KR100307773B1 - Nmr영상을위한입자와제조방법 - Google Patents

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Abstract

간과 비장의 RES에 의한 흡수와 응집에 대하여 향상된 저항성을 갖는 환자의 혈류에 주사하는데 적당한 자철석 입자이다. 이 입자는 필수적으로 산화철 심부와 심부를 둘러싸는 인산 모노 알킬 또는 알케닐 테스테르 또는 글리세로포스포리피드/계면활성제 삼차원 껍질로 구성된다. 심부와 모노에스테르 또는 미셀 글리세로포스 포리미드는 입자가 대식세포에 의해 거의 검출될 수 없게 하는 보호된 삼차원 껍질을 생성하기 위해 비-이온성 계면활성제와 보다 얽히거나 꼬인 섬게모양 구조를 형성한다. 본 발명에 따라 제조된 입자는 오랜기간동안 혈액순환내에 보존되며 뛰어난 오래 지속되는 울혈제로 나타난다. 이 껍질의 핵심성분은 (a) 미셀형의 글리세로포스파티드산과 같은 다염기의 미네랄- 유기화학종과 (b) 연속적으로 친수성 및 소수성 부분을 갖는 블록 공중합체이다.

Description

[발명의 명칭]
NMR 영상을 위한 입자와 제조방법
[도면의 간단한 설명]
제1(a)도는 입자 주위에 3차원 껍질을 형성하는 비이온성 계면활성제를 가진 본 발명의 입자에 속하는 산화철의 섬게모양 구조의 횡단면 개략도,
제1(b)도는 본 발명의 입자에 속하는 산화칠의 섬개모양 구조를 3차원 관점에서 나타낸 단면도,
제2도는 본 발명의 산화철 입자의 체류시간 또는 “활성도”(Area Under Curve(AUC)로 표현된다)와 종래지출의 입자에 대해 얻어진 것의 비교를 설명하는 개략도.
[발명의 상세한 설명]
[발명의 분야]
본 발명은 현탁액으로 되어 환자의 혈류에 주사가능한 산화철 입자에 관한 것이다. 이들 입자는 응집에 대하여 향상된 안정성을 가지며, 세망 내피계(RES)에 상대적으로 “보이지 않게”되기 때문에, 이는 대식세포에 의한 제거에 대한 증가된 저항성을 나타낸다. 이 입자들은 울혈 영상(blood-Pool imaging)을 위한 콘트라스트재(cont-rast agents)의 제조에 유용하다.
[관련 출원]
진단 목적으로 주사가능한 수성 현탁액의 형태로 산화철 입자의 사용은 과거에 매우 흥미를 끌었다. 강자성 화학종 또는 초상자성 자철석 미세결정은 간과 비장의 핵 자기 공명 영상(MRI)을 위한 콘트라스트제로서 사용되어왔다.
이들 기관에서의 콘트라스트제로서 그것들의 사용은 주사후에 바로 입자가 RES에 의해 인식되고 빠르게 포획된다는 관찰에 기초를 둔다. 입자는 그 다음에 혈류로 부터 이동해서 간과 비장에 저장되어 실질적으로 제거된다. 신체로부터 제거되기에 앞서 목적하는 기관, 예를 들면 간, 비장 또는 골수에서 초장자성 입자의 흡수를 증가시켜서 보다 실용적이 되게 하고자 하는 목적으로 공지의 조합물들의 개선을 위한 많은 노력이 있어왔다.
NMR 분석의 발달로 이 기술의 상당한 개선과 이 분야의 중요한 진보가 그 성질이 신체의 일정부분에 대해서 뿐만 아니라 전신에 대한 NMR분석의 사용을 가능하게 하는 콘트라스트제를 제공함으로써 달성될 것이라는 것이 인식되었다. 그러나 이 목적을 위해서는, 그 자기성질이 적어도 토데이트(todate)로 알려진 산화철 입자만큼 좋아야 하지만 본 분야에 알려진 다른 입자들 보다 더 오래가는 혈류내 채류시간을 갖는 그러나 이 목적을 매질을 제조하는 것이 필요하다. 따라서, 이 점에서 풀어야 될 문제는 주어진 시간동안 RES에 의해 인식되지 않을 입자를 발견하는 것이었다. 이제까지, 개선된 산화철 입자는 사용했을때, 체류시간을 수정하거나 아니면 동물체내 또는 인체내의 다른 특정 부위들에 입자의 전달을 도와주는 다양한 코팅물질의 사용을 통해 얻어질 수 있음이 보고된 바 있다.
