KR100553433B1 - 성능이 개선된 치아 부착형 미백용 패취 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 성능이 개선된 치아 부착형 제제에 관한 것으로, 약물층, 지지층, 및 약물층과 지지층 사이에 위치하는 중간층을 포함하는 것을 특징으로 하는 본 발명의 치아 부착형 미백 제제는, 약물층과 지지층 사이에 위치하여 이들 층 간의 결합력을 높이는 역할을 수행하는 중간층으로 인하여 층간 박리 현상을 억제할 수 있을 뿐 아니라, 첨가제를 경시 안정성 등의 저해 없이 함유할 수 있으므로 미백 효과 및 경시 안정성 등을 개선할 수 있다.

치아 부착형 제제, 치아 미백, 약물층, 중간층, 지지층.

Description

성능이 개선된 치아 부착형 미백용 패취 제제{IMPROVED TOOTH WHITENING PATCHES ADHESIVE TO TOOTH}

도 1은 본 발명에 따른 삼층 구조를 갖는 치아 부착형 제제를 보여주는 모식적 단면도,

도 2는 본 발명에 따른 삼층 이상의 구조를 갖는 치아 부착형 제제를 보여주는 모식적 단면도,

도 3은 본 발명의 실험예 1에 있어서, 실시예에 따라 제조된 제제의 층(sheet)간 분리력(peel off test) 시험을 설명하기 위한 모식도,

도 4는 본 발명의 실험예 1에 있어서, 비교예에 따라 제조된 제제의 층(sheet)간 분리력(peel off test) 시험을 설명하기 위한 모식도.

* 도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명

1: 이형제 2: 약물층

3: 중간층 4: 지지층

5: 중간층-1 6. 지지층의 끝부분(손잡이)

7. 양면테이프

본 발명은 성능이 개선된 치아 부착형 제제에 관한 것으로, 약물층과 지지층 사이에 중간층을 포함하여, 치아에 부착하는 것에 의해 치아에 약효 물질을 전달할 뿐 아니라, 중간층 자체의 물성 및 함유된 성분에 의해 제품의 성능을 개선한 것을 특징으로 하는 치아 부착형 제제에 관련된다.

종래 치아에 약물을 전달하는 가장 대표적인 제형은 치약으로 알려져 있다. 그러나, 치약은 그 제형 특성상 치아와 약물간의 접촉 시간이 1∼3 분으로 짧기 때문에 약효 물질을 효과적으로 치아에 전달할 수 없다는 문제가 있다.

이와 같은 치약 제형의 단점을 해결하기 위한 것으로, 라이온(Lion) 사에서는 일본특허공개 평10-17448호에 시트 형태의 구강 첩부제(Plasters)를 제시하고 있다. 여기에서 개시된 구강 첩부제는 약물층(치아 부착층)과 지지제층으로 구성되어 있고, 미백제로는 코직산(kojic acid)과 그 유도체들, 아스코르빈산(ascorbic acid), 아스코르빈산 유도체, 과산화요소(carbamide peroxide) 등을 들 수 있지만, 그 중에서도 코직산과 그의 다양한 염들이 효과적이라고 기재하고 있다. 그러나, 이 구강 첩부제는 사용된 약효 물질(미백제)이 모두 강한 산성을 갖기 때문에 구강 내에서 pH에 따른 자극 발생이 우려된다. 또한 이들 미백제의 특성이 강한 산성에서만 미백 효과를 나타낸다는 것이므로, 자극이 적으면서 미백 효과가 우수한 첩부제를 얻는 것이 곤란하다는 문제도 있다. 더우기, 이 구강 첩부제는 이층 구조를 갖는데, 약물층과 지지층의 박리가 쉽다는 문제를 해결하지 못했을 뿐더러 약물층에 치아 미백 성분 및 치아 미백 성분과 상용성이 불량한 원료가 동시에 처방되어 야 하는 구조적인 한계를 갖고 있다.

한편, 피엔지(Procter & Gamble) 사는 미국 특허 제5,879,691호, 제5,891,453호 및 제5,989,569호, 그리고 WO 98/55044에서 마우스트레이를 사용하는 대신 얇고 투명하며 유연성이 좋은 폴리에틸렌 스트립(polyethylene strip)에 치아 미백제로 프로페셔날 화이트닝 겔이나 이와 비슷한 처방을 pre-coating시키거나 사용 전에 치아나 스트립에 직접 도포한 후 부착하는 치아 미백제 전달 시스템 (delivery system)을 제시하고 있다. 여기에 개시된 시스템 역시 2층 구조를 갖고 있는데, 마우스트레이를 사용하지 않아 사용상 간편성이 개선되었고, 착용시 투명하고 얇아 일상 생활에 지장이 없다는 것이 큰 장점으로 작용한다. 그러나, 실시예 등에서 볼 수 있듯이, 이 시스템은 주요 겔화제(gelling agent)로 카보폴을 다량 사용한 점도(viscosity)가 높은 겔(gel)을 신축성 있는(flexible) 폴리에틸렌 스트립에 얇게 pre-coating시킨 습식 타입(wet type)으로, 부착시 손이나 혀, 잇몸 등에 고농도의 과산화물 겔이 묻기 쉬워 사용감 면에서 개선의 여지가 많다. 또한, 치아 미백제와 스트립의 이층 구조로 된 본 제형의 한계상 과산화물의 안정화를 기대하기 어렵기 때문에, 장기 보관시 보관에 따른 미백 효과의 감소가 우려되기도 한다.

