KR100470004B1 - 고순도토코페릴포스페이트 및/또는 염의 조성물,이의 제조방법,이의분석방법 및 화장품 - Google Patents

고순도토코페릴포스페이트 및/또는 염의 조성물,이의 제조방법,이의분석방법 및 화장품 Download PDF

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추토무 노자와
타카미 오오에
케이수케 마노
나오아키 미수
요헤이 쿠라타
시노부 이토
에이지 오가타
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쇼와 덴코 가부시키가이샤
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Abstract

P,P'-비스토코페릴 디포스페이트 및/또는 이의 염(P,P'-비스토코페릴 디포스페이트류)이 3 중량% 보다 높지 않은 비율로 함유된 고순도 토코페릴 포스페이트 및/또는 이의 염(토코페릴 포스페이트류)의 조성물; 토코페롤을 옥시포스포러스 트리할라이드와 반응시키고 이어서 산 또는 염기성 수용액으로 처리하여 부산물로 형성되는 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트류 (ii)가 함유된 토코페릴 포스페이트류의 조성물을 형성시키고, P,P'-비스토코페릴 디포스페이트류 (ii)를 산 조건 하에서 가수 분해시키고, 그리고, 선택적으로, 가수 분해물을 염기성 조건 하에서 중성 또는 염기성으로 만드는 단계를 포함하는 고순도 토코페릴 포스페이트 및/또는 이의 염의 조성물의 제조 방법; 성분 (i) 및 (ii)를 함유하는 샘플을, 장쇄 알킬 그룹이 결합된 폴리메타크릴레이트의 겔로 충전된 고속 액체 크로마토그라프 칼럼을 사용하여 분석하는 것을 포함하는 토코페릴 포스페이트류의 조성물의 분석 방법이 개시된다. 이러한 고순도 토코페릴 포스페이트류의 조성물에는 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트류가 없거나 또는 극히 적은 양으로 함유되므로, 고순도 토코페릴 포스페이트류의 조성물은 항산화성 및 혈액순환 촉진 효과를 나타내고, 우수한 수용성을 가지며, 분말로서 매우 다루기 쉽고, 피부 자극 및 알러지 유발이 없으며 피부 안정성을 보장한다. 따라서 이러한 고순도 토코페릴 포스페이트류의 조성물은 화장품 성분으로서 유용하다. 성분 (i) 및 (ii)의 양은 상기 방법에 의해 높은 정확성으로 간단하게 측정될 수 있다.

Description

고순도 토코페릴 포스페이트의 조성물, 이의 제조 방법, 이의 분석 방법 및 화장품
본 발명은 대체로 중성의 물에 용해되는 고순도의 토코페릴 포스페이트의 조성물, 이의 제조하는 방법 및 토코페릴 포스페이트의 조성물의 분석 방법에 관련된다. 본 발명은 또한 상기 토코페릴 포스페이트의 조성물을 함유하는 화장품과도 관련된다.
토코페롤은 일반적으로 비타민 E로 잘 알려져 있다. 토코페롤은 낙화생유 및 대두유와 같은 식물유에 많이 함유되어 있다.
비타민 E, 즉 토코페롤은 그의 항불임 효과를 밝히기 위하여 연구되어 왔다. 연구 중 가장 큰 흥미를 끈 것은 토코페롤의 항산화 효과이다. 또한, 토코페롤 및 이의 염을 포함하는 토코페롤의 강력한 생물학적 효과가 최근 인식되고 있다.
이처럼 토코페롤의 효과가 주목되고 있으며, 현재 토코페롤은 은 의약품 제조, 화장품 성분 및 가축 사료 첨가물 뿐 아니라 식품, 건강 식품 및 플라스틱 첨가물과 같이 넓은 응용 분야에서 사용되고 있다.
그러나, 토코페롤은 지방 및 기름, 그리고 아세톤 및 에탄올과 같은 유기용매에는 용해되지만 물에 불용성이고 점성 및 유성이어서 취급이 제한된다는 점 및 공기중에서 빛, 열, 알칼리 등의 작용에 의하여 쉽게 산화된다는 점에 있어서 결점을 갖는다.
이에 따라 그의 친수성을 증가시키기 위하여, 최근에는 예를 들어 토코페롤을 유도체로 전환시키는 데 집중적인 연구가 행해지고 있다. 토코페롤의 친수성을 증가시키기 위한 이러한 시도의 예로는 토코페릴 글리세롤의 인산 디에스테르 및 이의 염의 합성(일본 특허 공개공보 6(1994)-87875호 참조), 토코페롤 글리코사이드의 합성(예를 들어 일본 특허 공개공보 60(1985)-56994호) 및 토코페릴 포스페이트의 에틸렌글리콜 유도체의 합성(약학 잡지, 75, 1332(1995)및 Chem. Pharm. Bull., 19, 687 (1971)참조)이 포함된다. 또한 상기 시도의 예로는 L-아스코르빈산/dl-토코페롤의 인산 디에스테르의 합성(일본 특허공개공보 59(1984)-219295, 62(1987)-205091 및 02 (1990)-111722참조)이 포함된다.
그러나, 상기 문헌에 개시된 모든 토코페롤 유도체들은 복합 반응 단계를 통하여 합성되어야 하기 때문에 생산에 어려움이 있고 제조 비용이 높다는 문제에 직면하게 되었다.
게다가, 토코페롤을 고농도로 함유하는 수성 에멀젼 조성물이 일본 특허공보 7(1995)-037381호에 제안되었는데, 여기에서는 특히 토코페릴 포스페이트의 헤미숙신산 에스테르의 알칼리 금속염을 함유하지만 용해 보조제 및 유화제를 전혀 함유하지 않고 있다. 또한, 니코틴산 토코페롤이 제안되어 있다(예를 들어 일본 특허 공개공보 55(1980)-049074호 참조).
그러나, 이들 문헌에 기술된 조성물은 상기 문헌에 기술된 것과 같이 복합 반응 단계를 통하여 합성되어야 하기 때문에, 생산에 어려움을 갖고 비용이 높다는 문제에 직면하고 있다. 또한 이들은 거의 물에 용해되지 않아서 광범위한 화장품 제조에 첨가하는 것이 어렵다는 문제에 직면하고 있다.
토코페릴 포스페이트의 나트륨 염이 비교적 합성하기 쉬운 친수성 토코페롤 유도체라는 것이 보고되었다(약학 잡지, 75, 1332(1995), 일본 특허공보 37(1962)- 1737 및 03(1991)-32558, 및 Khim.-Fram. Zh.,17(7), 840 (1983) 참조).
그러나, 나카가와(Nakagawa) 등은 약학 저널(약학 잡지, 75(11), 1332(1995))에서, 토코페롤을 옥시포스포러스 트리클로라이드와 반응시켜 얻어진 토코페릴 포스페이트의 수성 용액은 대체로 중성으로 하였을 때 유화되거나 침전을 형성하는데 이것은 물에 쉽게 용해되지 않는다는 것을 기술하고 있다.
이. 이 주코바(E.E. Zhukova) 등은 저널(Khim. Fram. Zh., 17(7), 840(1983))에서, 보호그룹으로 치환된 옥시포스포러스 트리클로라이드를 토코페롤과 반응시키고 보호그룹을 제거하여 토코페릴 포스페이트가 얻어질 수 있지만, 수율이 낮고 단지 이나트륨염 만이 물에 용해되며 토코페릴 포스페이트가 적어도 pH 10의 염기성에서만 용해된다는 것을 기술하고 있다.
본 발명자들은 상기 문제들을 해결하려는 관점에서 집중적인 연구를 수행하였다. 결과적으로, 토코페릴 포스페이트의 알칼리 금속이 대체로 중성에서는 다음과 같은 이유로 유화되거나 침전된다는 것을 발견하였다.
즉, 옥시포스포러스 트리할라이드가 피리딘과 같은 탈산화제의 존재하에서 토코페롤과 반응하고 반응 산물의 포스포러스-할로겐 결합이 가수분해될 때 토코페릴 포스페이트가 얻어질 뿐 아니라 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트의 불순물도 부산물로서 형성된다는 것이 밝혀졌다. 또한, 이 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트는 중성 수용액에서 낮은 용해도를 갖기 때문에 일정 농도의 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트가 함유된 수용액으로부터 고체가 침전되고, 따라서 혼탁 및 침전을 야기시킨다는 것도 밝혀졌다.
본 발명자들은 상기 발견에 근거하여 더욱 집중적인 연구를 수행하였다. 그 결과, 상기 토코페릴 포스페이트와 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트의 혼합물을 특정한 조건하에서 특정한 처리를 행하여 P,P-비스토코페릴 디포스페이트를 선택적으로 분해시키거나, 토코페롤을 옥시포스포러스 트리할라이드와 반응시킨 후 반응 혼합물을 특정 방법으로 처리하여 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트가 전혀 형성되지 않거나 또는 그의 형성이 최소화되는 조건하에서 토코페릴포스페이트가 생산되도록 하는 것에 의하여, 중성에서 투명한 토코페릴 포스페이트의 수용액이 얻어질 수 있음이 밝혀졌다. 본 발명은 이러한 발견에 근거하여 완성되었다.
화장품과 관련하여, 토코페릴 포스페이트를 함유하는 통상적인 제제 및 이를 생산하는 방법은 다음 문제점을 내포하고 있다.
즉, 통상적인 합성방법에 의하여 생산된 토코페릴 포스페이트 및/또는 이의 염을 화장품에 첨가하는데 있어서는, 토코페릴 포스페이트 또는 이의 염이 알칼리 수용액에서는 어느 정도 용해되지만, 화장품에서 보통 사용되는 pH 5 내지 9의 대체로 중성의 수용액에서는 거의 용해되지 않기 때문에 광범위한 화장품 제조에 이를 첨가하기는 어렵다는 문제를 갖는다. 특히, 최근 화장품의 주류를 이루는 화장수와 같이 높은 수분 함량을 갖는 화장품에 통상적인 합성 방법에 의하여 생산된 토코페릴 포스페이트를 첨가하면, 시간이 지남에 따라 제제의 점도 변화, 유화의 파괴 및 불용성 물질의 침전과 같은 문제가 발생하여 화장품의 품질을 심각하게 저하시킨다는 문제를 갖는다.
