KR100514900B1 - 다가 알코올의 제조 방법 - Google Patents

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오츠카 가가쿠 홀딩스 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 방법은, 염기성 화합물 또는 25℃에 있어서의 산 해리 지수(pKa)가 -8∼3의 산의 존재하에, 마이크로파를 조사함으로써, 수산기가 보호된 다가 알코올 화합물에서 수산기의 보호기를 제거하여 다가 알코올 화합물을 제조하는 방법이다. 본 발명에 의하면, 수산기가 보호된 다가 알코올 화합물에서 보호기를 용이하게 제거하여 다가 알코올을 공업적으로 유리하게 제조할 수가 있다.

Description

다가 알코올의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF POLYHYDRIC ALCOHOLS}
본 발명은, 다가 알코올의 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은, 보호된 수산기를 가지는 다가 알코올 화합물에서 수산기의 보호기를 제거하여 다가 알코올을 제조하는 방법에 관한 것이다.
수산기를 가지는 화합물은 매우 반응성이 풍부하고, 그 중에서도 수산기를 가지는 복소고리 화합물, 수산기를 가지는 방향족 화합물, 수산기를 가지는 스테로이드 화합물 등의 화합물은 의약 중간체나 수지 원료 등으로서 유용하다.
수산기를 가지는 복소고리화합물, 수산기를 가지는 방향족 화합물, 수산기를 가지는 스테로이드 화합물 등의 화합물을 제조함에 있어서는, 수산기가 매우 반응성이 풍부하기 때문에, 미리 그 수산기를 어떤 보호기로 보호해 두는 것이 필요하다.
수산기를 보호하는 수단으로서는, 수산기의 에테르화가 대표적이다. 이 방법은, 수산기를 구성하는 수소 원자를 알킬기로 치환하는 것이다.
그러나, 중심 화합물 구조에 영향을 주지 않고, 공업적으로 저렴하고, 수산기의 보호기를 용이하게 제거하는 방법(탈알킬화 방법)은 아직 발견되지 않았다.
알킬기 중에서도 특히 메틸기는, 프로텍티브 그룹 인 오가닉 신터시스 (Protective Group in Organic Synthesis), Chapter3, pp.87-113, Theodora W.Greene(1981)에 기재되어 있는 바와 같이, 종래부터 대단히 안정한 수산기의 보호기로서 알려져 있다. 이 메틸기는, 너무나 지나치게 안정하기 때문에, 탈메틸화에는, 장시간에 걸쳐 가열하는 등의 가혹한 조건하에, 고가의 시약을 사용하는 것 등이 필요하다.
그러나, 탈메틸화 조건이 가혹함에 따라 중심 화합물의 분해 등의 부반응이 일어난다. 또한, 목적물이 수산기를 2개 이상 가지는 다가 알코올 화합물인 경우에는, 탈메틸화 반응이 완전히 진행되지 않고, 2개 이상의 수산기 중 일부의 수산기가 탈메틸화되지 않고서 반응계 내에 남게 된다. 이 때문에, 목적물의 순도 및 수율이 저하된다.
특히 목적물이 수산기를 2개 이상 가지는 스테로이드 화합물, 수산기를 2개이상 가지는 복소고리 화합물 등인 경우에는, 스테로이드 골격, 복소고리 골격 등이 불안정하기 때문에, 할로겐화 알루미늄, 할로겐화 붕소 등의 특수한 시약을 사용할 필요가 있었다. 그러나, 이들 시약은 고가이며, 더구나 이들 시약의 회수가 거의 불가능하고 또한, 폐액 처리가 곤란하기 때문에, 공업적으로 이용하는 것이 불가능했다.
따라서, 메틸기에 의해 수산기를 보호하는 방법은, 메틸기가 수산기의 보호기로서 안정하다는 이점을 가지고 있음에도 불구하고, 그 방법의 적용은 매우 한정되어 있었다.
Radiat. Phys. Chem., Vol.45, No.4, pp.567-579(1995) 및 AMERICAN LABORATORY, pp.37-40, JULY 1998 등은, 수산기가 메틸기로 보호된 방향족 알코올에, 초산 중, 48% 브롬화 수소의 존재하에, 마이크로파를 조사하여 탈메틸화를 행하는 경우에, 80∼96% 정도의 수율로 탈메틸화된 화합물을 제조할 수 있음을 개시하고 있다.
그러나, 브롬화 수소를 사용하면, 목적물과 함께 제거 곤란한 부산물이 생성되여, 목적물의 단리(單離) 정제가 매우 곤란해진다. 그 때문에, 목적물의 순도를 향상시키고자 하면, 실제의 수율은 현저히 낮아진다. 또한, 브롬화 수소를 사용하는 경우에는, 환경 오염, 반응 종료 후의 폐기 처리 등의 점에서 부적당한 점이 있다. 또한 이 방법에 의하면, 후처리를 알칼리로 처리할 필요가 있지만, 알칼리 처리는 중화열이 너무 크기 때문에 위험이 따른다. 따라서, 실제로는, 목적물을 함유하는 반응 혼합물을 그대로 냉각함으로써 목적물이 결정이 석출하는 경우에는, 그렇게 해서 석출한 결정을 여과 취득하여 반복 수세를 행하던지, 또는 대량의 얼음물 중에 반응 혼합물을 투입하여 결정을 석출시키고, 이것을 회수하는 수단을 강구하는 것에 그치고 있다. 이러한 처리 수단에 의하면, 목적물이 수용성인 경우에는, 이후의 목적물 단리가 곤란해진다. 따라서, 상기 방법은, 목적물이 물에 용해되지 않고 결정으로서 석출하는 화합물인 경우에만 적용할 수 있는 것에 불과하다.