또한, 콜게이트(Colgate) 사에서는 미국 특허 제5,310,563호와 제5,639,445호에서 다우 코닝 3179라는 딜레이턴트 컴파운드(Dow Corning 3179 Dilatant Compound)에 유효 성분을 섞어서 하나로 만든 후 가볍게 눌러서 치아에 부착시키고 쉽게 떼어내는 제형을 개시하고 있다. 여기에서는 약물층 내 반응성이 높은 과산화 물과 기타 성분이 접촉하지 않도록 하기 위해 과산화물을 폴리머에 캡슐화하고 있는데, 이로 인해 과산화물의 경시 안정성은 다소 확보될 수도 있지만, 딜레이턴트 컴파운드로부터 짧은 시간에 유효 성분이 빠져 나오기 어렵기 때문에, 미백 효과를 얻기 위해서는 긴 접촉 시간이 요구된다는 단점이 있다.

한편, 본 출원인의 국내특허출원 제10-2003-0001297호에서는 여러 층으로 된 치아미백제를 개시하고 있는데, 여기에서는 치아와 약물층 사이에서 치아와의 접착력을 높여 주기 위해 접착층을 추가하여 여러층이 되어 있을 뿐, 본 발명에서와 같이 약물층과 지지층 사이에 새로운 기능이 있는 「중간층」이 개재되는 것은 아니다.

종래 치아 미백용 제제는 이형제, 약물층 및 지지층으로 이루어져, 이형제는 필요시 실리콘 등의 표면 처리를 하여 박리를 도우며, 약물층은 친수성 고분자를 사용하여 수분에 의해 수화되면서 접착력을 발휘하고, 동시에 치아 미백 물질을 방출시킨다. 지지층은 타액 등에 의해 제품의 형상이 흐트러지지 않도록 하는 역할을 하므로 비수용성 또는 부분적으로 수용성인 것이 적당하다. 즉, 이와 같은 종래의 치아 미백용 제제에서는 약물층이 수용성이고 지지층은 비수용성이기 때문에 서로간의 상용성이 불량하다는 문제점이 있게 된다.

본 발명에서는 종래의 치아 미백용 제제의 문제점을 해결하기 위한 것으로, 약물층과 지지층 사이의 상용성을 개선하여 이들 간의 결합력을 높이는 동시에, 경시안정성 등의 저해 없이 첨가제를 함유하여 그 기능을 향상시킨 치아 부착형 미백 제제를 제공하고자 한다.

상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 치아에 부착하여 약물을 전달하는 치아 부착형 미백 제제에 있어서, 약물층, 지지층, 및 약물층과 지지층 사이에 위치하는 중간층을 포함하는 것을 특징으로 하는 치아 부착형 미백 제제를 제공한다.

여기에서, 중간층은 단층 또는 두 층 이상으로 이루어질 수 있고, 과산화물 활성화제(activator), 색소 물질, TiO₂, HAP(hydroxyapatite), 향료, 구취 억제제, 지각 과민제, 불소, 잇몸 질환제, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.

본 발명의 특징은, 약물층과 지지층을 포함하여 되는 치아 부착형 제제에 있어서 수용성 약물층과 비수용성 지지층 간의 상용성이 불량한 문제점을 해결하기 위하여 중간층을 고안한 것이다. 이 중간층은 약물층과 지지층 사이에 위치하여 약물층과 지지층 간의 결합력을 높이는 역할을 수행할 뿐 아니라, 과산화수소와 같이 반응성이 높은 약용 성분의 경시 안정성 저해 없이 첨가제를 함유할 수 있다는 기능을 갖는다.

도 1은 본 발명에 따른 삼층 구조를 갖는 치아 부착형 제제를 보여주는 모식적 단면도이다. 여기에서 보듯이, 본 발명의 치아 부착형 제제는 이형제(1), 약물층(2), 중간층(3) 및 지지층(4)으로 구성되는 것을 특징으로 한다. 이하에서는 본 발명에 따른 치아 부착형 제제의 구성을 구체적으로 설명한다.

먼저, 이형제는 PET, PE, 종이 등과 같이 일정 수준의 견고성을 갖춘 제형으로, 필요에 따라 이형제의 단면 또는 양면에 코팅을 하여 치아 부착물을 박리시킬 때 도움을 주게 된다.

