KR100495442B1 - N-아실라이소포스파티딜콜린 화합물을 포함하는 골대사성질환 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents
N-아실라이소포스파티딜콜린 화합물을 포함하는 골대사성질환 치료용 약제학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 약제학적 유효량의 하기 화학식 1로 표시되는 N-아실라이소포스파티딜콜린 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하여 골대사성 질환의 치료 및 예방에 유용한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기식에서, R은 탄소수 14 내지 20의 포화 또는 불포화 지방산을 나타내고, R'는 메톡시카보닐 또는 하이드록시메틸을 나타낸다. 또한, 본 발명은 아미노산 세린으로부터 상기 화학식 1의 N-아실라이소포스파티딜콜린 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Description
뼈는 골세포 (osteocyte), 파골세포 (osteoclast), 조골세포 (osteoblast)와 같은 뼈세포(bone cell), 수산화인회석 (hydroxyapatite crystal), 교원질 섬유 (collagenous fibers), 글리코스아미노글리칸 (glycosaminoglycans)과 같은 뼈 기질 (bone matrix) 및 골수의 공동 (bone marrow cavity), 혈관 (vascular canals), 소관 (canaliculi), 골소강 (lacunae)과 같은 공간으로 구성되어 있다 (Stavros C. M., Endocrine Reveiws, 21(2), 115-137 (2000)). 뼈는 몸을 기계적으로 지지하고, 중요장기를 보호하며, 조혈작용 (hemopoeisis)에 필요한 미세 환경을 제공하고, 칼슘 및 여러 미네랄을 저장하는 역할을 한다.
뼈의 성장, 발달 및 유지는 일생을 거쳐 연속적으로 일어난다. 노화된 뼈는 파괴되고 이를 대신하여 새로운 뼈가 재형성 (regeneration)된다. 이러한 교체 (turnover)는 파골세포와 조골세포로 구성된 BMU (Basic Multicellular Units)에서 주로 일어나는데, 이 과정은 성장과 스트레스로 인한 뼈의 미세한 손상을 회복시키고 뼈의 기능을 유지하게 하는 역할을 한다. 노화된 뼈의 파괴 또는 흡수는 파골세포가 그 일을 수행한다. 반면, 새로운 뼈의 형성은 조골세포가 담당한다. 파골세포는 뼈의 표면에 부착하여 산과 분해효소를 분비함으로서 뼈를 구성하는 인회석 결정 및 교원질과 같은 뼈 기질 (bone matrix)을 제거하여 뼈를 파괴하고, 조골세포는 뼈 기질을 합성하여 분비하고 칼슘과 인의 농도를 조절하여 골격을 형성한다 (Stavros C. M., Endocrine Reviews, 21(2), 115-137 (2000)).
골 대사성 질환은 생체 내에서 파골세포와 조골세포의 평형이 깨짐으로써 발생한다. 골 대사성 질환의 대표적인 예로는 골다공증을 들 수 있다. 골다공증은 파골세포의 활성이 조골세포에 비해 증가함으로써 총골량 (total bone mass)이 감소하는 증상을 말한다. 골다공증이 발생하면 피질뼈 (cortical bone)의 폭이 감소되고 골수의 공동 (cavity)이 확대되며 망상조직 골주가 낮아져서 뼈가 계속해서 다공질로 된다. 골다공증이 진전됨에 따라 뼈의 물리적 강도가 저하되어 요통과 관절통이 유발되고, 약간의 충격에도 뼈가 쉽게 부서진다. 골 대사성 질환은 이외에도 유방암, 전립선암 등의 종양이 뼈로 전이된 뼈전이암 병소, 원발성 (primary)으로 뼈에 생성된 종양 (예, 다발성 골수종), 류마티스성 또는 퇴행성 관절염, 치주질환을 야기하는 세균에 의해 발생하여 치조골의 파괴가 일어난 치주질환, 치과용 임프란트를 식립한 후에 야기된 염증성 치조골 흡수 질환, 정형외과 영역에서 뼈를 고정하기 위하여 식립된 임프란트에 의해 야기된 염증성 뼈 흡수 질환, 각종 유전적인 소인에 의해 발생하는 파게트 질병 (Paget's disease) 등이 있다.
골수종은 심한 통증을 동반하면서 뼈가 쉽게 골절이 되는 질환으로 종양세포가 파골세포의 활성을 증진시켜 발생한다. 유방암이나 전립선암은 쉽게 뼈로 전이되어 역시 파골세포의 활성을 증진시켜 뼈를 파괴시킨다. 류마티스성 관절염이나 퇴행성 관절염이 있는 경우에도 면역반응에 의해 생성된 종양괴사인자 (tumor necrosis factor, TNF), 인터루킨-1, 인터루킨-6 등이 관절강에 존재하는 파골세포의 활성을 증진시켜 관절 부위에 국소적인 뼈의 파괴가 일어난다. 치주질환을 일으키는 세균이 감염되어 염증을 일으키면 면역반응의 결과, TNF, 인터루킨-1, 인터루킨-6 등 염증성 싸이토카인이 만들어지고 이들이 파골세포의 분화를 촉진시켜 치아를 지지하고 있는 치조골을 파괴하게 된다.
최근에 골다공증을 비롯한 이러한 골대사성 질환의 치료를 위한 분자생물학적 연구가 활발하게 이루어지면서 골형성 촉진 인자와 파골 억제 인자가 개발되었다. 골형성 촉진 인자로는 불소제재, 부갑상선 호르몬, 티지에프-베타 (TGF-β), 골형성 단백질 (bone morphogenetic protein), 인슐린유사 성장호르몬 (insulin like growth factor) 등이 있다. 파골 억제 인자로는 에스트로겐, 칼시토닌, 비타민 D와 그의 유사체 (Vitamin D analogues), 비스포스포네이트 (bisphosphonate) 등이 알려져 있다 (Jardine et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 31, 211 (1996)).
지금까지 여러 물질이 골다공증 치료제로 개발되었다. 그 중 골다공증 치료제로 가장 많이 사용되는 에스트로겐은 그 실제적인 효능이 아직 검증되지 않은 상태이며 생애 동안 계속 복용해야하는 단점이 있고 또한, 장기간 투여하는 경우 유방암이나 자궁암이 증가하는 부작용이 있다. 알렌드로네이트 (alrendronate)도 그 효능이 명확하지 않고 소화관에서의 흡수가 더디며 위장과 식도점막에 염증을 유발하는 문제가 있다. 칼슘제제는 부작용이 적으면서도 효과가 우수한 것으로 알려져 있지만 치료제라기보다는 예방제에 해당한다. 그 외에 칼시토닌과 같은 비타민 D 제제가 알려져 있으나 아직 효능 및 부작용에 대한 연구가 충분히 되어있지 않은 상태이다.
이에, 부작용이 적고 효과가 우수한 새로운 대사성 골 질환 치료제가 요구되고 있다.
본 발명은 약제학적 유효량의 하기 화학식 1로 표시되는 N-아실라이소포스파티딜콜린 (N-Acylated lysophosphatidylcholine) 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하여 골대사성 질환의 치료 및 예방에 유용한 약제학적 조성물을 제공한다:
상기식에서,
R은 탄소수 14 내지 20의 포화 또는 불포화 지방산을 나타내고,
R'는 메톡시카보닐 또는 하이드록시메틸을 나타낸다.
다른 관점으로서, 본 발명은 아미노산 세린으로부터 상기 화학식 1의 N-아실라이소포스파티딜콜린 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
파골세포 전구체 (osteoclast progenitor)는 골수에서 기원하는 단핵세포/대식세포 (monocyte/macrophage) 계통의 조혈세포 (hematopoietic cell)이다. 파골세포 전구체는 골수에서 생성되는 성장인자와 싸이토카인에 의해 파골세포로 분화 및 발달된다 (Roodman G. D., Endocr. Rev., 17, 308-332 (1996)). 파골세포는 뼈를 파괴 또는 흡수하는 역할을 한다.
파골세포를 분화하는데 필요한 파골세포 분화인자 (Osteoclast Differentiation Factor: ODF)가 최근에 클로닝되었다. 파골세포 분화인자는 세포막에 결합된 종양괴사인자 (Tumor Necrosis Factor, TNF) 리간드족의 일원이다. 유전공학적으로 만들어진 수용성 ODF는 대식세포 콜로니 자극 인자 (Macrophage Colony Stimulating Factor, M-CSF)의 존재 하에 조골세포나 기저세포 (stromal cells) 없이도 파골세포를 형성할 수 있음이 밝혀졌다. ODF는 다른 이름으로 TRANCE, OPGL 또는 RANKL이라고도 한다. ODF는 TNF 수용체의 일종으로 파골세포의 전구체 및 성숙한 파골세포에 존재하는 RANK에 결합하여 작용한다. 생쥐에서는 ODF의 발현이 뼈, 비장 흉선 (spleen thymus) 및 폐에 한정되어 있다. 배양된 조골세포에 있어서는 뼈의 재흡수 자극과 함께 ODF의 발현이 증가한다고 보고되었다 (Suda T. et. al., Endocr. Rev., 20, 345-357 (1999); Yasuda et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95(7), 3597-3604 (1998)).
