KR100397622B1

KR100397622B1 - 베타-차단제를 포함하는 안과용 조성물

Info

Publication number: KR100397622B1
Application number: KR10-2000-7011141A
Authority: KR
Inventors: 마우린플로렌스; 라뚜르엘리사베쓰; 꼬켈레끌로드
Original assignee: 라보라 뜨와르 쇼뱅 에스.아.
Priority date: 1998-04-09
Filing date: 1999-03-17
Publication date: 2003-09-13
Also published as: JP3725783B2; PT1067966E; US6399605B1; FR2777189B1; CN1297359A; CA2324887A1; CA2324887C; DE69917245D1; EP1067966A1; JP2002511430A; EP1067966B1; ES2221740T3; DE69917245T2; FR2777189A1; WO1999052559A1; KR20010042512A; ATE266423T1; CN1139403C; AU2842199A; DK1067966T3

Abstract

본 발명은 β-차단제를 포함하는 안과용 조성물에 관한 것으로서, 상기 안과용 조성물은 다음의 단계를 포함하는 방법에 의하여 제조된다:

a) 알긴산이 존재하는 물에 β-차단제를 용해시키는 단계; 및

b) 알칼리성 염기를 첨가하여 용액으로 pH를 6 내지 8로 조절하는 단계.

Description

베타-차단제를 포함하는 안과용 조성물 {OPHTHALMIC COMPOSITION COMPRISING A BETA-BLOCKER}

β-차단제를 포함하는 안과용 조성물은 안구 고혈압(ocular hypertension) 및 녹내장 치료에 사용된다. 이러한 조성물의 예로는 카르테오롤(carteolol), 티모롤(timolol), 베푸노롤(befunolol), 메티프라노롤(metipranolol), 레보부노롤 (levobunolol), 핀도롤(pindolol), 또는 베탁소롤(betaxolol)로 이루어지는 점안액을 들 수 있다. 이러한 용액은 비교적 짧은 작용시간을 가지기 때문에, 하루 동안에도 반복 투여해야 한다.

Cohen 등(Journal of Control Release, 44, 201, 1997)은 고함량의 굴루론산(guluronic acid)을 함유하는 알긴산 나트륨을 포함하는 필로카르핀 수용액을 제안하였으며, 이는 안구에 가해지는 경우에 (눈물에 존재하는 칼슘 이온의 작용에 의하여) 겔을 형성하게 되고, 이러한 겔 형성은 작용시간을 연장시킬 수 있다.

그러나, 본 발명자는 이러한 시스템이 β-차단제에 적용되는 경우, 즉 β-차단제를 알긴산 나트륨 용액에 첨가하는 경우, 용액 투여 후 장시간 효과가 나타나지 않는다는 사실을 발견하였다.

반면, 본 발명자는 알긴산을 함유하는 수계 조성물에 β-차단제를 첨가하고, 알칼리성 염기를 첨가하여 pH를 높여 주면, 투여 후 장시간 효과를 얻을 수 있게 되어 하루 한번 투여하는 용액을 얻을 수 있다는 사실을 발견하였다.

본 발명은 β-차단제(blocker)를 포함하는 안과용 조성물에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 용액 내에 β-차단제를 포함하는 안과용 조성물에 관한 것으로서, 상기 조성물은 알긴산이 존재하는 물에 β-차단제를 용해시킨 후, 알칼리성 염기를 첨가함으로써 용액의 pH를 6 내지 8로 조절하여 제조된다.

본 발명은 또한 다음의 단계를 포함하는 안과용 조성물의 제조방법에 관한 것이다:

a) 알긴산이 존재하는 물에 β-차단제를 용해시키는 단계; 및

b) 알칼리성 염기를 첨가하여 pH를 6 내지 8로 조절하는 단계.

알긴산은 적어도 40%, 바람직하게는 적어도 65%의 굴루론산을 함유하는 알긴산, 예를 들면 65 내지 75%의 굴루론산을 함유하는 알긴산이 바람직하다.

조성물 내에 존재하는 β-차단제는 카르테오롤, 티모롤, 베푸노롤, 메티프라노롤, 레보부노롤, 핀도롤, 또는 베탁소롤로 이루어지는 군으로부터 특정하게 선택될 수 있다.

일반적으로, β-차단제는 약리학적으로 허용 가능한 산을 함유하는 염의 형태로 첨가된다.

일반적으로, 이러한 β-차단제는 (염기 형태를 기준으로) 최종 조성물 중량의 0.01 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 2 중량%의 농도로 존재한다.

알긴산은 최종 조성물의 중량을 기준으로 0.01 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 2 중량%의 농도로 사용된다.

알긴산/β-차단제의 중량비(염기 형태를 기준으로 함)는 0.1 내지 20, 바람직하게는 0.2 내지 10이 일반적이다.

알칼리성 염기는 알칼리금속의 수산화물 또는 알칼리금속의 염기성 염으로, 그중 수산화나트륨이 바람직하다.

상기 조성물은 인산염 완충용액과 같은 완충용액 혼합물, 염화나트륨과 같은 등장제, 항산화제와 같은 안정화제, 및/또는 킬레이트제(예를 들면, EDTA)뿐 아니라 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 보존제를 추가로 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물에 의하여 얻어지는 효과를 입증하는 실험의 결과를 하기에 기재하였다.

1) 카르테오롤을 사용한 비교실험

사용된 방법은 다음과 같다:

방법 1

약 50 ㎖의 정제수 내에 알긴산을 현탁하고, 여기에 카르테오롤 하이드로클로라이드(2 g)를 용해시켰다. 이때, pH는 3에 가까웠다.

인산염 완충용액(0.1 g의 소듐 하이드로겐 포스페이트 도데카하이드레이트 및 0.04 g의 소듐 디하이드로겐 포스페이트 디하이드레이트)을 첨가한 다음, 염화나트륨을 첨가하였다. pH는 3.5에 가까운 값에 도달하였다.

1 N의 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 6.8로 조절한 뒤, 여기에 벤즈알코늄 클로라이드(0.005 g)를 첨가하였다.

정제수를 첨가하여 최종 부피를 100 ㎖로 조절하였다.

방법 2

약 50 ㎖의 정제수에 알긴산 나트륨을 용해시켰다. 이때, pH는 8에 가까웠다.

카르테오롤 하이드로클로라이드(2 g), 인산염 완충용액, 및 염화나트륨을 40 ㎖의 정제수에 용해시켰다(이때, 용액의 pH는 6.8에 가까웠다).

얻어진 용액을 알긴산 나트륨 수용액에 첨가한 다음, 묽은 염산을 첨가하여 pH를 6.8로 조절하였다.

여기에 벤즈알코늄 클로라이드(0.005 g)를 첨가한 후, 정제수를 첨가하여 최종 부피를 100 ㎖로 조절하였다.

방법 3

약 50 ㎖의 정제수 내에서 알긴산을 현탁한 다음, 1 N의 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH를 8로 조절하였다.

얻어진 용액을 중화된 알긴산 용액에 첨가한 뒤, 묽은 염산을 첨가하여 pH를 6.8로 조절하였다.

토끼에서 유발된 안구 고혈압(ocular hypertension) 모델에서 이들 조성물을 테스트하였다.

실험 동물

애니멀 하우스(온도: 19±2℃, 상대습도: 55±10%, 조도: 주광 12시간, 암광 12시간) 내에서 최소 5일 동안 순응시킨 프랑스의 Charles River Breeding Farm(St Aubin les Elbeuf, 76140 Cleon)으로부터 구입한 뉴질랜드의 알비노 암토끼에서 실험을 수행하였다.

수계 유체의 과부하에 의하여 유발되는 안구의 고혈압

실험 하루 전에 동물의 먹이 공급을 중단하였다. 일정한 기준값이 얻어질 때까지, 이들 동물을 우리(restraining cage) 내에 감금하고 안구 내압(IOP)을 측정할 수 있는 조건으로 설정하였다. 사전 국부마취 없이, ALCON사의 뉴마토노그래프(pneumatonograph) 또는 MENTOR™ 뉴마토노미터(모델 30)를 사용하여 IOP를 측정하였다.

수계 유체를 과부하하기 전, 테스트되는 안과용 제제를 25 ㎕의 부피로 여러 차례에 걸쳐 한쪽 눈에 투여하였다: 반대쪽 눈은 아무 것도 처리하지 않고, 대조군으로 사용하였다.

37℃의 물(30초 이내에 70 ㎖/kg; 중량이 3 kg 이상 나가는 토끼에 대하여 200 ㎖)을 경구 투여하여 두 눈에서 실험을 위한 안구의 고혈압을 유도하였다. 수계 유체를 과부하하기 전에 IOP를 측정하고, 과부하 후 1시간 동안 매 10초마다 IOP를 측정하였다.

실험용 고혈압 피크에서의 치료된 눈 및 대조군 눈의 IOP 증가치로부터 테스트 제제의 안구 혈압강하(ocular hypotensive) 활성을 계산하였다; 고혈압의 억제율(%)로 나타내었다(평균 ± 표준편차).

테스트 제제의 최대 활성 및 작용시간 측정

IOP는 수계 유체를 과부하한 후, 평균 1시간 이내에 그들의 기준값으로 회복되기 때문에, 수계 유체의 과부하에 의하여 유도되는 안구의 고혈압은 급성 고혈압의 일종이다. 따라서, 테스트 제제의 혈압강하 활성 피크 및 작용시간은 1회 실험에서는 측정할 수 없다; 이러한 두 파라미터의 매우 정확한 측정은 수계 유체의 과부하와 관련된 제제의 투여 시간(사전처리 시간)을 다양화한 여러 차례의 실험으로부터 간접적으로 달성된다.

결과를 하기 표에 요약하였다.

< 표 >

토끼 내에서 수계 유체의 과부하에 의하여 유발되는

고혈압의 억제율(%)로 나타낸 안구의 혈압강하 활성

조성물	알긴산 유도체	사전처리 시간
조성물	알긴산 유도체	1시간	6시간	8시간
1	-	25.5±6.2(13)^**	15.2±8.2(8)	0.6±5.6(4)
2(1)^*	1% 알긴산(G = 65 내지 75%)	24.4±4.8(5)	13.2±6.0(5)	10.0±6.1(4)
3(1)	1% 알긴산(G = 39%)		12.5±2.1(4)	3.6±4.0(5)
4(2)	1% LVG 알긴산 나트륨(G = 65 내지 75%)			1.9±1.5(4)
5(2)	1% MVG 알긴산 나트륨(G = 65 내지 75%)			-0.2±1.6(4)
6(3)	사용 위치에서알긴산으로부터 형성되는1% 알긴산 나트륨(G = 65 내지 75%)			1.6±3.5(5)

^*( ) 방법

^**( ) 동물의 번호

G: 굴루론산 함량

LVG = 저점도; MVG = 중간점도.

알긴산 유도체를 전혀 함유하지 않는 2%의 카르테오롤 하이드로클로라이드로 이루어지는 안과용 용액(조성물 1)은 사전처리 8시간 후에는 더 이상 어떠한 활성도 나타내지 않았다.

1%의 알긴산(65 내지 75%의 굴루론산을 함유하는 알긴산)을 함유하는 본 발명의 해당 안과용 조성물(조성물 2)은 8시간째에도 여전히 안구의 고혈압을 상당히 억제하였다.

굴루론산 함량이 39%인 1% 농도의 알긴산을 함유하는 카르테오롤 하이드로클로라이드 조성물(조성물 3)은 굴루론산 함량이 65 내지 75%로 높은 1%의 알긴산을 함유하는 조성물보다 안구의 고혈압을 덜 저하시켰다.

굴루론산의 함량이 65 내지 75%인 1% 농도의 알긴산 나트륨의 사용은 2%의 카르테오롤 하이드로클로라이드로 이루어지는 안과용 조성물이 사전처리 8시간 후에 안구의 고혈압을 억제하는 것을 불가능하게 하였다. 이러한 결과는 저점도 알긴산 나트륨(조성물 4) 및 중간점도의 알긴산 나트륨(조성물 5)을 사용하는 경우에도 관찰되었다.

안과용 조성물을 제조하는 동안, 카르테오롤 하이드로클로라이드를 첨가하기 전에 수산화나트륨을 첨가하여 (1% 농도의) 알긴산의 pH를 8로 염화(salified)하는 경우(조성물 6), 사전처리 8시간 후에도 유도된 안구의 고혈압 억제가 관찰되었다. 65 내지 75%의 굴루론산을 함유하는 알긴산으로부터 사용 위치에서(in situ) 알긴산염을 형성시킨 경우에는 조성물 2에 의하여 관찰된 약리학적 효과를 얻을 수 없었다.

2) 카르테오롤 이외에 β-차단제를 사용하는 실험

a) 티모롤

고함량(G > 65%)의 굴루론산을 함유하는 알긴산을 사용하여 방법 1에 따라 제조된 제형물 내에서 0.5% 농도의 티모롤(염기를 기준으로 함; 즉, 0.683%의 티모롤 말레이트)에 대하여 알긴산의 농도(최종 조성물의 중량을 기준으로 하는 중량%)에 관한 함수로서 안구의 혈압강하 활성을 연구하였다:

토끼내 수계 유체의 과부하에 의하여 유도되는

고혈압의 억제율(%)로 나타낸 안구 혈압강하 활성

알긴산(최종 조성물의 중량% 기준)	사전처리 시간
알긴산(최종 조성물의 중량% 기준)	6시간	8시간
0^*	13.2±4.3 (4)	1.5±4.4 (6)
0.16		8.5±2.7 (4)
0.32		7.6±4.2 (4)
0.64		8.2±4.0 (5)

^*0.5%의 티모롤(염기 기준)을 함유하는 시판용 점안액.

시판용 점안액은 사전처리 8시간 후에는 더 이상 어떠한 활성도 나타내지 않은 반면, 조성물에 알긴산이 함유된 경우에는 효과가 지속되었다.

b) 핀도롤

염기의 형태로 사용된 1% 농도의 핀도롤을 사용하여 유사한 실험를 수행하였다.

알긴산(최종 조성물의 중량% 기준)	사전처리 시간
알긴산(최종 조성물의 중량% 기준)	1시간	4시간
0^*	13.0±6.6 (4)	-3.0±8.7 (7)
0.8		10.3±4.4 (4)
1.6		6.8±1.7 (4)

^*1%의 핀도롤을 함유하는 시판용 점안액.

시판용 점안액은 사전처리 4시간 후에는 더 이상 어떠한 활성도 나타내지 않았다.

알긴산을 첨가한 경우, 1% 핀도롤의 작용시간을 연장시킬 수 있었다.

3) 카르테오롤에 대한 추가 실험

다양한 농도의 카르테오롤 하이드로클로라이드에 대하여 알긴산 농도에 대한 함수로서 카르테오롤의 안구 혈압강하 활성을 연구하였다: 0.5% - 1% 및 2%(염기 형태를 기준으로 각각 0.44% - 0.89% 및 1.78%).

알긴산을 함유하지 않으며 0.5 - 1% 및 2%의 카르테오롤 하이드로클로라이드를 함유하는 시판용 점안액과 비교한 결과를 하기 3개의 표에 나타내었다.

0.5% 카르테오롤 하이드로클로라이드

알긴산(최종 조성물의 중량% 기준)	사전처리 시간
알긴산(최종 조성물의 중량% 기준)	4시간	6시간
0	11.4±4.3 (4)	1.3±1.7 (4)
0.25		8.8±4.7 (5)
1		5.9±3.1 (5)

1% 카르테오롤 하이드로클로라이드

알긴산(최종 조성물의 중량% 기준)	사전처리 시간
알긴산(최종 조성물의 중량% 기준)	6시간	6시간
0	10.6±3.9 (4)	-0.2±2.8 (5)
0.5		6.3±2.8 (4)
1		10.1±3.8 (4)

2% 카르테오롤 하이드로클로라이드

알긴산(최종 조성물의 중량% 기준)	사전처리 시간
알긴산(최종 조성물의 중량% 기준)	6시간	8시간
0	15.2±8.2 (8)	0.6±5.6 (4)
1		8.2±2.7 (4)
2		11.4±2.2 (4)

Claims

a) 알긴산이 존재하는 물에 β-차단제를 알긴산/β-차단제의 중량비가 0.1 내지 20이 되도록 용해시키는 단계; 및

b) 알칼리성 염기를 첨가하여 용액의 pH를 6 내지 8로 조절하는 단계

에 의하여 제조되는 용액 내에 β-차단제를 포함하는 안과용 조성물.
제1항에 있어서,

알긴산이 40% 내지 75%의 굴루론산(guluronic acid) 함량을 가지는 안과용 조성물.
제2항에 있어서,

알긴산이 65% 내지 75%의 굴루론산 함량을 가지는 안과용 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

β-차단제가 카르테오롤, 티모롤, 및 핀도롤로 이루어지는 군으로부터 선택되는 안과용 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

β-차단제가 0.01 내지 5 중량%의 농도로 존재하는 안과용 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

알긴산이 0.01 내지 5 중량%의 농도로 존재하는 안과용 조성물.
삭제
제1항에 있어서,

알긴산/β-차단제의 중량비가 0.2 내지 10인 안과용 조성물.
a) 알긴산이 존재하는 물에 β-차단제를 β-차단제를 알긴산/β-차단제의 중량비가 0.1 내지 20이 되도록 용해시키는 단계; 및

b) 알칼리성 염기를 첨가하여 용액의 pH를 6 내지 8로 조절하는 단계

를 포함하는 안과용 조성물의 제조방법.