약물층은 건조 상태에서는 접착력이 없거나 강도가 약하다가 미백제가 작용하기 원하는 부위에서 적은 양의 물에 의해 수화되면서 접착력이 생기거나 수화되기 시작하면서 미백제의 방출이 시작되는 건식 타입(dry type)이 바람직하지만, 자체적인 점도에 의해서 치아에 부착 가능한 젤(gel) 상태로도 사용 가능하다. 여기에 사용되는 고분자는 친수성 또는 적어도 부분적이라도 친수성을 나타내야 한다. 주로 사용되는 고분자로는 폴리알킬비닐에테르-말레인산 공중합체(PVM/MA copolymer; Gantrez AN 119, AN 139, S-97), 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴산, 폴록사머 407(Poloxamer 407; Pluronic, poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)-poly(ethylene oxide) triblock copolymer), 폴리에틸렌옥사이드(Polyox), 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(PVP/VA copolymer; Luviskol VA, Plasdone S PVP/VA), 폴리비닐피롤리돈(PVP; K-15∼K-120), 폴리쿼터니움-11(polyquaternium-11, Gafquat 755N), 폴리쿼터니움-39(polyquaternium-39, Merquat plus 3330), 카르복시폴리메틸렌(Carbomer, Carbopol), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈, 하이드록시에틸 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 젤라틴(gelatin), 알긴산 (sodium alginate) 단독 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 이들 고분자의 용매로는 주로 물, 에탄올 단독 또는 이들의 혼합물, 그리고 다른 유기용매들, 예를 들어 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 이소프로필 알콜, 아세토니트릴 단독이 나 이들의 혼합물을 비율을 조절하여 사용할 수도 있다.

치아 부착물은 치아에 직접 부착하여 치아의 굴곡에 따라 쉽게 모양이 만들어져야 하기 때문에 충분히 유연해야 한다. 폴리머에 따라서는 이러한 유연성이 떨어지는 것도 있기 때문에 적당한 가소제를 첨가할 수도 있다. 적당한 가소제는 폴리머의 종류와 그 처방에 따라 차이가 있지만 일반적으로 사용되는 폴리프로필렌 글리콜(polypropylene glycol), 글리세린(glycerin) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (polyethylene glycol)로, 이들 모두 사용 가능하다.

친수성 고분자 중 과산화물과 상용성이 다소 떨어지는 것은 과산화물 안정화제를 함께 첨가하여 사용할 수 있다. 과산화물을 제형 내에서 안정화시키는 안정화제로는 알킬 아릴 설포네이트, 알킬 설포네이트 염, 알킬 카르복실레이트 염, 알킬 디페닐옥사이드 디설포네이트, 스판 20(Span 20; Sorbitan Monolaurate), 스판 40(Span 40; Sorbitan Monopalmitate), 스판 60(Span 60; Sorbitan Monostearate), 스판 80(Span 80; Sorbitan Monooleate), 스판 85(Span 85, Sorbitan Trioleate), 트윈(TWEEN; POE sorbitan fatty acid ester)계, 글리세린 지방산 에스테르, 유기산 모노글리세라이드, 스테아릴 젖산 나트륨, 폴리 소르베이트(POE(20) Sorbitan Monolaurate, POE(20) Sorbitan Monostearate, POE(20) Sorbitan Monooleate, POE(20) Sorbitan Tristearate, POE(20) Sorbitan Trioleate)이다. 이들 중에서 1 종 또는 그 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.

약물층에 첨가되는 치아 미백 성분으로는 과산화물, 폴리 인산염, 효소, 염소계 표백물을 들 수 있다. 과산화물은 과산화수소(hydrogen peroxide), 과산화요 소(carbamide peroxide), 과산화칼슘(calcium peroxide), 과탄산나트륨(sodium percarbonate), 과붕산나트륨(sodium perborate), 과산화피로인산나트륨 (tetrasodium pyrophosphate peroxidate) 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택하여 사용할 수 있다. 인산염과 효소는 에나멜 부착층에 함유된 주요 stain 제거에 효과적이다. 폴리 인산염으로는, 예를 들어 피로인산나트륨(tetrasodium pyrophosphate, TSPP), 산성 피로인산나트륨(sodium acid pyrophosphate, SAPP), 메타인산나트륨(sodium hexametaphosphate, SHMP), 폴리인산나트륨(sodium tripolyphosphate, STP), 피로인산나트륨칼륨(sodium potassium tripolyphosphate, SKTP), 피로인산칼륨(tetrapotassium pyrophosphate, TKPP), 그리고 울트라 인산염인 울트라메타인산염(acidic sodium meta-polyphosphate) 및 산성 폴리인산염(acidic sodium polyphosphate) 중에서 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다. 일반적으로 폴리 인산염은 치약에서 치석 제어(tartar control)제로 치석 생성 억제나 치석 제거에 효과적인 것으로 알려져 있다. 또한, 이들은 금속의 좋은 킬레이팅제로 치아의 stain 중에서 음식물이나 작업 환경 속의 철, 칼슘, 마그네슘 등의 금속에 의해 생성된 치아 stain을 효과적으로 제거할 수 있어서 미백 효과의 향상에 다소 기여할 수 있다고 한다. 본 발명에 따른 제제에서 이들 폴리 인산염을 사용할 경우, 심하지 않은 외인성 오염(light extrinsic stain) 제거에 의한 미백 효과 향상 뿐 아니라 치아와 축합 인산염의 접촉 시간을 연장해 주어 치석 형성 억제나 치석 제거에도 효과가 있을 것으로 기대된다. 염소계 표백물로는 아염소산나트륨, 차아염소산나트륨 등이 있다. 이밖에 파파인, 비타민 E 및 중조 등도 미백제 로 사용될 수 있다.

