeutics Multi-arm polymer prodrugs
AR048927A1 (es) 2004-04-07 2006-06-14 Novartis Ag Compuestos heterociclicos como inhibidores de proteinas de apoptosis (iap); composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa
JP5170741B2 (ja) 2004-04-27 2013-03-27 ウェルスタット バイオロジクス コーポレイション ウイルスおよびカンプトテシン類を使用する癌の処置
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1907015B1 (en) 2005-07-14 2012-01-11 Wellstat Biologics Corporation Cancer treatment using viruses, fluoropyrimidines and camptothecins
WO2007038459A2 (en) 2005-09-27 2007-04-05 Novartis Ag Carboxyamine compounds and their use in the treatment of hdac dependent diseases
KR20080071600A (ko) 2005-11-21 2008-08-04 노파르티스 아게 Ｍｔｏｒ 억제제를 사용하는 신경내분비 종양 치료법
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
US8410045B2 (en) 2006-03-30 2013-04-02 Drais Pharmaceuticals, Inc. Camptothecin-peptide conjugates and pharmaceutical compositions containing the same
CN101415424B (zh) 2006-04-05 2012-12-05 诺瓦提斯公司 用于治疗癌症、包含bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk抑制剂的组合
CA2645633A1 (en) 2006-04-05 2007-11-01 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
BRPI0711385A2 (pt) 2006-05-09 2011-11-08 Novartis Ag combinação compreendendo um quelante de ferro e um agente anti-neoplástico e seu uso
BRPI0717564A2 (pt) 2006-09-29 2013-10-22 Novartis Ag Pirazolopirimidinas como inibidores de pi3k lipídeo cinase
AU2008216327A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Novartis Ag Combination of LBH589 with other therapeutic agents for treating cancer
ES2524259T3 (es) 2008-03-24 2014-12-04 Novartis Ag Inhibidores de metaloproteinasa de matriz a base de arilsulfonamida
MY150437A (en) 2008-03-26 2014-01-30 Novartis Ag Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases b
KR20110112352A (ko) 2008-12-18 2011-10-12 노파르티스 아게 1-（4-｛ｌ-［（ｅ）-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노］-에틸｝-2-에틸-벤질）-아제티딘-3-카르복실산의 신규한 다형체 형태
KR20170062554A (ko) 2008-12-18 2017-06-07 노파르티스 아게 1-［4-［1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸］-2-에틸-벤질］-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염
BRPI0922466A2 (pt) 2008-12-18 2018-10-23 Novartis Ag sais
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
ES2396023T3 (es) 2009-01-29 2013-02-18 Novartis Ag Bencimidazoles sustituidos para el tratamiento de astrocitomas
CA2765983C (en) 2009-06-26 2017-11-14 Novartis Ag 1,3-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives as inhibitors of cyp 17
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
JP5781510B2 (ja) 2009-08-12 2015-09-24 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式ヒドラゾン化合物および癌および炎症の処置のためのそれらの使用
WO2011020861A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
EP2470502A1 (en) 2009-08-26 2012-07-04 Novartis AG Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as mdm2 and/or mdm4 modulators
ES2354922B1 (es) 2009-09-02 2012-02-07 Fundacion Institut De Recerca De L'hospital Universitari Vall D'hebron Marcadores para la selección de terapias personalizadas para el tratamiento del c�?ncer.
US20120165310A1 (en) 2009-09-10 2012-06-28 Novartis Ag Ether derivatives of bicyclic heteroaryls
PE20121471A1 (es) 2009-11-04 2012-11-01 Novartis Ag Derivados de sulfonamida heterociclicos utiles como inhibidores de mek
US20120289501A1 (en) 2009-11-25 2012-11-15 Novartis Ag Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls
EA201200823A1 (ru) 2009-12-08 2013-02-28 Новартис Аг Гетероциклические производные сульфонамидов
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
EP2582680A1 (en) 2010-06-17 2013-04-24 Novartis AG Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
EP2582681A1 (en) 2010-06-17 2013-04-24 Novartis AG Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
US8946260B2 (en) 2010-09-16 2015-02-03 Novartis Ag 17α-hydroxylase/C17,20-lyase inhibitors
FR2967581B1 (fr) 2010-11-19 2012-12-28 Sanofi Aventis Conjugues polymeriques de principes actifs, leur procede de preparation et leurs intermediaires polymeriques
JP2014505088A (ja) 2011-02-10 2014-02-27 ノバルティス アーゲー Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物
WO2012120469A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Novartis Ag Fluorophenyl bicyclic heteroaryl compounds
KR20140025492A (ko) 2011-04-28 2014-03-04 노파르티스 아게 17α-히드록실라제/C17,20-리아제 억제제
UY34072A (es) 2011-05-17 2013-01-03 Novartis Ag Derivados sustituidos de indol
MX2013014398A (es) 2011-06-09 2014-03-21 Novartis Ag Derivados de sulfonamida heterociclicos.
