KR100479133B1 - α-,β-또는γ-치환카르복실산의정제방법 - Google Patents
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Abstract
α-, β- 또는 γ-치환 카르복실산 또는 그들의 염 또는 에스테르 또는 그들 중 2 종 이상의 혼합물 및 1 종 이상의 폴리올 또는 1 종 이상의 아미노 알콜을 함유하는 수용액을 전기-투석으로 처리하여, 상기 수용액으로부터 α-, β- 또는 γ-치환 카르복실산 또는 그들의 염 또는 에스테르 또는 그들 중 2 종 이상의 혼합물을 정제해내는 방법.
Description
본 발명은 1 종 이상의 폴리올 또는 1 종 이상의 아미노 알콜을 함유하고, 강 염기의 양이온을 갖거나 갖지 않는 수용액을 전해 투석으로 처리하는 것에 의한 α-, β- 또는 γ-치환 카르복실산 또는 그들의 염 또는 에스테르 또는 그들 중 2 개 이상의 혼합물의 정제 방법, 광학적 활성 아미드의 분해 방법 및 하나의 단계로서 본 발명의 상기 정제 공정을 포함하는 2 가지 1 급 또는 2 급 아민의 에난티오머 혼합물의 분할 방법에 관한 것이다.
분자의 아민 부분중에 키랄 중심을 갖는 광학적 활성 아미드의 키랄 중심이 유지되도록 하는 가수분해적 분해는 단지 매우 복잡한 조건하에서 만 가능하다.
디반트와 브라운(Devant and Braun, Chem. Berichte 119 (1986) 2191-2207)은 아세트아미드로부터 키랄 중심을 파괴하지 않고 키랄 아민을 제거하는 것이 불가능하다고 기술하고 있다(2194 페이지). 상기 저자들은 추가로 알칼리 또는 산을 사용하여 아미드를 카르복실산 및 광학적 활성 아민으로 가수분해시키기 위한 많은 시도에서 실패하였고, 목적하는 결과는 단지 문헌(White의 J. Am. Chem. Soc. 77 (1995) 6008 참조)에 기술되어 있는 바와 같이 사산화 이질소와의 반응에 의해서만 얻을 수 있다는 것을 발견하였다. 그러나, 이 N2O4와의 반응은 복잡하기 때문에 공업적 공정으로는 부적합하다.
WO 95/08636는 아민을 에스테르로 에난티오 선택적으로 아실화한 후, 아실화된 아민(아미드) 및 미반응 아민의 혼합물을 분리하고, 적당한 경우, 아미드 분해에 의하여 광학적 활성 아민을 아실화된 아민(아미드)로부터 제거하는, 광학적 활성 아민의 효소적 분할 방법에 대하여 기술하고 있다. 그러나, 아미드 분해 방법에 대한 가능한 어떠한 파라미터도 지시하지 않았다.
이 방법에 이어지는 방법으로서, PCT/EP96/03948은 폴리올 또는 아미노 알콜 및 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물의 존재하에 광학적 활성 아미드를 가수분해하는 것을 포함하는, 상기 아미드를 카르복실산 및 키랄 중심을 보유하는 광학적 활성 아민으로 분해하는 방법에 대해서 기술하고 있다.
이러한 경우에 광학적 활성 아민의 효소적 분할을 위한 보조제로서 사용되는 카르복실산은 바람직하게는 α-, β- 또는 γ-치환 카르복실산으로써, 그의 염 또는 에스테르 이외에 1 종 이상의 폴리올 또는 1 종 이상의 아미노 알콜 및 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물을 함유하는 수용액으로서 일반적으로 사용된다. 이 용액은 이제까지 항상 소각기에 공급되어 왔다.
증류에 의한 이러한 형태의 혼합물의 분획화는 카르복실산 또는 그들의 염 또는 에스테르가 반응하여 폴리올, 예를 들면 에틸렌 글리콜(EG) 또는 디에틸렌 글리콜(DEG), 또는 아미노 알콜, 예를 들면 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민(TEA)을 에스테르화하고(하거나) 염(TEA의 경우)을 형성할 수 있기 때문에 통상적으로 불가능하다. 따라서, 수율을 최적화하기 위하여, 카르복실산 또는 그들의 염 또는 에스테르 이외에, 가능한 한 상기에 언급한 성분들을 사전에 제거하는 것이 필요하게 된다. 증류에 의한 마무리 처리는 상기에 언급한 화합물들의 고 비점 때문에 일반적으로 어렵거나 공업적으로 매우 복잡하다. 또한, 예를 들면 에틸렌 글리콜은 본 명세서에서 논의하는 많은 카르복실산, 예를 들면 메톡시아세트산의 비점과 유사한 비점을 가져서, 증류에 의한 상기 혼합물로부터의 산의 제거를 어렵게 만들기 때문에 고려해 보아야 할 문제이다.
본 발명의 목적은 수용액으로부터 α-, β- 또는 γ-치환 카르복실산을 비교적 간단하고 경제적으로 정제하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 이 목적이 α-, β- 또는 γ-치환 카르복실산 또는 그들의 염 또는 에스테르 및 1 종 이상의 폴리올 또는 1 종 이상의 아미노 알콜을 함유하고, 1 종 이상의 강염기의 양이온을 함유하거나 함유하지 않는 수용액을 전기-투석으로 처리하여 α-, β- 또는 γ-치환 카르복실산 또는 그들의 염 또는 에스테르 또는 그들 중 2 종 이상의 혼합물을 정제하는 방법(하기에서는 종종 "정제 방법"으로 언급함)에 의하여 달성된다는 것을 발견하였다.
본 발명에 따른 방법은 1 급 또는 2 급 아민의 두 가지 에난티오머 혼합물의 분할로 생성된 증류 잔사로부터 α-, β- 또는 γ-치환 카르복실산 또는 그들의 염의 정제에 특히 적당하다.