또한, 약물층에는 과산화물의 경시안정성을 향상시킬 목적으로 킬레이팅제, 예를 들어 EDTA나 구연산나트륨, Dequest 포스포네이트 류를 첨가하는 것도 가능하다.

본 발명에 따른 제제에서 지지층(backing Layer)은 타액, 구강내 접촉 등 물리적, 화학적인 접촉으로부터 내부(중간층, 약물층)을 보호해주는 역할을 하거나, 제품의 형태를 유지하는 데 도움을 준다. 이러한 기능을 수행하려면 그 재료로 수불용성 고분자나 부분적이라도 물에 녹지 않는 고분자를 사용하는 것이 바람직하다. 사용 가능한 고분자로는 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 셀락(Shellac), 폴리 비닐 아세테이트, 에틸 셀룰로오즈, 폴리 메틸 메타크릴레이트, 메타크릴로일 에틸 베타인/메타크릴레이트 공중합체(Yukaformer: 제조 회사 Mitsubishi, methacryloylethyl betain/methacrylate copolymer), 메타크릴산 공중합체 (methacrylic acid copolymer; Eudragit L 100, Eudragit L 12,5, Eudragit L 100-55, Eudragit L 30D-55), 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체(aminoalkyl methacrylate copolymer; Eudragit E 100, Eudragit E 12,5, Eudragit RL 100, Eudragit RL 30D) 단독 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 그 외에도 장용성 코팅(enteric coating) 물질로 구강 조건 내에서 녹지 않는 고분자가 바람직하다. 이렇게 용매를 사용하는 캐스팅(casting) 공정 외에, 열가소성 고분자를 사용하여 압출(extrusion) 방법으로 쉬트(sheet)를 만드는 방법도 가능하다.

지지층(backing layer) 역시 부착 점착제층이나 과산화물을 함유한 약물층과 같은 이유로 여러 가소제를 첨가하여 사용하는 것이 가능하다. 위에서 언급된 가소제(plasticizer)인 프로필렌 글리콜, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 외에도 사용한 용매에 따라 더 많은 종류의 가소제를 사용할 수 있으며, 피마자유(caster oil), 경화 피마자유(hydrogenated caster oil)도 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 제제에서 중간층은 약물층과 지지층 사이에 위치한다. 위에서 언급한 약물층과 지지층은 각각에 사용된 고분자의 특성에 기인하여 약물층은 친수성을, 지지층은 소수성을 나타낸다. 따라서 이들 약물층과 지지층은 서로간에 상용성이 떨어지며 층이 분리되기 쉽다. 중간층의 가장 큰 목적 중에 하나는 약물층과 지지층 사이에 위치하여 두 층의 분리를 억제하는 것으로, 이를 위해서는 두 층에 모두 친화적이 되도록 처방되어야 한다. 그 방법으로는 양쪽 층에 모두 친화적인 고분자를 중간층에 사용하는 방법, 중간층의 표면 점도를 높여서 점착 성질을 높이는 방법, 그리고 계면활성제를 이용하여 계면 특성을 조정하는 방법 등이 있다.

앞서 언급한 바와 같이 약물층이나 지지층 등에 계면활성제 등을 첨가하여 두 층 간의 상용성을 개선하는 방법도 있지만 여기에는 한계가 있는데, 이는 약효성분과 계면활성제와의 상용성이 떨어져 과산화물 등의 경시 안정성이 떨어지기 때문이다. 또한, 계면활성제가 구강 내의 치아 및 피부와 접촉할 때 방출되어 구강 내 자극을 일으키거나 계면활성제 고유의 떫은 맛을 느낄 수도 있으므로 문제가 된다. 또한 중간층은 본 층에 함유된 수분 등 용매의 함량을 쉽게 조절할 수 있기 때문에 점착 성질을 용이하게 변경하는 것이 가능한 반면, 약물층이나 지지층에서는 수분 함량 등을 변경할 경우 주요 성분의 안정성 및 사용감에 영향을 줄 뿐만 아니라 제품의 물리적 특성도 변화되기 때문에 점착 성질 조절 목적으로 수분 함량 등을 변경하는 것이 용이하지 않다. 이러한 이유로 인해 약물층과 지지층에서는 계면활성제 등을 첨가하는 데 제약이 따른다. 그러나, 본 발명에서와 같이 중간층을 이용하게 되면 약물층이나 지지층에는 계면활성제나 과산화물 안정화제를 첨가하지 않거나 최소화할 수 있다.