예를 들어, 비이온성 계면활성제를 토코페릴 포스페이트에 첨가함으로써, 상기에서 언급한 바와 같이 이를 유화 및 분산시키는 방법(일본 특허공보 03(1991)- 3255호 참조)이 상기 문제를 해결하기 위한 수단으로서 알려져 왔다. 그러나 이 방법은 추가의 유화 단계가 제공되어야 하기 때문에 반응을 복잡화 한다는 점 및 에멀젼 형 화장품은 무거운 느낌을 야기하고 최근 화장품의 주류인 투명 화장수를 생산할 수 없게 만든다는 결점을 갖는다. 또한, 화장품이 거쳐야 하는, 실온에서 3년 정도 기간 동안의 안정성 시험, 대체로 중성에서의 안정성 시험 및 40 ℃에서의 가속시험의 관점에서 경시 안정성이 만족스러운 화장품 제제가 얻어질 수 없다는 문제에 직면하고 있다.
대조적으로, 상기 고순도의 토코페릴 포스페이트를 제조하는 방법 및 본 발명자들에 의하여 완성된 이 방법에 의하여 제조된 고순도의 토코페릴 포스페이트는, 불순물의 양이 매우 적고 토코페릴 포스페이트가 높은 용해도를 가지며 시간 경과에 관계없이 중성에서 침전을 형성하지 않고 화장품에 적절하게 첨가될 수 있다는 점에서 선행기술 보다 유리하다.
선행 기술의 방법에 있어서는, 상기 언급한 바와 같이 피리딘의 존재중에서 옥시포스포러스 트리할라이드를 토코페롤과 반응시키고 알칼리 조건에서 반응 산물의 포스포러스-할로겐 결합을 가수분해시키는 것에 의하여 토코페릴 포스페이트가 제조된다. 이 선행 기술 제법에서는 토코페릴 포스페이트 뿐 아니라 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트 불순물의 형성도 불가피하다는 것이 본 발명자들에 의하여 만들어진 불순물 분석 방법에 의하여 확인되었다.
본 발명자들의 연구 결과, P,P'-비스토코페릴 디포스페이트는 물에서 낮은 용해도, 특히 pH 5 내지 9의 중성의 물에서 낮은 용해도를 가지므로 화장품에 첨가하면 시간 경과에 따라 제제중에 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트가 결정화하여 침전을 형성한다는 것이 밝혀졌다.
그러므로, 중성에서 안정한 토코페릴 포스페이트의 화장품 제제를 얻기 위해서는 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트의 함량을 조절하고, 그의 양을 측정하는 방법을 설정하고 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트를 선택적으로 분해 및 제거하기 위한 수단을 개발할 것이 요구된다.
대부분의 경우 자외선/가시광선 방사 스펙트로스코피 또는 31P-NMR에 의하여 토코페릴 포스페이트의 분석을 수행하는 것이 일반적이다(예를 들어, Bioact. Mol., 3, 235 (1987) 참조). 그러나, 샘플중에 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트가 약 몇 % 정도의 적은 양으로 함유되었을 경우, 이러한 분석 방법을 사용하여 토코페릴 포스페이트와 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트의 함량 비율을 결정하기는 어렵다. 또한, 출발물질로서 토코페롤과 같이 포스포러스 원자를 함유하지 않은 화합물의 양은 이러한 분석법에 의하여 측정될 수 없고, 분석 샘플의 제조 및 이의 측정에 비교적 많은 작업 및 시간이 소요된다는 단점이 있다. 따라서, 이러한 불순물 함량의 정확한 측정법을 근거로 하여 고순도 토코페릴 포스페이트를 얻을 수 있는 방법은 없다. 선행기술에서 얻은 토코페릴 포스페이트의 사용은 불순물을 화장품에 혼합하여 화장품의 안전성을 위협할 뿐 아니라, 화장품 제제의 품질을 저하, 특히 시간 경과에 따라 침전을 발생시킬 위험을 초래한다. 따라서, 화장품 첨가물로서 토코페릴 포스페이트의 사용은 극히 억제되어 왔다.
본 발명자들은 이러한 문제를 해결하고 또한 토코페릴 포스페이트를 쉽게 검출하고 그의 양을 정확하게 측정하는 분석 방법을 완성하였다.
발명의 목적
본 발명은 선행기술의 상기 문제를 해결하고자 하였으며, 또한 대체로 중성에서 물에 용해되고 매우 안정한 고순도 토코페릴 포스페이트 및/또는 이의 염(이하에서는 "토코페릴 포스페이트류" 로 통칭함)의 조성물 및 이를 생산하기 위한 방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
본 발명의 다른 목적은 불순물과 같은 고형 물질의 침전이 없으며 물에서 높은 용해도 및 높은 제제 안정성을 보장하는 토코페릴 포스페이트류의 조성물을 함유 화장품을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 토코페릴 포스페이트류 뿐 아니라 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트 및/또는 이의 염(이하 "P,P'-비스토코페릴 디포스페이트류" 로 통칭함)의 불순물을 함유하는 화장품 및 여러 가지 샘플에서 각 성분의 함량을 측정할 수 있으며 토코페릴 포스페이트류를 함유하는 물품의 순도를 결정할 수 있는 간단한 분석 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명의 하나의 양상에서는, P,P'-비스토코페릴 디포스페이트 및/또는 이의 염이 3 중량% 보다 높지 않은 비율, 바람직하게는 2 중량% 보다 높지 않은 비율, 더욱 바람직하게는 0.5 중량% 보다 높지 않은 비율로 함유된 고순도 토코페릴 포스페이트 및/또는 이의 염(고순도 토코페릴 포스페이트류)의 조성물이 제공된다.
본 발명의 고순도 토코페릴 포스페이트류는 이로부터 형성된 수용액이 pH 8.5에서 3 중량% 농도를 가지며 투명 또는 실질적으로 투명하다.
본 발명의 고순도 토코페릴 포스페이트류에 있어서, 그 안에 함유된 토코페릴 포스페이트의 염은 나트륨 염 또는 칼륨 염의 형태로 존재하는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 양상에서는, 토코페릴 포스페이트 및/또는 이의 염(i) 및 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트 및/또는 이의 염 (ii)의 혼합물을 산성 조건 하에서 가수 분해하는 것을 포함하는, 고순도 토코페릴 포스페이트의 조성물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양상에서는,
토코페롤을 옥시포스포러스 트리할라이드와 반응시키고 반응 혼합물을 산 또는 염기성 수용액으로 처리하여 부산물로서 형성되는 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트 및/또는 이의 염을 함유하는 토코페릴 포스페이트 및/또는 이의 염의 조성물을 형성하고,
P,P'-비스토코페릴 디포스페이트 및/또는 이의 염을 산성 조건하에서 가수분해하고, 그리고 선택적으로,
가수 분해물을 염기성 조건(염기성 수용액) 하에서 중성 또는 염기성으로 하는 단계를 포함하는, 고순도 토코페릴 포스페이트의 조성물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 화장품은 상기 고순도 토코페릴 포스페이트의 조성물를 포함한다. 이 화장품은 또한 아스코르빈산 유도체 및/또는 이의 염을 더욱 포함할 수 있다. 이 화장품에서, 고순도 토코페릴 포스페이트의 조성물에 함유된 토코페릴 포스페이트의 염은 고순도 토코페릴 포스페이트 조성물에서 나트륨 염 또는 칼륨 염의 형태로 존재하는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양상에서는, 토코페릴 포스페이트 및/또는 이의 염(i) 및 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트 및/또는 이의 염 (ii)을 함유하는 샘플을, 장쇄 알킬 그룹, 바람직하게는 옥타데실 그룹이 결합된 폴리메타크릴레이트의 겔로 충전된 고속 액체크로마토그라프 칼럼을 사용하여 분석하는 것을 포함하는, 토코페릴 포스페이트류의 조성물의 분석 방법이 제공된다.
본 발명의 방법에 있어서는, 칼럼 온도가 38 내지 42 ℃이고 분석은 용출액으로서 메탄올/물 (0.04 내지 0.06 M(mol/liter) 초산나트륨 함유)의 100/0.9 내지 100/1.1(용적 비율) 혼합물을 사용하고 검출기로서 자외선 및 가시광선 영역의 스펙트로포토메터를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 고순도 토코페릴 포스페이트류의 조성물에는 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트류가 없거나 또는 단지 매우 적은 양 만이 함유되어 있다. 이러한 고순도 토코페릴 포스페이트류는 항산화성 및 혈액 순환 촉진 효과를 나타내고 우수한 수용성을 갖는다. pH 8.5 에서 3 중량%의 농도를 갖는 고순도 토코페릴 포스페이트류의 조성물의 수용액은 투명 또는 실질적으로 투명하다. 또한, 이러한 고순도 토코페릴 포스페이트류의 조성물은 분말이므로 매우 다루기 쉽고 피부 자극 및 알러지 유발이 없으며 피부 안전성을 보장한다. 따라서, 이러한 고순도 토코페릴 포스페이트류의 조성물은 화장품 첨가물로서 유용하다.
본 발명에 있어서, "투명 또는 실질적으로 투명" 이라는 용어는 1984 년 일본 약전 협회에서 편집하고 Yakuji Nippo, Ltd.에서 출판한 "일본 화장품 첨가물 표준 규격" 2판 통칙, 주 II, 1312-1313쪽에 기술된 기준에 따라 평가된 투명도를 의미한다.
본 발명에 있어서는, 상기 언급한 바와 같이 장쇄 알킬 그룹, 바람직하게는 옥타데실 그룹이 결합된 폴리메타크릴레이트의 겔로 충전된 칼럼을 사용하여, 샘플 중 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트의 함량을 통상적인 분석법보다 간단하고 정확하게 측정할 수 있다.
도 1은 본 발명의 분석기의 구조를 보여주는 시스템도,
도 2는 분석 시험예 1의 결과를 보여주는 크로마토그램,
도 3은 분석 시험예 2의 결과를 보여주는 크로마토그램.
먼저 본 발명에 따른 고순도 토코페릴 포스페이트 및/또는 이의 염의 조성물 및 이의 제조 방법에 대하여 기술한다.
고순도 토코페릴 포스페이트 및/또는 이의 염의 조성물
본 발명의 고순도 토코페릴 포스페이트류의 조성물은 예를 들어 다음 구조식 [I]로 표시되는 토코페릴 포스페이트 및/또는 이의 염 (i)을 적어도 97 중량%, 바람직하게는 적어도 98 %, 더욱 바람직하게는 적어도 99.5 중량% 포함한다. 예를 들어 다음 구조식 [II]로 표시되는 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트 및/또는 이의 염 (ii) (P,P'-비스토코페릴 디포스페이트류)의 함량은 낮을수록 바람직하다. 토코페릴 포스페이트 및/또는 이의 염 (i) 및 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트류 (ii)의 총량이 100 중량% 라고 하면, 고순도 토코페릴 포스페이트의 조성물 중 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트류의 함량은 3 중량% 이하, 바람직하게는 2 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 0.5 중량% 이하이다.
토코페릴 포스페이트류의 조성물의 함유 물질 중 불순물로서 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트류의 함량이 3 중량%를 초과할 때는, pH 가 약 5 내지 9인 수용액 중에서 이 물질의 용해도가 불량해지고 시간 경과에 따라 혼탁 및 침전이 일어나므로, 이 물질을 다양한 종류의 화장품에 첨가하기 어렵다.
고순도 토코페릴 포스페이트 및/또는 이의 염의 조성물의 수용액은, 예를 들어 다양한 종류의 화장품, 약물, 가축 사료 첨가물, 식품(건강 식품 포함) 등에 적용이 용이하게 되도록 시각적으로 투명 또는 실질적으로 투명한 것이 바람직하다.
상기 토코페릴 포스페이트는 예를 들어 다음 구조식으로 표시된다:
구조식 [I]에서, R1 내지 R3 각각은 메틸 그룹 또는 수소 원자를 나타내고, R은 C16H33 또는 C16H27을 나타낸다. R이 C16H33일 때(토코페롤 형)는, 예를 들어 다음 구조식으로 표시된다:
Figure pct00002
한편, R이 C16H27 일 때(토코트리에놀 형)는, 예를 들어 다음 구조식으로 표시된다:
Figure pct00003
구조식 [I] 로 표시되는 토코페릴 포스페이트류의 예로는 알파-, 베타-, 감마- 및 델타-토코페릴 포스페이트류와 알파-, 베타-, 감마-및 델타-토코트리에닐 포스페이트류가 포함된다.
상기 토코페릴 포스페이트류의 염은, 예를 들어 토코페릴 포스페이트류의 알칼리 금속, 알칼리토류 금속 및 암모늄 염이다. 이의 특정 예로는 알파-, 베타-, 감마- 및 델타-토코페릴 포스페이트류의 알칼리 금속, 알칼리토류 금속 및 암모늄 염, 그리고 알파-, 베타-, 감마-및 델타-토코트리에닐 포스페이트류의 알칼리 금속, 알칼리토류 금속 및 암모늄 염이 포함된다.
상기 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트는 예를 들어 다음 구조식으로 표시된다:
구조식 [II]에서도 상기 언급한 바와 같이, R1 내지 R3 각각은 메틸 그룹 또는 수소 원자를 나타내고, R은 C16H33 또는 C16H27을 나타낸다.
구조식 [II]로 표시되는 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트류의 예로는 알파-, 베타-, 감마-및 델타-토코페릴 하이포포스페이트류와 P,P'-비스-알파-, 베타-, 감마- 및 델타-토코트리에닐 하이포포스페이트류가 포함된다.
상기 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트류의 염은, 예를 들어 토코페릴 포스페이트류의 알칼리 금속, 알칼리토류 금속 및 암모늄 염이다. 이의 특정 예로는 P,P'-비스-알파-, 베타-, 감마- 및 델타-토코페릴 하이포포스페이트류의 알칼리 금속, 알칼리토류 금속 및 암모늄 염, 그리고 P,P'-비스-알파-, 베타-, 감마- 및 델타-토코트리에닐 하이포포스페이트류의 알칼리 금속, 알칼리토류 금속 및 암모늄 염이 포함된다.
본 발명에 따른 상기 고순도 토코페릴 포스페이트류에는 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트류가 함유되지 않거나, 설사 함유된다 하더라도 매우 소량(고순도 토코페릴 포스페이트류중 3 중량% 이하, 바람직하게는 2 중량% 이하, 그리고 더욱 바람직하게는 0.5 중량% 이하)으로 함유되어 있다. 이러한 고순도 토코페릴 포스페이트류는 항산화성 및 혈액 순환 촉진 효과를 나타내고 우수한 수용성을 갖는다. 또한, 고순도 토코페릴 포스페이트류는 분말이므로 매우 다루기 쉽고, 다음에 기술하는 바와 같이 피부 자극 및 알러지 유발이 없으며 피부 안전성을 보장한다. 따라서, 이러한 고순도 토코페릴 포스페이트류는 화장품 첨가물로서 유용하다.
이하에서는 상기 고순도 토코페릴 포스페이트류의 조성물의 제조 방법을 각 단계 순서에 따라 기술할 것이다.
고순도 토코페릴 포스페이트류의 조성물의 제조
본 발명의 방법에 있어서는, 다음 반응식과 같이, 먼저 토코페롤 (1)이 옥시포스포러스 트리할라이드 (2)와 반응하고, 이에 의해 토코페롤의 옥시포스포러스 디할라이드 화합물 (3)을 얻는다:
여기에서 R1 내지 R3 및 R은 상기에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐 원자를 나타낸다.
＜토코페롤＞
토코페롤은, 예를 들어 상기 구조식 (1)로 표시되며, 이의 특정 예로는 알파-토코페롤, 베타-토코페롤, 감마-토코레롤 및 델타-토코페롤, 그리고 알파-, 베타-, 감마- 및 델타-토코트리에놀이 포함된다. 이들중 알파-토코페롤이 바람직하게 채용된다.
R이 C16H33 일 때는, 예를 들어 상기 구조식 (r-1)로 표시된다. 한편, R 이 C16H27 일 때는, 예를 들어 상기 구조식 (r-2)로 표시된다. 합성 토코페롤 뿐아니라 천연 토코페롤(광학 활성의)도 알려져 있다. 본 발명에서는 d-, l- 및 dl-이성체도 사용될 수 있다.
＜옥시포스포러스 트리할라이드＞
옥시포스포러스 트리할라이드 (2)는 특별히 한정되지는 않고, 할로겐 원자 X는 염소, 브롬, 불소 및 요오드의 어느 것이라도 될 수 있다. 예를 들어 옥시포스포러스 트리클로라이드가 사용될 수 있다.
이러한 옥시포스포러스 트리할라이드 (2)는 토코페롤 1 몰당 1 내지 5몰 당량의 양으로 사용되는 것이 바람직하고, 1 내지 1,3 몰 당량이 더욱 바람직하다.
상기 반응에서 용매가 사용될 수 있다. 적절한 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르 및 메틸 3급 부틸 에테르 등과 같은 비반응성 유기용매가 포함된다.
토코페롤 (1)과 옥시포스포러스 트리할라이드 (2)와의 반응은 보통 -20 내지 50 ℃, 바람직하게는 0 내지 30℃에서 수행된다.
이 반응에 의하여 생성되는 할로겐화 수소를 포집(포획, 중화)하기 위하여 피리딘, 트리에틸아민, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기가 탈산성화 시약으로 사용될 수도 있다. 이 염기는 반응계에 토코페롤 1 몰당 바람직하게는 1 내지 5 몰 당량, 더욱 바람직하게는 1 내지 2 몰 당량의 양으로 첨가될 수 있다.
상기에서 언급한 바와 같이, 예를 들어 상기 구조식 (3)으로 표시되는 토코페롤의 옥시포스포러스 디할라이드 염은 토코페롤을 옥시포스포러스 트리할라이드와, 바람직하게는 상기 조건하에서 반응시키는 것에 의해 얻어질 수 있다.
본 발명에 있어서, 토코페릴 포스페이트 및/또는 이의 염(토코페릴 포스페이트류)의 조성물은 토코페롤의 옥시포스포러스 디할라이드 화합물(3)을 산 또는 염기성 수용액에서 가수분해시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 이 가수분해에서, P,P'-비스토코페릴 디포스페이트 및/또는 이의 염(P,P'-비스토코페릴 디포스페이트류)이 부산물로서 형성된다.
먼저, 예를 들어 다음 반응식에서 보여주는 바와 같이, 염기성 조건(이하, 구조식 (4)는 염기 또는 물을 표시한다)에서 토코페롤의 옥시포스포러스 디할라이드 화합물 (3)의 가수분해를 기술할 것이다.
＜염기성 조건에 이어서 산성 조건하에서 토코페롤의 옥시포스포러스 디할라이드 화합물의 가수분해에 의한 고순도 토코페릴 포스페이트의 조성물의 제조＞
상기 정의와 같이, 여기에서 R1 내지 R3 각각은 메틸 그룹 또는 수소 원자를 나타내고 R 은 C16H33 또는 C16H2 7을 나타내며, A1 은 수소 원자, 알칼리 금속, 알칼리토류 금속 또는 암모늄을 나타내고, 구조식 (5) 또는 (6)이 A1 의 원자가가 1 일 때 얻어진 구조를 보여준다면 X는 할로겐 원자를 나타내고 n은 A1의 원자가에 대응하는 수이다.
본 발명에서 상기 구조식 (3)으로 표시되는 토코페롤의 옥시포스포러스 디할라이드 화합물의 포스포러스-할로겐 결합(P-X)은, 예를 들어 구조식 (4)의 화합물에 의하여 가수분해된다.
염기는 특별히 한정되지는 않고, 예를 들어 상기 구조식 A1-(OH)n 으로 표시되는 알칼리 금속, 알칼리토류 금속 및 암모늄의 하이드록사이드이다. 이의 적절한 예는 나트륨과 칼륨의 하이드록사이드이다.
염기가 수용액의 형태로 사용될 때, 염기 농도는 0.5 내지 10 N, 바람직하게는 1 내지 3N의 범위에 있다. 이 염기는 채용된 토코페롤 1 몰당 1 내지 7 몰 당량, 바람직하게는 2 내지 4 몰 당량의 양으로 사용된다. 이 반응에서는 보통 용매가 사용되는데. 용매는 상기 토코페롤과 옥시포스포러스 트리할라이드의 반응에 사용된 것과 동일한 것일 수 있다. 가수분해 반응은 보통 0 내지 50 ℃, 바람직하게는 15 내지 35 ℃에서 30 분 내지 10 시간, 바람직하게는 1 내지 5 시간 동안 수행된다.
상기 구조식 (5)의 토코페릴 포스페이트류, 즉 하기의 구조식 [I]로 표시되는 토코페릴 포스페이트 및/또는 이의 염 뿐 아니라, 예를 들어 상기 구조식 (6)의 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트류, 즉 하기 구조식 [II]로 표시되는 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트 및/또는 이의 염도, 염기(예를 들어 구조식 (4)의 화합물)의 사용에 의해 토코페롤 (3)의 옥시포스포러스 디할라이드 화합물의 포스포러스-할로겐 결합(P-X)이 상기와 같이 가수분해되는 부산물로서 형성된다.
토코페릴 포스페이트:
여기에서, R1 내지 R3 및 R 은 상기 정의한 바와 같다.
P,P'-비스토코페릴 디포스페이트:
Figure pct00008
여기에서, R1 내지 R3 및 R 은 상기 정의한 바와 같다.
예를 들어, 상기 구조식 [I]의 화합물을 포함하는 상기 구조식 (5)의 토코페릴 포스페이트류 및 상기 구조식 [II]의 화합물을 포함하는 상기 구조식(6)의 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트류가 중성(즉 pH 5 내지 9)의 물에서 분산될 때, 상기 구조식 [II]의 화합물을 포함하는 상기 구조식 (6)의 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트류는 용해되기 어렵고 침전을 형성한다.
그러나, 구조식 (5)로 표시되는 토코페릴 포스페이트류와 구조식 (6)으로 표시되는 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트류의 혼합물이 산성 조건에서 가수 분해성 반응을 받게 될 때는 다음 반응식에 따라 구조식 (5)-1 (구조식 [I])의 토코페릴 포스페이트 만이 얻어질 수 있다:
여기에서, R1 내지 R3, 그리고 R 및 A1 은 상기에서 정의한 바와 같다.
즉, 단량체로서 토코페릴 포스페이트류 (5) 및 이량체로서 이차적으로 형성된 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트류 (6)를 함유하는 반응 혼합물이 산성 조건에서 가수분해성 처리를 받게 될 때, 상기 반응 혼합물 중에 함유된 상기 구조식 (6)의 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트 및/또는 이의 염(P,P'-비스토코페릴 디포스페이트류)은 산성 조건에서 가수분해되어, P,P'-비스토코페릴 디포스페이트류는 구조식 (5)-1로서 표시되는 토코페릴 포스페이트 (단량체)로 전환된다. 토코페릴 포스페이트류 (5)는 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트류의 가수분해 동안 안정하다.
상기 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트류의 가수분해에 사용되는 산은 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 황산, 염산 또는 인산이 될 수 있으며, 황산 또는 인산이 바람직하게 채용될 수 있다.
상기 산은 사용 전에 물로 희석될 수 있다. 비록 산 수용액의 산 농도가 특별히 한정되지는 않는다 하더라도, 후속 희석 단계에서의 편의성이라는 관점에서는 많이 희석하는 것이 바람직하다. 산 수용액의 산 농도는 0.5 내지 1.1 N 범위가 바람직하다. 이 반응에서 용매가 사용될 수 있다. 적절한 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 메틸 3급-부틸 에테르 및 n-프로필 알콜과 같은 유기 용매가 포함된다. 이 반응은 보통 50 ℃내지 반응 혼합물이 환류 가열되는 온도에서, 바람직하게는 70 내지 110 ℃에서 30분 내지 3시간, 바람직하게는 1 내지 2 시간 동안 수행된다.
또한, 상기 산을 사용한 화합물 (5) 및 (6)의 가수분해에서는 보통 인산 에스테르 결합 (P-0)이 비교적 쉽게 가수분해 및 절단되는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 다음 구조식 (a-1)의 토코페릴 포스페이트가 산성 조건에서 가열될 때에는 다음 반응식과 같은 반응이 일어나, 토코페롤 (a-2)및 포스페이트 그룹은 "h" 로 표시된 부분에서 가수분해에 의해 매우 신속하게 절단되어 토코페롤 (a-2) 및 글리세로포스포릭 산 (a-3)을 형성한다는 것이 본 발명자들에 의하여 확인되었다:
그러나, 상기와 동일한 방식으로 산성 조건에서 100 ℃로 가열할 때라도, 본 발명에서와 같이 어떠한 글리세롤 잔기도 함유하지 않는 토코페릴 포스페이트는 토코페롤-포스페이트 결합 (C-O-P)의 가수분해가 전혀 진행되지 않고, 반면에 구조식 (6)의 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트류는 가수분해되어 원하는 토코페릴 포스페이트를 얻을 수 있다는 것이 본 발명자에 의하여 발견되었다.
＜산성 조건에서 토코페롤의 옥시포스포러스 디할라이드 화합물의 가수분해에 의한 고순도 토코페릴 포스페이트의 조성물의 제조＞
예를 들어 다음 반응식에 따라 산(이하 산 수용액의 사용을 포함)의 사용에 의한 토코페롤 (3)의 상기 옥시포스포러스 디할라이드 화합물의 가수분해가 다음에 기술될 것이다:
여기에서 R1 내지 R3 및 R 은 상기에서 정의한 바와 같다.
산성 조건에서 토코페릴-함유 옥시포스포러스 디할라이드 화합물 (3)의 상기 가수분해는 이 화합물의 포스포러스-할로겐 결합 (P-X)을 물의 작용에 의해 깨뜨려 상기 구조식 (5)-1의 토코페릴 포스페이트를 형성할 뿐 아니라 상기 구조식 (6)-1의 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트도 부산물로서 형성시킨다.
그러나, 이러한 산성 조건에서 더 이상의 가열은 상기 구조식 (6)-1의 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트의 P-O-P 결합을 가수 분해시킨다. 결과적으로, 산성 조건에서의 반응에 의해서는 상기 구조식 (5)-1의 토코페릴 포스페이트 만이 형성된다.
즉, 토코페롤 (1)을 옥시포스포러스 트리할라이드 (2)와 반응시키고 산성 조건에서 반응 혼합물을 가수분해시키는 것은, 화합물 (3)을 염기와 함께 가수분해시키고 산성 조건에서 추가로 가수분해하는 것을 포함하는 상기 방법에서 보다 적은 단계에서 높은 효율로 토코페릴 포스페이트 (5)-1을 제조할 수 있도록 한다.
상기 반응에서 사용되는 산은 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어 황산, 염산 또는 인산이 된다.
상기 산은 사용 전에 물로 희석될 수 있다. 산 수용액의 산 농도는 0.5 내지 10 N, 바람직하게는 3 내지 9 N 의 범위이다. 산은 탈산성화 시약으로 사용된 염기 1 몰당 0.5 내지 5 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 3 몰 당량의 양으로 사용된다. 또한, 이 반응에서는 용매가 사용될 수 있다. 토코페롤과 옥시포스포러스 트리할라이드와의 반응에 사용되었던 것과 동일한 용매가 사용될 수 있다. 반응은 보통 50 ℃ 내지 반응 혼합물이 가열 및 환류되는 온도, 바람직하게는 70 내지 110 ℃ 에서 1 내지 5 시간, 바람직하게는 2 내지 4 시간 동안 수행된다.
본 발명에 있어서, 이와 같이 얻어진 토코페릴 포스페이트는 상기 염기성 수용액을 사용하여 임의로 중화시키거나 염기성으로 할 수 있다.
비록 상기 방법에 의해 제조된 구조식 [I] (구조식 (5)-1)의 고순도 토코페릴 포스페이트 및/또는 이의 염이 낮은 독성을 나타내고, 따라서 화장품 성분으로 사용될 수 있다 하더라도, 구조식 [I]의 토코페릴 포스페이트는 약학적으로 허용되는 토코페릴 포스페이트의 염으로 전환시키기 위해 유기 용매 또는 물과 유기용매의 혼합 용매중에서 염기와 임의로 반응시킬 수 있다.
토코페릴 포스페이트는 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 알루미늄 염과 같은 무기염 또는 헥실아민 염과 같은 아민 염의 형태일 수 있다. 수용성을 갖는 나트륨 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염이 바람직하다.
토코페릴 포스페이트의 염을 형성하는데 있어서, 토코페릴 포스페이트는 보통 용매 중에서, 예를 들어 상기 염을 형성할 수 있는 알칼리 금속 수산화물과 반응시킨다.
이 반응에서, 구조식 [I]로 표시되는 토코페릴 포스페이트는 바람직하게는 유기 용매 중에 용해시킨다. 적절한 용매의 예로는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 및 2-프로판올과 같은 알콜이 포함된다. 이 용매는 바람직하게는 토코페릴 포스페이트 중량의 1/4 내지 5 배의 양으로 사용된다.
본 발명에서, 염 형성 반응은 물 또는 유기용매, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올 중에 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물을 토코페릴 포스페이트 1 몰당 0.5 내지 1.5 몰 당량, 바람직하게는 0.9 내지 1.1 몰 당량 용해시켜 얻어진 용액을 상기와 같이 제조한 토코페릴 포스페이트 용액에 적가시키는 것에 의하여 수행된다.
적가된 용액에서 알칼리 금속 수산화물의 농도는, 토코페릴 포스페이트의 분해가 방지될 수 있다는 관점에서 낮은 것이 바람직하다. 이 농도는 1 내지 5N의 범위가 특히 바람직하다. 상기 알칼리 금속 용액의 적가에 있어서 반응계는 0 내지 50 ℃, 특히 10 내지 30 ℃로 조정하는 것이 바람직하다.
이와 같이 합성된 구조식 [I]의 고순도 토코페릴 포스페이트 및/또는 이의 알칼리 금속염(고순도 토코페릴 포스페이트류)은 모든 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트 [II]를 거의 또는 전혀 함유하지 않으므로 다음의 투명한 용액이 제공된다.
즉, 토코페릴 포스페이트(토코페릴 포스페이트류)가 3 중량%의 양으로 함유되도록 하고 물을 가하여 용액의 pH가 8.5 로 되도록 하고, 임의로 수산화나트륨 또는 인산을 가하여 pH 값을 조절하는 것에 의하여 투명한 수용액이 제공된다.
상기 방법에 의하여 얻어진 물질을 함유하는 토코페릴 포스페이트류의 조성물은 고순도이고 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트류를 거의 또는 전혀 함유하지 않는다. P,P'-비스토코페릴 디포스페이트류의 함량은, 토코페릴 포스페이트류 (i)와 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트류 (ii)의 전체 중량 100% 당, 단지 3 중량% 미만(즉, 토코페릴 포스페이트 (i)가 97 내지 100 %), 바람직하게는 0.5 중량% 미만(즉, 토코페릴 포스페이트 (i)가 99.5 내지 100 %)에 불과하다.
본 발명의 화장품은 다음에 상세히 기술될 것이다.
화장품
본 발명의 화장품은 상기 토코페릴 포스페이트 및/또는 이의 염(토코페릴 포스페이트류)을 함유한다.
이 화장품이 pH 값 5 내지 9 범위의 액체 화장품, 특히 수용액 형태의 투명한 화장수일 때, 본 발명에서 토코페릴 포스페이트는 높은 수용성을 갖는 나트륨 또는 칼륨 염의 형태인 것이 바람직하다. 토코페릴 포스페이트의 염이 화장수 외의 다른 화장품에 첨가될 때에는, 그 불순물 함량이 낮고 독성이 화장품 용도에서 생리적으로 허용되는 한 어떠한 염이라도 채용될 수 있다. 이 염은 마그네슘 염 또는 알루미늄 염과 같은 무기염 또는 헥실아민 염과 같은 아민염일 수 있다.
본 발명의 고순도 토코페릴 포스페이트의 조성물에 있어서, 토코페릴 포스페이트류 (i)와 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트류의 전체 100 중량% 당 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트류 (ii) (이하 비스 유도체로 통칭될 수 있다)의 불순물 함량은 3 중량% 이하까지이고 토코페릴 포스페이트류 (i)의 함량(순도)은 적어도 97 중량%이다. 바람직하게는, 비스 유도체의 함량이 2 중량% 까지이고 상기 성분의 순도(성분 (i)의 함량)는 적어도 98 중량%인 것이다. 더욱 바람직하게는, 비스 유도체의 함량이 0.5 중량% 까지이고 상기 성분의 순도가 99.5 내지 100 중량%인 것이다.
상기의 경우, 비스 유도체 함량과 순도는 옥타데실 그룹이 결합된 폴리메타크릴레이트의 겔로 충전된 칼럼의 고속 액체 크로마토그라피를 사용하는 것에 의하여 측정된다. 분석 조건은 칼럼 온도가 38 내지 42 ℃이고 용출액으로서 메탄올/물 (0.04 내지 0.06M 초산나트륨 함유)의 100/0.9 내지 100/1.1 혼액을 사용하고 검출기로서 자외선 및 가시광선 영역 스펙트로포토메터를 사용하여 분석이 수행되는 것이다. 검출 파장은 287 nm 이다.
본 발명에서 사용하는 고순도 토코페릴 포스페이트의 조성물은 pH 5 내지 9, 바람직하게는 8.5에서 3 중량% 수용액으로 조제되는데, 하기에 기술하는 표준에 따라 측정할 때 투명 또는 실질적으로 투명하다. 이의 물에 대한 용해도는 시간 경과에 관련없이 높게 유지되고 이의 화장품 제형은 침전 또는 혼탁을 야기하지 않는다.
여기에서 때때로 사용되는 간단한 "%" 라는 표현은 문맥에서 모순되지 않는 한 "중량%" 를 의미한다.
본 발명에 따른 고순도 토코페릴 포스페이트 및/또는 이의 알칼리 금속 또는 알루미늄 염과 같은 수용성 염의 조성물은 통상의 것과는 현저하게 다른 우수한 수용성을 갖는다. 따라서, 어떤 재료가 본 발명의 화장품에 첨가될 수 있는가는, 고속 액체 크로마토그램을 사용할 수 없을 때에도 용해도 차이에 근거한 어떤 수준의 적합도를 가지고 판단될 수 있다.
즉, 만약 토코페릴 포스페이트는 바람직하게는 pH 8.5의 물에 3 중량%의 농도로 용해되어 투명한 용액을 제공한다면, 이들은 본 발명의 화장품에 사용될 수 있다.
비록 첨가되는 양이 특별히 한정되지는 않는다 하더라도, 본 발명에 따른 토코페릴 포스페이트 및/또는 이의 염(토코페릴 포스페이트류)은 그 효과가 발휘될 것을 기대하여 보통 화장품에 그 총 농도가 화장품 100 g 당 적어도 0.0001 몰이 되는 양으로 첨가된다. 비록 토코페릴 포스페이트의 독성에 대해서는 어떠한 특별한 보고도 발표되지 않았지만, 비타민 E-관련 비타민 과다증에 대한 경계로 필요할 것이므로, 보통의 화장품 제제에서 그의 농도는 50 중량%의 상한을 초과하지 않는 것이 바람직하다. 그러나, 이것은 각각 희석 형태로 채용되는 분말 화장품과 같은 제형에는 반드시 적용될 필요는 없다.
본 발명의 화장품은 본 발명의 토코페릴 포스페이트의 조성물이 이에 첨가되는 한 사용 가능한 모든 제형의 어느 것이라도 될 수 있으며, 여기에는 크림, 에센스, 매니큐어, 입술 크림, 팩 치분, 인후 세척액, 트로키, 목욕용 제제, 샴푸, 린스, 모발용 토닉, 모발 성장 촉진제, 모발 성장제 및 두피용 제제가 포함된다.
본 발명의 화장품에는 본 발명의 토코페릴 포스페이트의 조성물 이외의 첨가물을 용해시키고 화장품의 기초적인 목적인 보습 및 세정 능력을 높이기 위하여 통상적인 유화제가 통상적인 농도로 첨가될 수 있다.
L-(아스코르빈산)-2-포스페이트의 마그네슘염 및 L-(아스코르빈산)-2-포스페이트의 나트륨 염과 같은 L-아스코르빈산 포스페이트 및 이의 염, 그리고 L-아스코르빈산 글루코시드, L-아스코르빈산 팔미테이트 및 L-아스코르빈산 스테아레이트와 같은 L-아스코르빈산 유도체 및 이의 염의 어느 것을 본 발명의 토코페릴 포스페이트 함유 화장품에 첨가하는 것은, 이들 성분 각각의 라디칼 포획 활성을 상승적으로 증가시켜, 화장품중에 예를 들어 노화 및 자외선에 대한 대책, 및 모발 성장제 등으로서 특히 유효하게 만든다.
본 발명의 화장품에 예를 들어 항산화성 물질과 같은 안정화제가 첨가될 수도 있다. 항산화성 물질의 예로는 비타민 A, 비타민 B, 비타민 C, 비타민 E, 비타민 E 니코티네이트, 비타민 E 아세테이트 및 유비퀴논, 그리고 비타민 유도체 및 이의 염; 아스탁산틴(astaxanthin); 및 시스테인, 글루타치온, 글루타치온 퍼옥시다제, SOD, 구연산, 인산, 폴리페놀, 핵산, 생약, 해조류 및 무기 물질과 같은 다른 항산화성 물질이 포함된다.
상기와 다른 안정화제로서 파라아미노산, 하이드록시벤조페논, 벤노푸란, 살리실산, 쿠마린 및 아졸 자외선 흡수제 등과 같은 자외선 흡수제가 본 발명의 화장품에 첨가될 수 있으며, 이들은 자외선에 의한 토코페릴 포스페이트의 분해를 방지한다.
통상의 화장품에 사용되는 표백용 화장품 성분이 상기 첨가물과 함께 본 발명의 화장품에 첨가될 수 있다. 첨가(사용)될 수 있는 표백용 성분의 예로는 코지산, 태반 추출물 및 아르부틴이 포함된다.
또한, 통상의 항염성 또는 소염성 성분이 본 발명의 화장품에 첨가될 수 있으며, 이들의 조합 사용 또는 혼합은 토코페릴 포스페이트와 상승 효과를 유도하여 항염 효과를 증진시킨다.
본 발명의 화장품에 첨가될 수 있는 항염성 성분의 예로는, 살리실산 유도체 형태의 항염제, 아닐린 유도체 형태의 항염제, 피라졸론 유도체 형태의 진경, 항염제, 인도메타신 형태의 항염제, 메페남산 형태의 항염제, 항히스타민제, 항알러지제 및 항염성 효소제가 포함되는데, 어떠한 경우에도 채용가능한 항염성 성분의 범위가 이들 만으로 제한되지는 않는다.
또한, 비규격 화장품 성분 기준 1993 추보(Yakuji Nippo, Ltd.)와 같은 화장품 추가 기준에 나온 공지의 첨가물도 본 발명의 화장품에 통상의 목적을 위하여 첨가될 수 있다.
본 발명에 따른 토코페릴 포스페이트, 이의 염 또는 이들의 혼합물은, 젤라틴, 오일, 지방 또는 이와 유사한 코팅 물질로 코팅된 형태 또는 필요에 따라 마이크로캡슐, 덱스트린, 또는 이와 유사한 것으로 둘러싼 형태로 본 발명의 화장품에 첨가될 수 있다.
본 발명의 고순도 토코페릴 포스페이트류의 조성물이 혼합된 화장품은 통상의 토코페릴 포스페이트류가 혼합된 화장품에 비하여 물리적 안정성이 우수하다. 이는 통상의 토코페릴 포스페이트류 중에는 불용성 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트 불순물이 존재하고, 이에 의해 원래의 순수 토코페릴 포스페이트 및/또는 이의 염과는 다른 특성이 나타나는 것에 기인한다.
본 발명의 화장품에 첨가되는 구조식 [I]의 토코페릴 포스페이트 및/또는 이의 염(예를 들어 알칼리 금속 염)의 조성물에는 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트가 전혀 함유되지 않거나, 또는 설사 함유된다 하더라도 극히 적은 양(성분 (i) 및 (ii)의 전체 중량 100 중량% 당 3 중량% 이하, 바람직하게는 2 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 0.5 중량% 이하)으로 함유한다. 따라서, 이 토코페릴 포스페이트 및/또는 이의 염의 조성물은 중성에서 물에 용해되어 용액을 제공하기 때문에, 이로부터 안정한 화장품 제제가 얻어질 수 있다.
토코페릴 포스페이트는 토코페롤이 인산과 결합된 것으로 토코페롤 본래의 효과, 즉 항산화 및 혈액순환 촉진 효과를 발휘한다. 또한, 이 토코페릴 포스페이트는 개선된 수용성을 갖는다. 더욱이, 낮은 수분 흡수성을 갖는 분말이 제공되고 이는 극히 다루기 쉽다. 이 토코페릴 포스페이트는 피부 자극 및 알러지 유발이 없고 피부 안전성을 보장한다. 따라서 이 토코페릴 포스페이트는 화장품 성분으로서 유용하다.
토코페릴 포스페이트의 분석
이제 본 발명에 따른 토코페릴 포스페이트류의 조성물의 분석 방법을 다음에 기술할 것이다.
본 발명에 따른 토코페릴 포스페이트 및/또는 이의 알칼리 금속 염 [I]의 함량을 측정하는데 있어서, 장쇄 알킬 그룹이 결합된 폴리(메타)아크릴레이트의 겔로 충전된 고속 액체 크로마토그래프 칼럼이 효율적인 분석을 수행하기 위하여 사용된다.
본 발명의 분석 방법은, 예를 들어 도 1에 보여주는 분석 기기를 사용하여 수행될 수 있다. 예시적으로, 용출액 1은 액체 인입 펌프 2에 의하여 장쇄 알킬 그룹이 결합된 폴리메타크릴레이트의 겔로 충전된 고속 액체 크로마토그래프 칼럼 5로 인입된다. 동시에 분석 샘플 3은 샘플 주입기 부분 4를 통하여 용출액으로 주입된다. 샘플 분리는 상기 칼럼 5 내에서 수행된다. 이 칼럼으로부터의 용출액은 자외부 및 가시부 영역의 스펙트로포토메터 검출기 6으로 인입되어 분석 및 검출이 수행된다. 필요에 따라 기록계(도시되지 않음)를 사용하여 기록이 만들어 진다.
본 발명의 분석 방법에서 사용되는 분석 칼럼은 장쇄 알킬 그룹이 결합된 폴리메타크릴레이트의 겔로 충전된 칼럼이 바람직하다. 겔 충전된 칼럼에 있어서 상기 장쇄 알킬 그룹은 각각 6 내지 60 개, 특히 8 내지 28 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹인 것이 바람직하다. 옥타데실 그룹이 결합된 폴리메타크릴레이트의 겔로 충전된 칼럼(예를 들어, Showa Denko K.K.에서 제조하는 Shodex RS pak D18-613 및 DE 413)이 가장 적절하다.
본 발명에 있어서, 상기 충전 물질이 채용되는 한 분석 기기를 구성하는 부재에 있어서 특별한 한정은 없다. 고속 액체 크로마토그래프에 보통 사용되는 통상적인 액체 인입 펌프, 샘플 주입기, 검출기 및 기록계가 채용될 수 있다.
상기 충전 물질로 충전되는 칼럼의 재료, 형태 및 크기는 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 스테인레스 스틸 칼럼이 적절하게 사용될 수 있다.
비록, 토코페릴 포스페이트류를 불순물로부터 분리할 수 있는 한 용출액은 특별히 한정되지 않는다 하더라도, 용출액은 메탄올(MeOH) 및 물(초산 나트륨을 함유하는)의 혼합액이 바람직하다. 본 발명에 있어서, 분리가 우수하게 수행되는 관점에서, MeOH와 H2O 의 용적 비율이 100/0.9 내지 100/1.1의 범위, 특히 100/1 (MeOH 와 물의 총량 1 리터당 0.05 mol의 CH3COONa 를 함유하는)이 바람직하다.
본 발명의 분석 방법은 화장품 샘플과 같은 샘플에서 토코페릴 포스페이트 및/또는 이의 염(예를 들어, 알칼리 금속 염)의 조성물의 순도(말하자면, 불순물의 함량)를, 통상적인 분석 방법 보다 간단하고 높은 정확성으로(보다 정확하게) 측정할 수 있도록 한다.
따라서, 화장품 제제중 토코페릴 포스페이트 양의 측정이 편리하게 될 수 있다.
발명의 효과
본 발명의 고순도 토코페릴 포스페이트류의 조성물에는 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트류가 함유되지 않거나 또는 극히 적은 양이 함유되어 있다. 이 고순도 토코페릴 포스페이트류의 조성물은 항산화성 및 혈액 순환 촉진 작용을 나타내고 통상의 토코페릴 포스페이트류 함유 물질과 비교할 때 현저하게 개선된 수용성을 갖는다.
이 고순도 토코페릴 포스페이트류의 조성물은 분말로 매우 다루기 쉽고 피부 자극 및 알러지 유발이 없으며 피부 안전성을 보장한다. 따라서, 이 고순도 토코페릴 포스페이트류의 조성물은 화장품 성분으로서 유용하다.
상기 고순도 토코페릴 포스페이트류의 조성물이 함유된 화장품은 상기 특성을 갖는다.
본 발명의 화장품은 수성이고 장시간 경과 후에 사용된다 하더라도 본 발명의 화장품에서는 함유된 토코페릴 포스페이트류의 조성물이 어떠한 불용성 침전도 형성하지 않는다. 따라서, 본 발명의 화장품은 품질의 경시(저장) 안정성이 우수하다.
통상적인 분석 방법으로는 장시간 경과후 토코페릴 포스페이트류가 함유 화장품의 저장 시 형성되는 침전의 원인을 만족스럽게 분석할 수 없다.
반면에, 본 발명자들에 의하여 발견된 토코페릴 포스페이트류의 조성물의 분석 방법은 장쇄 알킬 그룹(바람직하게는 옥타데실 그룹)이 결합된 폴리(메타)아크릴레이트의 겔이 충전된 칼럼을 사용하는 고속 액체 크로마토그라프을 사용하여 상기 원인이 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트류의 불순물 혼합에 의한 것임을 확인하였다. 이러한 불순물의 함량은 상기 본 발명의 방법에 따른 토코페릴 포스페이트류의 조성물의 제조에 의하여 실질적으로 0 이거나 또는 극히 낮은 수준으로 억제될 수 있다. 이러한 불순물을 전혀 함유하지 않거나 또는 극히 미량 함유하고 있는 본 발명의 고순도 토코페릴 포스페이트류의 조성물의 사용은 안정성, 특히 경시 안정성이 우수하고 불용성 물질의 침전이 없는 화장품을 제공할 수 있다.
본 발명의 분석 방법에서, 장쇄 알킬 그룹(바람직하게는 옥타데실 그룹)이 결합된 폴리메타크릴레이트의 겔이 충전된 고속 액체 크로마토그라피 칼럼은 토코페릴 포스페이트류 및 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트류의 함량을 통상의 분석 방법 보다 정확하고 간단하게 측정하는데 사용된다.
본 발명은 다음 실시예에 따라 더욱 예시될 것이며, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
이하 사용되는 "%" 는 "중량%" 를 의미하고, 각 제제에서 이의 모든 성분의 대응하는 % 는 문맥에 어긋나지 않는 한 총 100 중량% 이다.
실시예 A-1
dl-알파-토코페롤 25.0g(0.05 몰)을 피리딘 9.3g을 함유하는 톨루엔 75ml에 용해시켰다.
이 용액에 옥시포스포러스 트리클로라이드 9.8 g(0.064 몰)을 실온(약 15 ) 내지 50 ℃에서 교반하에 적가시켰다.
적가가 끝난 후, 실온에서 3 시간 동안 추가로 반응시켰다. 이어서 10 % 황산 수용액 100ml를 첨가하여 침전된 염을 용해시켰다. 혼합물을 분액 깔때기에서 유기층과 수층으로 분리하였다.
분리된 유기층에 10 % 황산 수용액 100 ml를 첨가하고 혼합물을 환류하에 4 시간 동안 가열하여 반응을 수행하였다.
이후, 반응 혼합물에 메탄올 5 ml를 가하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 5 % 황산 수용액 100 ml로 세척하고 농축 및 건조하였다. 얻어진 건조 농축물에 2-프로판올 100 ml를 첨가하였다.
수산화나트륨 2.4 g이 용해된 메탄올 25 ml를 이 혼합물에 적가하고 온도를 변화시키지 않은 채 1 시간 동안 반응시켰다. 형성된 침전을 분리하고 메탄올 1 리터에 용해한 후 150ml로 농축시켰다. 다음에 아세톤 200 ml를 농축물에 적가하여 백색 침전을 형성시켰다. 침전을 아세톤으로 세척하고 진공 건조하여 고순도 dl-알파-토코페릴 포스페이트 나트륨 염의 백색 분말 18.2 g을 얻었다.
31P-NMR (CD3OD, 델타 값, 단위: ppm, 대조: 85 % 인산)
2.9
적외선 흡수 스펙트럼 (FT-IR, KBr, cm-1)
1030
1111
1169
1250
2500 내지 3200
성분 분석: 계산치(%, 주 1) 측정치(%)
C: 65.39 65.80
H: 9.46 9.13
주 1: C29H50O5PNa 구조식으로 가정한 계산치
실시예 A-2
dl-알파-토코페롤 25.0 g(0.058 몰)을 피리딘 9.3 g을 함유하는 톨루엔 75 ml에 용해시키고 빙욕에서 0 ℃까지 냉각시켰다.
이 냉각된 용액에 옥시포스포러스 트리클로라이드 9.8g(0.064 몰)을 교반하에 5 분 동안 적가시켰다.
적가가 끝난 후, 빙욕을 제거하고 3 시간 동안 추가로 반응시켰다. 이어서 6 N 황산 수용액 50 ml를 첨가하고 환류하에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 분액 깔때기에서 유기층과 수층으로 분리하였다.
유기층을 1N 염산 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 증발기를 사용하여 유기층을 농축 및 건조하였다. 얻어진 건조된 농축물에 1-프로판올 100 ml를 첨가하였다.
수산화나트륨 2.40g이 용해된 메탄올 25ml를 이 혼합물에 적가하고, 35 내지 40 ℃ 까지 가열하고 이 온도에서 1 시간 동안 반응시켰다. 형성된 침전을 분리하고 메탄올 1 리터에 용해한 후 150ml로 농축시켰다. 다음에 아세톤 20ml를 농축물에 적가하여 백색 침전을 형성시켰다. 침전을 아세톤으로 세척하고 진공 건조하여 백색 분말 18.9 g을 얻었다.
이와 같이 얻어진 고순도의 dl-알파-토코페릴 포스페이트 나트륨 염을 실시예 A-1과 동일한 방식으로 분석하였다. 모든 31P-NMR 화학적 변이 및 적외선 흡수 스펙트럼의 피크 위치는 실시예 A-1에 기술된 것과 일치하였으며, 성분 분석치도 오차 한계내에서 이에 일치하였다.
실시예 A-3
dl-알파-토코페롤 25.0g(0.05 몰)을 피리딘 9.3g을 함유하는 메틸 3급-부틸 에테르 75 ml에 용해시키고 빙욕에서 0 ℃까지 냉각시켰다.
이 냉각된 반응계에 옥시포스포러스 트리클로라이드 9.8 g(0.064 몰)을 교반하에 5 분 동안 적가시켰다.
적가가 끝난 후, 빙욕을 제거하고 3 시간 동안 추가로 반응시켰다. 이어서 6 N 수산화나트륨 수용액 95 ml를 첨가하고 10 분 동안 교반하였다. 계속해서 10 % 황산 수용액 100 ml를 참가하고 혼합물을 분액 깔때기에서 유기층과 수층으로 분리하였다.
분리된 유기층을 1N 염산 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 증발기를 사용하여 유기층을 농축 및 건조하였다. 얻어진 건조된 농축물에 톨루엔 100 ml와 1N 황산 수용액 100 ml를 첨가하고 환류하에 2 시간 동안 가열하여 반응시켰다.
유기층을 분리하고 농축 및 건조하였다. 얻어진 건조 농축물을 헥산 150 ml로부터 재결정하여 dl-알파-토코페릴 포스페이트 19.8 g을 얻었다.
실시예 A-4
( )-DL-토코페릴 포스페이트(Sigma 제조) 10 mg을 용출액에 용해시켜 얻어진 용액 20 ul를, 도 1에 나타낸 바와 같이, 옥타데실 그룹이 결합된 폴리메타크릴레이트의 겔로 충전된 칼럼(직경 6 mm 길이 150 mm의 Shodex RS pak D18-613) 및 자외선 및 가시광선 영역의 스펙트로포토메터 검출기를 포함하는 분석 기기에 주입하고 분석을 수행하였다. 이에 따라 도 2의 크로마토그램이 얻어졌다.
31P-NMR의 결과로부터, 도 2에서 피크 A가 토코페릴 포스페이트에 대응하고 피크 B가 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트에 대응한다는 것은 명백하다. 이 분석은 다음 조건하에서 수행되었다:
용출액: 용적비 100/1의 MeOH/H2O
(MeOH와 H2O의 총량 1 리터당 CH3COONa 0.05 몰 함유)
용출속도: 0.5 ml/분
자외부 및 가시부 스펙트로포토메터: 일본 스펙트로스코픽 사에서 제작한 875-UV
검출파장: 287 nm
칼럼온도: 40 ℃
실시예 A-5
실시예 A-1에서 얻은 고순도 dl-알파-토코페릴 포스페이트 나트륨 염을 실시예 3에서와 같은 조건하에서 분석하여 도 3의 크로마토그램을 얻었다. 피크 C는 실시예 3에서의 피크 A와 동일한 유지시간을 가졌다. 따라서, 피크 C를 나타내는 화합물, 즉 실시예 A-1에서 기술된 방법에 의해 얻어진 백색 분말이 토코페릴 포스페이트인 것은 명백하다. P,P'-비스토코페릴 디포스페이트의 양은 검출 한계보다 낮았다.
실시예 A-6
실시예 A-1에서 얻은 고순도 dl-알파-토코페릴 포스페이트 3.0g을 실온(25 )에서 물 87 ml에 용해시키고, 여기에 1 N 염산을 점차로 적가시켜 수용액의 pH 값을 조절하였다. 이와 같이 하여 pH 8.5의 수용액을 얻었다. 이 과정에서 pH 미터(Horiba Seisakusho Co., Ltd.에서 제작한 pH 미터 D-12)가 사용되었다.
수용액에 물을 가하여 총 중량이 100 g이 되도록 하였다. 이 수용액은 투명 또는 실질적으로 투명하였다.
"투명 또는 실질적으로 투명의 평가 기준"
여기에서, "투명 또는 실질적으로 투명" 의 평가는 1984 년 일본 약전협회에서 편집하고 Yakuji Nippo, Ltd.에서 출판한 "일본 화장품 첨가물 표준 규격" 2판 통칙, 주 II, 1312-1313 쪽에 기술된 기준에 근거하여 이루어진다.
즉, "투명" 은 하기에 기술된 탁도 표준액 0.2 ml에 물을 가하여 총 용적을 20 ml로 하고 여기에 희석된 질산(질산 1 용적에 물을 가하여 총 3 용적이 되도록 희석한 것; 이하 "1→3" 으로 표기) 1 ml, 덱스트린 용액 0.2 ml(덱스트린 1 g에 물을 가하여 총 용적이 50 ml가 되도록 한 것; 이하 "1→50" 으로 표기) 및 질산은 시액 1 ml를 가하여 15분 동안 정치시켰을 때 나타나는 탁도를 초과하지 않는 상태로서 정의된다.
"실질적으로 투명"은, 부유물과 같은 이물의 혼합이 실질적으로 관찰되지 않을 경우, 하기에 기술된 탁도 표준액 0.5 ml에 물을 가하여 총 용적을 20 ml로 하고 여기에 희석된 질산(1→3) 1 ml, 덱스트린 용액(1→50) 0.2 ml 및 질산은 시액 1 ml를 가하여 15분 동안 정치시켰을 때 나타나는 탁도를 초과하지 않는 상태로서 정의된다.
상기 탁도 표준액은 0.1 N 염산 14.1 ml에 물을 가하여 총 용적이 50 ml가 되도록 하고 이로 부터 10ml를 취하여 여기에 물을 가해 총 용적이 1000ml가 되도록 하여 제조된다.
화장품
비록 본 발명의 화장품이 이하에서 더욱 상세히 예시될 것이지만, 본 발명의 화장품에 채용될 수 있는 토코페릴 포스페이트 및/또는 이의 염의 조성물의 제제가 다음 실시예에 의하여 제한되는 것은 아니다.
표 1은 다음 실시예(화장품)에서 채용된 성분의 약어를 수록하고 있다.
[표 1]
Figure pct00012
표 1에 수록된 토코페릴 포스페이트 중에서, dl-알파-토코페릴 포스페이트(VEP-1)은 상기 실시예 A-3의 방법에 의하여 제조되고, dl-알파-토코페릴 포스페이트의 나트륨염(VEP-2)는 상기 실시예 A-1의 방법에 의하여 제조되었다. 표 1의 다른 토코페릴 포스페이트류는 각각 실시예 A-1 내지 A-3의 방법의 하나와 유사한 방법에 의하여 제조되었다.
실시예 B-1
다음 처방에 따라 통상의 방법에 의해 화장수가 제조되었다:
Figure pct00013
실시예 B-2
다음 처방에 따라 통상의 방법에 의해 유상 로션이 제조되었다:
Figure pct00014
Figure pct00015
실시예 B-3
다음 처방에 따라 통상의 방법에 의해 크림이 제조되었다:
Figure pct00016
Figure pct00017
실시예 B-4
다음 처방에 따라 통상의 방법에 의해 팩이 제조되었다:
Figure pct00018
실시예 B-5
다음 처방에 따라 통상의 방법에 의해 립칼라가 제조되었다.
Figure pct00019
Figure pct00020
실시예 B-6
다음 처방에 따라 통상의 방법에 의해 화운데이션이 제조되었다:
Figure pct00021
Figure pct00022
실시예 B-7
다음 처방에 따라 통상의 방법에 의해 치약이 제조되었다:
Figure pct00023
Figure pct00024
실시예 B-8
다음 처방에 따라 통상의 방법에 의해 가글이 제조되었다:
Figure pct00025
Figure pct00026
실시예 B-9
다음 처방에 따라 통상의 방법에 의해 모발 성장제가 제조되었다:
Figure pct00027
실시예 B-10
다음 처방에 따라 통상의 방법에 의해 샴푸가 제조되었다:
Figure pct00028
Figure pct00029
실시예 B-11
다음 처방에 따라 통상의 방법에 의해 린스가 제조되었다:
Figure pct00030
실시예 B-12
다음 처방에 따라 통상의 방법에 의해 욕용 의약품이 제조되었다:
Figure pct00031
실시예 B-13
다음 처방에 따라 통상의 방법에 의해 화장수가 제조되었다:
Figure pct00032
Figure pct00033
실시예 B-14
다음 처방에 따라 통상의 방법에 의해 화장수가 제조되었다:
Figure pct00034
실시예 B-15
다음 처방에 따라 통상의 방법에 의해 유상 로션이 제조되었다:
Figure pct00035
Figure pct00036
실시예 B-16
다음 처방에 따라 통상의 방법에 의해 크림이 제조되었다:
Figure pct00037
Figure pct00038
실시예 B-17
다음 처방에 따라 통상의 방법에 의해 팩이 제조되었다:
Figure pct00039
실시예 B-18
다음 처방에 따라 통상의 방법에 의해 립칼라가 제조되었다:
Figure pct00040
Figure pct00041
실시예 B-19
다음 처방에 따라 통상의 방법에 의해 화운데이션이 제조되었다:
Figure pct00042
Figure pct00043
실시예 B-20
다음 처방에 따라 통상의 방법에 의해 치약이 제조되었다:
Figure pct00044
Figure pct00045
실시예 B-21
다음 처방에 따라 통상의 방법에 의해 가글이 제조되었다:
Figure pct00046
실시예 B-22
다음 처방에 따라 통상의 방법에 의해 모발 성장제가 제조되었다:
Figure pct00047
실시예 B-23
다음 처방에 따라 통상의 방법에 의해 샴푸가 제조되었다:
Figure pct00048
실시예 B-24
다음 처방에 따라 통상의 방법에 의해 린스가 제조되었다:
Figure pct00049
실시예 B-25
다음 처방에 따라 통상의 방법에 의해 욕용 의약품이 제조되었다:
Figure pct00050
비교예 B-1 내지 B-3
본 발명의 효과를 다음 비교예에 의하여 예시한다.
본 발명의 효과를 확인하기 위하여, 화장품 각각, 즉 실시예 B-1 내지 B-3의 VEP-3 함유 화장품 제제 및 선행기술에 의해 제조된 시약, 즉 (±)-DL-토코페릴 포스페이트(Sigma 사 제조, P,P'-비스토코페릴 디포스페이트 19 % 함유)이 본 발명의 VEP-2 대신 사용되고 비이온성 계면활성제 POE (20) 소르비탄모노올리에이트 0.3 %가 첨가된 대응하는 대조용 제제(비교예)에 대하여 40 ℃에서 6 개월 동안 안정성 시험을 수행하였다.
결과는 다음 기준에 따라 평가되었다. 즉, 점수 1은 침전이 일어나 제제의 실제 사용을 어렵게 만들 때; 점수 2는 약간의 침전은 일어나지만 아직 제제의 실제 사용이 가능할 때; 점수 3은 침전이 거의 일어나지 않을 때; 그리고 점수 4는 침전이 전혀 일어나지 않을 때 주어졌다. 20 관찰자가 평가에 참가하였고 이들의 점수를 합계 및 평균을 내어 얻은 간단한 평균 값을 표 2에 수록하였다.
이들 비교 시험 결과는 다음 표로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 VEP-2 (dl-알파-토코페릴 포스페이트의 나트륨염)를 함유하는 화장품 제제는 대조군(비교예)과 비교할 때 현저한 침전 억제를 실현하여 장기간 저장하였을 때에도 침전이 없는 토코페릴 포스페이트 함유 화장품을 제공한다는 것을 보여준다.
[표 2]
분석예 1
VEP-2가 제거되고 (±)-DL-토코페릴 포스페이트(Sigma 사 제조) 1%가 첨가된 점을 제외하고는 처방이 실시예 B-1과 동일한 화장수 20 mg을 용출액에 용해시켜 얻은 용액 20 ul를, 옥타데실 그룹이 결합된 폴리메타크릴레이트의 겔로 충전된 칼럼(직경 6 mm 길이 150 mm의 Shodex RS pak D18-613) 및 자외부 및 가시부 영역의 스펙트로포토메터 검출기를 포함하는 분석 기기에 주입하고 분석을 수행하였다. 하나는 토코페릴 포스페이트이고 다른 하나는 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트인 명확히 분리된 피크를 얻을 수 있어 이들의 함량을 결정할 수 있음을 발견하였다. 결과 크로마토그램을 도 2에 나타내었다.
도 2에서, 31P-NMR로 확인된 토코페릴 포스페이트와 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트를 사용함으로써, 피크 A는 토코페릴 포스페이트이고 피크 B는 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트임이 확인되었다.
토코페릴 포스페이트와 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트의 농도는 각각 0.8 %와 0.2 %였다.
이 크로마토그래피 분석은 다음 조건하에서 수행되었다:
용출액: 용적비 100/1의 MeOH(메탄올)/H2O
(MeOH와 H2O의 총량 1 리터당 CH3COONa0.05 몰 함유)
용출속도: 0.5 ml/분
자외부 및 가시부 스펙트로포토메터: 일본 스펙트로스코픽 사에서 제작한 875-UV
검출파장: 287 nm
칼럼온도: 40 ℃
분석예 2
실시예 A-1에서 얻어진 고순도 dl-알파-토코페릴 포스페이트의 나트륨 염을 상기 분석예 1에서와 동일한 조건하에서 분석하여 도 3의 크로마토그램을 얻었다.
도 3에서, 피크 C는 토코페릴 포스페이트의 나트륨염으로 정해졌다. P,P'-비스토코페릴 디포스페이트의 양은 검출 한계 이내였다.
분석예 3
본 발명에 따른 고순도 dl-알파-토코페릴 포스페이트의 나트륨염(VEP-2)을 함유하는 실시예 B-1의 화장수 20 mg을 상기 분석예 1에서와 동일한 조건하에서 분석하였다. 상기 분석예 2에서와 같이 단지 토코페릴 포스페이트의 피크 만이 관찰되었다. P,P'-비스토코페릴 디포스페이트의 양은 검출 한계 이내였다.

Claims (12)

  1. P,P'-비스토코페릴 디포스페이트 및/또는 이의 염이 중량 기준으로 3 중량% 보다 높지 않은 비율로 함유된 고순도 토코페릴 포스페이트 및/또는 이의 염의 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, P,P'-비스토코페릴 디포스페이트 및/또는 이의 염의 비율이 중량 기준으로 0.5 중량% 보다 높지 않은 고순도 토코페릴 포스페이트 및/또는 이의 염의 조성물.
  3. 이로부터 형성된 농도 3 중량% 및 pH 8.5의 수용액이 투명 또는 실질적으로 투명한 고순도 토코페릴 포스페이트 및/또는 이의 염의 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항의 어느 한 항에 있어서, 그 안에 함유된 토코페릴 포스페이트의 염이 나트륨염 또는 칼륨염의 형태로 존재하는 고순도 토코페릴 포스페이트 및/또는 이의 염의 조성물.
  5. 토코페릴 포스페이트 및/또는 이의 염 (i); 및
    P,P'-비스토코페릴 디포스페이트 및/또는 이의 염 (ii) 의 혼합물을 산 조건 하에서 가수분해시키는 것을 포함하는, 고순도 토코페릴 포스페이트 및/또는 이의 염의 조성물의 제조 방법.
  6. 토코페롤을 옥시포스포러스 트리할라이드와 반응시키고 반응 혼합물을 산 또는 염기성 수용액으로 처리하여, 부산물로 형성되는 P,P'-비스토코페릴 디포스페이트 및/또는 이의 염을 함유하는 토코페릴 포스페이트 및/또는 이의 염의 조성물을 형성시키고;
    P,P'-비스토코페릴 디포스페이트 및/또는 이의 염을 산 조건 하에서 가수 분해시키고, 그리고, 선택적으로,
    가수 분해물을 염기성 조건 하에서 중성 또는 염기성으로 만드는 단계를 포함하는, 고순도 토코페릴 포스페이트 및/또는 이의 염의 조성물의 제조 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항의 어느 한 항에 따른 고순도 토코페릴 포스페이트 및/또는 이의 염의 조성물을 포함하는 화장품.
  8. 제 7 항에 있어서, 아스코르빈산 유도체 및/또는 이의 염을 더욱 포함하는 화장품.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 고순도 토코페릴 포스페이트 및/또는 이의 염의 조성물에 함유된 토코페릴 포스페이트의 염이 나트륨염 또는 칼륨염의 형태로 존재하는 화장품.
  10. 토코페릴 포스페이트 및/또는 이의 염 (i); 및
    P,P'-비스토코페릴 디포스페이트 및/또는 이의 염 (ii)을 함유하는 샘플을, 장쇄 알킬 그룹이 결합된 폴리메타크릴레이트의 겔로 충전된 고속 액체 크로마토그라프 칼럼을 사용하여 분석하는 것을 포함하는, 고순도 토코페릴 포스페이트 및/또는 이의 염의 조성물의 분석 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 장쇄 알킬 그룹이 옥타데실 그룹인 방법.
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 칼럼 온도가 38 내지 42 ℃ 이고, 용출액으로서 메탄올/물 (초산나트륨 0.04 내지 0.06 M을 함유)의 100/0.9 내지 100/1.1 (용적비) 혼합액을 사용하고 검출기로서 자외선 및 가시광선 영역의 스펙트로포토메터를 사용하여 분석이 수행되는 방법.
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62167475A (ja) * 1985-12-03 1987-07-23 Shimadzu Corp 脂溶性ビタミン類の分析方法
WO1993002661A1 (fr) * 1991-08-01 1993-02-18 Lvmh Recherche Utilisation d'un phosphate de tocopherol, ou de l'un de ses derives, pour la preparation de compositions cosmetiques ou pharmaceutiques et compositions ainsi obtenues

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