본 발명의 하나의 목적은, 수산기가 보호된 다가 알코올 화합물로부터 수산기의 보호기를 용이하게 제거하여 공업적으로 유리하게 다가 알코올을 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은, 목적으로 하는 다가 알코올 화합물을 고수율, 고순도로 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은, 비싸고 특수한 시약을 사용할 필요가 없고, 또한 폐액 처리의 걱정이 없는 다가 알코올의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자는, 다가 알코올 화합물의 신규의 제조 방법을 개발하기 위해서 예의 연구를 거듭한 결과, 염기성 화합물 또는 25℃에 있어서의 산해리 지수(pKa)가 -8∼3 인 산의 존재하에, 수산기가 보호된 다가 알코올 화합물에 마이크로파를 조사함으로써, 상기 목적을 달성할 수 있음을 발견했다. 본 발명은, 이러한 견해에 기초하여 완성된 것이다.
본 발명에 의하면, 수산기가 보호된 다가 알코올 화합물에, 염기성 화합물 또는 25℃에 있어서의 산해리 지수(pKa)가 -8∼3의 산의 존재하에, 마이크로파를 조사함으로써, 상기 다가 알코올 화합물의 수산기의 보호기를 제거하는 것을 특징으로 하는 다가 알코올 화합물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명에 의하면, 염기성 화합물 또는 특정한 산해리 지수를 가지는 산의 존재하에, 마이크로파를 조사하면서, 수산기가 보호된 다가 알코올 화합물의 보호기를 제거함으로써, 부반응을 일으키지 않고, 단시간내에, 의약 중간체나 의약, 수지 원료 등으로서 유용한 다가 알코올 화합물을 고순도 및 고수율로 수득할 수 있다. 특히 다가 알코올 화합물이 카테콜, 에스트라디올, 모르핀 등인 경우에는, 이들의 용도가 의약품 원료 및 의약품이며, 그 순도가 중요하기 때문에, 본 발명의 방법이 적합하게 이용할 수 있다.
다가 알코올 화합물
본 발명의 방법으로 제조되는 다가 알코올 화합물은, 2개 이상(특히 2∼6개)의 수산기를 가지는 복소고리 화합물, 2개 이상(특히 2∼6개)의 수산기를 가지는 지환식 탄화수소 화합물, 2개 이상(특히 2∼9개)의 수산기를 가지는 단환식 방향족탄화수소, 2개 이상(특히 2∼9개)의 수산기를 가지는 축합 다환식 방향족 탄화수소 등이다.
2개 이상의 수산기를 가지는 복소고리 화합물로서는, 수산기를 2∼6개 가지는 복소고리 화합물, 예를 들면, 하기 화학식 1
[식중, n은 2 또는 3을 나타낸다. ]로 표시되는 피리딘, 하기 화학식 2
[식중, n은 상기와 동일．]로 표시되는 피리미딘, 하기 화학식 3
[식중, n은 상기와 동일．]로 표시되는 트리아진, 하기 화학식 4
[식중, n은 상기와 동일．]로 표시되는 트리아진, 하기 화학식 5
[식중, n은 상기와 동일．]로 표시되는 트리아진, 하기 화학식 6
[식중, n은 상기와 동일．]로 표시되는 화합물, 하기 화학식 7
[식중, m1 및 m2은 각각 0∼3의 정수를 나타낸다. 단지, m1 + m2 ≥2 을 만족하는 것으로 한다.]로 표시되는 플라본 등을 들 수 있다.
이러한 복소고리 화합물의 구체적인 예로서는, 예를 들면, 2,3-디히드록시피리딘, 2,4-디히드록시피리딘, 2,5-디히드록시피리딘, 2,6-디히드록시피리딘, 3,4-디히드록시피리딘, 3,5-디히드록시피리딘, 2,4,6-트리히드록시피리딘, 2,4-디히드록시피리미딘, 2,5-디히드록시피리미딘, 3,4-디히드록시피리미딘, 3,5-디히드록시피리미딘, 2,4,5-트리히드록시피리미딘, 2,4,6-트리히드록시피리미딘, 4,5,6-트리히드록시피리미딘, 4,5,6-트리히드록시트리아진, 3,5,6-트리히드록시트리아진, 2,4,6-트리히드록시트리아진, D-글루칼, 5,7-디히드록시플라본, 4',5-디히드록시플라본, 3',4',5-트리히드록시플라본, 4',5,7-트리히드록시플라본, 3',4',5,5'-테트라히드록시플라본, 3',4',5,7-테트라히드록시플라본, 3',4',5,5',7-펜타히드록시플라본 등을 들 수 있다.
2개 이상의 수산기를 가지는 지환식 탄화수소 화합물로서는, 수산기를 2∼6개 가지는 지환식 탄화수소 화합물, 예를 들면, 하기 화학식 8
[식중, m1 및 m2은 상기와 동일.]로 표시되는 스테로이드 화합물, 하기 화학식 9
[식중, m1 및 m2은 상기와 동일.]로 표시되는 스테로이드 화합물 등을 들 수 있다.
이러한 지환식 탄화수소 화합물의 구체적인 예로서는, 예를 들면, 3,16-디히드록시안드로스탄(dihydroxyandrostane), 3,17-디히드록시안드로스탄, 안드로스탄-3,16,17-트리올, 3,17-디히드록시에스트라디올, 3,16,17-에스트리올 등을 들 수 있다.
2개 이상의 수산기를 가지는 단환식 방향족 탄화수소로서는, 수산기를 2∼9개 가지는 단환식 방향족 탄화수소, 예를 들면, 하기 화학식 10
[식중, n은 상기와 동일.]로 표시되는 벤젠, 하기 화학식 11
[식중, m1 및 m2은 상기와 동일． m3은 0∼3의 정수를 나타낸다. 단지, m1 + m2 + m3≥2을 만족하는 것으로 한다. ]로 표시되는 카르비놀(carbinol) 등을 들 수 있다.
이러한 단환식 방향족 탄화수소의 구체적인 예로서는, 예를 들면, 1,2-디히드록시벤젠, 1,3-디히드록시벤젠, 1,4-디히드록시벤젠, 1,2,3-트리히드록시벤젠, 1,2,4-트리히드록시벤젠, 1,3,5-트리히드록시벤젠, 2,2',4,4',4"-펜타히드록시트리페닐 카르비놀 등을 들 수 있다.