중간층의 또 다른 중요 용도는, 약물층에 반응성이 높은 과산화수소 때문에 동시에 첨가하기 어려운 성분들을 중간층에 포함시킬 수 있다는 것이다. 이러한 성분들의 일반적인 예로는 과산화물 활성화제(activator), 색소 물질, TiO₂, HAP(hydroxyapatite), 향료, 구취 억제제, 지각 과민제, 불소, 잇몸 질환제 등을 들 수 있다. 이들 성분들 간의 상용성이 불량할 경우에는 중간층을 여러 층으로 만들어서 투여하는 것도 가능하다. 도 2는 본 발명에 따른 삼층 이상의 구조를 가진 치아 부착형 제제를 보여주는 모식적 단면도로, 이형제(1), 약물층(2), 중간층(3), 중간층-1(5) 및 지지층(4)으로 구성되어, 중간층-1(5)에는 색소 물질을, 중간층(3)에는 향료 등을 분리 투여하는 것도 가능하다.

또한, 중간층은 지지층과 약물층 사이에 위치하여 보호층(barrier sheet) 역할을 수행할 수도 있다. 예를 들어, 지지층 원료 중 약물층의 경시안정성을 저해하는 성분이 약물층과의 직접적 접촉을 막아주어 경시안정성을 높여준다.

중간층에는 약물층과 지지층에 사용된 고분자들을 모두 사용하는 것이 가능 한데, 단, 이들 고분자가 약물층과 지지층 양자와의 상용성이 우수해야 할 것을 고려해야 한다. 즉, 중간층에 사용 가능한 고분자의 예로는, 폴리알킬비닐에테르-말레인산 공중합체(PVM/MA copolymer; Gantrez AN 119, AN 139, S-97), 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴산, 폴록사머 407(Poloxamer 407; Pluronic, poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)-poly(ethylene oxide) triblock copolymer), 폴리에틸렌 옥사이드(Polyox), 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(PVP/VA copolymer; Luviskol VA, Plasdone S PVP/VA), 폴리비닐피롤리돈(PVP; K-15∼K-120), 폴리쿼터니움-11(polyquaternium-11, Gafquat 755N), 폴리쿼터니움-39(polyquaternium-39, Merquat plus 3330), 카르복시폴리메틸렌(Carbomer, Carbopol), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈, 하이드록시에틸 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 젤라틴(gelatin), 알긴산(sodium alginate), 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 셀락(Shellac), 폴리 비닐 아세테이트, 에틸 셀룰로오즈, 폴리 메틸 메타크릴레이트, 메타크릴로일 에틸 베타인/메타크릴레이트 공중합체(Yukaformer: 제조 회사 Mitsubishi, methacryloylethyl betain/methacrylate copolymer), 메타크릴산 공중합체(methacrylic acid copolymer; Eudragit L 100, Eudragit L 12,5, Eudragit L 100-55, Eudragit L 30D-55), 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체(aminoalkyl methacrylate copolymer; Eudragit E 100, Eudragit E 12,5, Eudragit RL 100, Eudragit RL 30D) 단독 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.

이하, 본 발명의 바람직한 실시예와 함께 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한 다. 단, 이들 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 5

하기에 기재된 바와 같은 조성으로 실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 5의 치아 부착형 미백용 패취를 제조하였다.

제조방법: 이형제 위에 약물층을 도포한 후, 그 위에 중간층 및/또는 지지층을 도포하였다.

실시예 1

약물층 제조 용액: 폴리 비닐 피롤리돈 22 %, 과산화 수소 5 %, 글리세린 10 %, 에탄올 30 %, 물을 가해 100 %로 하였다.

지지층 제조 용액: 폴리 비닐 아세테이트 5 %, 글리세린 5 %, 에탄올을 가해 100 %로 하였다.

중간층 제조 용액: 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈 5 %, 소르비탄 모노올레이트 1 %, 에탄올을 가해 100 %로 하였다.

실시예 2

약물층 제조 용액: 간트레즈(Gantrez) S-97 20 %, 과탄산나트륨 15 %, 프로필렌 글리콜 3 %, 정제수를 가해 100 %로 하였다.

지지층 제조 용액: 에틸 셀룰로오즈 16 %, 피마자유 8 %, 에탄올을 가해 100 %로 하였다.

중간층 제조 용액: 카복시메틸 셀룰로오즈(Na-CMC) 2 %, 폴리에틸렌 글리콜 400 1 %, l-멘톨(방향제) 1 %, 정제수를 가해 100 %로 하였다.

실시예 3

약물층 제조 용액: 폴리에틸렌 옥사이드(polyox) 20 %, 과산화 요소 10 %, 정제수 50 %, 에탄올을 가해 100 %로 하였다.

지지층 제조 용액: 메타크릴산 공중합체 15 %, 정제수 20 %, 에탄올을 가해 100 %로 하였다.

중간층 제조 용액: 폴리쿼터니움-39 10 %, 물을 가해 100 %로 하였다.