따라서, 전기-투석 처리로 상기에 정의한 카르복실산을 회수하기 위한 본 발명에 따른 방법은 또한 광학적 활성 아미드를 카르복실산 또는 그들의 염 및 키랄 중심을 보유하는 광학적 활성 아민으로 분해하기 위한 방법중의 한 단계로서, 또는 1 급 또는 2 급 아민의 두 가지 에난티오머 혼합물을 분할하기 위한 한 방법중의 한 단계로서 사용할 수 있다. 이러한 형태의 방법은 PCT/EP96/03948 및 WO 95/08636에 기술되어 있고, 이 방법을 수행하기 위한 일반적인 조건 및 화합물 및 바람직하게 사용된 작용제에 대한 고려되는 내용은 전체로서 본 명세서에서 참고 문헌으로 포함되어 있다.
따라서, 본 발명은 또한 광학적 활성 아미드를 1 종 이상의 폴리올 또는 1 종 이상의 아미노 알콜 및 1 종 이상의 강염기의 양이온의 존재하에 가수분해하고, 생성된 α-, β- 또는 γ-치환 카르복실산 또는 그들의 염을 본 발명에 따른 정제 방법을 사용하여 정제시키는 것을 포함하는, 상기 아미드를 카르복실산 또는 그들의 염 및 키랄 중심을 보유하는 광학적 활성 아미드로 분해하기 위한 방법, 및
(1) 1급 또는 2급 아민의 두 가지 에난티오머 혼합물을, 산 성분이 카르보닐 탄소 원자에 대해 α, β 또는 γ 위치의 탄소 원자에 결합된 할로겐, 질소, 산소, 인 또는 황 원자를 갖는 에스테르와 하이드롤라제에 의한 특이적 촉매 작용에 의해 반응시키는 단계,
(2) 에난티오머 선택적으로 아실화된 아민(아미드)을 미반응된 아민의 다른 에난티오머로부터 분리시키는 단계, 및
(3) 아실화된 아민 (아미드)를 가수분해하고, 상응하는 α-, β- 또는 γ-치환 카르복실산 또는 그들의 염을 상기에서 정의한 정제 방법에 의하여, 정제하고 회수하는 단계
를 포함하는, 1 급 또는 2 급 아민의 두 가지 에난티오머 혼합물의 분할 방법에 관한 것이다.
상기에 정의한 수용액으로부터 α-, β- 또는 γ-치환 카르복실산 또는 그들의 염 또는 에스테르 또는 그들 중 2 종 이상의 혼합물(또한 하기에서 종종 "카르복실산"으로 언급함)의 본 발명에 따른 정제 방법은 카르복실기에 대해 α, β 또는 γ 위치에 존재하는 치환체가 바람직하게는 전자가 풍부한 헤테로원자, 예를 들면 할로겐, 질소, 산소, 인 또는 황 원자, 특히 산소인 이러한 형태의 모든 카르복실산의 정제에 대체로 적당하다.
헤테로원자는, 적당한 경우, 알킬기와 같은 다른 기에 결합될 수도 있다.
특히 적당한 카르복실산 또는 그들의 염 또는 에스테르는 하기의 화학식을 갖는다.
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C10-알킬 또는 알칼리 금속 이온, 바람직하게는 Na+
또는 K+이고,
R2는 C1-C10-알킬 또는 수소이고,
R3는 수소, C1-C10-알킬, 또는 NH2, OH, C1-C4
-알킬, C1-C4-알콕시 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐이고,
X는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소(R3가 존재하지 않는 경우), 질소, 산소, 인 또는 황, 특히 산소이고,
m은 0, 1 또는 2 이다.
바람직하게 사용되는 상기 화학식으로 나타낸 화합물은 저급 카르복실산의 C1-C4-알콕시 유도체, 예를 들면 메톡시- 또는 에톡시아세트산, 메톡시- 또는 에톡시프로피온산 및 메톡시- 또는 에톡시부티르산, 및 그들의 염(예를 들면, 나트륨 메톡시 아세테이트, 나트륨 메톡시프로피오네이트 또는 나트륨 메톡시부티레이트)이고, 더 바람직하게는 메톡시아세트산 또는 그들의 염이고, 특히 그들의 나트륨염이다. 바람직하게 사용된 에스테르는 상기에 언급한 산의 메틸, 에틸, 프로필 또는 n-, sec- 또는 tert-부틸 에스테르이다.
상기에서 정의한 카르복실산 또는 그들의 염 또는 에스테르를 제외하고, 1 종 이상의 폴리올 또는 1 종 이상의 아미노 알콜, 및 적당한 경우, 1 종 이상의 강염기의 양이온으로서, 정제될 용액중에 바람직하게 존재하는 성분은, PCT/EP96/13948에 상술되어 있는 폴리올, 아미노 알콜 및 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물에 상응한다. 그러나, 일반적으로, 특히 용액이 WO 95/08636 및 PCT/EP96/03948에서 개시한 방법으로부터 직접 얻어진 경우, 정제될 용액은 폴리올로서 에틸렌 글리콜 또는 디에틸렌 글리콜을 함유하고, 아미노 알콜로서 에탄올아민 또는 디에탄올아민을 함유하며, 강염기의 양이온으로서 수산화 나트륨 및(또는) 수산화 칼륨으로부터의 나트륨 및(또는) 칼륨 이온을 함유한다.
"강염기로부터의 양이온"이라는 용어는 본 명세서에서 논의한 용액중에서 실질적으로 해리된 염기로부터 유도된 모든 양이온을 포함한다. 이러한 관점에서 바람직한 것으로 언급되어야 하는 양이온은 pKB가 0±3.5인 염기로부터 유도된 것들이다. 알칼리 금속 및(또는) 알칼리 토금속 양이온(알칼리 금속 및(또는) 알칼리 토금속 수산화물로부터의) 및 NR'4 +(여기서, R'기가 동일하거나 상이하고 각각이 수소 또는 알킬, 특히 메틸임) 양이온은 특별하게 언급하여야 한다. 그러나, 본 발명에 따른 정제 방법중에서 처리될 용액, 예를 들면 상기에서 기술한 1 급 또는 2 급 아민의 두 가지 에난티오머 혼합물의 분할, 또는 광학적 활성 아미드의 카르복실산 및 키랄 중심을 보유하는 광학적 활성 아민으로의 분해 방법으로부터의 증류 잔사는, 직접적으로 전기-투석될 수 없는 비통상적인 형태를 생성하지 않는다.
이들 용액은 종종 고 점도이고 전기-투석에 사용되는 멤브레인에 손상을 입힐 수 있는 치환체를 함유한다.
따라서, 이러한 형태의 조 용액은 본 발명에 따른 방법중에서 사용하기 전에 희석, 증류, 여과 또는 다른 선택적인 이온 교환과 같은 마무리 처리를 하여야 한다.
음이온 교환 멤브레인(AM)을 전기-투석중에 사용하는 경우, 일반적으로, 이들 멤브레인의 알칼리에 대한 불안정성으로 인하여, 적당한 경우, 용액중에 존재하는 과량의 NaOH를 중화시킬 필요가 있고, pH를 대략 10으로 적정할 필요가 있다. 수년간 상업적으로 시판되어온, 알칼리-안정성 AMs, 예를 들면 AMH(Tokuyama Corp.) 및 AMP(Asahi Glass)를 사용하는 경우, 이러한 적당한 pH 적정이 필요없을 수 있다. 그러나, 이들 멤브레인을 사용하는 경우에서 조차, 상기에서 정의한 pH 적정을 수행하는 것이 바람직하다. 이 중화에 사용할 수 있는 산은 멤브레인을 통과할 수 있고 증류에 의하여 포름산과 같은 상기에 정의한 카르복실산으로부터 분리할 수 있는 모든 산이다.
본 발명에 따른 정제 방법중에서 사용하는 수용액중의 카르복실산의 농도는 대략 5 내지 대략 30 중량%, 바람직하게는 대략 5 내지 대략 25 중량%, 특히 대략 5 내지 대략 15 중량%이다. 폴리올 또는 아미노 알콜의 함량은 일반적으로 대략 35 내지 85 중량%, 바람직하게는 대략 45 내지 대략 85 중량%, 특히 15 내지 40 중량%이다. 본 발명에 따라 사용된 용액중의 물 함량은 일반적으로 대략 40 내지 80 중량%이고, 염기, 바람직하게는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물의 함량(존재하는 경우)은 일반적으로 대략 0.5 내지 대략 5 중량%이다.
본 발명의 목적은, 종래의 이중 사이클 전기-투석, 쌍극 이중 사이클 전기-투석 또는 쌍극 삼중 사이클 전기-투석 또는 이들 중 2 종 이상의 조합으로 전기-투석을 수행하는 것이다.
마무리 처리될 수용액이 α-, β- 또는 γ-치환 카르복실산 또는 그들의 염 또는 에스테르 이외에, 1 종 이상의 폴리올 및 1 종 이상의 강염기의 양이온을 함유하는 경우, 먼저 종래의 이중 사이클 전기-투석으로 처리하고, 이어서 쌍극 삼중 사이클 전기-투석으로 처리하는 것이 바람직하다. 종래의 이중 사이클 전기-투석중에서, 이는 초기에 희석액 사이클 중에 실질적으로 잔존하는 폴리올, 및 카르복실산 또는 그의 염을 함유하는 농축물의 생성과 더불어, 수용액중에 존재하는 카르복실산 또는 그들의 염 또는 에스테르의 농도 감소를 수반한다. 따라서, 생성된 농축물은 희석액으로서 삼중 사이클 잔기-투석에 도입되고 여기서 추가의 폴리올의 제거가 일어나며, 카르복실산 염은 염기와 자유 카르복실산으로 분해된다. 두 가지의 변형 전기-투석은 도 2 및 3에 개략적으로 도시하였고, 이는 하기에 상술하였다.
상기에 언급한 카르복실산 또는 그들의 염 또는 에스테르 이외에, 마무리처리할 수용액이 아미노 알콜 및 강염기의 양이온을 함유하는 경우에, 쌍극 이중 사이클 전기-투석으로 처리하는 것이 바람직하다.
종래의 이중 사이클 전기-투석은 자체로서 공지되어 있고 EP-B 0 381 134에 기술되어 있으며, 이 문헌 중 종래의 이중 사이클 전기-투석에 관한 내용은 전체로서 본 명세서에서 참고 문헌으로 포함되어 있다.
이 전기-투석 원리에 관한 개략도는 도 2에 나타내었다.
이 변형 전기-투석에 사용한 기구는 큰 면적의 전극으로서 양극(애노드(A)) 및 음극(캐쏘드(K))를 갖는다. 전극 간의 간격은 멤브레인에 의해 서로 분리되고 또한 희석액 사이클 (1) 및 농축액 사이클 (4)로서 언급되는 다수의 좁은 챔버 중의 다수의 임의로 정렬된 캐쏘드(KM) 및 애노드(AM) 교환 멤브레인에 의하여 나누어 진다. 이러한 정렬에서 캐쏘드 면상에 음이온 교환 멤브레인을 갖고 애노드 면상에 양이온 교환 멤브레인을 갖는 챔버가 농축액 챔버 또는 농축액 사이클로 불리우며, 애노드 면상에 음이온 교환 멤브레인 및 캐쏘드 면상에 양이온 교환 멤브레인을 갖는 챔버는 희석액 챔버 또는 희석액 사이클을 형성한다.
본 발명에 따른 방법을 수행하기 위하여, 희석액 사이클은 예를 들면, m, X, R2 및 R3가 화학식 (1)에서 정의한 것과 같은 카르복실산 (II)의 Na 염, 및 ROH로 표현되는 아미노 알콜 또는 폴리올을 함유하는 정제될 수용액으로 채우고, 농축액 사이클은 수성 전해질로 채운다. 전극이 위치하는 챔버 및 적당한 경우, 또한 전극에 직접적으로 인접한 챔버는 전극 세정 용액, 통상적으로는 황산 나트륨 용액으로 세정된 전극으로 충전된다.
전극에 충전된 전압의 영향하에서, 이온은 투과성인 멤브레인을 통하여 희석액 사이클로부터 농축액 사이클로 이동한다. 적절한 형태의 이온에 대하여 불투과성인 이어지는 멤브레인을 통한 추가의 이동은 불가능하고, 이온의 농축액 사이클중에 남게 된다. 희석액, 농축액 및 전극 사이클중의 액체는, 경우에 따라 삽입된 저장기를 갖춘 펌프에 의하여 개별적으로 순환된다.
EP-B 0 381 134에서 개시한 종래의 이중 사이클 전기-투석의 변형에 있어서, 쌍극 멤브레인을 사용한 멤브레인 정렬을 사용하는 것 또한 가능하다. 쌍극 멤브레인은 음이온 및 양이온 교환 멤브레인의 성층물이다. 이들은 전기-투석을 위한 전기장중에서 물 분해를 효과적으로 촉진시키고, 따라서 등가의 H+ 및 OH-를 제공한다는 점에서 단극 음이온 및 양이온 교환 멤브레인으로부터 구분된다.
쌍극 멤브레인의 성질은 순수한 산을 얻기 위하여 도 3에서 묘사된 방식으로 사용될 수 있다. 작용 형태는, 각각의 경우 도 2와 관련하여 설명한 바와 같이, 화학식 (2)의 카르복실산의 Na 염과 폴리올 또는 아미노 알콜 ROH 수용액의 처리를 기준으로하여 하기에 재차 간략하게 언급하였다.
희석액 (1), 산 (2) 및 염기 (3) 사이클로 구성된 삼중 사이클(챔버) 정렬(쌍극 삼중 사이클 전기-투석)을 사용하였다. 삼중 사이클 정렬은 특정 교환 멤브레인의 임의의 반복에 의하여 얻어졌다.
.....BM BC KM DC AM AC BM......
KM = 양이온 교환 멤브레인
BM = 쌍극 멤브레인
AM = 음이온 교환 멤브레인
BC = 염기 사이클
AC = 산 사이클
DC = 희석액 사이클
카르복실산 또는 그들의 염 또는 에스테르 및 용매를 함유하는 분획될 수용액을 희석액 사이클로 공급하였다. 카르복실산 희석액(예를 들면, 0.5 % 강도)은 산 사이클로 도입하고, 적절하게 희석된 염기, 예를 들면 NaOH는 염기 사이클로 도입하였다. 전기-투석 전류를 연결한 경우, 종래의 전기-투석에서와 같이 양이온(예를 들면, Na+)은 희석액 사이클로부터 염기 사이클로 이동하고, 산 음이온은 산 사이클로 이동한다. 염기(NaOH) 및 α-, β- 또는 γ-치환 카르복실산이 각각 염기 및 산 사이클중에서 쌍극 멤브레인에 의한 동시적인 물의 분해로부터의 OH- 및 H+이온과 더불어 발생하였다.
용액중에 알칸올아민이 존재하는 경우, 쌍극 삼중 사이클 전기-투석과 더불어 쌍극 이중 사이클 전지-투석을 사용하는 것이 바람직하다. 염기 (3) 및 산 (2)로 구성된 이러한 형태의 정렬을 도 4 에 도시하였다. 이 정렬은 적절한 이온 교환 멤브레인의 임의의 반복에 의하여 얻어졌다.
....BM BC KM AC BM....
BM = 쌍극 멤브레인
KM = 양이온 교환 멤브레인
BC = 염기 사이클
AC = 산 사이클
이 정렬에 있어서, 본 발명에 따라 처리될 용액은 산 사이클중에서 사용되고, 고도로 희석된 염기 용액(예를 들면, 0.5 % 강도 NaOH)은 염기 사이클로 도입된다. 전기-투석 전류를 연결한 경우, 마찬가지로 양으로 하전된 이온은 양이온 교환 멤브레인을 통하여 산 사이클로부터 염기 사이클로 이동하였고, 이에 상응하는 염기는 쌍극 멤브레인에 의하여 생겨난 물의 분해로부터의 OH-이온과 더불어 형성되었다. 음이온은 산 사이클중에 남았고 존재하는 H+이온과 더불어 이에 상응하는 자유 산을 형성하였다. 추가의 상세한 설명은, 예를 들면 문헌(K.N. Mani, J. Membr. Sci. 58 (1991), 117-38 참조)에 나타나 있다.
이 경우에 사용한 화합물의 명명은 상기 도 1 및 2에서 설명한 것에 상응하고 y는, 추가적인 변수로서, 수치 0, 1, 2, 3, 4로 추정할 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 대략 10 내지 대략 50 ℃, 특히 대략 20 내지 대략 30 ℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 종래의 이중 사이클 전기-투석중의 전류 밀도는 100 내지 700 A/m2, 바람직하게는 50 내지 500 A/m2으로 다양하다. 쌍극 삼중 사이클 전기-투석에 있어서, 전류 밀도는 1 내지 2,000 A/m2, 바람직하게는 500 내지 1,500 A/m2으로 다양하다. 이러한 양상은 또한 쌍극 이중 사이클 전기-투석에도 적용된다.
본 발명 방법의 목적을 위하여 수행되는 전기-투석에서는 상업적인 이온 교환 멤브레인을 사용한다.
이들은 바람직하게는 이온 측쇄를 갖는 유기 중합체로 구성된다. 양이온 교환 멤브레인은 중합체 매트릭스중에 술폰산염 또는 카르보닐기를 함유하고, 음이온 교환 멤브레인은 중합체 염기 재료의 치환체로서 삼급 또는 사급 아미노기를 갖는다. 이온 교환 멤브레인을 위한 중합체 염기재료로서 특히 스티렌 및 디비닐벤젠의 공중합체가 적당하다. 사용할 수 있는 음이온 교환 멤브레인의 예는 도꾸야마( Tokuyama) AM1, AM2, AM3, AMX, AMH, AFN 및 아사히 글래스(Asahi Glass) AMP, AMV이다. 언급될 수 있는 양이온 교환 멤브레인의 예는 도꾸야마( Tokuyama) CM1, CM2, CMX, CMH 및 아사히 글래스(Asahi Glass) CMV이다. 쌍극 멤브레인으로서 언급될 수 있는 것의 예는 도꾸야마( Tokuyama) BP1 아쿠알리스틱스(Aqualystics) 멤브레인이다.
상기에 이미 언급한 바와 같이, 음이온 교환 멤브레인이 알칼리-불안정성이기 때문에, 본 발명 방법의 바람직한 태양은 음이온 교환 멤브레인을 사용할 필요가 없는 것이다.
일반적으로는, 본 발명에 따른 방법에서는 단일 전기-투석에 의하여 각각의 경우 초기 함량을 기준으로하여, 대략 80 %, 바람직하게는 약 90 % 이하의 용매 농도의 감소(폴리올/아미노 알콜 농도의 감소)를 얻을 수 있다. 이는 일반적으로 5 내지 15 중량% 농도의 카르복실산을 함유하는 비교적 묽은 개시 용액을 사용하여 얻을 수 있다.
이의 별법으로는, 본 발명에 따른 방법중에, 상기에서 이미 언급한 바와 같이, 30 중량% 이하의 카르복실산 또는 그들의 염을 함유할 수 있는 더 농축된 개시 용액을 처리하는 이중 전기-투석으로 용액을 처리하는 것이다. 이 이중 전기-투석을 사용하여 용매 농도를 95 % 이하로 낮출 수 있다.
따라서, 상기에서 언급한 바와 같이, 농축액 사이클/산 사이클중의 카르복실산 및 용매 함량의 비율은 단일 전기-투석 후에 가장 알맞은 경우 대략 15:1에 달하고, 이중 전기-투석후에도 농축액중에는 여전히 미량의 용매가 잔존하리라 예상할 수 있으며, 이는 본 발명에 따른 방법에 통상적으로 이어지는, 카르복실산을 제거하기 위한 증류중에서 용매와 비휘발성 모노-, 디- 또는 트리에스테르와 같은 카르복실산 사이의 반응으로부터 저 용해도 생성물의 형성에 기인하는 수율의 손실을 발생시켜 카르복실산의 수율에 손실을 가져올 것이라고 예상할 수 있다.
따라서, 본 발명의 또다른 태양에 있어서는, 본 발명에 따른 정제 공정중의 전기-투석 후에 수행되는 증류로부터 생성된 기저 생성물을 화학양론적 양의 희석 염기(예를 들면, 3.5 % 강도의 수산화 나트륨 용액)와 혼합하여, 통상적으로 완전한 에스테르 분해를 일으켜 목적하는 카르복실산 및 폴리올 또는 아미노 알콜의 염, 즉, 예를 들면, 나트륨 메톡시 아세테이트 및 에틸렌 글리콜을 형성한다. 이어서, 이러한 방법으로 얻어진 혼합물을 새로운 용액과 더불어 전기-투석에 재차 공급할 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 이 변형은 전기-투석에 의하여 두 번 정제될 용액을 처리하기 위한 별법을 나타낸다.
어떠한 경우에 있어서도, 이러한 별법은 증류를 완료하기 전에 폴리올 또는 아미노 알콜의 현저한 잔여 함량을 용인할 수 있게 한다.
본 발명의 또다른 태양에 있어서는, 용매의 농도를 추가로 감소시키고 카르복실산을 추가로 정제하기 위하여, 전기-투석 동안 또는 후에, 수용액을 양이온 교환 모듈을 통하여 전기-투석을 통과시킨다.
전기-투석이 양이온 교환 공정과 짝지워지는 순간을 선택하여 전기-투석에 의한 양이온 농도의 주된 감소가 미리 발생하도록 한다.
양이온 교환 공정의 "연결"은, 정의된 전도도가 전기-투석 희석액중에 도달한 경우 발생하고, 80 내지 99 %, 바람직하게는 90 내지 99 %의 염기 농도의 감소와 관련이 있으며, 이는, 즉, 대략 20 mS/cm 이하, 추가로 바람직하게는 대략 10 mS/cm 이하, 특히 대략 5 mS/cm이하의 전도도에 도달하는 경우 전기-투석을 양이온 교환 공정과 짝짓는 것이 바람직하다는 것이다.
따라서, 본 발명에 따른 방법의 변형에 있어서, 전기-투석을 초기에는 희석액의 전도도가 대략 20 mS/cm 이하가 될 때까지 조작한 후, 전기-투석중에 생성된 희석액을 양이온 교환 모듈을 통과시키는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법은 전기-투석을 초기에는 희석액의 전도도가 대략 20 mS/cm 이하가 될 때까지 그 자체로서 조작한 후, 희석액을 전기-투석시키고 양이온 교환 모듈을 통과시키는 것과 같은 방법에 의하여 추가로 수행할 수 있다.
양이온 교환 공정중에서 사용할 수 있는 양이온 교환 모듈은, 전기-투석과 관련하여 상기에서 기술한, 분말, 비드, 과립 등의 형태의 양이온 교환기로 채워진, 칼럼과 같은 장치이다. 대체로, 모든 중합체를 기재로한 양이온 교환기, 즉, 약산 및 강산 양이온 교환기가 적합하다. 언급할 수 있는 교환기의 예는 다우엑스 50 W(Dowex 50 W), 암벨라이트 IR 120 및 IR 140(Amberlite IR 120 및 IR 400), 르와티트 S 100(Lewatit S 100) 및 듀오라이트 C 26(Duolite C 26)이다.
본 발명에 따른 방법의 또다른 태양에서는, 카르복실산 및 키랄 중심을 보유하는 광학 활성 아미드를 제조하기 위해 광학 활성 아미드의 분해로 얻어진 수용액 형태의 α-, β- 또는 γ-치환 카르복실산 또는 그들의 염을 본 발명에 따라 정제하였다.
따라서, 본 발명에 따른 방법은 또한 PCT/EP96/03948중에 기술된 바와 같이 광학 활성 아미드를 카르복실산 및 키랄 중심을 보유하는 광학 활성 아민으로 분해하기 위한 공정의 한 요소로서 또는 WO 95/08636중에 기술된 바와 같이 1 급 또는 2 급 아민의 두 가지 에난티오머 혼합물의 분할을 위한 공정의 한 구성요소로서 사용할 수 있다.
도 1에서는 화학식 (2)의 방향족 아민을 예로 하는 전체 공정을 요약 도시하였다.
상기 식에서,
X'는 방향족 화합물에 대한 종래의 치환체, 특히 할로겐, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 선형 및 분지된 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 알콕시기, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 아실기, 및 시아노기이고,
n은 수치 1, 2, 3, 4, 5, 6 등이라고 가정한다.
전체 공정에서는, 우선, 1 급 또는 2 급 아민의 두 가지 에난티오머와, 산 성분이 카르보닐 탄소에 대하여 α, β 또는 γ위치의 탄소 원자에 결합된 할로겐, 질소, 산소, 인 또는 황 원자를 갖는 에스테르의 혼합물을 하이드롤라제에 의한 특이적 촉매 작용에 의해 두 개의 에난티오머 형태로 전환시킨다.
적당한 에스테르는 상기에서 이미 상술하였고 화학식 (1)에 포함되는 에스테르이다.
사용할 수 있는 하이드롤라제는 마찬가지로 WO 95/08636에 상술되어 있고 본 명세서에 단지 참고 문헌으로 포함되어 있다.
다음 단계에서는, 에난티오머 선택적으로 아실화된 하나의 아민(아미드)을 미반응 아민의 다른 에난티오머로부터 분리, 예를 들면 분별 증류시키는 것이다.
이어서, 생성된 광학적 활성 아미드를, 1 종 이상의 폴리올 및 1 종 이상의 아미노 알콜 및 1 종 이상의 강염기 양이온의 존재하에 가수분해시켜 카르복실산과 키랄 중심을 보유하는 광학 활성 아민으로 분해한다.
이 경우 적당한 폴리올 및 아미노 알콜은 마찬가지로 상기에 언급하고 WO 95/08636중에 기술된 폴리올 및 아미노 알콜이다.
가수분해 동안 유리된 아민을 증류 제거하고, 이러한 방법으로 생성된, α, β 또는 γ위치가 치환된 카르복실산, 1 종 이상의 폴리올 또는 1 종 이상의 아미노 알콜 및 1 종 이상의 혼합물을 포함하는 용액을 본 발명에 따른 방법으로 정제한다.
이어서, 본 발명에 따른 정제 공정중에서 최종적으로 얻어지는 카르복실산 또는 그들의 염을 에스테르화하고, 이를 라세미 아민의 반응에 에스테르화제로서 첨가할 수 있다.
<실시예>
1. 종래의 전기-투석
일반적인 조건
도꾸야마(Tokuyama) AM3 음이온 교환 멤브레인 및 CM2 양이온 교환 멤브레인을 사용하는, 양이온 및 음이온 교환 멤브레인의 교대적 정렬을 갖는 2-사이클 전기-투석 모듈에서 종래의 전기-투석을 수행하였다(도 2참조). 멤브레인은 5 mm 떨어진 간격으로 정렬시켰다.
모듈을 효과적인 전체 멤브레인 면적이 3.78 dm2에 상당하는 5 개의 희석액 챔버 및 5 개의 농축액 챔버로 구성하였다. 백금화 티타늄 전극을 애노드 및 캐쏘드 재료로서 사용하였다. 통상의 전류 밀도는 5.3 A/dm2이었고, 셀(1 개의 희석액 챔버 및 농축액 챔버 쌍) 당 최대 전압 강하를 2 V로 제한하였다. 전기-투석 온도는 40 ℃였다.
<실시예 1>
y ≒ 0.3의 NaMes/EG의 몰비에 상응하는 나트륨 메톡시아세테이트(NaMes)(20.9 %) 및 에틸렌 글리콜(EG)(34.9 %)로 구성된 수용액 800 g을, 희석액 사이클중에서 사용하였다.
2 % 강도 나트륨 메톡시아세테이트 수용액 500 g을 농축액 사이클로 도입하였다. 전해질 사이클을 5 % 강도 황산 나트륨 수용액으로 채웠다.
5 시간 후에, 농축액 사이클로의 나트륨 및 메톡시아세테이트 이온의 이동을 정류기를 꺼서 정지시켰다. 다음 조성의 농축액 방출물 778 g을 얻었다.
NaMes 18.23 %, EG 2.78 %, y ≒ 3.6 .
<실시예 2>
실시예 1의 변형으로서, 다음의 조성을 갖는 희석액 수용액 1,200 g을 사용하였다.
NaMes 14.0 %, EG 23.5 %, y ≒ 0.3.
5 시간 동안 전기-투석한 후, 다음 조성을 갖는 농축액 845 g을 얻었다.
NaMes 17.1 %, EG 1.4 %, y ≒ 6.8 .
<실시예 3>
실시예 1의 변형으로서, 다음의 조성을 갖는 희석액 수용액 2,400 g을 사용하였다.
NaMes 7.0 %, EG 11.63 %, y ≒ 0.3.
5 시간 동안 전기-투석한 후, 다음 조성을 갖는 농축액 917 g을 얻었다.
NaMes 15.7 %, EG 0.6 %, y ≒ 14.4 .
<실시예 4>
농축액 방출물 845 g(실시예 2의 조성 참조)을 초기 희석액으로서 재차 전기-투석하였다.
5 시간 동안 전기-투석한 후, 다음 조성을 갖는 농축액 752 g을 얻었다.
NaMes 16.2 %, EG < 0.05 %, y ≒ 18.0 .
2. 쌍극 전기-투석(3-사이클)
일반적인 조건
쌍극 3-사이클 전기-투석을 다음의 교대적 멤브레인 정렬로 수행하였다.