파골세포 생성 억제인자 (osteoclastogenesis-inhibitory factor, OPG)는 오스테오프로토게린 (osteoprotogerin)이라고도 하는 데 파골세포의 생성 및 성숙한 파골세포의 활성을 억제하는 단백질이다. OPG는 TNF 수용체족의 분비 단백질로 세포에 결합한 ODF와 높은 친화도로 결합한다. 이 ODF와 OPG에 의해 뼈의 재생이 조절되고 있다.
성숙한 파골세포는 직경이 약 50 내지 100μm인 다핵세포이다. 형태학적으로는 주름진 표면을 가진 특성이 있으며 석회화된 뼈 기질을 흡수하는 기능을 한다 (Boskey A. L., J. Cell. Biochem. Suppl., 30-31, 83-91 (1998)). 성숙한 파골세포는 골기질의 표면에 부착하게 되며, 파골세포의 세포막과 골기질 사이의 실링 존 (sealing zone)내로 단백질 분해 효소와 산을 분비하며, 상기 단백질 분해효소와 산에 의해 뼈의 파괴가 일어난다.
본 발명에 따라 골대사성 질환의 치료 및 예방을 위한 활성 성분으로 사용되는 화학식 1의 N-아실라이소포스파티딜콜린 화합물은 하기 화학식 (1a)-(1d)로 표시되는 화합물을 포함한다:
(1a)
(1b)
(1c)
(1d)
상기식에서,
R은 탄소수 14 내지 20의 포화 또는 불포화 지방산을 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 에스테르화 반응, 아미드 결합 반응, 포스포콜린화 반응 및 환원 반응의 과정을 통해 제조할 수 있다. 구체적으로, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 세린을 메탄올 및 염산과 반응시켜 세린 메틸 에스테르 염산염을 생성하는 단계(에스테르화 반응);
(b) 생성된 세린 메틸 에스테르 염산염을 N-메틸 몰포린, 탄소수 14 내지 20의 포화 또는 불포화 지방산, 1-히드록시벤조트리아졸 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드와 반응시켜 N-아실-세린 메틸 에스테르를 생성하는 단계(아미드 결합 반응);
(c) 생성된 N-아실-세린 메틸 에스테르를 N-디이소프로필에틸아민 및 에틸렌클로로포스파이트와 반응시킨 후 이어서 트리메틸아민과 반응시켜 N-아실-O-포스포콜린-세린 메틸 에스테르를 수득한 단계(포스포콜린화 반응);
(d) 추가로 수득된 N-아실-O-포스포콜린-세린 메틸 에스테르를 리튬알루미늄히드리드와 반응시켜 N-아실-O-포스포콜린-세린 메틸하이드록시를 수득하는 단계(환원 반응).
R'가 하이드록시메틸인 본 발명의 화합물은 다른 방법으로서, 대한민국 특허공개 제2000-59468호에 기술된 바와 같이 아미노산 세린을 출발물질로 하여 하기 반응식에 도시된 바와 같이 에스테르화 반응, 아미드결합 반응, 포스포콜린화 반응 및 환원 반응의 과정을 통해 제조할 수 있다.
상기식에서, R은 탄소수 14 내지 20의 포화 또는 불포화 지방산을 나타낸다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 활성성분으로서 사용되는 화학식 1의 화합물에서 R로 표기된 지방산은 탄소수 14 내지 20의 불포화 지방산을 포함하며, 이들로 한정되는 것은 아니지만 C16:1, C18:1, C18:2, C20:4의 불포화 지방산을 예로 들 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 활성성분으로서 사용되는 화학식 1의 화합물에서 R로 표기된 지방산은 탄소수 14 내지 20의 포화 지방산을 포함하며, 대표적인 예로는 탄소수 17의 스테아르산을 들 수 있다. R이 스테아르산인 경우 화학식 1의 N-아실라이소포스파티딜콜린 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 화합물을 포함한다.
1) N-스테로일-O-포스포콜린-L-세린 메틸에스테르
(화합물 CHJ-0011)(C27H55N2O7P)
2) N-스테로일-O-포스포콜린-D-세린 메틸에스테르
(화합물 CHJ-0012)(C27H55N2O7P)
3) N-스테로일-O-포스포콜린-L-세린 메틸하이드록시
(화합물 CHJ-0013)(C26H55N2O6P)
4) N-스테로일-O-포스포콜린-D-세린 메틸하이드록시
(화합물 CHJ-0014)(C26H55N2O6P)
상기 예시적인 화합물 CHJ-0013 및 CHJ-0014는 상기된 바와 같이 대한민국 특허공개 제2000-59468호에 공지된 바와 같이 아미노산 세린을 출발물질로 하여 에스테르화 반응, 아미드결합 반응, 환원 반응 및 포스포콜린화 반응의 과정을 통해 제조할 수 있다. 다른 방도로서, 본 발명에 따른 화학식 1의 예시적인 화합물 CHJ-0011, CHJ-0012, CHJ-0013 및 CHJ-0014은 에스테르화 반응, 아미드 결합 반응, 포스포콜린화 반응 및 환원 반응의 과정을 통해 제조할 수 있다.
상기 본 발명의 방법에서 제조된 화학식 1의 화합물은 입체 이성체 D-형과 L-형의 혼합물을 포함하며, 화학식 1의 화합물은 본 발명의 방법에 따라 입체 선택적으로 합성할 수 있다. 예를 들면, 출발물질을 L-세린으로 하여 제조하는 경우 특정적으로 L-형의 최종 화합물, 예를 들면 화합물 CHJ-0011 및 화합물 CHJ-0013만을 합성하고, 출발물질을 D-세린으로 하여 제조하는 경우 특정적으로 D-형의 최종 화합물, 예를 들면 화합물 CHJ-0012 및 화합물 CHJ-0014만을 합성할 수 있다.
따라서, 추가의 관점으로서, 본 발명은 (a) L-세린을 메탄올 및 염산과 반응시켜 L-세린 메틸 에스테르 염산염을 생성하는 단계; (b) 생성된 L-세린 메틸 에스테르 염산염을 N-메틸 몰포린, 탄소수 14 내지 20의 포화 또는 불포화 지방산, 1-히드록시벤조트리아졸 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드와 반응시켜 N-아실-L-세린 메틸 에스테르를 생성하는 단계; (c) 생성된 N-아실-L-세린 메틸 에스테르를 N-디이소프로필에틸아민 및 에틸렌클로로포스파이와 반응시킨 후 이어서 트리메틸아민과 반응시켜 N-아실-O-포스포콜린-L-세린 메틸 에스테르를 수득한 단계; (d) 추가로 수득된 N-아실-O-포스포콜린-L-세린 메틸 에스테르를 리튬알루미늄히드리드와 반응시켜 N-아실-O-포스포콜린-L-세린 메틸하이드록시를 수득하는 단계를 포함함을 특징으로 하여 입체이성체 L-형의 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
다른 추가의 관점으로서, 본 발명은 (a) D-세린을 메탄올 및 염산과 반응시켜 D-세린 메틸 에스테르 염산염을 생성하는 단계; (b) 생성된 D-세린 메틸 에스테르 염산염을 N-메틸 몰포린, 탄소수 14 내지 20의 포화 또는 불포화 지방산, 1-히드록시벤조트리아졸 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드와 반응시켜 N-아실-D-세린 메틸 에스테르를 생성하는 단계; (c) 생성된 N-아실-D-세린 메틸 에스테르를 N-디이소프로필에틸아민 및 에틸렌클로로포스파이트와 반응시킨 후 이어서 트리메틸아민과 반응시켜 N-아실-O-포스포콜린-D-세린 메틸 에스테르를 수득한 단계; (d) 추가로 수득된 N-아실-O-포스포콜린-D-세린 메틸 에스테르를 리튬알루미늄히드리드와 반응시켜 N-아실-O-포스포콜린-D-세린 메틸하이드록시를 수득하는 단계를 포함함을 특징으로 하여 입체이성체 D-형의 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
한 양태로서, 본 발명은 (a) L-세린을 메탄올 및 염산과 반응시켜 L-세린 메틸 에스테르 염산염을 생성하는 단계; (b) 생성된 L-세린 메틸 에스테르 염산염을 N-메틸 몰포린, 스테아르산, 1-히드록시벤조트리아졸 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드와 반응시켜 N-스테로일-L-세린 메틸 에스테르를 생성하는 단계; (c) 생성된 N-스테로일-L-세린 메틸 에스테르를 N-디이소프로필에틸아민 및 에틸렌클로로포스파이트와 반응시킨 후 이어서 트리메틸아민과 반응시켜 N-스테로일-O-포스포콜린-L-세린 메틸 에스테르를 수득한 단계; (d) 추가로 수득된 N-스테로일-O-포스포콜린-L-세린 메틸 에스테르를 리튬알루미늄히드리드와 반응시켜 N-스테로일-O-포스포콜린-L-세린 메틸하이드록시를 수득하는 단계를 포함함을 특징으로 하여 입체이성체 L-형의 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
다른 양태로서, 본 발명은 (a) D-세린을 메탄올 및 염산과 반응시켜 D-세린 메틸 에스테르 염산염을 생성하는 단계; (b) 생성된 D-세린 메틸 에스테르 염산염을 N-메틸 몰포린, 스테아르산, 1-히드록시벤조트리아졸 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드와 반응시켜 N-스테로일-D-세린 메틸 에스테르를 생성하는 단계; (c) 생성된 N-스테로일-D-세린 메틸 에스테르를 N-디이소프로필에틸아민 및 에틸렌클로로포스파이트와 반응시킨 후 이어서 트리메틸아민과 반응시켜 N-스테로일-O-포스포콜린-D-세린 메틸 에스테르를 수득한 단계; (d) 추가로 수득된 N-스테로일-O-포스포콜린-D-세린 메틸 에스테르를 리튬알루미늄히드리드와 반응시켜 N-스테로일-O-포스포콜린-D-세린 메틸하이드록시를 수득하는 단계를 포함함을 특징으로 하여 입체이성체 D-형의 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 제조방법을 적용함에 있어서 구체적인 반응조건은 당업계에 관용화된 통상적인 기술을 이용할 수 있다.
