CN1297359A - 包含β－阻滞剂的眼用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含β－阻滞剂溶液的眼用组合物,所述组合物是通过在藻酸存在下,将β－阻滞剂溶解在水中并且加入碱金属碱以便得到pH6—8的溶液获得的。所述组合物具有长作用时间。

Description

包含β-阻滞剂的眼用组合物
本发明涉及包含β-阻滞剂的眼用组合物。
包含β-阻滞剂的眼用组合物用于治疗眼高压和青光眼。所述组合物的实例包括以卡替洛尔、噻吗洛尔、苯呋洛尔、美替洛尔、左布诺洛尔、吲哚洛尔或倍他洛尔为主药的洗眼剂。这些溶液具有相对短的作用持续时间，因此在一天中，这些洗眼剂应该重复给予。
此外，Cohen等人(控制释放杂志，44,201,1997)提出了包含藻酸钠和高浓度古洛糖醛酸的匹鲁卡品水溶液，当将该溶液应用于眼睛时，它形成凝胶(显然，这是由于泪液中存在的钙离子的作用)并因此可获得延长的作用时间。
然而本文作者观察到，如果将该系统应用于β-阻滞剂，也就是说将β-阻滞剂加到藻酸钠溶液中，当将该溶液应用于眼睛后未得到延长的作用。
另一方面，本文作者发现，如果将β-阻滞剂加到包含藻酸并且通过加入碱金属碱使pH增加的组合物水溶液中，那么可得到在给药后可获得延长作用的溶液并且该溶液因此使得每天可单次给药。
因此，本发明的目的是提供包含β-阻滞剂溶液的眼用组合物，该组合物是通过在藻酸存在下，将β-阻滞剂溶解在水中并且加入碱金属碱以便得到pH6-8的溶液获得的。
本发明的主题也包括制备眼用组合物的方法，所述方法包括在藻酸存在下，将β-阻滞剂溶解在水中并且加入碱金属碱以便使溶液的pH值为6-8。
优选地，所述藻酸是含至少40％并且优选至少65％古洛糖醛酸的藻酸，例如含65％-75％古洛糖醛酸的藻酸。
该组合物中存在的β-阻滞剂可特别选自卡替洛尔、噻吗洛尔、苯呋洛尔、美替洛尔、左布诺洛尔、吲哚洛尔或倍他洛尔。
通常，将β-阻滞剂以与可药用酸的盐形式加入。
通常，它们以最终组合物重量0.01-5％并且优选0.1-2％(以碱的形式表示)的浓度存在。
以最终组合物重量0.01-5％并且优选0.1-2％的浓度使用所述藻酸。
通常，藻酸/β-阻滞剂(以碱的形式表示)的重量比为0.1-20并且优选0.2-10。
所述碱金属碱是碱金属氢氧化物或碱金属的碱性盐并且优选地是氢氧化钠。
另外，所述组合物中可包含缓冲剂混合物如磷酸盐缓冲剂、渗透压调节剂如氯化钠、稳定剂如抗氧化剂和/或螯合剂(例如EDTA)以及防腐剂如苯扎氯铵。
下面将提供用于证明本发明组合物作用的实验结果。
1)、用卡替洛尔进行的比较实验
所使用的方法如下：
方法1
将藻酸悬浮在约50ml纯化水中并将盐酸卡替洛尔溶解在其中。然后将pH值调至接近3。
加入磷酸盐缓冲剂(0.1g磷酸氢二钠十二水合物和0.04g磷酸二氢钠二水合物)，再加入氯化钠。然后将pH值调至接近3.5。
用1N氢氧化钠溶液将pH值调至6.8并将苯扎氯铵(0.005g)加入其中。
通过加入纯化水将最终体积调至100ml。
方法2
将藻酸钠溶解在大约50ml纯化水中，将pH值调至接近8。
将盐酸卡替洛尔(2g)、磷酸盐缓冲剂和氯化钠溶解在40ml纯化水中(该溶液的pH值接近6.8)。
将该溶液加到藻酸钠的水溶液中并通过加入稀盐酸将pH值调至6.8。
将苯扎氯铵(0.005g)加入其中并通过加入纯化水将最终体积调至100ml。
方法3
将藻酸悬浮在大约50ml纯化水中，然后通过加入1N氢氧化钠溶液将pH值调至8。
将盐酸卡替洛尔(2g)、磷酸盐缓冲剂和氯化钠溶解在40ml纯化水中(该溶液的pH值接近6.8)。
将该后配制的溶液加到中和藻酸溶液中并通过加入稀盐酸将pH调值至6.8。
将苯扎氯铵(0.005g)加入其中并通过加入纯化水将最终体积调至100ml。
在诱发的兔子眼高压模型中测试这些组合物。
动物
该实验使用来自法国Charles River Breeding Farm(St Aubin lesElbeuf,76140 Cleon)并且至少在动物房(温度：19±2℃，相对湿度：55±10％，照明：12小时白昼-12小时黑夜)适应5天的新西兰雄性白化兔进行。
由眼房水超载引起眼高压
在实验前一天将动物禁食。在实验的当天，让动物习惯于被关禁在笼子中并且习惯于眼内压(IOP)的测定直至获得稳定的基值。不必预先局部麻醉，借助于ALCON等光程呼吸记录器(aplanationpneumatonograph)或MENTOR_呼吸记录器(pneumatonometer)(model30 Classic)来测定IOP。
然后，在眼房水超载前的各时间，将试验用的眼用制剂以25μl的体积滴到试验兔的一只眼中：另一只眼睛不接受治疗并用作对照。
通过在37℃下经口给予水(在30秒内以70ml/kg的量给予；体重大于3kg的白兔共需要给予200ml)诱发两眼实验性眼高压。在眼房水超载前和在眼房水超载后每隔10分钟测定两眼的IOP，共测定1小时。
通过在实验性眼高压峰值时测定的治疗眼和对照眼IOP的增加来计算试验用制剂的降眼压活性；该活性可用眼高压抑制百分数来表示(平均值±标准差)。
试验用制剂最大活性和作用持续时间的评价
由眼房水超载诱发的眼高压是急性压力过高，因为在眼房水超载后平均1小时IOP恢复到其基值。因此，在单次实验中不能判断试验用制剂降眼压活性的峰值和作用持续时间；通过改变相对于眼房水超载的制剂给药时间(预治疗时间)进行几次实验，间接地获得这两个参数相当精确的评价。
结果汇集于下表中。
表以兔眼房水超载诱发的眼高压抑制百分数表示的降眼压活性
组合物     藻酸衍生物              预治疗时间
    1h     6h     8h
    1        -     25.5±6.2(13)** 15.2±8.2(8)  0.6±5.6(4)
    2(1)*     1％藻酸(G=65-75％)     24.4±4.8(5) 13.2±6.0(5)  10.0±6.1(4)
    3(1)     1％藻酸(G=39％) 12.5±2.1(4)  3.6±4.0(5)
    4(2)     1％藻酸钠LVG(G=65-75％)  1.9±1.5(4)
    5(2)     1％藻酸钠MVG(G=65-75％)  -0.2±1.6(4)
    6(3) 由1％藻酸现场形成的藻酸钠(G=65-75％)  1.6±3.5(5)
*()方法**()动物数G：古洛糖醛酸含量LVG：低粘度；MVG：中粘度
以2％盐酸卡替洛尔为主药并且不含藻酸衍生物的眼用溶液(组合物1)在预治疗8小时后不再具有任何活性。
本发明相应的含1％藻酸(含65-75％古洛糖醛酸的藻酸)的眼用组合物(组合物2)在8小时时仍然具有显著的眼高压抑制作用。
使用含39％古洛糖醛酸的1％藻酸导致2％盐酸卡替洛尔组合物(组合物3)在8小时时引起的降低眼高压作用比含1％藻酸并且其中含65-75％古洛糖醛酸的组合物低。
使用含65-75％古洛糖醛酸的1％藻酸钠不可能获得在预治疗8小时后显示眼高压抑制作用的2％盐酸卡替洛尔眼用组合物。这些结果是在含有低粘度和中粘度的藻酸钠(组合物4和5)时观察到的。
在制备眼用组合物过程中，如果在加入盐酸卡替洛尔前通过加入氢氧化钠至pH 8使得藻酸(粘度为1％)成盐，那么在预治疗8小时后不能观察到对诱导的眼高压的抑制作用(组合物6)。用含65-75％古洛糖醛酸的藻酸现场制备藻酸盐使得不可能获得由组合物2观察到的药理学作用。
2)、用卡替洛尔外的其它β-阻断剂进行试验
a)、噻吗洛尔
当使用含高浓度古洛糖醛酸(G大于65％)的藻酸时，研究按照方法1制备的制剂中浓度为0.5％的噻吗洛尔(以碱的形式表示；即含0.683％的马来酸噻吗洛尔)的作为藻酸浓度(以相对最终组合物重量的％表示)函数的降眼压活性。以兔眼房水超载诱发的眼高压抑制百分数表示的降眼压活性
    藻酸(以最终组合物重量的％表示)          预治疗时间6h                  8h
    0*  13.2±4.3(4)     1.5±4.4(6)
    0.16     8.5±2.7(4)
    0.32     7.6±4.2(4)
    0.64     8.2±4.0(5)
*含有以碱形式表示的0.5％噻吗洛尔的商业洗眼剂
商业参比洗眼剂在预治疗8小时后不再具有任何活性。另一方面，当所述组合物中含藻酸时，所述作用延长。
b)、吲哚洛尔
用浓度为1％并且以碱形式使用的吲哚洛尔进行类似的研究。
    藻酸(以最终组合物重量的％表示)     预治疗时间1h                         4h
    0*     13.0±6.6(4)     -3.0±8.7(7)
    0.8     10.3±4.4(4)
    1.6     6.8±1.7(4)
*含有1％吲哚洛尔的商业洗眼剂
商业参比洗眼剂在预治疗4小时后不再具有任何活性。
加入藻酸使得可增加1％吲哚洛尔的作用持续时间。
3)、用卡替洛尔进行的其它实验
在盐酸卡替洛尔的各种浓度下研究作为藻酸浓度函数的卡替洛尔降眼压活性：所述浓度为0.5％-1％和2％(即以碱形式表示分别0.44％-0.89和1.78％)。
结果列于下列三个表中，与不含藻酸但含0.5％-1％和2％盐酸卡替洛尔的商业洗眼剂进行比较。0.5％盐酸卡替洛尔
    藻酸(以最终组合物重量的％表示)     预治疗时间4h                     6h
    0     11.4±4.3(4)     1.3±1.7(4)
    0.25     8.8±4.7(5)
    1     5.9±3.1(5)
1％盐酸卡替洛尔
    藻酸(以最终组合物重量的％表示)     预治疗时间6h                  6h
    0  10.6±3.9(4) -0.2±2.8(5)
    0.5 6.3±2.8(4)
    1 10.1±3.8(4)
2％盐酸卡替洛尔
    藻酸(以最终组合物重量的％表示)     预治疗时间
    6h     8h
    0  15.2+8.2(8)     0.6+5.6(4)
    1     8.0+2.7(4)
    2     11.4+2.2(5)

Claims (9)

1、包含β-阻滞剂溶液的眼用组合物，该组合物通过在藻酸存在下，将β-阻滞剂溶解在水中并且加入碱金属碱以便得到pH6-8的溶液来获得。
2、权利要求1的组合物，其中所述藻酸中至少含40％的古洛糖醛酸。
3、权利要求2的组合物，其中所述藻酸中至少含65％的古洛糖醛酸。
4、权利要求1-3的任一组合物，其中所述β-阻滞剂选自卡替洛尔，噻吗洛尔和吲哚洛尔。
5、权利要求1-4的任一组合物，其中所述β-阻滞剂以重量计的0.01-5％的浓度存在。
6、权利要求1-5的任一组合物，其中所述藻酸以重量计的0.01-5％的浓度存在。
7、权利要求1-6的任一组合物，其中所述藻酸/β-阻滞剂的重量比为0.1-20。
8、权利要求7的任一组合物，其中所述藻酸/β-阻滞剂的重量比为0.2-10。
9、制备眼用组合物的方法，它包括在藻酸存在下，将β-阻滞剂溶解在水中并且加入碱金属碱以调节溶液的pH值为6-8。
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