WO2012175520A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
CA2840315A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Novartis Ag Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
JP5957526B2 (ja) 2011-09-15 2016-07-27 ノバルティス アーゲー チロシンキナーゼとしての６−置換３−（キノリン−６−イルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
US8969341B2 (en) 2011-11-29 2015-03-03 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
US20150148377A1 (en) 2011-12-22 2015-05-28 Novartis Ag Quinoline Derivatives
PL2794600T3 (pl) 2011-12-22 2018-06-29 Novartis Ag Pochodne 2,3-dihydro-benzo[1,4]oksazyny i powiązane związki jako inhibitory kinazy fosfoinozytydu-3 (PI3K) do leczenia np. reumatoidalnego zapalenia stawów
JP2015503516A (ja) 2011-12-23 2015-02-02 ノバルティス アーゲー Ｂｃｌ２と結合相手の相互作用を阻害するための化合物
CN104125954A (zh) 2011-12-23 2014-10-29 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
KR20140107575A (ko) 2011-12-23 2014-09-04 노파르티스 아게 Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물
WO2013096060A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
US9126980B2 (en) 2011-12-23 2015-09-08 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
US8815926B2 (en) 2012-01-26 2014-08-26 Novartis Ag Substituted pyrrolo[3,4-D]imidazoles for the treatment of MDM2/4 mediated diseases
EP3964513A1 (en) 2012-04-03 2022-03-09 Novartis AG Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
MX357305B (es) 2012-05-15 2018-07-04 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de abl-1, abl-2, y bcr-abl1.
EA201492005A1 (ru) 2012-05-15 2015-04-30 Новартис Аг Бензамидные производные для ингибирования активности abl1, abl2 и bcr-abl1
CN104302634B (zh) 2012-05-15 2017-02-08 诺华股份有限公司 用于抑制abl1、abl2和bcr‑abl1的活性的苯甲酰胺衍生物
SI2861579T1 (en) 2012-05-15 2018-05-31 Novartis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
UY34807A (es) 2012-05-16 2013-12-31 Novartis Ag Derivados monocíclicos de heteroarilcicloalquil- diamina
EP2855483B1 (en) 2012-05-24 2017-10-25 Novartis AG Pyrrolopyrrolidinone compounds
CN104582732A (zh) 2012-06-15 2015-04-29 布里格姆及妇女医院股份有限公司 治疗癌症的组合物及其制造方法
KR102427777B1 (ko) 2012-06-26 2022-08-01 델 마 파마슈티컬스 디안하이드로갈락티톨, 디아세틸디안하이드로갈락티톨, 디브로모둘시톨, 또는 그의 유사체 또는 유도체를 이용하여 유전학적 다형성이 있는 환자에 있어서 티로신-키나아제-억제제 내성 악성종양, ahi1 조절곤란 또는 돌연변이를 치료하는 방법
AU2013303824B2 (en) 2012-08-13 2016-03-31 Elanco Tiergesundheit Ag Bicyclic heteroaryl cycloalkyldiamine derivatives as inhibitors of spleen tyrosine kinases (SYK)
CA2885969C (en) 2012-10-02 2021-04-06 Epitherapeutics Aps Substitued pyridine derivatives and compositions thereof useful as inhibitors of histone demethylases
IN2015DN02660A (ko) 2012-11-07 2015-09-04 Novartis Ag
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
US9556180B2 (en) 2013-01-22 2017-01-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the P53/MDM2 interaction
WO2014115077A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Substituted purinone compounds
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
US9650339B2 (en) 2013-02-27 2017-05-16 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of histone demethylases
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
JP2016519684A (ja) 2013-04-08 2016-07-07 デニス エム ブラウン 準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための方法および組成物
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
KR20160060100A (ko) 2013-09-22 2016-05-27 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
JP6517319B2 (ja) 2014-03-28 2019-05-22 キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣａｌｉｔｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌｌｃ 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
EP3126345A1 (en) 2014-03-31 2017-02-08 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of histone demethylases
TW201613576A (en) 2014-06-26 2016-04-16 Novartis Ag Intermittent dosing of MDM2 inhibitor