2개 이상의 수산기를 가지는 축합 다환식 방향족 탄화수소로서는, 수산기를 2∼9개 가지는 축합 다환식 방향족 탄화수소, 예를 들면, 하기 화학식 12
[식중, n은 상기와 동일.]로 표시되는 나프탈렌, 하기 화학식 13
[식중, m1, m2 및 m3은 상기와 동일.]로 표시되는 트리페닐렌 등을 들 수 있다.
이러한 축합 다환식 방향족 탄화수소의 구체적인 예로서는, 예를 들면, 1,2-디히드록시나프탈렌, 1,3-디히드록시나프탈렌, 1,4-디히드록시나프탈렌, 1,5-디히드록시나프탈렌, 1,6-디히드록시나프탈렌, 1,7-디히드록시나프탈렌, 1,8-디히드록시나프탈렌, 2,3-디히드록시나프탈렌, 2,6-디히드록시나프탈렌, 2,7-디히드록시나프탈렌, 2,3,6,7,10,11-헥사히드록시트리페닐렌을 들 수 있다.
수산기가 보호된 다가 알코올 화합물
본 발명에 있어서는, 원료 화합물로서 수산기가 보호된 다가 알코올 화합물이 사용된다. 수산기가 보호된 다가 알코올 화합물로서는, 수산기가 보호되어 있는 한, 종래 공지의 다가 알코올 화합물을 어느것이나 사용할 수 있다.
본 발명 방법에 있어서, 출발 원료로서 사용되는 수산기가 보호된 다가 알코올은, 다가 알코올 중에 포함되어 있는 수산기가 모두 보호기에 의해 보호되어 있을 필요는 없다. 수산기가 보호된 다가 알코올 화합물에는, 예를 들면 2개의 수산기를 가지고 또한 1개의 수산기가 보호되어 있는 다가 알코올 화합물인 코데인 등도, 본 발명의 다가 알코올에 포함된다.
수산기의 보호기는, 특별히 한정되는 것이 아니지만, 지방족 탄화수소기, 지환식 탄화수소기 및 방향족 탄화수소기에서 선택되는 적어도 1종인 것이 바람직하다.
지방족 탄화수소기로서는, 지방족 포화 탄화수소기 및 지방족 불포화 탄화수소기 중 어느 것이어도 좋고, 페닐기 등의 아릴기가 치환되고 있어도 좋다. 이러한 지방족 탄화수소기로서는, 예를 들면 저급 알킬기, 저급 알케닐기 등을 들 수 있다. 저급 알킬기로서는, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기 등의 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분지상 알킬기 등을 예시할 수 있다. 저급 알케닐기로서는, 구체적으로는 비닐기, 아릴기 등의 탄소수 2∼4의 알케닐기 등을 예시할 수 있다. 아릴기가 치환한 지방족 탄화수소기로서는, 예를 들면 아릴알킬기 등을 들 수 있고, 구체적으로는 벤질기, 1-페닐에틸기, 2-페닐에틸기 등의 페닐 C1-4 알킬기 등을 예시할 수 있다.
지환식 탄화수소기로서는, 예를 들면 시클로펜틸기, 시클로헥실 등의 탄소수 3∼8의 시클로알킬기 등을 들 수 있다.
방향족 탄화수소기로서는, 예를 들면 아릴기 등을 들 수 있다. 아릴기로서는, 구체적으로는 페닐기, 트릴기 등을 예시할 수 있다.
이러한 보호기로 수산기가 보호된 다가 알코올로서는, 예를 들면 이하의 화합물을 들 수 있다.
수산기가 보호된 복소고리 화합물로서는, 보호된 수산기를 2∼6개 가지는 복소고리 화합물, 예를 들면, 하기 화학식 14
[식중, R은 지방족 탄화수소기, 지환식 탄화수소기 또는 방향족 탄화수소기를 나타낸다. n은 상기와 동일．]로 표시되는 피리딘, 하기 화학식 15
[식중, R 및 n은 상기와 동일．]로 표시되는 피리미딘, 하기 화학식 16
[식중, R 및 n은 상기와 동일．]로 표시되는 트리아진, 하기 화학식 17
[식중, R 및 n은 상기와 동일．]로 표시되는 트리아진, 하기 화학식 18
[식중, R 및 n은 상기와 동일．]로 표시되는 트리아진, 하기 화학식 19
[식중, R 및 n은 상기와 동일．]로 표시되는 화합물, 하기 화학식 20
[식중, R, m1 및 m2은 상기와 동일．]로 표시되는 플라본 등을 들 수 있다.