실시예 4

약물층 제조 용액: 하이드록시프로필 셀룰로오즈 10 %, 하이드록시에틸 셀룰로오즈 20 %, 과산화수소 3 %, TSPP 3 %, 글리세린 5 %, 물을 가해 100 %로 하였다.

지지층 제조 용액: 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트 15 % , SAPP 3 %, 정제수 30 %, 에탄올을 가해 100 %로 하였다.

중간층 제조 용액: 폴리비닐 피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체(PVP/VA copolymer) 20 %, 불화나트륨 0.05 %, 정제수 50 %, 에탄올을 가해 100 %로 하였다.

실시예 5

약물층 제조 용액: 폴리비닐 알코올 5 %, 과산화피로인산나트륨 (tetrasodium pyrophosphate peroxidate) 6 %, NaOH 적당량(pH 7까지), 글리세린 5 %, 물을 가해 100 %로 하였다.

지지층 제조 용액: 에틸 셀룰로오즈 40 % , 폴리에틸렌 글리콜 200 10 %, 에탄올을 가해 100 %로 하였다.

중간층 제조 용액: 하이드록시프로필 셀룰로오즈 10 %, 폴리 비닐 피롤리돈 5 %, TiO₂ 1 %, 프로필알코올을 가해 100 %로 하였다.

비교예 1

약물층 제조 용액: 폴리비닐 피롤리돈 22 %, 과산화수소 5 %, 소르비탄 모노올레이트 1 %, 글리세린 10 %, 에탄올 30 %, 물을 가해 100 %로 하였다.

지지층 제조 용액: 폴리비닐 아세테이트 5 %, 글리세린 5 %, 에탄올을 가해 100 %로 하였다.

비교예 2

약물층 제조 용액: 간트레즈(Gantrez) S-97 20 %, 과탄산 나트륨 15 %, 프로필렌 글리콜 3 %, l-멘톨(flavor) 1 %, 정제수를 가해 100 %로 하였다.

지지층 제조 용액: 에틸 셀룰로오즈 16 %, 피마자유 8 %, 에탄올을 가해 100 %로 하였다.

비교예 3

약물층 제조 용액: 폴리에틸렌 옥사이드(Polyox) 20 %, 과산화요소 10 %, 정제수 50 %, 에탄올을 가해 100 %로 하였다.

지지층 제조 용액: 메타크릴산 공중합체 15 %, 정제수 20 %, 에탄올을 가해 100 %로 하였다.

비교예 4

약물층 제조 용액: 하이드록시프로필 셀룰로오즈 10 %, 하이드록시에틸 셀룰로오즈 20 %, 과산화수소 3 %, TSPP 3 %, 불화나트륨 0.05%, 글리세린 5 %, 물을 가해 100 %로 하였다.

지지층 제조 용액: 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트 15 %, SAPP 3 %, 정제수 30 %, 에탄올을 가해 100 %로 하였다.

비교예 5

약물층 제조 용액: 폴리비닐 알코올 5 %, 과산화피로인산나트륨 (tetrasodium pyrophosphate peroxidate) 6 %, NaOH 적당량(pH 7까지), 글리세린 5 %, TiO₂ 1 %, 물을 가해 100 %로 하였다.

지지층 제조 용액: 에틸 셀룰로오즈 40 %, 폴리에틸렌글리콜 200 10 %, 에탄올을 가해 100 %로 하였다.

실험예

실험예 1: peel off test(층간 분리력 측정)

중간층이 약물층과 지지층 간의 분리를 억제하는 기능에 대한 실험을 진행하였다. 시험기기는 Instrumentors Inc.의 slip/peel tester를 이용하였다.

도 3 및 4는 본 발명의 실험예 1에 있어서 실시예 및 비교예에 따라 제조된 제제의 층(sheet)간 분리력(peel off test) 시험을 설명하기 위한 모식도로, 실시예에 따라 제조된 치아 부착형 제제는 약물층(2), 중간층(3) 및 지지층(4)을 포함 하고 있는 반면, 비교예에 따른 제제는 약물층(2)과 지지층(4)으로 이루어져 있다. 여기에서 보듯이, 약물층(2) 아랫부분을 양면테이프(7)로 단단히 고정시키고 지지층의 끝부분(6)을 기기로 당겼을 때 층이 분리되는 정도를 수치적으로 평가하였으며, 측정된 수치의 값이 클수록 층간 분리가 되지 않음을 의미한다. 다음 표 1은 실시예 및 비교예에서 제조한 패취의 층간 분리력 수치를 나타낸 것이다.

구 분		층간 분리력 수치[gf/25 ㎜]	비 고
실시예	실시예 1	85	10회 평균치
	실시예 3	69	10회 평균치
비교예	비교예 1	36	10회 평균치
	비교예 3	15	10회 평균치

위 표 1에서 보면, 실시예에서 제조한 패취가 비교에에서 제조한 것에 비해 층간 분리력 수치가 높았다. 즉, 본 발명의 제제에서 중간층은 층 분리를 억제하는 층간 접착제 역할을 수행하는 것을 알 수 있다.