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
US10195208B2 (en) 2014-07-31 2019-02-05 Novartis Ag Combination therapy
EA201790154A1 (ru) 2014-08-27 2017-08-31 Джилид Сайэнс, Инк. Соединения и способы для ингибирования гистоновых деметилаз
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
US10517961B2 (en) 2015-09-25 2019-12-31 ZY Therapeutics, Inc. Drug formulation based on particulates comprising polysaccharide-vitamin conjugate
WO2019090205A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Snap Bio, Inc. Pim kinase inhibitor compositions, methods, and uses thereof
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
US11602534B2 (en) 2017-12-21 2023-03-14 Hefei Institutes Of Physical Science, Chinese Academy Of Sciences Pyrimidine derivative kinase inhibitors
AU2019209960B2 (en) 2018-01-20 2023-11-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CN110577551A (zh) * 2018-06-08 2019-12-17 遵义医学院 喜树碱-甘氨酸-5,6-二溴去甲斑蝥素结合物及其应用
CN110577552A (zh) * 2018-06-08 2019-12-17 遵义医学院 喜树碱-甘氨酸-5,6-双脱氢去甲斑蝥素结合物及其应用
CN114555115A (zh) 2019-08-19 2022-05-27 美勒斯公司 用结合lgr5和egfr的抗体与拓扑异构酶i抑制剂的组合治疗癌症
US20220395553A1 (en) 2019-11-14 2022-12-15 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9213077D0 (en) 1992-06-19 1992-08-05 Erba Carlo Spa Polymerbound taxol derivatives
GB9309663D0 (en) 1993-05-11 1993-06-23 Erba Carlo Spa Biologically active compounds
GB9320781D0 (en) * 1993-10-08 1993-12-01 Erba Carlo Spa Polymer-bound camptothecin derivatives
US5880131A (en) * 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5468754A (en) * 1994-04-19 1995-11-21 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. 11,7 substituted camptothecin derivatives and formulations of 11,7 substituted camptothecin derivatives and methods for uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP1019090A1 (en) 2000-07-19
ATE259662T1 (de) 2004-03-15
PT1019090E (pt) 2004-05-31
AR013535A1 (es) 2000-12-27
IL134871A (en) 2005-11-20
PL339574A1 (en) 2000-12-18
HUP0003690A3 (en) 2003-08-28
JP2001518521A (ja) 2001-10-16
DE69821783D1 (de) 2004-03-25
EA200000376A1 (ru) 2000-10-30
DE69821783T2 (de) 2004-12-30
NO20001628L (no) 2000-03-29
NO20001628D0 (no) 2000-03-29
HK1032005A1 (en) 2001-07-06
TW564178B (en) 2003-12-01
HUP0003690A2 (hu) 2001-09-28
GB9721069D0 (en) 1997-12-03
BG64894B1 (bg) 2006-08-31
BG104355A (en) 2001-01-31
WO1999017804A1 (en) 1999-04-15
DK1019090T3 (da) 2004-04-26
CN1272796A (zh) 2000-11-08
US6328953B1 (en) 2001-12-11
ZA988923B (en) 1999-04-12
EP1019090B1 (en) 2004-02-18
MY116287A (en) 2003-12-31
PL191609B1 (pl) 2006-06-30
KR20010015687A (ko) 2001-02-26
IL134871A0 (en) 2001-05-20
EA002030B1 (ru) 2001-12-24
BR9815236A (pt) 2002-07-23
AU9627398A (en) 1999-04-27
ES2216317T3 (es) 2004-10-16
AU749321B2 (en) 2002-06-20
UA70930C2 (uk) 2004-11-15
NZ503879A (en) 2002-03-28
CA2303097A1 (en) 1999-04-15
CN1154512C (zh) 2004-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100559068B1 (ko) 캄프토테신 유도체, 이의 중합체성 복합체, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물
KR100359005B1 (ko) 중합체결합된캠프토테신유도체,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물
JP4745664B2 (ja) カンプトテシン類の高分子誘導体
SK14822002A3 (sk) Konjugáty na báze polyglutámovej kyseliny a kamptotecínu a spôsoby ich prípravy
EP2080779B1 (en) Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist
US6376617B1 (en) Bioactive derivatives of camptothecin
US7173041B2 (en) Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation
CA3193485A1 (en) Peptidic conjugates of sn38 useful in the treatment of cancer
MXPA00003031A (en) Polymeric derivatives of camptothecins
KR20010012558A (ko) 20(ｓ) 캄프토테신 당결합체

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
AMND Amendment
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee