KR100372632B1

KR100372632B1 - 항암성2-아미노카르보닐-1,2-비스(메틸술포닐)-1-(치환)히드라진

Info

Publication number: KR100372632B1
Application number: KR10-1998-0700031A
Authority: KR
Inventors: 알란 씨. 사토렐리; 크리슈나무르티 샤암; 필립 지. 펜케스
Original assignee: 예일 유니버시티
Priority date: 1995-07-05
Filing date: 1996-07-02
Publication date: 2003-05-12
Also published as: DE69623969T2; BR9609620A; CN1176067C; AU1193497A; SI0841912T1; JP3869007B2; CA2226331C; CN1405152A; HK1050892A1; DK0841912T3; CN1095828C; WO1997002029A1; KR19990028733A; US5637619A; EP0841912A4; EP0841912B1; ES2179204T3; ATE224708T1; PT841912E; AU713128B2

Abstract

본 발명은 신규한 2-아미노카르보닐-1,2-비스(메틸술포닐)-1-(2-클로로에틸)히드라진 및 2-아미노카르보닐-1,2-비스(메틸술포닐)-1-메틸히드라진, 및 악성 종양의 치료에 이들을 이용하는 방법에 관한 것이다. 이 약제들은 특히 동물 및 인간의 암을 치료하는데에 특히 유용하다. 이 종류에서 종양 치료에 특히 이용되는 바람직한 2 약제는 1,2-비스(메틸술포닐)-1-(2-클로로에틸)-2-(2-클로로에틸)아미노카르보닐히드라진 및 1,2 -비스(메틸술포닐)-1-(2-클로로에틸)-2-비스(메틸술포닐)-1-(2-클로로에틸)-2-메틸아미노카르보닐히드라진이다. 이들 약제는 다음 사항을 특징으로 한다: CNUs의 불활성화를 거칠 수 없음; CNUs용으로 제안된 메카니즘에 의하여 히드록실에틸레이팅 종을 발생시킬 수 없음; 및 클로로에틸레이션 또는 메틸레이션 및 카르바모일레이션이 불가능함.

Description

항암성 2-아미노카르보닐-1,2-비스(메틸술포닐)-1-(치환)히드라진

강화된 항종양제 효과를 갖는 화합물의 연구는 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아 (BCNU)와 같은 니트로우레아 화합물 및 관련 약품에 주의를 기울여 왔다. 일부 N-(2-클로로에틸)-N-니트로소우레아 (CNUs)는 임상적으로 평가되었으며 뇌종양, 대장암 및 림프종양에 대하여 중요한 항종양제 효과를 보유하는 것으로 판명되었다(참조: DeVita, et al., CancerRes, 1965, 25, 1876-1881; Nissen, et al., Cancer 1979, 43, 31-40). BCNU 및 1-(2-클로로에틸)-3-시클로헥실-1-니트로소우레아 (CCNU)와 같이 임상적으로 이용되는 CNUs의 분해제품의 특성화는 클로로에틸화, 카르바모일화 및 히드록시에틸화 종을 포함하는 몇몇 반응성 제품으로 정의된다(참조: 예를 들면, Montgomery, et al., J. Med.Chem. 1967, 10, 668-674; Montgomery, et al., J. Med. Chem. 1975, 18, 568-571; Weinkam and Lin, J. Med.Chem.1979, 22, 1193-1198; 및 Brundrett, R. B., J. Med. Chem. 1980, 23, 1245-1247).

상기 CNUs의 항암작용은 클로로에틸화 이후 DNA의 가교결합으로부터 기인하는 것으로 제안되었다 (참조: Kohn, K.W. RecentResults in Cancer Research (Eds. Carter, S. K. Sakurai, Y., 및 Umezawa, H.), vol. 76, p. 141, Springer, Berlin(1981)). 이러한 관점을 뒷받침하는 것으로, 카르바모일화 작용이 없는 많은 클로로에틸화제(예를 들면, 셜리 등(Shealy, et al.,)이 J. Med. Chem. 1984, 27, 664-670에서 논한 클로메존)는 우수한 항종양제 작용을 한다. 또한, 히드록실기로 상피 CNUs내의 상기 클로로기를 대체하면 항종양제 효과가 상당히 감소하는 결과를 보인다 (Montgomery, J. A.personal communication; cited by Gibson, et al., Cancer Res. 1986. 46, 553-557). 또한, DNA의 히드록시에틸화는 발암성 및/또는 돌연변이 유발성 결과를 갖는다는 증거가 있다 (Pelfrene, et al., J. Natl. Cancer Inst. 1976, 56, 445-446; 및 Swenson, et al., J. Natl. Cancer Inst. 1979, 63, 1469-1473).

히드록시에틸화는 상기 CNUs의 항종양제 작용에 대하여 유익한 효과가 없는 것으로 보이나, 카르바모일화 종(즉, 이소시아네이트)의 역할에 대하여 불확정성을 보인다. CNUs로부터 발생되는 이소시아네이트는 단백질상의 티올 및 아민 기능기와 반응하여, DNA 폴리머라아제 (Baril, et al., Cancer Res. 1975, 35, 1-5.), DNA 스트랜드 분열의 회복(Kann, et al., Cancer Res. 1974, 34, 398-402), 및 RNA 합성 및 프로세싱(Kann, et al., Cancer Res. 1974, 34, 1982-1988)을 억제한다. 또한, BCNU는 글루타티온 환원효소, 리보뉴클레오티드 환원효소 및 티오레독신 환원효소를 억제하는 것으로 나타났다 (Schallreuter, et al., Biochim. Biophys, Acta 1990, 1054, 1420). 이와 동일한 특성 중 일부는 CNUs의 중독성 부작용에 기여하는 것으로 알려져 있으나 (Colvin, et al., Biochem. Pharmacol. 1976,25, 695-699; Wheeler, et al., 1974, 34, 194-200; and Panasi, et al., Cancer Res. 1977, 37, 2615-2618), 생쥐의 TLX 종양에 대한 BCNU의 작용에 관한 연구에서 깁슨 및 히크맨에 의하여 주장된 바와 같이 (Gibson and Hickman, Biochm. Pharmacol. 1982, 31, 2795-2800), 이소시아네이트의 세포질내 방출은 일부 특정한 종양형태에 대하여 CNUs의 생물학적 작용을 변화시키는 역할을 하는 것이 전적으로 가능하다. 다우 케미칼 컴파니에 의하여 개발된 연구 항암제인 카라세마이드 (Newman and Farquhar, Invest. New Drugs1987, 5, 267-271 및 Slatter, et al., Chem. Res. Toxicol. 1993, 6, 335-340)는 메틸 이소시아네이트의 잠복 형태로서 작용하는 것으로 사료된다. 이 약품은 치매(athymic) 생쥐의 서브레널(subrenal) 캡슐에 이식된 인간 유방의MX-1 및 대장의CX-1 종양의 이종이식 (임상소책자, 'Caracemide NSC 253272' Division of Cancer Treatment, National CancerInstitute, 1983)을 포함하여 국립암기관(National Cancer Institute)의 여러 종양 모델에 반응성이 있는 것으로 보인다.

CNUs, 2-히드록시에틸디아로히드록사이드로부터 발생되는 히드록시에틸화 종은 4,5-디히드로-1,2,3-옥사디아졸로부터 형성된다고 사료되고 있으며, 이는 또한 N-니트로소기를 수반하는 내부순환반응의 결과라는 가설이 있다(Brundrett, R. B.,J. Med, Chem. 1980, 23, 1245-1247). 상기 N-니트로소기는 또한 CNUs의 효소비활성화에도 관여한다. 예를 들면, BCNU는 1,3-비스(2-클로로에틸)우레아를 형성시키면서 (Hill, et al., Cancer Res. 1975, 35, 396-301 및 Lin andWeinkam, J. Med. Chem. 1981, 24, 761-763), NADPH-의존성 반응에서 간의 미세소체 효소에 의한 탈니트로화에 의하여 비활성화될 수 있다. 상기 탈니트로화 반응은 CCNU의 경우에서 NADPH:시토크롬 P450 환원제를 촉매로 한다(Potter and Reed, Arch. Biochm. Biophys. 1982, 216, 158-169 및 Potter and Reed, J. Biol. Chem. 1983, 258, 6906-6911). BCNU는 또한 쥐(Smith, et al., Cancer Res. 1989, 49, 2621-2625)와 인간(Berhane, etal., Cancer Res. 1993, 53, 4257∼4261)의 글루타니온 S-전이효소 뮤이소효소를 촉매로 하는 글루타티온-의존성 탈니트로화를 거친다.

종양 세포-촉매된 탈니트로화는 CNUs에 대하여 잠재적인 저항메카니즘이 되는 것으로 생각할 수 있으므로, 우리의 목적은 (a) 클로로에틸화 또는 메틸화 종을 형성할 수 있고; (b) 카르바모일화 종을 형성할 수 있으며; (c) 히드록시에틸화 작용이 전혀 없고; (d) 신진대사 불활성화 경향을 높이는 구조적 특징이 없는 일련의 화합물을 합성하는 것이었다.

우리는 2-아미노카르보닐- 1,2-비스(메틸술포닐)-1-(치환)하이드라진(I)이 다음의 이유로 상술한 조건을 만족시키는 것으로 생각한다:

(a) 화합물(I)의 염기-촉매성 제거는 아래와 같이 클로로에틸화 또는 메틸화종 및 카르바모일화 제제의 형성을 초래할 것이다.

(b) 잠재성 항암효과를 갖는 3부류 이상의 II종 프로드러그(prodrug), 즉, 1,2-비스(메틸술포닐)-1-(2-클로로에틸)히드라진, 1-(2-클로로에틸)-1,2,2-트리스(메틸술포닐)히드라진 (Shyam, et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 2259-2264), 및 1-아실 1,2-비스(메틸술포닐)-2-(2-클로로에틸)히드라진 (Shyam, et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 3496-3502)이 동정되었다.

(c) 4,5-디하이드로-1,2,3-옥사다이아졸 중간생성물의 형성은 N-니드로소 부분의 부재로 인하여 저해될 수 있다. 또한,이는 2-히드록시에틸화제의 형성을 저해할 수 있다. N-니트로소기의 부재는 신지대사 불활성 경향이 덜한 화합물을 만들 수 있다.

발명의 목적

본 발명의 목적은 동물 및 인간의 고형 종양을 포함하여 수많은 암질환을 치료하는데 효과적인 항종양제를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 카르바모일화 및 클로로에틸화 화학종을 생성할 수있는 항종양제를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 관련구조의 화합물보다 신진대사 불활성 경향이 덜한 효과적인 항종양제를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 이러한 신규한 항종양제의 사용에 기초한 약학 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 고형 종양을 포함한 인간 및 동물의 종양을 치료하기 위한 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 이러한 목적 및/또는 기타 목적은 다음의 본 발명의 상세한 설명으로부터 용이하게 알 수 있을 것이다.

발명의 요약

본 발명은 다음 식의 2-아미노카르보닐-1,2-비스(메틸술포닐)-1-(치환)히드라진 조성물에 관한 것이다:

CH₃SO₂N(Y)N(CONHR)SO₂CH₃

여기에서 Y는 -CH₃또는 -CH₂CH₂Cl이며;

R은 -C₁-C₇알킬, 시클로헥실, 메틸시클로헥실, -CH₂CH=CH₂, -CH₂CH₂Cl, CH₂CH₂CH₂Cl, -CH₂COOC₂H₅, -CH(CH₃)COOC₂H₅또는 -CH(CH₂C₆H₅)COOC₃H₅이다.

본 발명에 의한 바람직한 조성물에 있어서, Y는 -CH₂CH₂Cl이고, R은 -CH₂CH₂Cl, -CH₂CH=CH₂, 또는 CH₃이다. 가장 바람직하기로는 R은, -CH₂CH₂Cl 또는 CH₃이다. 상기 -C₁-C₇알킬치환부는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실 및 치환헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명에 의한 조성물은 당업자에게 주지되어 있고 개시된 화학합성 방법을 포함하는 합성방법으로 제조된다.

본 발명은 또한 상술된 바와 같이, 항종양제 유효량의 2-아미노카르보닐-1,2-비스(메틸술포닐)-1-(치환)히드라진 조성물로 이루어진 약학 조성물에 관한 것이다. 이러한 약학 조성물은 또한 약학적으로 허용되는 첨가제, 담체 또는 부형제를 포함하는 것이 바람직하다.

본 발명은 또한 항종양제 유효량의 2-아미노카르보닐-1.2-비스(메틸술포닐)-1-(치환)히드라진 화합물을 암환자에게 투약하는 단계를 포함하는 포유류의 종양 치료방법에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 실시예는 이러한 1가지 이상의 약제를 항암유효량만큼 환자에 투약하는 단계를 포함하는 고형 악성종양의 치료방법이다. 본 발명의 화합물은 백혈병, 폐암, 흑색종, 세망세포육종, 기타 다양한 관련 질병상태의 치료방법에도 유효하다.

본 발명은 포유류에 있어서 항종양성 효과를 갖는 2-아미노카르보닐-1,2-비스(메틸술포닐)-1-(치환)히드라진에 대한 것이다. 또한, 본 발명의 또 다른 특징은 특히 고형 종양을 포함하는 종양(neoplasia)를 처리하는 방법이다.

이러한 작업은 국립 건강 승인 기관 (National Institutes of Health Grant)에 의하여 뒷받침된다. 미국 정부는 본 발명에 있어서 일부 권리를 갖는다.