수산기가 보호된 복소고리 화합물의 구체적인 예로서는, 예를 들면, 2,3-디메톡시피리딘, 2,4-디메톡시피리딘, 2,5-디메톡시피리딘, 2,6-디메톡시피리딘, 3,4-디메톡시피리딘, 3,5-디메톡시피리딘, 2,4,6-트리메톡시피리딘, 2,3-디에톡시피리딘, 2,4-디에톡시피리딘, 2,5-디에톡시피리딘, 2,6-디에톡시피리딘, 3,4-디에톡시피리딘, 3,5-디에톡시피리딘, 2,4,6-트리에톡시피리딘, 2,3-디(t-부톡시)피리딘, 2,4-디(t-부톡시)피리딘, 2,5-디(t-부톡시)피리딘, 2,6-디(t-부톡시)피리딘, 3,4-디(t-부톡시)피리딘, 3,5-디(t-부톡시)피리딘, 2,4,6-트리(t-부톡시)피리딘, 2,3-디아릴옥시피리딘, 2,4-디아릴옥시피리딘, 2,5-디아릴옥시피리딘, 2,6-디아릴옥시피리딘, 3,4-디아릴옥시피리딘, 3,5-디아릴옥시피리딘, 2,4,6-트리아릴옥시피리딘, 2,4-디메톡시피리미딘, 2,5-디메톡시피리미딘, 3,4-디메톡시피리미딘, 3,5-디메톡시피리미딘, 2,4,5-트리메톡시피리미딘, 2,4,6-트리메톡시피리미딘, 4,5,6-트리메톡시피리미딘, 2,4-디에톡시피리미딘, 2,5-디에톡시피리미딘, 3,4-디에톡시피리미딘, 3,5-디에톡시피리미딘, 2,4,5-트리에톡시피리미딘, 2,4,6-트리에톡시피리미딘, 4,5,6-트리에톡시피리미딘, 2,4-디(t-부톡시)피리미딘, 2,5-디(t-부톡시)피리미딘, 3,4-디(t-부톡시)피리미딘, 3,5-디(t-부톡시)피리미딘, 2,4,5-트리(t-부톡시)피리미딘, 2,4,6-트리(t-부톡시)피리미딘, 4,5,6-트리(t-부톡시)피리미딘, 2,4-디아릴옥시피리미딘, 2,5-디아릴옥시피리미딘, 3,4-디아릴옥시피리미딘, 3,5-디아릴옥시피리미딘, 2,4,5-트리아릴옥시피리미딘, 2,4,6-트리아릴옥시피리미딘, 4,5,6-트리아릴옥시피리미딘, 4,5,6-트리메톡시트리아진, 4,5,6-트리에톡시트리아진, 4,5,6-트리(t-부톡시)트리아진, 4,5,6-트리아릴옥시트리아진, 3,5,6-트리메톡시트리아진, 3,5,6-트리에톡시트리아진, 3,5,6-트리(t-부톡시)트리아진, 3,5,6-트리아릴옥시트리아진, 2,4,6-트리메톡시트리아진, 2,4,6-트리에톡시트리아진, 2,4,6-트리(t-부톡시)트리아진, 2,4,6-트리아릴옥시트리아진, 트리-O-벤질-D-글루칼, 5,7-디메톡시플라본, 4',5-디메톡시플라본, 3',4',5-트리메톡시플라본, 4',5,7-트리메톡시플라본, 3',4',5,5'-테트라메톡시플라본, 3,4',5,7-테트라메톡시플라본, 3',4',5,5',7-펜타메톡시플라본, 5-히드록시-4'-메톡시플라본, 5-히드록시-3',4'-디메톡시플라본, 5-히드록시-3',4',5'-트리메톡시플라본등을 들 수 있다.
수산기가 보호된 지환식 탄화수소 화합물로서는, 보호된 수산기를 2∼6개 가지는 지환식 탄화수소 화합물, 예를 들면, 하기 화학식 21
[식중, R, m1 및 m2은 상기와 동일．]로 표시되는 스테로이드 화합물, 하기 화학식 22
[식중, R, m1 및 m2은 상기와 동일．]로 표시되는 스테로이드 화합물 등을 들수 있다.
수산기가 보호된 지환식 탄화수소 화합물의 구체적인 예로서는, 예를 들면, 3,16-디메톡시안드로스탄, 3,17-디메톡시안드로스탄, 3,16-디에톡시안드로스탄, 3,16,17-트리메톡시안드로스탄, 3,17-디메톡시에스트라디올, 3,17-디에톡시에스트라디올, 3,16,17-트리-O-메틸에리트리톨 등을 들 수 있다.
수산기가 보호된 단환식 방향족 탄화수소로서는, 보호된 수산기를 2∼9개 가지는 단환식 방향족 탄화수소, 예를 들면, 하기 화학식 23
[식중, R 및 n은 상기와 동일．]로 표시되는 벤젠, 하기 화학식 24
[식중, R, m1, m2 및 m3은 상기와 동일．]로 표시되는 카르비놀 등을 들 수 있다.
수산기가 보호된 단환식 방향족 탄화수소의 구체적 예로서는, 예를 들면, 1,2-디메톡시벤젠, 1,3-디메톡시벤젠, 1,4-디메톡시벤젠, 1,2-디에톡시벤젠, 1,3-디에톡시벤젠, 1,4-디에톡시벤젠, 1,2-디(t-부톡시)벤젠, 1,3-디(t-부톡시)벤젠, 1,4-디(t-부톡시)벤젠, 1,2-디아릴옥시벤젠, 1,3-디아릴옥시벤젠, 1,4-디아릴옥시벤젠, 1,2,3-트리메톡시벤젠, 1,2,4-트리메톡시벤젠, 1,3,5-트리메톡시벤젠, 1,2,3-트리에톡시벤젠, 1,2,4-트리에톡시벤젠, 1,3,5-트리에톡시벤젠, 1,2,3-트리(t-부톡시)벤젠, 1,2,4-트리(t-부톡시)벤젠, 1,3,5-트리(t-부톡시)벤젠, 1,2,3-트리아릴옥시벤젠, 1,2,4-트리아릴옥시벤젠, 1,3,5-트리아릴옥시벤젠, 디페닐에테르, 2,2',4,4',4"-펜타메톡시트리페닐카르비놀 등을 들 수 있다.
2개 이상의 수산기를 가지는 축합 다환식 방향족 탄화수소로서는, 보호된 수산기를 2∼9개 가지는 축합 다환식 방향족 탄화수소, 예를 들면, 하기 화학식 25
[식중, R 및 n은 상기와 동일．]로 표시되는 나프탈렌, 하기 화학식 26
[식중, R, m1, m2 및 m3은 상기와 동일．]로 표시되는 트리페닐렌 등을 들 수 있다.