EP-A-0 272 091(VESTAR)은 활성성분, 예를 들면 자철석( 그리고 다른 진단제 또는 약)의 고체입자를 코팅하는 것을 개시하고 있는데 상기 성분은 입자의 심부를 구성 하며, 심부의 성분과 관련있는 단분자 양친매체의 첫번째 층으로 코팅되어 있고, 그 다음 이 시스템은 양친매체를 캡슐로 보호하는 인지질의 이분자층 (즉, 리포좀 멤브래인 유사체) 을 포함할 수도 있는 두번째 외층으로 이루어진다. 실시예에서 계면활성제로서 팔미트산으로 입힌 자철석 입자는 콜레스테롤과 디스테아로일포스파티딜콜린의 혼합물로 만들어진 리포좀안에 캡슐로 보호되어 있다. 이 배열의 한가지 목적은 제거에 대하여 순환계내에 활성성분을 안정화시키는 것이다.
EP-A-0 275 255(ADVANCED MAGNETICS)는 NMR 영상의 콘트라스트제로서 사용을 위한 코팅된 그리고 코팅되지 않는 자철석 입자를 개시하고 있다. 코팅되었을 때, 입자는 생물학적으로 활성인 분자가 붙을 수도 있는 중합체에 의해 둘러쌓여 있다. 코팅된 입자의 경우에서, 생물학적 분자는 특정한 기관 또는 조직을 표적하기 위해 선택될 수 있다. 개시된 중합체 코팅은 알부민같은 단백질, 텍스트란 같은 다당류, 폴리글루타매이트 또는 폴리리신같은 폴리펩티드 또는 H-2-아미노에틸글-아미노프로필 트리메톡시- 실란같은 유기실란으로 만들어질 수도 있다. 코팅에 공유부착될 수 있는 생물학적 분자는 항체, 탄수화물 또는 유기체내의 특정한 부위로의 입자의 특이성과 생분배(biodistribution) 를 향상시키는 호르몬이다.
EP-A-0 354 855(TERUMO)는 소포(小胞)의 퍼질층에서 폴리에틸렌 글리콜 결합된 인지질을 함유하는 약제-담체 소포로서 리포좀을 개시하고 있다. 인지질의 소수성 부분은 멤브레인을 구성하는 지질에 들어가 있거나 거기에 결합되어 있으며 반면에 폴리에틸렌 글리콜의 친수성부분은 그곳으로부터 돌출하여 주변의 매질로 뻗어있다. 이 리포좀 소포는 소포안에서 해모글로빈의 캡슐화에 의해 인공적인 적혈구 계조에 유용하계 됨을 말해준다.
US-A-4,904,479(ILLUM) 은 동시에 친수성과 소수성부분을 갖는 양친매성 블록 공중합체 (얘를 들면 Poloxamer및 PoloxaRine)로 폴리스티랜입자를 코팅하는 것을 개시하고 있다. 이 코팅은 주사후에 옵소닌화를 최소화시키고 간이나 비장보다는 골수로 입자를 향하게 하게 한다. 폴록사머(Poloxamer) 및 폴록사민(Poloxa-mine)은 연속적 소수성 폴리옥시프로필렌 부분과 친수성 폴리옥시에틸렌 부분으로 이루어진 양친매성 블록-공중합체이다. 이것은 간으로 흡수되는 것을 보호하기 위하여, 친수성부분이 입자의 바깥쪽 코팅표떤으로 나와서 입체적으로 음소번의 그곳으로의 침착을 막고, 대식세포가 덜 인식하게 입자를 만든다고 믿어진다.
비록 선행기술의 방법이 장점을 가지고 있지만, 그것들은 다르지만 특정한 부위들 (예를 들면 간, 비장, 폐, 림프절, 골수 등) 에 선택적으로 표적맞출 수 있는 입자들의 매우 특정한 문계만을 다루는 반면에, 본 발명은 RIS에 의해 인식되지 않으며, 혈액에서 연장된 시간주기를 유지하고 오래 지속되는 울혈재의 생성에 유용한 입자의 생성문제를 해결하는 것을 기술한다.