'종양'이라는 용어는 암 또는 악성종양, 즉, 보통보다 훨씬 빠른 세포증식으로 성장하며, 새로운 성장을 멈추도록 하는 자극이후에도 계속적으로 성장하는 비정상적인 조직의 형성 및 성장을 초래하는 병리학적 과정을 칭한다. 악성종양은 정상 조직과의 구조적인 연합 및 기능적 협동의 부분적인 또는 전체적인 결함을 보이며, 주로 주변조직을 침입하고, 여러 부위로 전이되어 제거시도후에도 재발되기 쉬우며 적절히 치료되지 않으면 환자의 죽음을 초래하기 쉽다. 본원에서 사용된 바와 같이, 상기 종양라는 용어는 모든 암질병을 설명하는 데에 이용되며, 악성 혈행성, 복수(腹水)성 및 고형종양과 관련된 병리학적인 과정을 포함한다.

본 발명 명세서에서 전반적으로 사용되는 항종양제 유효량이라는 용어는 상기 암의 성장을 방지하여 성장을 제어하고 더욱 바람직하기로는 종양의 억제를 발생시키기 위하여 암 종양 환자의 치료에 이용되는 본 발명 화합물의 양을 의미한다.

본 발명 명세서에서 사용되는 '치료적 유효량'이라는 용어는, 혈행성, 복수(腹水)성 또는 고형 종양의 성장 또는 확산을 경감시키거나 또는 억제하기 위하여 특히 인간을 포함하는 포유류의 암환자에 투약되는 본 발명 화합물의 양을 의미한다. 바람직하기로는, 본 발명 화합물은 상기 혈행성, 복수(腹水)성 또는 고형 종양의 억제 결과를 보인다. 고형 종양의 경우,본 발명 화합물은 종양 조직의 성장을 억제하고 기존의 종양을 축소시킨다.

본 발명은 다음 식의 2-아미노카르보닐-1,2-비스(메틸술포닐)-1-(치환)히드라진 화합물에 관한 것이다:

CH₃SO₂N(Y)N(CONHR)SO₂CH₃

여기에서 Y는 -CH₃또는 -CH₂CH₂Cl이며;

R은 -C₁-C₇알킬, 시클로헥실, 메틸시클로헥실, -CH₂CH=CH₂, -CH₂CH₂₁Cl, -CH₂CH₂CH₂Cl, -CH₂COOC₂H₅, -CH(CH₃)COOC₂H₅또는 -CH(CH₂C₆H₅)COOC₂H₅이다.

본 발명에 의한 바람직한 화합물에 있어서, Y는 -CH₂CH₂Cl이 R은 -CH₂CH₂Cl, -CH₂CH=CH₂, 또는 CH₃이다. 가장 바람직하기로는 R은 -CH₂CH₂Cl 또는 CH₃이다. 상기 R은 -C₁-C₇알킬이며, R은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실 또는 치환헥실로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.

2-아미노카르보닐기를 함유하는 이들 화합물은, 예를 들면, 수많은 고형 종양을 포함하여 광범위한 종양 질병 상태에 대하여 강화된 작용을 갖는다. 생체내에서 의 스크린 검사에서, 이들 약제는 광범위한 종양 질병 상태에 대하여 광범위한 작용을 보였다. R이 -CH₂CH₂Cl인 경우에 이 화합물은 가장 효과적인 시판하는 항종양성 알킬화제 중에서 미토마이신 C 또는 시클로포스파미드보다도 예상보다 훨씬 큰 항종양제 작용을 보였다.

본 발명의 화합물은 클로로에틸화, 메틸화 및/또는 카르바모일화 메카니즘을 통하여 작용하는 것으로 보이는 매개물의 프로드러그(prodrug) 형태를 나타낸다.

본 발명의 화합물은 고형 종양에 대한 작용을 포함하여 항종양제 작용에 일차적으로 유용하다. 또한, 이들 조성물은 기타 유용한 항종양제의 화학합성에 매개체로서 사용될 수 있으며 또한 치료제 또는 기타 용도로 유용한 매개체로서 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 주지의 기술을 응용하여 합성된다. 2-아미노카르보닐 1,2-비스(메틸술포닐)-1-(치환)히드라진 (I, Y는 -CH₃또는 -CH₂CH₂Cl)은 1,2-비스(메틸술포닐)-1-메틸히드라진 또는 1,2-비스(메틸술포닐)-1-(2-클로로에틸)히드라진과 적절한 이소시아네이트 (여기에서 R은 표시된 구조 또는 관련 알킬구조임)를 후술되는 바와 같이 트리에틸아민의 존재하에 드라이 아세토니트릴에서 반응시킴으로써 합성된다. 이러한 반응식에 이용하기 위한 상기 적절한 이소시아네이트 유도체의 합성은 당업계에 주지되어 있으며 표준의 화학기술을 이용한다.

합성 후, 잔유물은 일반적으로 분쇄되고 희석산으로 세척되며, 건조되어 다시 분쇄되고 적당한 용제, 예를 들면, 에탄올 또는 에탄올/석유에테르로부터 재결정화된다. 당업자는 본 화합물에 이르는 선택적인 합성경로를 제공하기 위하여, 개시된 바의 화학적 합성방법을 용이하게 변형가능하다.

본 발명은 또한 상기 2-아미노카르보닐-1,2-비스(메틸술포닐)-1-(치환)히드라진 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 1가지 이상의 이러한 화합물의 치료적 유효량은 악성종양과 같은 암환자들을 치료하는 데에 이용될 수 있는 양이다. 이러한 약학 조성물은 또한 약학적으로 허용가능한 첨가제, 담체 또는 부형제를 포함하는 것이 바람직하다. 악성 고형 종양의 치료에 관련된 본 발명에 의한 약학 조성물에 있어서, 상기 조성물은 이상에서 치료하는 종양의 성장을 억제하는 데에 효과가 있으며 경우에 따라 실제로 치료하는 종양을 축소시키는 1가지 이상의 2-아미노카르보닐-1,2-비스(메틸술포닐)-1-(치환)히드라진을 포함한다.

당업자는 악성 종양의 치료에 이용되는 본 발명 화합물의 치료적 유효량이 치료할 질병의 상태 또는 조건, 심각성, 이용될 치료 섭생, 원하는 결과 (외과기술 또는 방사선과 병행한 종양의 억제, 수축), 화합물을 전달하는 데에 이용될 투약방식, 이용될 화합물의 약물동력학 뿐만 아니라 치료될 환자 (동물 또는 인간)에 따라서 달라질 것이다.