수산기가 보호된 축합 다환식 방향족 탄화수소의 구체적 예로서는, 예를 들면, 1,2-디메톡시나프탈렌, 1,3-디메톡시나프탈렌, 1,4-디메톡시나프탈렌, 1,5-디메톡시나프탈렌, 1,6-디메톡시나프탈렌, 1,7-디메톡시나프탈렌, 1,8-디메톡시나프탈렌, 2,3-디메톡시나프탈렌, 2,6-디메톡시나프탈렌, 2,7-디메톡시나프탈렌, 1,2-디에톡시나프탈렌, 1,3-디에톡시나프탈렌, 1,4-디에톡시나프탈렌, 1,5-디에톡시나프탈렌, 1,6-디에톡시나프탈렌, 1,7-디에톡시나프탈렌, 1,8-디에톡시나프탈렌, 2,3-디에톡시나프탈렌, 2,6-디에톡시나프탈렌, 2,7-디에톡시나프탈렌, 1,2-디(t-부톡시)나프탈렌, 1,3-디(t-부톡시)나프탈렌, 1,4-디(t-부톡시)나프탈렌, 1,5-디(t-부톡시)나프탈렌, 1,6-디(t-부톡시)나프탈렌, 1,7-디(t-부톡시)나프탈렌, 1,8-디(t-부톡시)나프탈렌, 2,3-디(t-부톡시)나프탈렌, 2,6-디(t-부톡시)나프탈렌, 2,7-디(t-부톡시)나프탈렌, 1,2-디아릴옥시나프탈렌, 1,3-디아릴옥시나프탈렌, 1,4-디아릴옥시나프탈렌, 1,5-디아릴옥시나프탈렌, 1,6-디아릴옥시나프탈렌, 1,7-디아릴옥시나프탈렌, 1,8-디아릴옥시나프탈렌, 2,3-디아릴옥시나프탈렌, 2,6-디아릴옥시나프탈렌, 2,7-디아릴옥시나프탈렌, 2,3,6,7,10,11-헥사메톡시트리페닐렌 등을 들 수 있다.
pKa가 -8∼3인 산 또는 염기성 화합물
본 발명에 있어서는, 반응계에 25℃에 있어서의 산해리지수 pKa가 -8∼3인 산 또는 염기성 화합물을 존재시킨다. 상기의 산 또는 염기성 화합물을 반응계내에 존재시킴으로써, 보호기의 제거가 한층 원활하게 진행되고, 목적물의 수율을 더욱 향상시킬 수 있다.
산으로서는 산해리지수가 상기 규정의 범위에 있는 것이면 공지의 것을 사용할 수 있고, 예를 들면, 염산, 질산, 황산, 인산 등의 광산(mineral acid), 트리플루오로초산, 모노클로로초산, 메탄술폰산, 트리플루오로 메탄술폰산 등의 유기산 등을 들 수 있다. 산해리 지수가 상기 규정의 범위를 벗어나는 산, 예를 들면 산해리 지수가 4.75인 초산으로는, 본 발명의 목적을 달성할 수 없다. 바람직한 산은 염산이다. 또한, 상기 트리플루오로 초산, 메탄술폰산 등의 유기산은, 후술하는 유기 용매로서 겸용할 수도 있다.
또한, 염기성 화합물로서는 공지의 것을 사용할 수 있고, 예를 들면, 수산화 나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속수산화물, 수산화 칼슘 등의 알칼리토류 금속 수산화물, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등의 유기아민, 칼륨 tert-부톡시드 등의 알칼리 금속 알콕시드 등을 들 수 있다. 바람직한 염기성 화합물은, 수산화 나트륨이다.
상기 산은, 1종을 단독으로 사용할 수 있고 또는 2종 이상을 병용할 수 있다. 또한 염기성 화합물도, 1종을 단독으로 사용할 수 있고 또는 2종 이상을 병용할 수 있다.
산 또는 염기성 화합물의 사용량은, 특별히 한정되지 않고, 원료 화합물의 종류, 반응 용매의 종류 및 사용량, 산 및 염기성 화합물의 종류, 반응 조건(마이크로파의 주파수 및 출력, 반응 온도, 반응 시간 등) 등의 각종 조건에 따라서 넓은 범위에서 적절히 선택할 수 있지만, 통상 다가 알코올 화합물 중의 보호기에 대하여, 0.5∼10당량 정도, 바람직하게는 1∼3당량 정도로 하면 좋다.
탈보호 반응
본 발명에 있어서는, 수산기가 보호된 다가 알코올 화합물에서 보호기를 제외시키는 반응(가수분해)는, 통상, 수중에서 또는 함수 유기 용매 중에서 실시된다. 함수 유기 용매는, 물과 유기 용매의 혼합 용매를 말하며, 균일계이라도 좋고, 2상계이라도 좋다. 함수 유기 용매를 사용하는 경우, 물과 유기 용매와의 사용 비율은 특별히 제한되지 않고, 원료 화합물의 종류 및 량, 유기 용매의 종류, 산 및 염기성 화합물의 종류 및 사용량, 반응 조건(마이크로파의 주파수 및 출력, 반응 온도, 반응 시간 등) 등의 각종 조건에 따라서 넓은 범위에서 적절히 선택할 수 있지만, 탈보호되는 다가 알코올 화합물중의 보호된 수산기의 모두가 가수분해되도록, 즉 물의 양이 상기 수산기의 총몰수 이상이 되도록, 물과 유기 용매를 혼합하여 사용하는 것이 좋다. 물과 유기 용매의 사용 비율은, 구체적으로는 전자:후자=1:100∼100:1의 범위가 바람직하고, 전자:후자=1:10∼10:1의 범위가 더욱 바람직하다.
물과 병용할 수 있는 유기 용매로서는, 반응에 악영향을 주지 않는 것이면 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면, 개미산, 초산, 트리플루오로초산, 메탄술폰산 등의 유기산, 에탄올, 이소프로필알코올, 에틸렌글리콜 등의 알코올류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 환상 에테르류, 펜탄, 헥산, 시클로헥산 등의 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소류 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독 또는 2종 이상의 혼합으로도 사용할 수 있다.
반응 용매(물 또는 함수 유기 용매)의 사용량은 특별히 한정되지 않고, 원료 화합물의 종류, 반응 용매의 종류, 산 및 염기성 화합물의 종류 및 사용량, 반응 조건(마이크로파의 주파수 및 출력, 반응 온도, 반응 시간 등) 등의 각종 조건에 따라서 넓은 범위에서 적절히 선택할 수 있지만, 통상 원료 화합물 1kg당 1∼10리터 정도, 바람직하게는 5∼50리터 정도로 하는 것이 좋다.
본 발명에 있어서는, 반응계에 조사하는 마이크로파의 주파수는, 통상 915 MHz∼28 GHz의 범위로 하면 좋지만, 915MHz∼5.8GHz의 범위로 하는 것이 바람직하고, 2.45GHz로 하는 것이 가장 바람직하다.