아미노산을 메틸에스테르로 염산염으로 생성하는 전형적인 방법은 염산가스로 포화시킨 메탄올과 반응시켜 아미노기의 친핵성을 약화시킨 후 카르복실기를 선택적으로 메틸 에스테르화 하는 것이다. 따라서, L-세린을 염산가스로 포화시킨 메탄올과 상온에서 2시간 반응시키면 에테르/메탄올을 이용한 재결정 방법으로 간단하게 정제할 수 있다.
아미드 결합 반응은 카르복실기를 적절한 펩티드 결합 시약을 이용하여 활성화시키므로서 진행할 수 있다. 특히, L-세린 메틸 에스테르 염산염은 1차 아미노기에 해당하므로 다른 2차 아미노기에 비해 반응성이 매우 크다. 따라서, 비교적 저렴한 1,3-디시클로헥실카르보디이미드를 펩티드 결합시약으로 사용하여도 높은 수율로 합성할 수 있다. 이때, 라세미화 억제시약인 1-히드록시벤조트리아졸을 반응에 함께 사용하므로서 입체선택적으로 합성할 수 있다. 이 방법은 참고로 인용한 문헌 [Tetrahedron Lett. 1996, 37, 2083-2084.]에 개시되어 있다.
포스포콜린화 반응은 에틸렌클로로포스파이트-수용액상 트리메틸아민 연속반응으로 진행할 수 있다. 일반적으로 포스포릴레이션 단계는 에틸렌클로로포스파이트, 2-클로로-2-옥소-1,2,3-디옥사포스포란 혹은 2-브로모에틸디클로로포스파이트 등을 이용하여 도입할 수 있으나 위의 방법이 가장 효율적인 결과를 얻을 수 있었다. N-스테로일-L-세린 메틸 에스테르를 테트라히드로퓨란에 용해시키고 N-디이소프로필에틸아민과 에틸렌클로로포스파이트와 반응을 시킨다. 이후 브롬과 물을 첨가하고 형성된 화합물을 디클로로메탄/아세톤으로 재결정한다. 이것을 클로로포름/이소프로판올/아세토니트릴에 용해시킨 후 수용액상 트리메틸아민을 첨가하므로서 포스포콜린 부위를 완성할 수 있다. 이 방법은 참고로 인용한 문헌 [J. Org. Chem. 1998, 63, 2560-2563.]에 개시되어 있다. N-스테로일-O-포스포콜린-L-세린 메틸 에스테르의 메틸 에스터기를 히드록실기로 전환하는 환원반응은 일반적인 환원제, 리튬알루미늄히드리드로 제조할 수 있다. 이 방법은 참고로 인용한 문헌 [Tetrahedron Lett. 2001, 42, 5645-5649.]에 개시되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용되는 활성성분은 화학식 1의 화합물의 "약제학적으로 허용되는 염"을 포함한다. 이들 염은 물이나 유기 용매 또는 이들 두 용매의 혼합물중에서 적절한 염기 또는 산의 화학량론을 반응시켜 제조하는 것이다. 일반적으로, 본 발명에 따른 약제학적으로 허용되는 염으로는 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염 및 염기성 또는 산성 아미노산과의 염이 포함된다. 무기 염기와의 염은 예를 들면 나트륨 염 및 칼륨 염과 같은 알카리 금속 염, 칼슘 염 및 마그네슘 염과 같은 알카리 토금속 염, 알루미늄 염 및 암모늄 염이 포함된다. 유기 염기와의 염으로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 사이클로헥실아민, 디사이클로헥실아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민과의 염을 예로 들 수 있다. 무기 산과의 염의 예로는 염산, 붕산, 질산, 황산 및 인산과의 염을 들 수 있다. 유기 산과의 염을 예로 들면 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 석신산, 말산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 p-톨루엔설폰산과의 염이 포함된다. 염기성 아미노산과의 염은 예를 들면 아르기닌, 라이신 및 오르니틴이 포함된다. 산성 아미노산과의 염의 예로는 아스파트산 및 글루탐산과의 염을 들 수 있다. 본 발명의 염은 예컨대 이온 교환과 같은 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 적절한 염의 목록은 본원 명세서에서 그 전문을 참고로 인용한 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17thed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p1418]에 개시되어 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 골수세포와 조골세포의 상호배양 시스템 및 골수세포의 배양하에서 파골세포의 분화를 모두 용량별로 억제한다. 또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 뼈에서 분리한 파골세포 전구세포의 분화과정에 있어서 파골세포의 분화를 모두 용량별로 억제한다. 또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 파골세포 분화 유도 인자인 ODF가 핵전사인자인 NF-κB를 활성화하는 것을 억제한다. 게다가, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 조골세포, 골수세포, 복강 대식세포 및 신장 세포에서 모두 세포독성을 나타내지 않았다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 각각 단독으로 또는 둘 이상의 혼합물로서 골대사성 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 용어 "골 대사성 질환"이란 골의 파괴 흡수가 과대하여 생리적 병리상태를 초래하는 질병을 말한다. 골대사성 질환의 예로는 골다공증, 유방암 또는 전립선암 등의 종양이 뼈로 전이된 뼈전이암 병소(bone metastatic lesion), 원발성(primary)으로 뼈에 생성된 종양 (예, multiple myeloma), 류마티스성 또는 퇴행성 관절염, 치주질환을 야기하는 세균에 의해 발생하여 치조골(alveolar bone)의 파괴가 일어난 치주질환, 치과용 임플란트를 식립한 후에 야기된 염증성 치조골 흡수 질환, 정형외과 영역에서 뼈를 고정하기 위하여 식립된 임플란트에 의해 야기된 염증성 뼈 흡수 질환, 각종 유전적인 소인에 의해 발생하는 파게트 질병 (Paget's disease) 등이 있다.
이러한 뼈 질환(bone disease)들은 대부분이 뼈 흡수(bone resorption)에 증가에 의하여 일어나며 따라서 뼈질환 치료제의 개발은 뼈 흡수를 감소시키는데 초점을 두고있다(science 289, 2000(9), 1508-1514). 뼈 흡수는 주로 파골세포(osteoclast)에 의하여 일어나며(Enclocr. Rev. 13, 1992, 66-80 ; Bone, 17, 1995, 87s--91s) 뼈 질환 치료제를 개발함에 있어서 파골세포의 형성과 활성을 억제하는 물질을 보완하는 것은 관건이다. 이미 개발되어 사용되고 있는 약물중 골다공증치료제로 사용되는 에스트로겐 (estrogen)은 파골세포의 생성을 억제 (J. Biol. Chem. 276(23), 2001, 8836-8840; 및 Endocrinology 139,1998, 3022-3025)하며 비스포스포네트 (bisphosphonates)와 칼시토닌 (calcitonin)은 파골세포의 활성을 억제 (science 289, 2000(9), 1508-1514; J. Biol. Chem. 274, 1999, 34967)하므로써 뼈흡수를 감소시킨다. 이에, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 N-아실라이소포스파티딜콜린 화합물은 골수세포와 조골세포의 상호배양, 골수세포 배양 및 파골세포 전구세포 배양시스템에서 모두 뚜렷한 파골세포 형성 억제능을 보이고 있으며 뼈 질환 치료제로 유용할 수 있다. 바람직한 화합물은 R'가 하이드록시메틸인 경우이며, 이 중에서 특히 바람직한 것은 R이 스테아르산 잔기인 N-스테로일-O-포스포콜린-L-세린 메틸하이드록시 및 N-스테로일-O-포스포콜린-D-세린 메틸하이드록시이다.
화학식 1의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 그 자체가 본 발명에 따른 골대사성 질환의 예방 및 치료제로서 사용되거나 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 제형된 형태로 사용될 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 신체의 한 기관 또는 부분으로부터 신체의 다른 기관 또는 부분으로 활성 성분을 수송하는 역할을 하는 액체 또는 고체 충진제, 희석제, 부형제 또는 용매와 같은 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 국소, 주사 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 이들 제형물은 일반적으로 활성 성분으로서 화학식 1의 화합물을 대사성 골질환을 치료하기에 유효한 양으로 약 0.5 내지 90 중량% 함유한다. 본 발명에 따른 경구용 제제는 예를 들면, 환제, 정제, 랙커링된 정제, 제피정, 산제, 과립, 트로키, 웨이퍼, 엘릭서제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 시럽, 유제, 현탁제, 또는 분무 혼합제의 형태로 투여할 수 있다. 비경구용 제제로는 예를 들면 주사용액, 마이크로캡슐, 경피제가 포함될 수 있다. 치주질환의 치료제로는 서방형 약물전달체 (delayed delivery system)로 사용되거나 치과임플란트체에 서방성 약물 전달 물질을 코팅한 형태로 사용할 수 있다.
약제학적 제제는 약제학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제를 사용하는 자체 공지된 방법으로 제조된다. 예를 들면, 환제, 정제, 제피정, 경질 젤라틴 캡슐 등을 제조하기 위해 락토즈 또는 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐 및 좌제에 대한 부형제는, 예를 들면, 지방, 왁스, 반고형 및 액체폴리올, 천연 또는 고형화된 오일 등이 있다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는, 예를 들면, 물, 슈크로즈, 전화당, 글루코즈, 폴리올 등이 있다. 주사용액의 제조에 적합한 부형제는 물, 알콜, 글리세롤, 폴리올, 식물성 오일 등이 있다. 주사제는 또한 보존제, 무통화제, 가용화제 및 안정화제를 혼합하여 사용할 수 있다. 국소투여용 제제의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제 및 보존재 등을 혼합하여 제조할 수 있다. 마이크로캡슐 또는 이식제에 대한 적합한 부형제는 공중합체 또는 글리콜산 및 락트산이 있다.
본 발명의 약제학적 제제는 활성 화합물 및 부형제에 부가해서, 약제학적 제형물은 또한 첨가제, 예를 들면, 충전제, 증량제, 붕해제. 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 방부제, 감미제. 착색제, 풍미제 또는 방향성제, 농축제, 희석제, 완충 물질, 또 다른 용매 또는 용해제 또는 데포우(depot) 효과를 이루기 위한 물질뿐만 아니라, 삼투압을 변형하기 위한 염, 피복제 또는 산화 방지제 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제는 또한 2개 이상의 화학식 1의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 또한 하나 이상의 기타 치료학적 활성 물질을 포함할 수 있다. 기타 치료학적 활성 물질로는 혈류 자극제(예, 디하이드로에르고크리스틴, 니세르골린, 뷔페닌, 니코틴산 및 이의 에스테르, 피리딜카비놀, 벤사이클란, 신나리진, 나프티드로푸릴, 라우바신 및 빈카민), 근변력작용 양성 화합물(예, 딕옥신, 아세틸딕옥신, 메틀딕옥신 및 란타노글리코사이드), 관상동맥 확장제(예, 카보크로멘, 디피리다몰, 니페디핀 및 퍼헥실린), 항앙기나 화합물(예, 이소소르비드 디니트레이트, 이소소르비드 모노니트레이트, 글리세롤 니트레이트, 몰시도민 및 베라파밀) 및 β-차단제(예, 프로파놀올, 옥스프레놀올, 아테놀올, 메토프롤올 및 펜부톨올) 등을 예로 들 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 제제는 다른 지능 개발(nootropic) 물질(예, 피라세탐) 또는 중추신경계에서 작용하는 물질(예, 피르린돌 및 설피라이드)를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 투여 용량은 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 환자의 연령, 성별, 상태 및 치료할 질병의 중증정도에 따라 적절히 선택할 수 있다. 일반적으로, 대사성 골 질환에 대한 치료 효과를 얻기 위한 일일 용량은 경구 투여의 경우 체중 1kg당 약 0.1 내지 1mg, 바람직하게는 0.3 내지 0.5mg이다. 정맥내 투여에 대한 일일 용량은 일반적으로 체중 1kg당 약 0.01 내지 0.3mg, 바람직하게는 0.05 내지 0.lmg이다. 일일 용량은 특히 비교적 다량으로 투여할 경우 수회, 예를 들면 2, 3 또는 4회 분할 투여하는 것이 통상적이다. 경우에 따라서, 개개의 상황에 따라, 상기 일일 용량은 상향 또는 하향 조절될 수도 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예로 제한되는 것은 아니다.
<실시예>
실시예 1
N
-스테로일-
O
-포스포콜린-L-세린 메틸에스테르 (CHJ-0011)의 합성
(i) L-세린 메틸 에스테르 염산염의 합성
L-세린 47.7mmol을 메탄올 476㎖에 용해시키고 염산가스로 포화시켜 상온에서 2시간 동안 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후 메탄올과 에테르로 재결정하여 목적 화합물 L-세린 메틸 에스테르 염산염 (수율: 98%, 녹는점: 161-162℃,[α]25 D= +3.4(c 2.0, MeOH))을 수득하였다. 합성된 화합물의 구조를 FTIR, 1H-NMR 및 13C-NMR에 의해 확인하였다.
FTIR (KBr, cm-1): 3349 O-H 피크, 2943 sp3 C-H 피크, 1749 에스테르 카보닐 피크
1H NMR (CD3OD): δ 4.07∼4.10(1H, t, J = 3.9 Hz), 3.88-3.93(2H, m), 3.79 (3H, s) 메톡시 탄소 양성자(s: 단일선, d: 이중선, t: 삼중선, m: 다중선)
13C NMR (CD3OD): δ52.69, 55.10, 59.67, 168.37 카보닐 피크
(ii) N-스테로일-L-세린 메틸 에스테르의 합성
상기 (i)에서 제조된 화합물(1 eq)을 디클로로메탄 257㎖에 용해시키고 온도를 0℃로 저하시켰다. 여기에 N-메틸 몰포린(2.1 eq), 스테아르산(1.1 eq)과 1-히드록시벤조트리아졸(1.1 eq), 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(1.1 eq)를 순차적으로 가하여 1시간 반응시킨 후 상온으로 하여 3시간 반응시켰다. 반응이 끝난 후 부산물인 디시클로우레아를 감압하에 거른 후 남은 용액을 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:아세톤=9:1→7:1)로 정제하여 목적 화합물 N-스테로일-L-세린 메틸 에스테르 (수율: 90%, 녹는점 81-82℃, [α]25 D = +15.2 (c 0.2, CHCl3))를 수득하였다. 합성된 화합물의 구조를 FTIR, 1H-NMR 및 13C-NMR에 의해 확인하였다.
FTIR (KBr, cm-1): 3310 O-H 피크, 2919 sp3 C-H 피크, 1720 에스테르 카보닐 피크, 1650 아미드 카보닐 피크
1H NMR (CDCl3): δ 0.83∼0.88(3H, m) 스테아르산 말단 탄소 양성자, 1.23 (28H, s) 탄화수소 양성자, 1.60∼1.63(2H, m) 카보닐-β-탄소 양성자, 2.21∼2.28 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.52(1H, m) 히드록시기 피크, 3.78(3H, s) 메톡시 탄소 양성자, 3.93∼3.94 (2H, d, J = 3.4Hz), 4.64∼4.70(1H, m), 6.36∼6.39(1H, d, J = 6.5Hz) 아미드 질소 양성자
13C NMR (CDCl3): δ 14.1 스테아르산 말단 탄소, 22.7 탄화수소 탄소, 25.5 카보닐-β-탄소, 29.2, 29.3, 29.5, 29.7, 31.9 탄화수소, 36.5, 52.8 메톡시 탄소, 54.6, 63.7, 171.0 카보닐 피크, 173.8 카보닐 피크
(iii) N-스테로일-O-포스포콜린-L-세린 메틸 에스테르 (CHJ-0011)의 합성
상기 (ii)에서 제조된 화합물(1 eq)을 테트라히드로퓨란 260㎖에 용해시키고 온도를 -15℃로 저하시켰다. 여기에 N-디이소프로필에틸아민(4eq)와 에틸렌클로로포스파이트(3 eq)를 가하여 1시간 반응시켰다. 여기에 브롬(3 eq)을 가하고 15분 반응시킨 후 물 86.6㎖를 가하여 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후 분리한 유기층을 증발시키고 디클로로메탄과 아세톤으로 재결정하였다. 이것을 0℃ 에서 클로로포름/이소프로판올/아세토니트릴(3:5:5, v/v/v) 87.5㎖에 다시 용해시키고 40% 수용액상 트리메틸아민(3 eq)를 가한 후 11시간 동안 반응시켰다. 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올:물=3:1:0→2:1:0.1)로 정제하여 목적 화합물 N-스테로일-O-포스포콜린-L-세린 메틸 에스테르 (수율: 12%, [α]25 D = -8.4 (c 1.9, MeOH))를 수득하였다. 합성된 화합물의 구조를 1H-NMR 및 13C-NMR에 의해 확인하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 0.90∼0.93(3H, m) 스테아르산 말단 탄소 양성자, 1.31 (28H, s) 탄화수소 양성자, 1.63∼1.65(2H, m) 카보닐-β-탄소 양성자, 2.27∼2.33 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.25(9H, s) 트리메틸아민 탄소 양성자, 3.65∼3.67(2H, m), 3.77(3H, s) 메톡시 피크, 4.15∼4.19(1H, m), 4.21∼4.28(3H, m), 4.68(1H, m);
13C NMR (CDCl3): δ 13.5 스테아르산 말단 탄소, 22.8 탄화수소 탄소, 25.9 카보닐-β-탄소, 29.3, 29.5, 29.8, 32.1, 35.7, 51.9 메톡시 탄소, 53.7, 59.5, 65.1, 66.4, 170.6 카보닐 피크, 175.4 카보닐 피크
실시예 2
N
-스테로일-
O
-포스포콜린-L-세린 메틸하이드록시 (CHJ-0013)의 합성
(i) L-세린 메틸 에스테르 염산염의 합성
L-세린 47.7 mmol을 메탄올 476 ㎖에 용해시키고 염산가스로 포화시켜 상온에서 2 시간 동안 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후 메탄올과 에테르로 재결정하여 목적 화합물 L-세린 메틸 에스테르 염산염 (수율: 98%, 녹는점: 161-162℃,[α]25 D= +3.4(c 2.0, MeOH))을 수득하였다. 합성된 화합물의 구조를 FTIR, 1H-NMR 및 13C-NMR에 의해 확인하였다.
FTIR (KBr, cm-1): 3349 O-H 피크, 2943 sp3 C-H 피크, 1749 에스테르 카보닐 피크
1H NMR (CD3OD): δ 4.07∼4.10(1H, t, J = 3.9 Hz), 3.88-3.93(2H, m), 3.79 (3H, s) 메톡시 탄소 양성자(s: 단일선, d: 이중선, t: 삼중선, m: 다중선)
13C NMR (CD3OD): δ52.69, 55.10, 59.67, 168.37 카보닐 피크
(ii) N-스테로일-L-세린 메틸 에스테르의 합성
상기 (i)에서 제조된 화합물(1 eq)을 디클로로메탄 257㎖에 용해시키고 온도를 0℃로 저하시켰다. 여기에 N-메틸 몰포린(2.1 eq), 스테아르산(1.1 eq)과 1-히드록시벤조트리아졸(1.1 eq), 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(1.1 eq)를 순차적으로 가하여 1 시간 반응시킨 후 상온으로 하여 3시간 반응시켰다. 반응이 끝난 후 부산물인 디시클로우레아를 감압하에 거른 후 남은 용액을 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:아세톤=9:1→7:1)로 정제하여 목적 화합물 N-스테로일-L-세린 메틸 에스테르 (수율: 90%, 녹는점 81-82℃, [α]25 D = +15.2 (c 0.2, CHCl3))를 수득하였다. 합성된 화합물의 구조를 FTIR, 1H-NMR 및 13C-NMR에 의해 확인하였다.
FTIR (KBr, cm-1): 3310 O-H 피크, 2919 sp3 C-H 피크, 1720 에스테르 카보닐 피크, 1650 아미드 카보닐 피크
1H NMR (CDCl3): δ 0.83∼0.88(3H, m) 스테아르산 말단 탄소 양성자, 1.23 (28H, s) 탄화수소 양성자, 1.60∼1.63(2H, m) 카보닐-β-탄소 양성자, 2.21∼2.28 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.52(1H, m) 히드록시기 피크, 3.78(3H, s) 메톡시 탄소 양성자, 3.93∼3.94 (2H, d, J = 3.4Hz), 4.64∼4.70(1H, m), 6.36∼6.39(1H, d, J = 6.5Hz) 아미드 질소 양성자
13C NMR (CDCl3): δ 14.1 스테아르산 말단 탄소, 22.7 탄화수소 탄소, 25.5 카보닐-β-탄소, 29.2, 29.3, 29.5, 29.7, 31.9 탄화수소, 36.5, 52.8 메톡시 탄소, 54.6, 63.7, 171.0 카보닐 피크, 173.8 카보닐 피크
(iii) N-스테로일-O-포스포콜린-L-세린 메틸 에스테르의 합성
상기 (ii)에서 제조된 화합물(1 eq)을 테트라히드로퓨란 260㎖에 용해시키고 온도를 -15℃로 저하시켰다. 여기에 N-디이소프로필에틸아민(4 eq)와 에틸렌클로로포스파이트(3 eq)를 가하여 1 시간 반응시켰다. 여기에 브롬(3 eq)을 가하고 15 분 반응시킨 후 물 86.6㎖를 가하여 상온에서 1 시간 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후 분리한 유기층을 증발시키고 디클로로메탄과 아세톤으로 재결정하였다. 이것을 0℃ 에서 클로로포름/이소프로판올/아세토니트릴(3:5:5, v/v/v) 87.5㎖에 다시 용해시키고 40% 수용액상 트리메틸아민(3 eq)를 가한 후 11 시간 동안 반응시켰다. 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올:물=3:1:0→2:1:0.1)로 정제하여 목적 화합물 N-스테로일-O-포스포콜린-L-세린 메틸 에스테르 (수율: 12%, [α]25 D = -8.4 (c 1.9, MeOH))를 수득하였다. 합성된 화합물의 구조를 1H-NMR 및 13C-NMR에 의해 확인하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 0.90∼0.93(3H, m) 스테아르산 말단 탄소 양성자, 1.31 (28H, s) 탄화수소 양성자, 1.63∼1.65(2H, m) 카보닐-β-탄소 양성자, 2.27∼2.33 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.25(9H, s) 트리메틸아민 탄소 양성자, 3.65∼3.67(2H, m), 3.77(3H, s) 메톡시 피크, 4.15∼4.19(1H, m), 4.21∼4.28(3H, m), 4.68(1H, m);
13C NMR (CDCl3): δ 13.5 스테아르산 말단 탄소, 22.8 탄화수소 탄소, 25.9 카보닐-β-탄소, 29.3, 29.5, 29.8, 32.1, 35.7, 51.9 메톡시 탄소, 53.7, 59.5, 65.1, 66.4, 170.6 카보닐 피크, 175.4 카보닐 피크
(iv) N-스테로일-O-포스포콜린-L-세린 메틸하이드록시(CHJ-0013)의 합성
상기 (iii)에서 제조된 화합물(1 eq)을 테트라히드로퓨란 12㎖에 용해시키고 온도를 0℃로 저하시켰다. 여기에 리튬알루미늄히드리드(3 eq)를 가하여 4 시간 반응시킨 후 감압 여과하여 남은 용액을 농축시키고 동결건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올:물=3:1:0→2:1:0.1→1:1:0.3)로 정제하여 상기 표제 화합물 CHJ-0013 (수율: 54%, [α]25 D = +5.3 (c 1.9, CH2Cl2/MeOH))을 수득하였다. 합성된 화합물의 구조를 FTIR, 1H-NMR 및 13C-NMR에 의해 확인하였다.
FTIR (KBr, cm-1): 3266 O-H 피크, 2920 sp3 C-H 피크, 1654 아미드 카보닐 피크, 1236 포스페이트 에스테르 피크.
1H NMR (CD3OD): δ 0.78∼0.82(3H, m) 스테아르산 말단 탄소 양성자, 1.19 (28H, s) 탄화수소 양성자, 1.51(2H, m) 카보닐-β-탄소 양성자, 2.09∼2.15(2H, t, J = 7.5Hz), 3.13(9H, s) 트리메틸아민 탄소 양성자, 3.50∼3.56(4H, m), 3.81∼3.96(3H, m), 4.18∼4.19(2H, m)
13C NMR (CD3OD): δ 13.5 스테아르산 말단 탄소, 22.8 탄화수소 탄소, 26.1 카보닐-β-탄소, 29.4, 29.5, 29.7, 29.8, 32.1 탄화수소 탄소, 36.2, 51.6, 51.8, 53.7 트리메틸아민 탄소, 59.4, 59.5, 60.3, 64.0, 64.1, 66.4 포스파티딜콜린 메틸린 탄소, 175.3 카보닐 피크.
FABHRMS [M+H]+ m/z C26H55N2O6PNa에 대한 계산치 523.3879, 측정치 523.3861.