본 발명의 약학적 특징에 있어서, 1가지 이상의 본 발명 화합물은 약학적으로 허용가능한 첨가제, 담체 또는 부형제와의 혼합물로 제형화시키는 것이 바람직하다. 일반적으로 비경구투여가 가능한 형태(바람직하기로는 정맥주사)로 약학 조성물을 투약하는 것이 바람직하지만, 근육내, 경피식, 구강식, 피하식, 좌약식, 경구식 또는 기타 경로를 통하여 투여되는 기타 제형들도 고려해야 한다. 물론, 당업자는 본 발명 조성물을 불안정하게 하지 않으면서 치료효과를 보유하는 특별한 경로의 여러 투여 방식을 제공하기 위하여 명세서에 개시된 범위내에서 제형의 변형이 가능하다.

예를 들면, 물 또는 기타 매개물에서 본 발명 화합물을 더욱 수용성으로 만들기 위하여 변형시키는 것은, 당업계에 주지되어 있는 다소간의 변형(염 제형화,에스테르화 등)만으로도 용이하게 성취된다. 당업자는 치료할 환자에 최대 효과를 얻기 위해서 본 화합물의 약물동력학을 이용하기 위하여 특정 화합물의 투약경로 및 섭생 용량을 변형할 수 있다. 약학 조성물의 지속적인 및 /또는 조절된 방출 또한 본 발명에서 고려되었다.

본 발명 화합물은 반응매개체의 프로드러그 형태이다. 일정한 약물의 투약형태에서, 본 발명 화합물은 특정 경로와 활성 화합물 투여의 장점을 취하기 위하여 기타 프로드러그 형태로 변형될 수 있다. 당업자에게는 환자내 표적 부위에 활성 화합물을 용이하게 전달하기 위하여 본 발명 화합물을 대안적인 프로드러그 형태로 용이하게 변형하는 방법을 인식할 것이다. 당업자는 또한 환자내에 표적화된 부위에 본 화합물을 전달하여 화합물의 목적하는 항종양 효과를 최대화하기 위하여 이용가능한 프로드러그 형태의 유용한 약물동력학적 매개변수를 이용할 수 있다.

본 발명에 의한 치료적 활성 제형내에 포함되는 화합물의 양은 악성 종양의 치료에 유효한 양이다. 일반적으로, 본 발명 화합물의 치료적 유효량은 보통 치료될 환자 체중의 약 0.05 ㎎/㎏ 미만에서 약 500 ㎎/㎏의 범위이지만, 이용되는 화합물, 치료될 종양의 형태, 치료될 조직에 국한되는 활성 화합물의 능력, 투여 경로 및 환자에서 화합물의 약물동력학에 따라 그 이상이 될 수도 있다. 고형 종양을 치료하는 경우에, 화합물은 1회에 약 0.05 ㎎/㎏ 내지 약 250㎎/㎏ 범위의 양으로 투여되는 것이 바람직하다. 이러한 투약범위는 통상 치료될 환자의 혈액 1ml당 약 0.01 내지 약 500 마이크로그램의 범위의 활성 화합물로 되는 유효한 혈액 레벨(blood level) 농도이다. 치료 기간은 하루이틀 정도가 될 수도 있고, 또는 여러 달 동안 지속될 수도 있으며, 또는 치료될 질병상태에 따라 상당히 장기간(여러 해)이 될 수도 있다.

활성 화합물의 투여는 매일 근육에 연속적으로 투여하는 방법(정맥주사 점적법)에서 매일 수차례 구강투여하는 방식 (예를 들면, Q.I.D.)까지 가능하고, 기타 투여방식 중에서는 정맥주사식, 근육주사식, 경구식, 국부적으로, 피하식, 경피식(침투강화제를 포함할 수 있음), 구강식 및 좌약식 투여도 포함하다.

본 발명의 약학 조성물을 조제하기 위해서, 1가지 이상의 본 발명 화합물의 치료적 유효량은 1회분을 생산하기 위하여 종래의 약학 화합물 기술에 의하여 약학적으로 허용가능한 담체와 친밀하게 혼합되는 것이 바람직하다. 담체는, 투여방식,예를 들면, 비경구 또는 경구 투여에 바람직한 제형에 따라서 광범위한 방식을 취할 수 있다.

비경구식 제형화를 위하여, 담체는 에탄올 및 DMSO를 포함하여 약학적으로 허용가능한 기타 용제와 같이 분산을 돕는 기타 성분과의 화합물로 된 멸균수 또는 수용성 나트륨 클로라이드 용액으로 이루어진다. 용제가 사용되고 멸균된 채로 유지되는 경우는 조성물 및 담체 또한 멸균제어야 한다. 주사가능한 현탁액 또한 제조될 수 있으며, 이 경우 적당한 액상담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다.

경구 투여 형태로 약학 조성물을 조제하는 경우, 임의의 1가지 이상의 일반적인 약학적 매체를 이용할 수 있다. 그러므로, 현탁액, 엘릭시르(elixir) 및 용제와 같은 액상 경구 제제로는 적당한 담체 및 물, 글리콜, 기름, 알코올, 향미제, 방부제, 색소제 등의 부가물이 사용될 수 있다. 가루, 알약, 캡슐과 같은 고형 경구 제제 및 좌약용 고형 제제로는 적당한 담체와 전분 및 덱스트린, 마니톨, 유당, 및 관련 담체, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제, 분해제 등의 당담체를 포함하는 첨가제가 이용될 수 있다. 원한다면, 알약 또는 캡슐은 장용캡슐로 코팅되거나 또는 표준 기술로써 방출을 지연시킬 수 있다.

본 발명에 의한 화합물 및 조성물은 인간을 포함하는 포유류의 암을 치료하는 데에 이용된다. 일반적으로 악성 종양을 치료하기 위하여, 상기 조성물은 비경구식으로 투여되며, 바람직하게는, 매일 1회 내지 4회에 걸쳐 약 25 마이크로크램 내지 약 500 ㎎ 이상까지의 양으로 근육에 투여된다. 본 화합물은 바람직하게는 비경구식으로 투여되지만, 선택적으로, 예를 들면 구강 또는 국소적으로 또는 좌약식형태로 투여될 수도 있다.

본 발명 화합물은 단독으로 또는, 특히, 본 발명의 기타 화합물을 포함하는 기타 약제와 함께 투여될 수 있다. 또한, 본발명에서는 1가지 이상의 본 발명 화합물을 대사길항물질(antimetabolites), 에토포시드, 독소루비신, 탁솔, 빈크리스틴, 시클로포스파미드 또는 미토마이신 C와 같은 화학요법과 결합하여 기타 항종양제와 함께하는 투여가 연구된다.

이론적으로 한계가 없으므로, 본 발명 화합물은 클로로에틸화제 및 카르바모일제와 결합되어 작용함으로써 히드로에틸화 효과를 제공하지 않으면서 악성 종양을 치료하는 치료효과를 최초로 이끌어낸 것으로 사료된다.

본 발명은 이제 다음의 실시예에서 예시적으로 설명된다. 당업자는 이러한 실시예들이 한정적인 것이 아니며 본 발명의 정신 및 범위내에서 세부사항에 대하여 변형을 가할 수 있음은 자명하다.

실험 부분

합성. 융점은 토마스-후버 융점 장치(Thomas-Hoover melting point apparatus)상의 모세관내에서 측정하였다.¹H NMR 스펙트럼은 내부 표준으로서 데트라메틸 실란으로 베리언(Varian) EM-390 분광계상에서 기록하였다. 원소 분석은 배런 컨설팅사(Baron Consulting Co., Orange, CT)에 의하여 실행되었으며, 데이타는 2-아미노카르보닐-1,2-비스(메틸술포닐)-1-(2-클로로에틸)히드라진에 대한 이론치의 ± 0.4% 내로 하였다.

실시예 1

1,2-비스(메틸술포닐)-1-(2-클로로에틸)-2-(2-클로로에틸)아미노카르보닐히드라진(III)의 합성

건조 아세토니트릴(100mL) 중 1,2-비스(메틸술포닐)-1-(2-클로로에틸)히드라진(2.5 g, 0.010 mol) 및 2-클로로에틸 이소시아네이트(1.2 g, 0.011mol)의 교반된 용액 (Shyam, et al., 1990, 33, 2259-2264)에 트리에틸아민 (1.1 g, 0.011 mol)을 실온에서 첨가하였다. 10분후, 반응 혼합물을 진공내에서 증발시켜 건조시켰다. 잔유물은 석유 에테르 15 mL로 2회 분쇄하고 석유 에테르층은 매번 제거하였다. 에틸 아세테이트(150mL)에서 잔유물을 꺼내고 희석된 염산(3×15 mL)으로 세척하였다. 에틸아세테이트층을 무수황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용제가 증발됨에 따라, 반고형체의 잔유물을 얻었으며, 순수 에탄올로 분해하여 흰 고형체를 얻었다. 에탄올이 가해진 표제의 화합물 1.5 g (42.2 %)로부터의 재결정화:

실시예 2-7

2-아미노카르보닐-1,2-비스(메틸술포닐)-1-(2-클로로에틸)히드라진의 합성

화합물(III)에 대하여 실시예 1에서 설명된 바와 유사한 과정을 이용하여 하기의 화합물을 조제하였다.

1,2-비스(메틸술포닐)-1-(2-클로로에틸)-2-메틸아미노카르보닐히드라진(IV)을 실시예 1의 방법에 의하여 합성하였다. 화합물 (IV)은 에탄올로부터 재결정화 하였다: 수율 42.4%;

2-알릴아미노카르보닐-1,2-비스(메틸술포닐)-1-(2-클로로에틸)히드라진(V)을 실시예 1의 방법에 의하여 합성하였다. 화합물 (V)은 에탄올로부터 재결정화 하였다: 수율 42.2%;

1,2-비스(메틸술포닐)-1-(2-클로로에틸)-2-(3-클로로프로필)아미노카르보닐히드라진(VI)을 실시예 1의 방법에 의하여 합성하였다. 화합물 (VI)은 에탄올로부터 재결정화 하였다: 수율 35.2%;

1,2-비스(메틸술포닐)-1-(2-클로로에틸)-2-(에폭시카르보닐메틸)아미노카르보닐히드라진(VII)을 실시예 1의 방법에 의하여 합성하였다. 화합물 (VII)은 에탄올로부터 재결정화 하였다: 수율 42.2%

1,2-비스(메틸술포닐)-1-(2-클로로에틸)-2-(1-에폭시카르보닐에틸)아미노카르보닐히드라진(VIII)을 실시예 1의 방법에 의하여 합성하였다. 화합물 (VIII)은 에탄올로부터 재결정화 하였다: 수율 28.0%;

1,2-비스(메틸술포닐)-1-(2-클로로에틸)-2-(1-에폭시카르보닐-2-페닐에틸)아미노카르보닐히드라진(IX)을 실시예 1의 방법에 의하여 합성하였다. 화합물 (IX)은에탄올-석유에테르로부터 재결정화 하였다: 수율 12.8%;

상술된 바의 실험기록에 의하여 유추하여 동일한 아미노카르보닐 치환기를 함유하는 2-아미노카르보닐-1,2-비스(메틸술포닐)-1-메틸히드라진 화합물을 조제하였다.

실시예 8

항암작용

여러 세포에 대하여 항암작용을 검사하였다: L1210 백혈병, B15F10 흑색종, M5076 세망세포육종, M109 폐암 및 LX-1폐암.

백혈병 L1210 테스트

백혈병 L1210 세포는 국립 암 기관의 암치료 종양 보관과, 프레드릭 암 리서치 기관 (Frederick Cancer ResearchFacility, Division of Cancer Treatment Tumor Repository of the National Cancer Institute)으로부터 얻었으며, 조직배양내에서 일련의 계대배양을 통하여 유지시켰다. 매 8주간마다 종양 세포를 8내지 10주령 5마리의 공여체 실험쥐 CD₂F₁의 내복막에 주사하였으며, 7일동안 성장시킨다. 복막액을 회수하고 현탁액을 1600 g에서 5분동안 원심분리하였다. 상청액을 가만히따라내고 105 cells/mL을 10%의 태아 소 혈청 및 1%의 L-글루타민이 추가된 RPMI 1640 배지 10mL에 접종하였다.항종양제 효과를 평가하기 위하여, 105 L1210의 백혈병 세포를 함유하는 세포 현탁액 0.1mL를 각각의 실험쥐에 주사하였다. 테스트 화합물을 종양 이식 24시간 후부터 시작하여 계속적으로 6일간 연속하여 1일 1회씩 광범위한 투여량 레벨로 투약하였다. 모든 약물은 0.025 mL을 초과하지 않는 양으로 100% 디메틸술폭사이드 (DMSO)내 용제로서 복강내(ip) 투여하였다. 각각의 실험에서, 동물을 비교할 만한 무게의 5마리 실험쥐들로 된 군으로 나누고 임의로 퓨리나 라보라토리 쵸 펠레츠앤드 워터 (Purina Laboratory Chow pellets and water)에 관한 일련의 실험동안 유지시켰다. 비교할 만한 양의 부형약이 주어진 조절된 종양을 가진 동물을 각 실험에 포함시켰다. 실험과정동안 실험쥐들의 무게를 측정하였으며, 시작에서부터 치료종료까지 체중에 대한 퍼센트 변화를 약물 독성의 지표로 하였다. 이러한 약제에 대한 암의 자극반응성을 약물 치료에 의한 생존시간의 연장에 기초하여 결정하였다.

L1210 테스트의 결과

화합물 III-IX의 항암 특성은 복강내에 (ip) 이식된 L1210 백혈병을 지닌 실험쥐들의 생존시간에 대한 그들의 영향을 측정함으로써 초기테스트에서 결정되었다; 이러한 테스트의 결과는 하기의 표1에 요약하였다. 화합물 VI을 제외하고는 하기의 복강내(ip) 투여후 평가된 L1210 백혈병을 지닌 실험쥐 100%에서 1회 이상의 투약 레벨에서 합성된 모든 약제가 '치유(cures)'(종양이식 60일후 종양이 없는 것을 의미함)가 발생되었다. 6일 연속으로 행한 15㎎/㎏를 초과하는 일일 투여량 레벨에서는 평가하지 않았으므로 화합물 VI은 실패한 것으로 생각할 수 있다. 그러나, 화합물 VI은 평가된 최고 투약 레벨에서 종양을 지닌 실험쥐에 대한 잠재적인 치료율을 나타내었다. 화합물 III 및 IV은 아미노산 에스테르 유도체, 즉, 화합물 VII, VIII 및 IX보다 훨씬 우수한 치료잠재력을 갖는 것으로 나타났다. 그러므로, 메틸우레아 유도체(IV)는 체중의 손실없이 연속하여 6일동안 5 ㎎/㎏ 투약시 종양을 지닌 실험쥐 40 %의 치료율을 나타냈다. 또한, 이 약제는 6 % 미만의 체중손실로 10 및 15 ㎎/㎏ ×6 에서 L1210 백혈병을 지닌 실험쥐를 100 % 치료하였다. BCNU의 구조적 유사체로 간주될 수 있는 2-클로로에틸우레아 유도체 (III)은 최고의 투약, 즉, 10.4 %의 체중손실로 증명되는 바와 같이 다소 독성이 있는 것으로 나타나는 20 ㎎/㎏에서 실험되었으나, 10 내지 20 ㎎/㎏ × 6에서 백혈병 쥐들을 80 내지 100 % 치료하였다. 알릴우레아 유도체(V)은 또한 이러한 종양에 대하여 매우 효과적이며, 6일 인속으로 행한 15 ㎎/㎏의 일일 투여량으로 쥐들을 100% 치료하였다. 아미노산에스테르 유도체 (VII-IX)는 최적의 치료율을 달성하기 위해서 25 내지 100 ㎎/㎏의 범위의 일일 투여량 레벨을 필요로 하였으며, 각각의 경우에 투여량 레벨을 더욱 높이면 치료받은 실험쥐들이 더 빨리 사망하게 되어 일반적으로 화합물(III-V)보다 효능이 상당히 저조한 것으로 나타났다.

[표 1]

L1210 백혈병을 지닌 실험쥐의 생존시간에 대한 2-아미노카르보닐-1,2-비스(메틸술포닐)-1-(2-클로로에틸)히드라진의 작용

a: 5-10마리의 실험쥐로 이루어진 각 군마다 종양 이식 24시간 후부터 시작하여 6일 연속으로 1일 1회 복강내 투여

b: 치료의 시작에서 종료시까지 체중의 평균 퍼센트 변화

c: %T/C = 치료된/조절 실험쥐의 평균 생존시간 ×100; 치유 (cures) (> 60일 생존자)는 개별적으로 열거되고 이 계산표에는 포함하지 않음.

B16F10 흑색종, M5076 세망세포육종, M109 폐암 및 LX-1 폐암 테스트

B16F10 흑색종 세포를 10% 태아 소 혈청 및 1%의 L-글루타민 용액 200 mM이 보충된 행크의 염 (Hank's salts)으로 최소 필수 배지내에 단일층으로 시험관내에서 성장시켰다. 새로 트립신화된 배양액으로부터 106 B16F10 cells/mL를 함유하는 세포 현탁액 0.1 mL의 각각의 쥐의 우측 옆구리에 피하내(intradermal) 주사함으로써 12 내지 14주령의 암컷쥐 C57BL/6에서 고형 종양이 발생되었다. 10 내지 12일 후, 대략 100 mm³종양을 지닌 동물을 6일 연속하여 100 % DMSO 내에서 용해된 화합물 III 또는 IV로 ip 처리하고, 종양의 부피가 1000 mm3에 이를 때까지 격일로 측정하였다.

M5076 세망세포육종은 C57BL/6 쥐에서 종양 단편의 sc 전이만큼 격주로 계대배양시켰고, M109 폐암은 BALB/c 쥐에서 유사하게 계대배양시켰다. LX-1 인간 폐암은 BALB/c-과거기억상실(background athymic) (nu/nu) 쥐에서 매 2 또는 3주간마다 sc 계대배양시켰다. 이러한 시스템에서 이용하기 위하여, 화합물 (III)은: (a) 100%, DMSO에 용해되고 10 마이크로리터의 정해진 양에 정맥(iv) 주사로 투여되거나, 또는; (b) 10% DMSO 최종 농도에서 염수로 희석된 DMSO에 용해되고 체중의 0.01 밀리리터/g의 양에서 iv 투여하였다. 최적의 유효 복용량에 있어서 차이를 초래하는 이러한 상이한 제형은 다양한 종양 시스템에서 발견되었다. 미토마이신 C 및 시클로포스파미드는 염수에 용해되고 투여되었다. BCNU 및 MeCCNU는 투여이전에 에탄올에 용해되어 물에 1:9 (v/v)로 희석하였다.

5마리의 쥐들로 이루어진 군이 B16F10 흑색종 실험에 이용되고, 8마리의 쥐들로 이루어진 군들이 M5076 육종증, M109 암및 LX-1 암의 실험에 이용되었다. 화합물마다 최소 2 투여량 레벨을 각각의 평가에 포함시켰으며 M5076 육종증 및 M109암에 대하여 종양이식 24시간 후에 약물요법을 개시하였다. LX-1 암의 실험에서는, 종양을 지닌 쥐들을 선택하여, 종양이식 후 6일째 되는 날에 50-100 ㎎의 범위인 모든 종양의 무게로부터 각 군마다 중간 종양 무게가 합리적으로 유사하도록 치료군 및 대조군으로 구분하였다. 치료 결과는 다음의 조건으로 나타난다: (a). 치료군 대 대조군의 상대적 중간 생존 시간 (MST)을 반영하는 수명 (즉, %T/C 값)에 있어서의 증가, 및 장수생존자, 및 (b). 치료군(T) 및 비치료 대조군에 대한 상대적 중간 시간을 계산함으로써 결정된 제 1 종양성장 억제 (즉, T-C값), (c). LX-1 암 0.5 g 또는 쥐과 종양 1 g의 종양이 성장한 쥐. 종양의 무게는 1 mm³= 1 ㎎ 을 기초로 한 종양 크기로 상호 변경가능하였다. 연장된 수명에 대한 작용 표준은 ≥125 %의 T/C이었다. 종양 억제에 대한 작용 표준은 하나의 log10 cell kill (LCK)로 구성되는 종양 성장 지연이었다. 실험마다 달라지는 이러한 효능 레벨을 얻기 위해서는 T-C 절대값이 필요하며, 이는 각각의 연구에 있어서 대조 쥐의 종양 크기를 배가하는 시간에 따라 좌우된다. 상기 ip M109 실험에서 10일 이전에 사망하거나 LX-1 암에 대하여 0.5 g 또는 모든 기타 sc 종양 표본에 대하여 종양 크기가 1 g 성취되기 이전에 사망하는 치료된 쥐들은 약물 독성으로부터, 사망하게 된 것으로 사료되었다. 약물 중독으로 1마리 이상 사망한 쥐들의 군은 항암 효능의 평가에 이용되지 않았다. 통계데이타는 게한의 일반화된 윌콕산 테스트 (Gehan's Generalized Wilcoxan test: Gehan, Biometrika, 1965, 52, 203-233)를 이용하여 실행하였다.

B16F10 흑색종, M5076 세망세포육종, M109 폐암 및 LX-1 폐암 테스트 결과

상술된 바와 같이 L1210 시스템에서 테스트된 것 중 가장 활성이며 잠재력 있는 일련의 화합물들 중의 하나인 화합물(III)을 또한 기타 이식된 여러 종양들에 대하여 평가하였다 (아래의 표 2 참조). 시험된 최고의 투여량으로 투여되었을때, 즉, ip-이식된 M109 폐암 표본에 4일 간격으로 50 ㎎/㎏의 ip 투여량이 3회에 걸쳐 이루어졌을 때, 이 화합물은 267 %T/C를 생성하였다. 동일한 시스템의 상이한 실험에서, 동일한 스케줄 (Shyam, et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 3496-3502) 대로 약물이 ip 투여되었을 때, 아세틸 유도체 (X)은 시험된 최고의 투여량 레벨 (주사마다 60 ㎎/㎏)에서 비교할 만한 231 % T/C를 생성하였다.

[표 2]

M109, M1076 및 LX-1 종양체 대한 1,2비스(메틸술포닐)-1-(2-클로로에틸)-2-(2-클로로에틸)아미노카르보닐히드라진(III)의 최적 항암 효과의 요약

a; 치료개시일, b: 테스트된 최고 투여량, c: 염수내 10% DMSO내로 투여, d: 각각의 문자 (a,b)는 상이한 실험을 의미함, e: 얻어진 최대 T-C를 생성하는괄호(bracket)내의 투여량, f: 100% DMSO 내로 투여.

화합물 (III)은 또한 피하에 (sc) 이식된 M109 폐암에 대해서도 평가되었다. 이 표본을 이용한 초기 테스트에서, 이 화합물을 50 ㎎/㎏씩 주사하는 투여량으로 매 4일마다 총 3회 주사되도록 10% DMSO에 정맥주사로 (iv) 투여되었다. 성취된 최대 %T/C (115)가 활성으로 고려되지 않은 반면, 이 조건하에서 8.3일 동안에 종양 성장(T-C)에 의미있는 지연이 발견되었다. 기준 약물로 이용된 미토마이신 C은 최대 103 %T/C 를 생성하였으며, 10일 동안의 종양 성장에 지연을 가져왔다 (자료 생략). 화합물 (III)의 다음 평가는 다소 상이한 스케줄대로, 즉, 24, 32, 48 및 64 ㎎/㎏으로 3일마다 총 4회 주사로 투여하는 4회의 상이한 투여량과 2개의 매개체, 염수내의 10 % DMSO 및 100 % DMSO를 이용하여 실행하였다. 염수내 10%DMSO가 투여되었을 때, 화합물 (III)은 최대 143 %T/C를 생성하였으며, 각각 24 및 32 ㎎/㎏ 주사로 9.3일동안의 종양 성장에 최대 지연효과를 발생하였다; 평가된 것 중 그 다음으로 높은 투여량인 48 ㎎/㎏주사는 과도하게 치명적이었다. 평가된 최고 레벨의 투여량인 64 ㎎/㎏ 주사는 매개체로서 100% DMSO의 사용이 가능해졌고, 화합물 (III)은 최대 145 %T/C를 달성하였고 치료와 관련된 치사율 없이 17.8일 동안 종양의 성장에 지연을 발생시켰다. 후자의 항암 효과는 염수내 10 % DMSO에서 이 화합물로 성취한 최대 T-C 값보다 통계적으로 우수했다 (p<0.01), 시클로포스파미드 및 미토마이신 C은 마지막 실험에서 기준 약물로 포함하였다. 전자의 화합물은 최대 143 %T/C를 생성하였으며, 8.8일의 종양 성장에 지연을 발생시켰다. 반면에 마이토마이신 C은 최대 134 %T/C를 생성하였으며, 9.3일의 T-C값 발생시켰다 (자료생략). 전술한 바와 같이, 화합물 (X)은 이 종양에 대하여 최대 136 %T/C를 생성하였으며, 14.5일의 최대 T-C값 발생시켰다 (Shyam, et al., J. Med. Chem, 1993, 36, 3496).

화합물 (III)은 또한 sc 이식된 M5076 세망세포육종에 대해서도 평가되었다. 격일로 5일동안 매 주사에 48 ㎎/㎏의 레벨로 iv투여하였을 때, 화합물 (III)은 8마리의 쥐들 중 6마리를 치료하였으며, 그 결과, 이 군에는 1그람 크기의 종양에 이르는 중간 시간 (T-C 값)이 나타나지 않았다. 100 % DMSO만을 투약하는 쥐들에서 종양의 성장은 치료되지 않은 대조 동물의 성장과 구별되지 않았다. 1-(2-클로로에틸-3-(4-메틸시클로헥실)-1-니트로소우레아 (MeCCNU) 및 BCNU는 비교용으로 이 실험에 포함시켰다. 전자는 4일마다 총 3회의 주사로 매 주사시 16 ㎎/㎏씩의 iv투여에서 최대 128 %T/C를 생성하였으며 33.5일의 종양 성장에 지연을 발생시켰고, 반면 BCNU는 동일한 치료 스케줄에 따라 iv 투여하여, >157 %T/C를 얻었으며, 8마리 중에서 2마리가 치료되었고 T-C는 >62일이다 (자료생략). 화합물 X, 카르바모일화 효능이 전혀 없는 클로로에틸화제는 이러한 종양에 대하여 화합물 (III) 또는 BCNU보다 훨씬 활성이 덜하므로; 이소시아네이트 중간체의 발생은 M5076 육종에 대하여 클로로에틸화제의 항종양제 특성에 기여하는 것으로 보인다.