종래의 치아 부착형 제품은 장시간 보관시 약물층과 지지층이 비교적 쉽게 박리되어 상품성이 떨어지는데, 이를 개선하기 위하여 비교예 1에서는 계면활성제를 첨가하기도 하였으나 층간 분리력 수치가 실시예에 미치지 못하였다.

한편, 위 결과에서 실시예 1과 비교예 1이 실시예 3과 비교예 3에 비해 각각의 그룹에서 수치가 높은 것은 계면활성제인 소르비탄 모노올레이트를 사용하여 층간의 계면물성을 긍정적인 방향으로 조정하여 주었기 때문인 것으로 해석된다.

실험예 2: 미백 효과

치아 부착형 미백용 패취의 미백 효과는 다음 방법으로 측정하였다:

(1) 오염시킨 하이드록시아파타이트(HAP) 태블릿 시편 제조

하이드록시아파타이트 분말을 IR 프레스로 태블릿을 만들어 1000 ℃에서 소결한 후 에폭시 수지로 몰딩하여 수지를 만들고, 강산으로 표면을 에칭시킨 다음 차, 커피, 철, 뮤신을 녹인 TSB(trypticase soy broth) 용액에 시편을 담갔다가 건조시키는 과정을 반복하였으며, 이 조작을 1 주일 계속하여 시편을 오염시켰다. 오염시킨 시편을 흐르는 물에 칫솔로 가볍게 씻어 주어 물에 의해 녹거나 쉽게 제거되는 오염을 제거해 준 다음 실온에서 건조시켰다.

(2) 미백 효과 평가법

오염시킨 HAP 태블릿 시편의 초기 L 값(L은 명도를 나타내며 100일 때는 white, 0일 때는 black)을 색차계로 측정하고, 상기 실시예 및 비교예에서 제조한 치아 부착형 미백용 패취를 물에 적신 시편에 붙이고, 실제 구강 조건과 비슷하게 해주기 위해 온도를 37 ℃, 습도를 95 %로 세팅시킨 항온 항습기에 방치한 다음, 4 시간 후에 치아 미백용 패취를 떼어내고 흐르는 물에 가볍게 칫솔로 문질러 준 후 실온에서 건조시켜 L 값을 측정하였다. 패취를 붙이기 전후의 L 값의 차이 ΔL을 계산하고(ΔL을 값이 클수록 치아 미백에 효과적임을 의미함), 그 결과를 다음 표 2에 나타낸다.

아래의 실시예와 비교예는 시중에서 유통되는 기간을 고려하여 제조 3 개월 후에 측정하였다.

구 분		ΔL(치아 미백 변화량)	비 고
실시예	실시예 2	36	10회 평균치
	실시예 5	41	10회 평균치
비교예	비교예 2	28	10회 평균치
	비교예 5	19	10회 평균치

위 표 2에서 보면, 실시예에서의 치아 미백 변화량이 더 큰 것을 알 수 있는데, 이는 치아 미백 성분 중 과산화물이 제품 중에 더 안정적으로 존재하기 때문인 것으로 판단된다. 실시예 2에서는 과산화물과 반응성이 높은 l-멘톨을 중간층에 사용하였는데, 이로 인해 과산화수소와의 반응이 최소화될 수 있었다. 또한, 실시예 5에서도 과산화물 활성화제(acitvator)로 사용되는 TiO₂을 중간층에 첨가함으로써 약물층 중 과산화수소와의 반응을 최소화하였다. 반면, 비교예 5에서는 제조 후 평가 시점까지 약물층 중 TiO₂가 과산화물과 반응하여 과산화물의 잔존량이 줄어들었기 때문에 치아 미백 효과가 감소한 것으로 판단된다.

실험예 3: 경시 안정성

실시예와 비교예에서 제조한 치아 부착형 미백용 패취에서 치아 미백 성분인 과산화수소의 고온(40 ℃)에서의 경시 안정성을 다음의 방법으로 평가하였다.

(1) 치아 미백제 내 과산화물 함량 평가 방법

삼각 플라스크에 패취의 모든 층을 녹일 수 있는 혼합 용매를 취하고, 적당한 양의 패취를 정확히 무게를 측정하여 완전히 녹이고, 여기에 6 N 염산을 5 ㎖ 정도 취하고 요오드화 칼륨을 약 2 g 녹여 냉암소에 1 시간 정도 방치한 후 50 mM 티오설페이트나트륨 용액으로 적정하여 패취 내 과산화물 함량을 정량하였다. 그 결과를 다음 표 3에 나타낸다. 여기에서 보관 온도는 40 ℃, 습도는 75 % 항온 항습이었고, Al-Pouch에서 4 주 보관 후 평가한 것이다.