실시예 3
N
-스테로일-
O
-포스포콜린-D-세린 메틸에스테르 (CHJ-0012)의 합성
(i) D-세린 메틸 에스테르 염산염의 합성
상기 실시예 1에 기술된 화합물 L-세린 메틸 에스테르 염산염의 합성방법과 동일한 방법에 따라 해당하는 D-세린을 사용하여 목적 화합물 D-세린 메틸 에스테르 염산염을 합성하였다 (수율: 99%, 녹는점: 163-164℃,[α]25 D = -4.3 (c 1.8, EtOH)). 합성된 화합물의 구조를 분석한 결과 L-세린 메틸 에스테르 염산염과 동일한 FTIR, 1H-NMR 및 13C-NMR 데이터를 얻었다.
(ii) N-스테로일-D-세린 메틸 에스테르의 합성
상기 실시예 1 (ii)에 기술된 화합물 N-스테로일-L-세린 메틸 에스테르의 합성방법과 동일한 방법에 따라 해당하는 D-세린 메틸 에스테르 염산염을 사용하여 목적 화합물 N-스테로일-D-세린 메틸 에스테르를 합성하였다 (수율: 88%, 녹는점: 82-83℃,[α]25 D = -15.7 (c 2.0, CHCl3)). 합성된 화합물의 구조를 분석한 결과 N-스테로일-L-세린 메틸 에스테르와 동일한 FTIR, 1H-NMR 및 13C-NMR 데이터를 얻었다.
(iii) N-스테로일-O-포스포콜린-D-세린 메틸 에스테르 (CHJ-0012)의 합성
상기 실시예 1 (iii)에 기술된 화합물 N-스테로일-O-포스포콜린-L-세린 메틸 에스테르의 합성방법과 동일한 방법에 따라 해당하는 N-스테로일-D-세린 메틸 에스테르를 사용하여 표제 화합물 N-스테로일-O-포스포콜린-D-세린 메틸 에스테르를 합성하였다 (수율: 12%, [α]25 D = +8.8 (c 2.5, MeOH)). 합성된 화합물의 구조를 분석한 결과 N-스테로일-O-포스포콜린-L-세린 메틸 에스테르와 동일한 1H-NMR 및 13C-NMR 데이터를 얻었다.
실시예 4
N
-스테로일-
O
-포스포콜린-D-세린 메틸하이드록시 (CHJ-0014)의 합성
(i) D-세린 메틸 에스테르 염산염의 합성
상기 실시예 1에 기술된 화합물 L-세린 메틸 에스테르 염산염의 합성방법과 동일한 방법에 따라 해당하는 D-세린을 사용하여 목적 화합물 D-세린 메틸 에스테르 염산염을 합성하였다 (수율: 99%, 녹는점: 163-164℃,[α]25 D = -4.3 (c 1.8, EtOH)). 합성된 화합물의 구조를 분석한 결과 L-세린 메틸 에스테르 염산염과 동일한 FTIR, 1H-NMR 및 13C-NMR 데이터를 얻었다.
(ii) N-스테로일-D-세린 메틸 에스테르의 합성
상기 실시예 1 (ii)에 기술된 화합물 N-스테로일-L-세린 메틸 에스테르의 합성방법과 동일한 방법에 따라 해당하는 D-세린 메틸 에스테르 염산염을 사용하여 목적 화합물 N-스테로일-D-세린 메틸 에스테르를 합성하였다 (수율: 88%, 녹는점: 82-83℃,[α]25 D = -15.7 (c 2.0, CHCl3)). 합성된 화합물의 구조를 분석한 결과 N-스테로일-L-세린 메틸 에스테르와 동일한 FTIR, 1H-NMR 및 13C-NMR 데이터를 얻었다.
(iii) N-스테로일-O-포스포콜린-D-세린 메틸 에스테르의 합성
상기 실시예 1 (iii)에 기술된 화합물 N-스테로일-O-포스포콜린-L-세린 메틸 에스테르의 합성방법과 동일한 방법에 따라 해당하는 N-스테로일-D-세린 메틸 에스테르를 사용하여 표제 화합물 N-스테로일-O-포스포콜린-D-세린 메틸 에스테르를 합성하였다 (수율: 12%, [α]25 D = +8.8 (c 2.5, MeOH)). 합성된 화합물의 구조를 분석한 결과 N-스테로일-O-포스포콜린-L-세린 메틸 에스테르와 동일한 1H-NMR 및 13C-NMR 데이터를 얻었다.
(iv) N-스테로일-O-포스포콜린-D-세린 메틸하이드록시 (CHJ-0014)의 합성
상기 실시예 1 (iv)에 기술된 화합물 N-스테로일-O-포스포콜린- L-세린 메틸하이드록시 (CHJ-0013) 합성방법과 동일한 방법에 따라 해당하는 N-스테로일-O-포스포콜린-D-세린 메틸에스테르를 사용하여 표제 화합물 CHJ-0014를 합성하였다 (수율: 53%, [α]25 D = -5.3 (c 2.0, CH2Cl2/MeOH)). 합성된 화합물의 구조를 분석한 결과 CHJ-0013과 동일한 FTIR, 1H-NMR 및 13C-NMR 데이터를 얻었다.
<실험 실시예>
세포의 배양
실험에 사용된 일차 조골세포 (primary osteoblast), 골수세포 (bone marrow cell), 그리고 파골세포 전구세포 (osteoclast precursor cell)를 10%(v/v) 소 태아 혈청 (Fetal bovine serum, Gibco BRL), 1X의 페니실린과 스트렙토마이신이 함유된 항생제 (Gibco, BRL)를 첨가한 α-최소필수배지 (α-Minimum Essential Medium; α-MEM, Gibco BRL)에서 배양하였다.
실험실시예 1
화합물 CHJ-0014의 파골세포 분화 억제능: 골수세포와 조골세포의 상호배양
파골세포의 분화를 연구하는 데 있어서 가장 큰 어려운 점은 현재까지 파골세포의 기능을 유지하고 있는 세포주가 확립되어 있지 않다는 것이다. 파골세포는 골수기원의 조혈모세포에서 기원하고 이들이 분화를 할 때 조골세포/기저세포의 도움을 받기 때문에 파골세포의 분화모델 시스템으로 골수세포와 조골세포의 상호배양 시스템이 많이 이용되고 있다. 본 실험실시예에서는 골수세포와 조골세포를 상호배양하여 골수세포가 파골세포로 분화되는 시스템을 조성하고 이 시스템에서 화합물 CHJ-0014가 파골세포의 분화를 억제하는지를 실험하였다.
1) 조골세포의 분리
생후 1일인 ICR 마우스를 70% 에탄올에 넣어 소독한 후 가위와 핀셋을 이용하여 두개골을 분리하여 몇 조각으로 자른 후 3X HBSS가 들어있는 6cm 배양접시에 모은다. 여기에 0.1% 콜라젠분해효소 (collagenase, Gibco BRL)와 0.2% 디스파제 (dispase; Boehringer Mannheim)를 넣고 37℃에서 15분간 5회 처리한다. 2회 처리 시부터 얻은 세포를 수집하여 원심분리 (1600rpm, 5분)하여 조골세포를 얻는다. 조골세포의 갯수가 약 1-2x106이 되게 조절하여 10cm 배양접시에 옮겨 10% FBS가 함유된 α-MEM 15ml에서 3일간 배양한다. 배양 후 냉동 바이얼에 분주하여 질소탱크에 냉동 보관하였다가 상호배양 (co-culture) 실험에 사용한다.
2) 골수세포의 분리
6주내지 7주령인 ICR 암컷 마우스를 경부염전으로 희생시킨 후 70% 에탄올로 뒷다리 부위를 소독한 다음 경골 (tibia)을 무균적으로 분리하였다. 분리한 경골을 3X HBSS (Gibco BRL)에 넣고 연조직을 깨끗하게 제거하였다. 상기 경골의 양쪽 끝을 자르고 1cc 주사기를 이용하여 1X α-MEM으로 골수에 주입하여 골수세포를 얻은 후에 수회 파이펫팅하여 골수세포를 충분히 풀어주었다. 그 후 원심분리 (1600rpm, 5min)하여 상청액은 버리고 침전된 세포 성분 (골수세포와 적혈구)을 획득하였다. 침전된 세포에 ACK 완충액 (155 mM NH4Cl, 11 mM KHCO3, 0.01 mM EDTA) 약 15-20ml을 2분간 처리하고, 인산완충용액을 첨가하여 골수세포의 손상을 최소한으로 줄이고 적혈구를 용해시켰다. 그 후 원심분리 (1600rpm, 5분)하고 10% α-MEM으로 세포를 현탁하였다.