치매(athymic) 쥐들에 sc 이종이식된 LX-1 인간 폐암은 화합물 (III)의 항종양제 잠재력을 실험하는 데에도 이용되었다. 이 종양의 중간 무게가 약 100 ㎎이 되었을 때 이식 6일후 치료를 개시하였다. 격일로 총 5일동안 100% DMSO에 iv투여된 화합물 (III)의 주사마다 40 ㎎/㎏으로 하는 투여량이 최적이었다; 이러한 섭생은 이 종양이 0.5 g을 목표크기로 성장하는 데에 14.5일의 중간 지연을 발생시켰다. 이러한 활성 레벨, 1.6 LCK는 동일한 실험에서 BCNU로 얻어진 것과 비교되었으면, BCNU는 4일마다 총 3회의 주사로 iv 투여할 때 주사마다 20 ㎎/㎏의 최적투여량에서 11.8일의 T-C (1.3 LCK)를 발생시켰다.

또한, 두 화합물 (III) 및 (IV)은 쥐에서 진피내 (id) 이식된 B16F10 흑색종에 대하여 100 % DMSO 로 평가되었다(표 III). 제 1 실험에서, 화합물 (IV)은 이식 10일후로부터 시작하여 6일 연속동안 1일 1회 20 ㎎/㎏ 투여하는 일일 투여량 레벨에15.5일의 t-c를 발생시켰다. 동일한 실험에서, 동일한 치료 스케쥴을 이용하면, 화합물 (III)로써 11일의 성장지연을 얻을 수 있었다. 제 2 실험에서, 화합물 (IV)의 일일 투여량을 30 ㎎/㎏으로 증가시키면, 25.5일의 보다 실질적인 성장지연이 성취된 반면, 30 ㎎/㎏의 동일한 일일 투여량에서 상기 화합물 (III)은 활성이 둔화되어 13.5 일의 T-C값이 얻어졌다. 그러므로, 이 종류의 약제에서 아미노카르보닐 성분은 상기 B16F10 흑색종에 대하여 얻어진 항암효과의 크기에 영향을 미친다.

[표 3]

sc B16F10 흑색종에 대한 1,2-비스(메틸술포닐)-1-(2-클로로에틸)-2-(2-클로로에틸)아미노카르보닐히드라진(III) 및 1,2-비스(메틸술포닐)-1-(2-클로로에틸)-2-메틸아미노카르보닐히드라진(IV)의 항암 효과

a: 치료개시일, b: 100 % DMSO투여, c: 각각의 문자 (a,b)는 상이한 실험을 의미함.

요약

요약하자면, 2-아미노카르보닐-1,2-비스(메틸술포닐)-1-(2-클로로에틸)히드라진은 쥐에서 L1210 백혈병에 대하여 매우 효과적인다. 이 종류의 대표적인 약제로서 화합물(III)은 더욱 절박한 원심위치의 여러 종양 표본에 대해서도 실질적인 효과를 갖는 것이 발견되었으며, 화합물(III)의 이러한 효과는 이러한 평가에서 비교용으로 이용된 임상적으로 가장 효과적인 알킬화제 중 일부보다 우수하거나 동일하였다. 또한, B16F10 흑색종에 대한 화합물(III) 및 (IV)의 비교는 얻을 수 있는 항종양제 효과의 정도에 아미노카르보닐 대체물이 영향력이 있었음을 증명하였다.

당업계에 있어서 본 발명의 상술한 바의 본 발명의 상세한 설명 및 실시예들이 예시적인 것에 불과하며 본 발명을 한정하는 것은 아니다. 개시된 바의 세부사항들은 이하의 청구범위에 정의된 바에 의한 본 발명의 요지 및 범위를 벗어나지 않는 한 변경이 가능하다.

Claims

하기의 식으로 표시되는 화합물:

CH₃SO₂N(Y)N(CONHR)SO₂CH₃

여기에서, Y는 -CH₃또는 -CH₂CH₂Cl이며;

R은 -C₁-C₇알킬, 시클로헥실, 메틸시클로헥실, -CH₂CH=CH₂, -CH₂CH₂Cl, -CH₂CH₂CH₂Cl, -CH₂COOC₂H₅, -CH(CH₃)COOC₂H₅또는 -CH(CH₂C₆H₅)COOC₂H₅이다.
제 1 항에 있어서, Y는 -CH₂CH₂Cl이며, R은 -CH₂CH₂Cl, -CH₂CH=CH₂, 또는 -CH₃인 화합물.
제 2 항에 있어서, R은 -CH₂CH₂Cl, 또는 -CH₃인 화합물.
제 2 항에 있어서, R은 -CH₂CH₂Cl인 화합물.
제 1 항에 있어서, 상기 -C₁-C₇알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실 또는 치환헥실로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
하기의 식으로 표시되는 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 포유류의 작성 종양 치료용 약학 조성물:

CH₃SO₂N(Y)N(CONHR)SO₂CH₃

여기에서, Y는 -CH₃또는 -CH₂CH₂Cl이며;

R은 -C₁-C₇알킬, 시클로헥실, 메틸시클로헥실, -CH₂CH=CH₂, -CH₂CH₂Cl, -CH₂CH₂CH₂Cl, -CH₂COOC₂H₅, -CH(CH₃)COOC₂H₅또는 -CH(CH₂C₆H₅)COOC₂H₅이다.
제 6 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 부형제, 첨가제 또는 담체를 추가로 포함하는 약학 조성물.
제 6 항에 있어서, Y는 -CH₂CH₂Cl이며, R은 -CH₂CH₂Cl, -CH₂CH=CH₂, -CH₃인 약학 조성물.
제 8 항에 있어서, R은 -CH₂CH₂Cl, 또는 -CH₃인 약학 조성물.
제 9 항에 있어서, R은 -CH₂CH₂Cl인 약학 조성물.
제 6 항에 있어서, 상기 -C₁-C₇알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실 또는 치환헥실로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
제 7 항에 있어서, 정맥내 투약 형태인 약학 조성물.
제 7 항에 있어서, 근육내 투약 형태인 약학 조성물.
제 7 항에 있어서, 경구 투약 형태인 약학 조성물.
하기의 식으로 표시되는 화합물의 치료적 유효량을 투약하는 단계를 포함하는 인간을 제외한 포유류의 악성 종양을 치료하는 방법:

CH₃SO₂N(Y)N(CONHR)SO₂CH₃

여기에서, Y는 -CH₃또는 -CH₂CH₂Cl이며;

R은 -C₁-C₇알킬, 시클로헥실, 메틸시클로헥실, -CH₂CH=CH₂, -CH₂CH₂Cl, -CH₂CH₂CH₂Cl, -CH₂COOC₂H₅, -CH(CH₃)COOC₂H₅또는 -CH(CH₂C₆H₅)COOC₂H₅이다.
제 15 항에 있어서, Y은 -CH₂CH₂Cl인 방법.
제 15 항에 있어서, 상기 -C₁-C₇알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실 또는 치환헥실로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 15 항에 있어서, Y는 -CH₂CH₂Cl이며, R은 -CH₂CH₂Cl, -CH₂CH=CH₂, 또는 -CH₃인 방법.
제 18 항에 있어서, R은 -CH₂CH₂Cl, 또는 -CH₃인 방법.