구 분		과산화수소 잔존량(%)	비 고
실시예	실시예 1	91	10회 평균치
	실시예 2	92	10회 평균치
	실시예 4	89	10회 평균치
비교예	비교예 1	71	10회 평균치
	비교예 2	66	10회 평균치
	비교예 4	54	10회 평균치

여기에서, 비교예 1, 2 및 4는 실시예와 비교하여 약물층에 소르비탄 모노올레이트, l-멘톨 및 불화나트륨을 각각 함유한 것으로, 이 성분들이 과산화수소와 반응하여 경시 안정성이 불량하게 나타났다. 반면, 이들 성분을 중간층에 함유한 실시예 1, 2 및 4의 경우 경시 안정성이 우수한 것을 알 수 있다.

이상에서 살펴 본 바와 같이, 치아에 부착하여 사용하는 제제로서 이형제, 약물층, 지지층 및 중간층으로 구성되어 있는 치아 부착형 미백용 패취 제형은, 약물층과 지지층 사이에 위치하여 이들 층 간의 결합력을 높이는 역할을 수행하는 중간층으로 인하여 층간 박리 현상을 억제할 수 있을 뿐 아니라, 첨가제를 경시 안정성 등의 저해 없이 함유할 수 있으므로 미백 효과 및 경시 안정성 등을 개선할 수도 있다.

Claims (8)

1. 치아에 부착하여 약물을 전달하는 치아 부착형 미백용 패취 제제에 있어서, 약물층, 지지층, 및 약물층과 지지층 사이에 위치하는 중간층을 포함하는 것을 특징으로 하는 치아 부착형 미백용 패취 제제.
2. 제 1 항에 있어서, 중간층은 과산화물 활성화제(activator), 색소 물질, TiO₂, HAP(hydroxyapatite), 향료, 구취 억제제, 지각 과민제, 불소, 잇몸 질환제, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 치아 부착형 미백용 패취 제제.
3. 제 1 항에 있어서, 중간층은 단층으로 이루어진 것을 특징으로 하는 치아 부착형 미백용 패취 제제.
4. 제 1 항에 있어서, 약물층이 건식(dry type) 형태인 것을 특징으로 하는 치아 부착형 미백용 패취 제제.
5. 제 1 항에 있어서, 약물층에 치아미백성분으로 과산화수소(hydrogen peroxide), 과산화요소(carbamide peroxide), 과산화칼슘(calcium peroxide), 과탄산나트륨(sodium percarbonate), 과붕산나트륨(sodium perborate) 및 과산화피로인산나트륨(tetrasodium pyrophosphate peroxidate), 피로인산나트륨(tetrasodium pyrophosphate, TSPP), 산성 피로인산나트륨(sodium acid pyrophosphate, SAPP), 메타인산나트륨(sodium hexametaphosphate, SHMP), 폴리인산나트륨(sodium tripolyphosphate, STP), 피로인산나트륨칼륨(sodium potassium tripolyphosphate, SKTP), 피로인산칼륨(tetrapotassium pyrophosphate, TKPP), 울트라메타인산염 (acidic sodium meta-polyphosphate), 산성 폴리인산염(acidic sodium polyphosphate), 파파인, 비타민 E, 중조, 아염소산나트륨, 차아염소산나트륨, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 치아 부착형 미백용 패취 제제.
6. 제 1 항에 있어서, 약물층에 고분자로서 폴리알킬비닐에테르-말레인산 공중합체(PVM/MA copolymer), 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴산, 폴록사머(Poloxamer; poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)-poly(ethylene oxide) triblock copolymer), 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(PVP/VA copolymer), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리쿼터니움-11(polyquaternium-11), 폴리쿼터니움-39(polyquaternium-39), 카르복시폴리메틸렌, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈, 하이드록시에틸 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 젤라틴(gelatin), 알긴산(sodium alginate), 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 치아 부착형 미백용 패취 제제.
7. 제 1 항에 있어서, 지지층에 고분자로서 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 셀락(Shellac), 폴리 비닐 아세테이트, 에틸 셀룰로오즈, 폴리 메틸 메타크릴레이트, 메타크릴로일에틸 베타인/메타크릴레이트 공중합체(methacryloylethyl betain/methacrylate copolymer), 메타크릴산 공중합체(methacrylic acid copolymer), 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체(aminoalkyl methacrylate copolymer), 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 치아 부착형 미백용 패취 제제.
8. 제 1 항에 있어서, 중간층에 고분자로서 폴리알킬비닐에테르-말레인산 공중합체(PVM/MA copolymer), 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴산, 폴록사머(Poloxamer; poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)-poly(ethylene oxide) triblock copolymer), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체(PVP/VA copolymer), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리쿼터니움-11(polyquaternium-11), 폴리쿼터니움-39(polyquaternium-39), 카르복시폴리메틸렌, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈, 하이드록시에틸 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 젤라틴(gelatin), 알긴산(sodium alginate), 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 셀락(Shellac), 폴리 비닐 아세테이트, 에틸 셀룰로오즈, 폴리 메틸 메타크릴레이트, 메타크릴로일에틸 베타인/메타크릴레이트 공중합체(methacryloylethyl betain/methacrylate copolymer), 메타크릴산 공중합체(methacrylic acid copolymer), 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체(aminoalkyl methacrylate copolymer), 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 치아 부착형 미백용 패취 제제.

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