쌍극 멤브레인(Aqualytics, USA) - 음이온 교환 멤브레인(AM3, Tokuyama Corp., JP) - 양이온 교환 멤브레인(CM2, Tokuyama Corp., JP). 멤브레인을 1.0 mm 떨어진 간격으로 정렬하였다.
모듈을 전체 활성 멤브레인 면적이 27 dm2에 상당하는 5 개의 희석액 챔버, 5 개의 산 챔버 및 5 개의 염기 챔버로 구성하였다. 니켈을 애노드 재료로서 사용하고 스테인레스 스틸을 캐쏘드 재료로서 사용하였다. 공칭 전류 밀도는 8.0 A/dm2이었고, 셀(산, 희석액, 및 염기 사이클로 구성된 세그먼트) 당 최대 전압 강하를 4.0 V로 제한하였다. 전기-투석 온도는 40 ℃ 였다.
<실시예 5>
사용한 용액의 초기 조성
(a) 다음 조성을 갖는 희석액 사이클 2,400 g
NaMes 14.0 %, EG 23.3 %, y ≒ 0.3 .
(b) 다음의 조성을 갖는 산 사이클 800 g
수성 메톡시아세트산/HMes 2.0 %.
(c) 다음의 조성을 갖는 염기 사이클 1,000 g
수성 수산화 나트륨 2.0 %.
(d) 다음의 조성을 갖는 전해질 사이클 1,000 g
수성 수산화 나트륨 6.0 %.
70 분 후에, 희석액으로부터 산 및 염기 사이클로의 메톡시아세테이트 이온 및 나트륨 이온의 이동을 정류기를 꺼서 개별적으로 정지시켰다. 다음의 전해질 방출물 분석치를 얻었다.
(a) 다음 조성을 갖는 희석액 사이클 1,808 g
NaMes 1.9 %, EG 25.4 %, y ≒ 0.04 .
(b) 다음의 조성을 갖는 산 사이클 1,141 g
HMes 21.5 %, EG 1.7 %, y ≒ 7.0.
(c) 다음의 조성을 갖는 염기 사이클 1,242 g
수산화 나트륨 8.7 %.
과량의 물을 제거한 후 간단한 진공 증류에 의하여 산 사이클중에서 생성된 메톡시아세트산(HMes)을 분리하였다.
3. 쌍극 전기-투석(2-사이클)
일반적인 조건
쌍극 2-사이클 전기-투석을 다음의 교대적 멤브레인 정렬로 수행하였다.
쌍극 멤브레인(Aqualytics, USA), 양이온 교환 멤브레인(CMX, Tokuyama Corp., JP). 멤브레인을 1.0 mm 떨어진 간격으로 정렬하였다.
모듈을 전체 활성 멤브레인 면적이 9.29 dm2에 상당하는 5 개의 산 챔버 및 5 개의 염기 챔버로 구성하였다. 니켈을 애노드 재료로서 사용하고 스테인레스 스틸을 캐쏘드 재료로서 사용하였다. 공칭 전류 밀도는 8.0 A/dm2이었고, 셀(산 및 염기 사이클로 구성된 세그먼트) 당 최대 전압 강하를 3.5 V로 제한하였다. 전기-투석 온도는 40 ℃ 였다.
<실시예 6>
사용한 용액의 초기 조성
(a) 다음의 조성을 갖는 산 사이클 3,000 g
트리에탄올아민/TEA 27.3 %, NaMes 17.0 %(NaMes/TEA 몰비 y ≒ 0.83), NaOH 1.6 %.
(b) 다음의 조성을 갖는 염기 사이클 2,500 g
수성 수산화 나트륨 2.0 %
(c) 다음의 조성을 갖는 전해질 사이클 1,000 g
수성 수산화 나트륨 6.0 %
590 분후에 산 사이클의 pH가 1.7에 도달한 경우, 산 사이클로부터의 염기 사이클로 트리에탄올암모늄 및 나트륨 이온의 이동을 정류기를 꺼서 멈추었다. 다음의 전해질 방출물을 얻었다.
(a) 다음의 조성을 갖는 산 사이클 822 g
TEA 1.1 %, HMes 30.7 %, y ≒ 46.
(b) 다음의 조성을 갖는 염기 사이클 4,650 g
TEA 15.0 %, NaMes 2.9 %, NaOH 3.3 %.
산 사이클 방출물을 회전 증발기중에서 물 546 g을 제거하여 농축하였다(조 온도 60 ℃; 30 mbar). 잔사 276 g을 단순 진공 증류시켰다(기저 온도 70-130 ℃; 0.3 → 0.01 mbar). 227.9 g의 전체 HMes 양(=이론치의 90.3 %)에 상응하는 네 개의 HMes 분획을 얻었다. 분획 3 및 4(HMes 214.3 g = 이론치의 85 %)를 ≥ 99.0 %의 순도로 효소적 분할로 되돌려 보냈다. 분획 1 및 2를 다음 시험의 증류 배치에 공급하였다.
염기 사이클 방출물을 재생된 아미드 분해를 위하여 사용하였다.
처리 후에 유기물/염-함유 증류 잔사 24 g이 남았다.
<실시예 7>
(a) 다음의 조성을 갖는 산 사이클 3,000 g
트리에탄올아민/TEA 19.3 %, NaMes 12.3 %(NaMes/TEA 몰비 y ≒ 0.85), NaOH 1.0 %.
(b) 다음의 조성을 갖는 염기 사이클 2,500 g
수성 수산화 나트륨 2.0 %
(c) 다음의 조성을 갖는 전해질 사이클 1,000 g
수성 수산화 나트륨 6.0 %
426 분후에 산 사이클의 pH가 2.4에 도달한 경우, 산 사이클로부터 염기 사이클로 트리에탄올암모늄 및 나트륨 이온의 이동을 정류기를 꺼서 멈추었다. 다음의 전해질 방출물을 얻었다.
(a) 다음의 조성을 갖는 산 사이클 1,500 g
TEA 2.15 %, 전체 Mes 17.0 %(유리된 카르복실산에 분포된 계산치 HMes = 15.7 % 및 TEA/Na 메톡시아세테이트 1.3 %), y ≒ 12.