또한, 마이크로파의 출력은 특별히 제한되지 않고, 원료 화합물의 종류 및 사용량, 반응 용매의 종류 및 사용량, 산 및 염기성 화합물의 종류 및 사용량, 반응 조건(마이크로파의 주파수, 반응 온도, 반응 시간 등) 등의 각종 조건에 따라서 넓은 범위에서 적절히 선택할 수 있지만, 통상 200∼1600W, 바람직하게는 400∼1200W로 하면 좋다. 마이크로파의 조사는 연속적으로 행해도 좋고, 또는 간헐적으로 행해도 좋다. 마이크로파를 조사하고 있는 시간은, 마이크로파의 주파수, 출력 등에 따라 다르고 일률적으로는 말할 수 없지만, 통상 30초∼3시간 정도로 좋다.
본 반응은, 교반하 또는 무교반하에서, 통상 0℃∼200℃정도, 바람직하게는 60℃∼160℃정도의 온도하에서 행해지고, 원료 화합물의 종류 및 양, 마이크로파의 출력, 반응 온도 등에도 의하지만, 통상 1분간∼3시간 정도로 종료한다. 또한, 본 발명의 반응은, 상압하에서도 행할 수 있다. 상압하에서의 반응은, 사용하는 용매의 환류 온도 이상으로 온도를 올릴 수 없기 때문에, 반응 시간을 단시간에 완결하기 위해서, 가압하에서 본 발명의 반응을 행하는 것이 바람직하다. 반응 압력이 너무 높아지면, 원료 화합물 및 목적 화합물의 분해가 발생할 우려가 있기 때문에, 반응 압력은 통상 0.1∼3 MPa, 바람직하게는 0.2∼1 MPa로 하는 것이 좋다.
본 발명의 방법에 의해 수득하는 다가 알코올 화합물은, 일반적인 정제 수단에 의해서, 반응계에서 용이하게 단리 정제할 수 있다.
본 발명의 방법에 의하면, 목적으로 하는 다가 알코올 화합물의 분해 등의 부반응을 일으키지 않고, 단시간에 모든 수산기의 보호기를 다가 알코올 화합물로부터 탈리할 수 있다.
본 발명의 방법에 따르면, 의약 중간체나 수지 원료로서 유용한 히드록시 복소고리 화합물을 비롯하여, 히드록시 방향족 화합물 및 스테로이드 화합물을, 단시간내에 고순도, 고수율로 수득할 수 있다.
본 발명의 방법은, 비싸고 특수한 시약을 사용할 필요가 없고, 또한 폐액 처리의 걱정이 없는 제조 방법이다.
본 발명의 방법에 의하면, 수산기가 보호된 다가 알코올 화합물로부터 목적으로 하는 다가 알코올을 공업적으로 유리하게 제조할 수 있다.
본 발명의 방법은, 목적으로 하는 다가 알코올이 수용성 다가 알코올인 경우에도 적용 가능하다.
다음에 실시예 및 비교예를 들어, 본 발명을 구체적으로 설명한다.
실시예 1
50cc의 유리실드 관(管) 내에 2,6-디메톡시피리딘 0.751g, 35% 염산 18ml 및 초산 18ml을 넣고, 출력 제어 및 온도 제어가 가능한 오븐형 마이크로파 조사 장치 내에서, 주파수 2.45GHz의 마이크로파를 출력 400W로 연속 조사하고, 140℃ 및 0.51MPa로 10분간 가열 가압 반응시켰다. 반응 혼합물을 액체 크로마토그래피로 분석한 결과, 원료의 2,6-디메톡시피리딘의 잔존율은 0.2%, 목적물인 2,6-디히드록시피리딘의 수율은 98.7%였다.
이 반응 혼합물에 물 20ml을 첨가하고, 10% 수산화 나트륨 수용액으로 pH8∼9로 조정한 후, 초산에틸 50ml로 2회 추출했다. 추출액을 무수황산 마그네슘상에서 건조한 후, 감압하에 농축하고, 수득한 잔사(殘渣)를 소량의 에테르를 첨가하여 결정화시키고, 이것을 여과 획득하여, 목적물인 2,6-디히드록시피리딘을 0.558 g(수율: 96%, 순도: 99%) 수득했다.
1H-NMR(DMSO) δppm: 3.4(brs, 2H), 5.7(d, 1H), 7.3(dd, 2H)
EI-MS: M+=111
실시예 2
마이크로파 조사 장치내에서의 가열 가압 반응을, 주파수 2.45 GHz의 마이크로파를 출력 1000W로 0.3초간 조사, 0.7초간 쉬는 페이스로 단속 조사하고, 120℃ 및 0.31 MPa로 3분간 행한 것 이외는, 실시예 1과 같은 방법으로 처리했다. 반응 혼합물을 액체 크로마토그래피로 분석한 결과, 출발물질인 2,6-디메톡시피리딘의 잔존율은 1.3%, 목적물인 2,6-디히드록시피리딘의 수율은 99.0%였다.
이 혼합물을 실시예 1과 같은 방법으로 처리하여, 목적물인 2,6-디히드록시피리딘를 0.564g(수율: 97%, 순도: 99%)를 수득했다. 수득한 2,6-디히드록시피리딘의 1H-NMR 및 EI-MS는, 실시예 1에서 수득한 2,6-디히드록시피리딘의 그것들과 일치했다.
비교예 1
50cc의 가지형 플라스크에 2,6-디메톡시피리딘 0.751 g, 35% 염산 18 ml 및 초산 18 ml을 넣고, 140℃의 오일배스에 담궈 1시간 교반 환류했다. 반응 혼합물을 액체 크로마토그래피로 분석한 결과, 2,6-디히드록시피리딘을 수율 28.8%로 수득하였고, 출발물질인 2,6-디메톡시피리딘이 51.2% 잔존하고 있음을 알았다.
비교예 2
250cc의 유리 실드 관에 2,6-디메톡시피리딘 0.751 g, 35% 염산 18 ml 및 초산 18 ml을 넣고, 140℃의 오일 배스에 담궈 140℃ 및 0.51 MPa로 1시간 가열 가압 반응했다. 반응 혼합물을 액체 크로마토그래피로 분석한 결과, 2,6-디히드록시피리딘의 수율은 11.3%, 출발물질인 2,6-디메톡시피리딘의 잔존율은 13.4%였다.