선행기술의 입자는 비싼 제조기술을 요구하며 주사했을 때 RIS에 의해 인식되어지고 쉽게 혈액태서 제거되는 입자를 생성한다. 그러한 입자와 그것으로부터 제조되는 콘트라스트제는 상대적으로 긴 생물학적 반감기가 요구되는 이용분야에는 사용될 수 없다.
혈액에서 연장된 수명을 갖는 콘트라스트계, 즉, RIS에 의한 흡수에 대하여 좋은 저항성과 조직 또는 혈관의 지점으로의 상대적으로 낮은 확산을 갖는 콘트라스트제는 특별히 유용한 “울혈”제로서 본 분야에서 인식된다. 반복된 주사와 콘트라스트 매질의 대량사용을 제거한 의미심장한 분석결과를 얻고 싶다면 긴 생물학적 반감기가 때때로 울혈제에 바람직하다. 그러한 긴 수명을 갖는 울혈제를 얻기 위해서는 기간동안에 RES가 인식하지 못하고 충분한 자기 이완 반응을 여전히 제공하게 될 “비밀(stealth)” 입자를 생성하는 것이 필요하다. 실제 “비밀”산화철 입자의 존재는 지금까지 알려진 콘트라스트제로 행해진 국소부분 또는 특정 기관의 분석뿐만 아니라 전신의 NMR 분석을 가능하게 한다. 이 비밀입자는 혈액용적과 비침입성 기술을 쓰는 뇌를 포함한 다양한 기관의 혈관류 측정을 가능하게 만든다. 예를들면, 활동작업동안에 뇌피질의 혈액산소화의 변동을 모니터하는 것이 가능하게 된다.
또한, 긴 주기동안을 혈류에서 머무를 수 있는 입자는 상이한 물리적 조건하에서 다양한 기관의 세포상태와 영양분의 분배에 대한 매우 가치있는 정보를 제공한다. 그러한 입자로 만든 콘트라스트제는 체내의 혈액 미세순환과 세포와 대사 사이클을 곧바로 통찰할 수 있게 하며 그러므로 종양의 성장과 같은 변형의 보다 나은 검출을 이끄는 살아있는 유기체내의 과정들의 보다 나은 이해로의 새 길을 열어놓았다.
그러나 선행기술은 오래 지속되는 자철석 입자와, 그것으로부터 이들 분석기술이 그러한 측정을 실행하고 바람직한 데이타를 산출하는 것을 가능하게 하는 울혈 콘트라스트제를 제공하는 데에는 성공하지 못했다.
[발명의 개요]
간단히 요약하면, 본 발명은 연장된 시간동안 혈류에 머무르고 따라서 혈액용적과 다양한 기관의 혈관류의 측정을 가능하게 하는 바람직하게는 MRI 분석에 의해 인체 또는 동물의 체의 진단용 영상분석을 위한 울혈 콘트라스트제에 관한 것이다. 보다 상세히는, 본 발명은 RES에 의해 빠르게 흡수되는데 특히 저항하고, 주사했을 때, 지금까지 알려진 울혈 콘트라스트제 보다 휠씬 더 오래 혈류에서 머무르는 콘트라스트제에 관련 된다. 본 발명의 울혈제는 양친매성 화합물과 비이온성 계면활성제의 분자들을 함유하는 3 차원 껍질층에 의해 안정화된 산화철입자로 이루어져 있다. 이 양친매성 화합물은 소수성 꼬리부분에 결합된 머리부분을 함유하는 친수성의 음전하를 띠는 인을 가지고 있으며 미셀형태인 것을 특징으로 한다. 3차원 껍질층의 비이온성 계면활성제는 양친매성 화합물로 하여금 상기 미셀형이 되게 하며 양친매체의 친수성 인함유(바람직하게는 포스포릴) 머리부분은 적어도 두개의 음전하를 지닌다. 이 삼차원 껍질을 음전하의 포스포릴 머리부분이 산화철 중심부로 향하고 소수성 꼬리부분은 그로부터 밖으로 돌출하여 섬게모양 구조를 형성하는 양친매성 화합물의 분자로부터 형성된다. 이 섬게모양 구조는 비이온성 계면활성제를 거기에 걸리게 함으로써 3차원 껍질을 만들기 위한 기제로서 제공된다. 양친매성 화합물이 단일 알킬 또는 알케닐 인산 에스테르 또는 글리세로포스포리피드일 때, 외층은 소수성부분이 에스테르 또는 글리세로포스포리피드의 알킬 또는 알케닐 사슬과 얽히거나 꼬이게 되어 구조를 더 안정화시키는 비이온성 계면활성제로 이루어진다. 어느쪽 이든, 이들 화합물의 미셀형성을 일으키는 비이온성 계면팔성제의 자연적인 능력이 전개될 것이다.