3) 상호배양 (Co-culture)
상기 분리 및 배양한 골수세포와 조골세포를 상호배양하였다. 각각 웰 (well)당 2×105개와 2×104개가 되도록 조절하고 48웰 세포배양접시에 10% FBS가 함유된 α-MEM에서 상호배양하였다. 이때 비타민 D3 (10-8), PGE (Prostaglandin E) 2(10-6)를 처리 후 화합물 CHJ-0014를 1.65μM, 3.3μM, 6.6μM의 농도가 되도록 처리하였다. 이때 화합물 CHJ-0014를 처리하지 않은 경우를 대조군으로 하였다. 배양 3일 후 배지를 교환할 때 상기와 동일하게 비타민 D3 (10-8), PGE 2(10-6)를 처리하고 CHJ-0014를 동일한 농도로 처리하였다.
배양 6일 후 분화가 끝난 파골세포가 있는 배양접시에서 배양액을 제거하고 세포를 고정하기 위하여 10% 포르말린으로 5분 동안 처리하였다. 포르말린을 제거하고 0.1% 트립톤 X-100 (Triton X-100)을 10초 동안 처리하였다. 트립톤 X-100 용액을 제거하고 5분간 TRAP (tartrate-resistant acid phosphatase)염색하였다. TRAP 염색은 백혈구 산 포스파타제 키트 (LEUKOCYTE ACID PHOSPHATASE KIT, Sigma, cat. No. 387-A)를 사용하였다. TRAP 염색용액 제거하고 증류수로 2번 수세하고 건조시킨 다음 TRAP 양성인 파골세포의 수를 광학현미경 (X100)으로 카운팅하였다.
실험결과, 대조군의 경우에 TRAP 양성 세포의 수는 397±36.75개로 나타났다. 이에 비해 본 발명 화합물 CHJ-0014를 1.65μM, 3.3μM, 6.6μM의 농도가 되도록 처리한 경우 TRAP 양성인 파골세포가 각각 80±6.1개, 46±4.7개, 16±6.4개로 나타났다 (도1). 따라서, 화합물 CHJ-0014는 골수세포를 조골세포로 상호배양 처리한 경우에 파골세포의 분화를 모두 용량별로 억제함을 알 수 있다.
실험실시예 2
화합물 CHJ-0014의 파골세포 분화 억제능: 골수세포의 배양
실험실시예 1에서 수행한 골수세포와 조골세포의 상호배양 실험에서는 화합물 CHJ-0014가 조골세포에 영향을 미쳐 간접적으로 파골세포의 분화를 억제할 수도 있기 때문에 본 실험실시예에서는 골수세포만을 분리하여 재조합 단백질 ODF를 처리한 후 화합물 CHJ-0014의 분화 억제능을 관찰하였다. 실험실시예 1과 동일한 방법으로 분리한 골수세포를 웰당 4±105개가 되도록 조절하여 10% FBS가 함유된 α-MEM에서 48웰 배양접시에 배양하였다. 이때 ODF (50 ng/ml), M-CSF (30 ng/ml)를 처리 후 화합물 CHJ-0014를 0.825μM, 1.65μM, 3.3μM, 6.6μM의 농도가 되도록 처리하였다. 배양 3일 후 배지를 교환할 때 동일하게 ODF와 M-CSF를 처리하고 화합물 CHJ-0014를 동일하게 처리하였다. 배양 6일 후 동일하게 배지를 교환하고, 2일 더 배양하였다.
분화가 완료된 파골세포는 TRAP 염색에 의해 확인하였다. TRAP 염색은 백혈구 산 포스포타제 키트(Sigma, cat. No. 387-A)를 사용하였다. 분화가 끝난 파골세포가 있는 배양접시에서 배양액을 제거한 후에 세포를 고정하기 위하여 10% 포르말린으로 5분 동안 처리하였다. 포르말린을 제거하고 0.1% Triton X-100을 10초 동안 처리하였다. 그 후 Triton X-100 용액을 제거하고 키트에 있는 TRAP 염색용액을 약 5분 동안 처리한다. TRAP 염색용액 제거하고 증류수로 2번 수세하고 건조시킨다. TRAP 양성인 파골세포의 수를 광학현미경 100배에서 산정하였다.
실험결과, 대조군의 경우에 TRAP 양성인 파골세포의 수는 240±44 개로 나타났다. 이에 비해 화합물 CHJ-0014를 0.825μM, 1.65μM, 3.3μM, 6.6μM로 처리한 경우 파골세포의 수가 각각 185±12.9개, 172±9.3개, 87±3.5개, 36±3.6개로 나타났다 (도2). 따라서, 화합물 CHJ-0014는 골수세포에서 ODF 처리에 의하여 파골세포 분화를 모두 용량별로 억제함을 알 수 있었다.
실험실시예 3
화합물 CHJ-0014의 파골세포 분화 억제능: 파골세포 전구세포(osteoclast precusor cells)에 대한 분화 억제능
골수세포에서 기원하는 파골세포 전구체는 최종적으로는 뼈로 이동하여 파골세포 전구세포로 된 후 좀더 분화를 하여 흡수기능이 있는 활성상태의 파골세포로 분화하여 그 기능을 발휘한다. 즉, 뼈에 존재하는 파골세포 전구세포는 파골세포와 분화의 단계가 다르다고 할 수 있다. 최근에 파골세포의 분화에 매우 중요한 싸이토카인이 ODF (OPGL 혹은 RANKL)라는 것이 밝혀지고 재조합단백질의 생산이 가능하여 일차배양을 통한 파골세포의 분화가 매우 용이하게 되었다.
파골세포 전구세포는 마우스 장골로부터 분리하였다. 5주 내지 6주령인 암컷 ICR 마우스를 경부염전으로 희생시킨 후 70% 에탄올로 뒷다리 부위를 소독한 다음 경골과 대퇴골 (femur)을 무균적으로 분리하였다. 분리한 경골과 대퇴골은 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 연조직을 제거한 다음 3X HBSS (Gibco BRL)를 골수에 수회 주입하여 골수세포를 제거하였다. 수술용 가위로 뼈를 작은 조각으로 자른 후에 콜라젠분해효소가 함유된 효소액 (1mg/ml collagenase type II, 0.05% trypsin, 4 mM EDTA, Gibco BRL)이 들어있는 배양접시에 넣어 37℃에서 15분간 5회 처리하였다. 이때 3회 처리 후에 뼈조각을 한번 더 잘게 잘랐다. 효소 처리 후 3XHBSS로 5회 수세, 원심분리여 효소액을 모두 제거한 후 냉각된 α-MEM에 현탁시키고 얼음위에서 15분간 방치하였다. 1분간 혼합 (vortexing) 하고 동량의 냉각된 α-MEM을 첨가한 후 얼음위에서 15분간 방치하였다. 현탁액을 멸균된 그물망을 통과시켜 세포 성분만 얻고 10% FBS가 함유된 α-MEM에서 배양하였다.
상기 분리 및 배양한 파골세포 전구세포를 웰당 0.5-1±10-6개가 되도록 조절 하여 10% FBS가 함유된 α-MEM으로 48웰 배양접시에서 배양하였다. 이때 ODF (100 ng/ml), M-CSF (30 ng/ml)를 처리한 후 화합물 CHJ-0014를 각각 0.825μM, 1.65μM, 3.3μM, 6.6μM의 농도가 되도록 처리하였다. 화합물 CHJ-0014를 처리하지 않은 경우를 대조군으로 하였다. 배양 3일 후 배지를 교환할 때 동일하게 ODF와 M-CSF를 처리하고 화합물 CHJ-0014를 상기와 동일하게 처리하였다. 배양 6일 후 동일한 방법으로 배지를 교환하고, 배양 9일 후 TRAP 염색하여 TRAP 양성인 파골세포의 수를 광학현미경(X100)으로 산정한다.
실험결과, 대조군의 경우에 TRAP 양성인 파골세포의 수는 344±43.7개로 나타났다. 이에 비해 본 발명 화합물 CHJ-0014를 각각 0.825μM, 1.65μM, 3.3μM, 6.6μM의 농도가 되도록 처리한 경우, TRAP 양성인 파골세포의 수가 각각 318±19.3개, 318±50.4개, 267±24개, 152±29.1개로 나타났다 (도4). 따라서, 화합물 CHJ-0014는 뼈에서 분리한 파골세포 전구세포의 분화과정에 있어서 파골세포의 분화를 모두 용량별로 억제함을 알 수 있었다.
실험실시예 4
화합물 CHJ-0014의 세포독성 실험
화합물 CHJ-0014가 세포에 독성을 미치는 지 여부를 확인하기 위하여 각종 세포에서 MTT (3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드) 분석을 시행하였다.
MTT 분석에는 상기 실시예 3에서 분리한 조골세포와 마우스 골수세포, 복강 대식세포 및 인간배신장세포주인 293T을 사용하였다. 상기 세포를 각각 웰당 1.5×104개, 1×105개, 1×105개, 1.5×104개가 되도록 조절하여 96웰 배양접시에 분주하였다. 상기 분주한 세포에 화합물 CHJ-0014를 파골세포 분화 억제 실험에 사용한 가장 높은 농도인 6.6μM의 농도로 처리한 후 배양하였다. 배양 24시간 후에 MTT분석 혼합액 (MTT 표지 시약 1ml과 전자 결합 시약 0.2ml의 혼합)을 각 웰에 50㎕씩 첨가하였다. 4시간 상온에서 배양 후 효소면역분석 리더(ELISA reader, Bio-Tek Instrument, Winooski, VT)를 사용하여 파장 450과 630 nM에서 측정하였다. 이상의 실험은 3회 반복하였다.