실시예 3
2,6-디메톡시피리딘 0.751g대신에 2,7-디메톡시나프탈렌 0.8304g을 사용하고, 가열 가압 반응 시간을 2분으로 한 것 이외는, 실시예 1과 같이 반응하여, 수득한 반응 혼합물을 액체 크로마토그래피로 분석한 결과, 목적물인 2,7-디히드록시나프탈렌의 수율은 99.8%, 원료인 2,7-디메톡시나프탈렌의 잔존율은 0.0%였다.
실시예 4
50 cc의 유리 실드 관에 2,7-디메톡시나프탈렌 0.8304g, 1M 수산화 나트륨수용액 18ml 및 메틸에틸케톤 18 ml을 넣고, 출력 제어 및 온도 제어 가능한 오븐형 마이크로파 조사 장치 내에서, 주파수 2.45 GHz의 마이크로파를 출력 400W로 연속 조사하고, 120℃ 및 0.62 MPa로 20분간 가열 가압 반응했다. 반응 혼합물을 액체 크로마토그래피로 분석한 결과, 목적물인 2,7-디히드록시나프탈렌의 수율은 88.9%, 원료인 2,7-디메톡시나프탈렌의 잔존율은 5.9%였다.
이 혼합물을 실시예 1과 같은 방법으로 처리하여, 목적물인 2,7-디히드록시나프탈렌을, 99%의 순도, 87%의 수율로 수득했다.
실시예 5
50 cc의 유리 실드 관에 2,7-디메톡시나프탈렌 0.8304g, 35% 염산 1.2 ml(메톡시기에 대해 당량) 및 초산 18 ml을 넣고, 출력 제어 및 온도 제어 가능한 오븐형 마이크로파 조사 장치내에서, 주파수 2.45 GHz의 마이크로파를 출력 400W로 연속 조사하고, 140℃ 및 0.51 MPa로 2분간 가열 가압 반응했다. 반응 혼합물을 액체 크로마토그래피로 분석한 결과, 목적물인 2,7-디히드록시나프탈렌의 수율은 94.4%, 원료인 2,7-디메톡시나프탈렌의 잔존율은 0.0%였다.
이 혼합물을 실시예 1와 같이 처리하여, 목적물인 2,7-디히드록시나프탈렌을, 99%의 순도, 93%의 수율로 수득했다.
비교예 3
2,6-디메톡시피리딘 0.751 g 대신에 2,7-디메톡시나프탈렌 0.8304g을 사용한 것 이외는, 비교예 1와 같이 반응시켜, 수득한 반응 혼합물을 액체 크로마토그래피로 분석한 결과, 목적물인 2,7-디히드록시나프탈렌의 수율은 74.7%, 원료인 2,7-디메톡시나프탈렌의 잔존율은 0.0%였다.
비교예 4
2,6-디메톡시피리딘 0.751g 대신에 2,7-디메톡시나프탈렌 0.8304g을 사용한 것 이외는, 비교예 2와 같이 반응시켜, 수득한 반응 혼합물을 액체 크로마토그래피로 분석한 결과, 목적물인 2,7-디히드록시나프탈렌의 수율은 81.2%, 원료인 2,7-디메톡시나프탈렌의 잔존율은 0.0%였다.
실시예 6
50 cc의 유리 실드 관중에 2,3,6,7,10,11-헥사메톡시트리페닐렌 3.6g, 35% 염산 20 ml 및 초산 20 ml을 넣고, 출력 제어 및 온도 제어 가능한 오븐형 마이크로파 조사 장치내에서, 주파수 2.45 GHz의 마이크로파를 출력 800W로 연속 조사하고, 140℃ 및 0.51 MPa로 2시간 가열 가압 반응시켰다. 반응 혼합물을 액체 크로마토그래피로 분석한 결과, 목적물인 2,3,6,7,10,11-헥사히드록시트리페닐렌 수율은 90.8%, 원료인 2,3,6,7,10,11-헥사메톡시트리페닐렌의 잔존율은 0.0%였다.
100 ml의 얼음물에 이 혼합물을 부어, 목적물인 2,3,6,7,10,11-헥사히드록시트리페닐렌을 결정으로서 수득할 수 있었다(순도: 99%, 수율: 90%).
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:7.605(brs, 6H),9.292(brs, 6H)
13C-NMR(DMSO-d6) δ ppm:139.86, 153.96, 177.46
실시예 7
50 cc의 유리 실드 관에 2,3,6,7,10,11-헥사메톡시트리페닐렌 3.6g, 35% 염산 20 ml 및 초산 20 ml을 넣고, 출력 제어 및 온도 제어 가능한 오븐형 마이크로파 조사 장치내에서, 주파수 2.45 GHz의 마이크로파를 출력 1200 W로 0.5초간 조사, 0.5초간 쉬는 페이스로 단속 조사하고, 140℃ 및 0.51 MPa로 2시간 가열 가압 반응했다. 반응 혼합물을 액체 크로마토그래피로 분석한 결과, 목적물인 2,3,6,7,10,11-헥사히드록시트리페닐렌 수율은 92.3%, 원료인 2,3,6,7,10,11-헥사메톡시트리페닐렌의 잔존율은 0.0%였다.
100 ml의 얼음물에 이 혼합물을 부어, 목적물인 2,3,6,7,10,11-헥사히드록시트리페닐렌을 결정으로서 수득할 수 있었다(순도: 99%, 수율: 92%).
수득한 2,3,6,7,10,11-헥사히드록시트리페닐렌 1H-NMR 및 13C-NMR는, 실시예6에서 수득한 2,3,6,7,10,11-헥사히드록시트리페닐렌의 그것들과 일치했다.