(b) 다음의 조성을 갖는 염기 사이클 4,050 g
TEA 13.4 %, NaMes 1.1 %, NaOH 2.8 %.
산 사이클 방출물을 회전 증발기중에서 물 1,011 g을 제거하여 농축하였다(조 온도 60 ℃; 30 mbar). 잔여 489 g을 간단하게 진공 증류시켰다(기저 온도 70-140 ℃; 0.3 → 0.01 mbar). 199.7 g의 전체 HMes 양에 상응하는 네 개의 HMes 분획을 얻었다. 이는 산 사이클 방출물 중에 존재하는 HMes 84.8% 및 산 사이클 방출물 중에 존재하는 메톡시아세테이트 78.3%를 포함하였다. 분획 3 및 4(HMes 178.7 g = 이론치의 75.9/70.1 %)를 결합하고 HMes를 ≥ 95.8 %의 순도로 함유시켰다. 분획 1 및 2를 다음 시험의 증류 배치에 공급하였다.
염기 사이클 방출물을 재생된 아미드 분해를 위하여 사용하였다.
처리 후에 유기물/염-함유 증류 잔사 72 g이 남았다.
<실시예 8>
실시예 7에서 언급한 것과 상응하는 전기-투석을 수행하였다. 실시예 7의 변형으로서, 유사한 조성을 갖는 산 사이클 방출물 1,500 g을 강 산성 양이온 교환기(Amberlite IR120/H+, ≒ 250 mL; 직경 40 mm, 베드 높이 200 mm)로 채워진 칼럼상에 탈이온화시켰다. 집적된 이온 교환 용출액(≒2,250 g)을 회전 증발기중에서 물을 제거하여 농축하였다(조 온도 60 ℃; 30 mbar). 잔사 257 g을 단순 진공 증류시켰다(기저 온도 70-130 ℃; 0.3 → 0.01 mbar). 264.1 g의 전체 HMes 양에 상응하는 두 개의 HMes 분획을 얻었다. 이들은 산 사이클 방출물중에서 염/산의 형태로 존재하는 메톡시아세트산 96.5%를 함유하였다. 분획 1 및 2를 결합하고 HMes를 ≥ 99.0 %의 순도로 함유시켰다. 이들을 효소적 분할을 위하여 되돌려 보냈다.
염기 사이클 방출액을 새로운 아미드 분해를 위하여 사용하였다.
처리 후에 유기물/염-함유 증류 잔사 1.5 g이 남았다.
본 발명은 1 종 이상의 폴리올 또는 1 종 이상의 아미노 알콜을 함유하고, 강 염기의 양이온을 갖거나 갖지 않는 수용액을 전해 투석으로 처리하는 것에 의한 α-, β- 또는 γ-치환 카르복실산 또는 그들의 염 또는 에스테르 또는 그들 중 2 개 이상의 혼합물의 정제 방법, 1 급 또는 2 급 아민의 두 가지 에난티오머 혼합물의 분할 방법 및 하나의 단계로서 본 발명의 상기 정제 공정을 포함하는 광학적 활성 아미드의 분해 방법을 제공한다.
도 1은 라세미 1 급 방향족 아민으로부터 출발한 본 발명에 따른 분할 공정의 개략도.
도 2는 나트륨 카르복실레이트를 예로 하는 종래의 이중 사이클 전기-투석의 원리에 대한 개략도.
도 3은 나트륨 카르복실레이트를 예로 하는 쌍극 삼중 사이클 전기-투석 원리에 대한 개략도.
도 4는 나트륨 카르복실레이트와 알칸올아민의 분획을 예로 하는 쌍극 이중 사이클 전기-투석 원리에 대한 개락도.
<도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명>
(1) 희석액 사이클
(2) 산 사이클
(3) 염기 사이클
(4) 농축액 사이클
A 애노드
K 캐쏘드
AM 음이온 교환 멤브레인
KM 양이온 교환 멤브레인
BM 쌍극 멤브레인
E 효소
ED 전기-투석
AA R-아민(제거)
Claims (3)
- α-, β- 또는 γ-치환 카르복실산 또는 그들의 염 또는 에스테르 또는 그들 중 2 종 이상의 혼합물 및 1 종 이상의 폴리올 또는 1 종 이상의 아미노 알콜을 함유하는 수용액을 전기-투석으로 처리하는 것으로 이루어진, 상기 수용액으로부터 α-, β- 또는 γ-치환 카르복실산 또는 그들의 염 또는 에스테르 또는 그들 중 2 종 이상의 혼합물의 정제 방법.
- 광학적 활성 아미드를 1 종 이상의 폴리올 또는 1 종 이상의 아미노 알콜 및 1 종 이상의 강염기의 양이온의 존재하에 가수분해하고, 생성된 α-, β- 또는 γ-치환 카르복실산 또는 그들의 염을 제1항의 방법을 사용하여 정제시키는 것을 포함하는, 광학적 활성 아미드를 카르복실산 또는 그들의 염 및 키랄 중심을 보유하는 광학적 활성 아민으로 분해하는 방법.
- (1) 1급 또는 2급 아민의 두 가지 에난티오머의 라세미 혼합물을, 산 성분이 카르보닐 탄소 원자에 대해 α, β 또는 γ 위치의 탄소 원자에 결합된 할로겐, 질소, 산소, 인 또는 황 원자를 갖는 에스테르와 하이드롤라제에 의한 특이적 촉매 작용으로 반응시키는 단계,(2) 에난티오머 선택적으로 아실화된 하나의 아민(아미드)을 미반응된 다른 아민 에난티오머로부터 분리시키는 단계, 및(3) 제2항에서 정의한 방법에 의하여 아실화된 아민 (아미드)을 가수분해하고, 상응하는 α-, β- 또는 γ-치환 카르복실산 또는 그들의 염을 정제하고 회수하는 단계를 포함하는, 1 급 또는 2 급 아민의 두 가지의 에난티오머 혼합물의 분할 방법.
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