실험 결과, 화합물 CHJ-0014는 조골세포, 골수세포, 복강 대식세포 및 293T 세포주에서 모두 세포독성을 나타내지 않았다 (도 4 내지 도 7).
실험실시예 5
핵전사인자인 NF-κB에 화합물 CHJ-0014가 미치는 영향
파골세포의 분화에 관여하는 핵전사인자인 NF-κB의 활성에 화합물 CHJ-0014가 미치는 영향을 조사하였다. 화합물 CHJ-0014에 의한 핵전사인자 NF-κB 활성 억제능은 EMSA (electrophoresis mobility shift assay)를 수행하여 조사하였다. 파골세포는 실시예 3과 같이 준비하여 저장 용해 완충용액 (hypotonic lysis buffer; 10 mM HEPES, pH 7.9, 1.5 mM MgCl2 , 10 mM KCl, 0.5 mM DTT, 0.5 mM PMSF)에서 10분간 얼음위에서 배양하였다. 배양물은 미세원심분리용 (microcentrifuge) 튜브에 옮기고 NP-40를 0.1%가 되도록 첨가한 후 간헐적으로 진탕을 하면서 15분간 배양하였다. 상기 배양액을 원심분리 (4,000 rpm, 15분)한 다음, 세포 덩어리에 15μl의 고염완충용액(high salt buffer; 20 mM HEPES, pH 7.9, 420 mM NaCl, 25% glycerol, 1.5 mM MgCl2 , 0.2 mM EDTA, 0.5 mM PMSF, 0.5 mM DTT)을 첨가하여 얼음 위에서 20분간 배양하였다. 여기에 75μl의 보관 완충용액(storage buffer; 20 mM HEPES, pH 7.9, 100 mM NaCl, 20% 글리세롤, 0.2 mM EDTA, 0.5 mM PMSF, 0.5 mM DTT)을 첨가하고 10초간 진탕한 다음 원심분리 (14,000 rpm, 20분)하고 상청액을 취하여 단백질 정량을 실시하였다. 단백질 정량은 DC 단백질 분석 키트 (DC Protein Assay Kit; Bio-Rad)를 사용하였다.
NF-κB 부위 결합 올리고머(5'-AGTTGAGGGGACTTTCCCAGGC-3', Santa Cruz)는 γ-P32 ATP와 Klenow 효소로 표지하여 프로브로 준비하였다. 10μg의 단백질에 표지된 프로브를 1μg poly(dIdC)가 함유된 20μl의 반응 완충액 (10 mM Tris-HCl, 50 mM KCl, 1 mM EDTA, 5% 글리세롤, 2 mM DTT)을 약 20,000 cpm이 되도록 하여 첨가하고 상온에서 30분간 반응시켰다. DNA와 결합된 단백질을 4-5% 폴리아크리라마이드젤에서 전기영동하고 건조시켜 자기방사선법을 시행하였다.
실험 결과, 파골세포 분화 유도 인자인 ODF가 핵전사인자인 NF-κB를 활성화하는 것을 화합물 CHJ-0014가 억제함을 알 수 있었다 (도8).
실험실시예 6
화합물 CHJ-0013 및 CHJ-0014의 파골세포 분화 억제능: 골수세포와 조골세포의 상호배양
시험화합물로서 본 발명의 화합물 CHJ-0013 및 CHJ-0014을 각각 4μM로 사용한 것을 제외하고 실험실시예 1과 동일한 절차를 수행하여 시험화합물들이 골수세포와 조골세포의 상호배양하에서 파골세포 분화를 억제하는 능력을 측정하였다. 이 결과는 도 9에 나타나 있다. 이 결과로부터 본 발명의 화합물은 모두 골수세포를 조골세포로 상호배양 처리한 경우에 파골세포의 분화를 모두 용량별로 억제한다는 것을 알 수 있다.
<제형실시예>
하기 성분을 제형 분야의 통상적인 방법에 따라 혼합하고 압착하여 정제를 제조하였다:
CHJ-0014 25mg
락토스 66mg
마이크로크리스탈린 글루코우스 NF 20mg
소듐스타치 글루콜레이트 NF 2.99mg
탈크 USP 1.5mg
스테아르산 마그네슘 0.7mg
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예 및 실험예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
화학식 1로 표시되는 N-아실라이소포스파티딜콜린 화합물은 파골세포의 분화를 억제하는 효과가 우수할 뿐만 아니라 독성이 없으며 이에 화학식 1로 표시되는 N-아실라이소포스파티딜콜린 화합물을 함유한 약제는 골대사성 질환을 예방 또는 치료하는데 매우 유용할 것으로 믿어진다.
도 1은 골수세포와 조골세포의 상호배양시 본 발명의 예시적인 화합물 CHJ-0014가 파골세포의 분화에 미치는 영향을 나타낸 그래프이다.
도 2는 골수세포에서 본 발명의 예시적인 화합물 CHJ-0014가 파골세포의 분화에 미치는 영향을 나타낸 그래프이다.
도 3은 파골세포 전구세포에서 본 발명의 예시적인 화합물 CHJ-0014가 분화에 미치는 영향을 나타낸 그래프이다.
도 4는 조골세포에 대한 본 발명의 예시적인 화합물 CHJ-0014의 세포독성을 나타낸 그래프이다.
도 5는 골수세포에 대한 본 발명의 예시적인 화합물 CHJ-0014의 세포독성을 나타낸 그래프이다.
도 6은 복강대식세포에 대한 본 발명의 예시적인 화합물 CHJ-0014의 세포독성을 나타낸 그래프이다.
도 7은 인간배신장세포주인 293T 세포에 대한 본 발명의 예시적인 화합물 CHJ-0014의 세포독성을 나타낸 그래프이다.
도 8은 본 발명의 예시적인 화합물 CHJ-0014가 핵전사인자 NF-κB에 미치는 영향을 나타낸 그래프이다.
도 9는 골수세포와 조골세포의 상호배양시 본 발명의 예시적인 화합물 CHJ-0013 및 CHJ-0014가 각각 4μM의 농도에서 파골세포의 분화에 미치는 영향을 나타낸 그래프이다.
Claims (5)
- 약제학적 유효량의 하기 화학식(1a)의 N-아실-O-포스포콜린-L-세린 메틸에스테르 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 골다공증, 뼈전이암 병소, 원발성으로 뼈에 생성된 종양, 류마티스성 또는 퇴행성 관절염, 치주질환, 염증성 치조골 흡수 질환, 염증성 뼈 흡수 질환 및 파게트 질병으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 골대사성 질환 치료 또는 예방용 약제학적 조성물:(1a)상기식에서,R은 탄소수 14 내지 20의 포화 또는 불포화 지방산을 나타낸다.
- 약제학적 유효량의 하기 화학식(1b)의 N-아실-O-포스포콜린-D-세린 메틸에스테르 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 골다공증, 뼈전이암 병소, 원발성으로 뼈에 생성된 종양, 류마티스성 또는 퇴행성 관절염, 치주질환, 염증성 치조골 흡수 질환, 염증성 뼈 흡수 질환 및 파게트 질병으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 골대사성 질환 치료 또는 예방용 약제학적 조성물:(1b)상기식에서,R은 탄소수 14 내지 20의 포화 또는 불포화 지방산을 나타낸다.
- 약제학적 유효량의 하기 화학식(1c)의 N-아실-O-포스포콜린-L-세린 메틸하이드록시 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 골다공증, 뼈전이암 병소, 원발성으로 뼈에 생성된 종양, 류마티스성 또는 퇴행성 관절염, 치주질환, 염증성 치조골 흡수 질환, 염증성 뼈 흡수 질환 및 파게트 질병으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 골대사성 질환 치료 또는 예방용 약제학적 조성물:(1c)상기식에서,R은 탄소수 14 내지 20의 포화 또는 불포화 지방산을 나타낸다.
- 약제학적 유효량의 하기 화학식(1d)의 N-아실-O-포스포콜린-D-세린 메틸하이드록시 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 골다공증, 뼈전이암 병소, 원발성으로 뼈에 생성된 종양, 류마티스성 또는 퇴행성 관절염, 치주질환, 염증성 치조골 흡수 질환, 염증성 뼈 흡수 질환 및 파게트 질병으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 골대사성 질환 치료 또는 예방용 약제학적 조성물:(1d)상기식에서,R은 탄소수 14 내지 20의 포화 또는 불포화 지방산을 나타낸다.
- 제3항 또는 4항에 있어서, R이 탄소수 17의 스테아로일 기인 약제학적 조성물.
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