비교예 5
50 cc의 가지형 플라스크에 2,3,6,7,10,11-헥사메톡시트리페닐렌 3.6 g, 35% 염산 20 ml 및 초산 20 ml을 넣고, 140℃의 오일 배스에 담궈, 교반하에 36시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 액체 크로마토그래피로 분석한 결과, 원료인 2,3,6,7,10,11-헥사메톡시트리페닐렌의 잔존율이 100%이며, 목적하는 2,3,6,7,10,11-헥사히드록시트리페닐렌은 수득할 수 없었다.
비교예 6
50cc의 유리 실드 관에 2,3,6,7,10,11-헥사메톡시트리페닐렌 3.6g, 35% 염산 20ml 및 초산 20ml을 넣고, 140℃ 및 0.51 MPa로 2시간 가열 가압 반응시켰다. 반응 혼합물을 액체 크로마토그래피로 분석한 결과, 원료인 2,3,6,7,10,11-헥사메톡시트리페닐렌의 잔존율이 100%이며, 목적하는 2,3,6,7,10,11-헥사히드록시트리페닐렌은 수득할 수 없었다.
실시예 8
50cc의 유리 실드 관에 3,17-디메톡시에스트라디올 3.0 g, 35% 염산 20 ml 및 초산 20 ml을 넣고, 출력 제어 및 온도 제어 가능한 오븐형 마이크로파 조사장치 내에서, 주파수 2.45GHz의 마이크로파를 출력 400W로 연속 조사하고, 120℃ 및 0.62 MPa로 5분간 가열 가압 반응시켰다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 염화메틸렌으로 추출하여, 무수황산마그네슘으로 건조후, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 행하여, 에스트라디올을 2.7g(순도: 99%, 수율: 79.7%) 수득했다.
실시예 9
표 1에 기재한 수산기가 보호된 다가 알코올 화합물 5밀리몰을, 표 1에 기재된 반응 조건(반응 온도는 140℃로 통일했다)으로 탈보호하고, 다가 알코올 화합물을 제조했다. 상기 다가 알코올 화합물의 수율을 목적물 수율로써 표 1에 병기한다.
또한, 목적물 수율은, 액체 크로마토그래피에 의한 목적물 표준품과의 면적비에 의해 구했다.
No. 보호된 다가 알코올 화합물 반 응 조 건 목적물수율(%)
산 및 용매(ml/ml) 압력(MPa) 마이크로파 조사 조건 시간(분)
1 1,2,3-트리메톡시 벤젠 35%염산/초산(15/15) 0.62 800W연 속 10 95.5
2 2,7-디메톡시 나프탈렌 10%질산/초산(15/15) 0.59 상 동 10 93.9
3 상 동 10%황산/초산(15/15) 0.57 상 동 10 88.3
4 상 동 메탄술포산/초산(15/15) 0.67 상 동 40 86.2
5 상 동 트리플루오르초산/초산(15/15) 0.73 상 동 40 80.0
6 상 동 50%인산/초산(15/15) 0.58 상 동 40 80.1
7 상 동 35%염산/초산(15/15) 0.62 상 동 2 100
8 2,6-디-tert-부톡시피리딘 35%염산/초산(15/15) 0.62 400W연 속 5 99.7
9 2,4,6-트리메톡시 피리딘 35%염산/초산(15/15) 0.62 상 동 10 93.5
10 2,4,6-트리아릴옥시피리딘 35%염산/초산(15/15) 0.62 상 동 10 99.0
11 트리-O-벤질-D-글루칼 35%염산/초산(15/15) 0.62 상 동 10 85.0
12 2,3,6,7,10,11-헥사메톡시트리페닐렌 35%염산/디클로로에탄(15/15) 0.95 800W연 속 120 80.0
13 상 동 35%염산/톨루엔(15/15) 0.65 상 동 120 89.8
14 상 동 35%염산/디옥산(15/15) 0.55 상 동 120 90.0
본 발명의 방법에 따르면, 의약 중간체나 수지 원료로서 유용한 히드록시 복소고리 화합물을 비롯하여, 히드록시 방향족 화합물 및 스테로이드 화합물을, 단시간내에 고순도, 고수율로 수득할 수 있다.
본 발명의 방법은, 비싸고 특수한 시약을 사용할 필요가 없고, 또한 폐액 처리의 걱정이 없는 제조 방법이다.
본 발명의 방법에 의하면, 수산기가 보호된 다가 알코올 화합물로부터 목적으로 하는 다가 알코올을 공업적으로 유리하게 제조할 수 있다.
본 발명의 방법은, 목적으로 하는 다가 알코올이 수용성 다가 알코올인 경우에도 적용 가능하다.

Claims (11)

  1. 수산기가 보호된 다가 알코올 화합물에, 25℃에 있어서의 산 해리 지수(pKa)가 -8 내지 3인 산의 존재하에, 마이크로파를 조사함으로써, 상기 알코올 화합물의 수산기의 보호기를 제거하는 다가 알코올 화합물의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    목적으로 하는 다가 알코올 화합물이, 2개 이상의 수산기를 가지는 복소 고리 화합물, 2개 이상의 수산기를 가지는 지환식 탄화수소 화합물, 2개 이상의 수산기를 가지는 단환식 방향족 탄화수소, 또는 2개 이상의 수산기를 가지는 축합 다환식 방향족 탄화수소인
    방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    수산기의 보호기가 지방족 탄화수소기, 지환식 탄화수소기 및 방향족 탄화수소기 중에서 선택되는 적어도 1종인
    방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 지방족 탄화수소기가 저급 알킬기, 저급 알케닐기 및 아릴알킬기로 이루어진 그룹에서 선택되는 적어도 1종인
    방법.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 25℃에 있어서의 산해리 지수(pKa)가 -8∼3인 산이
    염산, 질산, 황산, 인산, 트리플루오로초산, 모노클로로초산, 메탄술폰산 및 트리플루오로 메탄술폰산으로 이루어진 그룹에서 선택되는 적어도 1종인
    방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 25℃에 있어서의 산해리 지수 pKa가 -8∼3인 산이 염산인
    방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 마이크로파의 주파수가 915 MHz∼28 GHz인
    방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 마이크로파의 주파수가 915 MHz∼5.8 GHz인
    방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 마이크로파의 출력이 200∼1600 W인
    방법.
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