바람직한 글리세로포스포리피드는 치환된 또는 부분적으로 치환된 폴리알콜의 모노-인산 에스테르로 구성되며, 상기의 폴리알콜의 적어도 하나의 다른 알콜 작용기는 긴 사슬의, 포화된 또는 불포화된 지방족 지방산에 의해 에스테르화되거나, 또는 긴 사슬의 포화된 또는 불포화된 알콜에 의해 에테르화되며, 인산의 다른 두개의 산 작용기는 유리상태이거나 알칼리 또는 알칼리토금속과 염화되어 있다. 보다 상세히는, 글리세로포스포리피드는 바람직하게는 디미리스토일포스파티드산(dinyristoyIPhosPhatidic acid), 디팔미토일포스파티드산(dipalnitoylphosphatidic acid) 또는 디스태아로일포스파티드산(distearoyIPhosPhatidie acid)으로부터 선택된 지방산 글리세리드의 모노인산염이다.
바람직한 비이온성 계면활성제는 폴리에틸렌과 폴리옥시프로필렌 부분을 갖는 적어도 하나의 블록-공중합체 또는 폴리매틸렌글리콜헥사데실에테르가 있는 생리적으로 허용되는 계면팔성제이다. 이러한 종류의 계면활성제는 플루로닉(Pluronic), 폴록사머(Poloxamer), 폴록사민(Poloxamine), 신페로닉(Synperonic) 또는 BRIJ상표로서 시중 구입된다.
제조후에, 본 발명의 입자는 살균한 다음 냉동건조시켜 연장된 기갈동안 보관할 수 있는 살균된 분말을 생성할 수 있다. 이러한 경우에서 본 발명의 콘트라스트제는 생리학적으로 허용되는 액채담체에 분말을 분산시킴으로서 냉동건조화전 가루형 조제로 재구성된 다. 얻어진 현탁액은 투여를 위해 쓸 수 있다.
본 발명은 인체 또는 동물체내의 NMR 영상에 있어서 콘트라스트제로서의 용도뿐만 아니라 입자의 제조방법에 또한 관련된다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 입자는 필수적으로 산화철 심부와 양친매성 화합물과 비이온성 계면활성제의 분자로 구성되는 외층으로 구성되어 있다. 산화철의 표면에 붙어있는 상대적으로 강하게 전하를 띤 친수성 부분을 가진 양친매성 화합물은 모노알킬 또는 시클로알킬 또는 알케닐 인산 메스테르 또는 음전하를 가진 인지질이 될 수 있다. 여기서 사용된 “시클로”라는 용어는 분자의 고리부분이 5-7원인 것이 될 수 있고, 포화되거나 또는 불포화 (방향족) 되어 있을 수도 있으며 헤테로원자 (헤테로고리)를 함유할 수도 있음을 의미한다. 어떤 경우이건 3차원 껍질의 모양을 가진 외층은 3차원 구조를 더욱 안정화시킬 수 있게 소수성 부분이 매스테르의 알킬 또는 알케닐 사슬과 얽히거나 꼬인 비이온성 개면활성재로 이루어진다. 비이온성 활성제는 또한 인산모노에스테르 또는 인지질을 미셀형성시킬 수 있어야 하는데 미셀형태일 때에만 이들 화합물이 산화철매 대해 충분한 친화력을 나타내고 따라서 자철석 입자의 안정화제로서 사용될 수도 있기 때문이다. 포스포릴 머리와 Fe3O4 사이의 친화력은 비이온성 계면활성제의 존재하 및 고주파음 분해하에서 미셀형 인지질 또는 모노에스테르가 계면활성제의 소수성 부분과 양친매성 화합물의 소수성 부분의 상호작용을 통하여 만들어지는 외부 삼차원 껍질의 구성을 위한 주형으로서 계속하여 제공되는 섬게모양의 전구물질을 형성하도록 되어야 한다. 이 삼차원 구조는 따라서 안정한 “RES비인식” 입자를 제공하게 될 것이다. 그러므로, 본 발명의 울혈제에서, 외층을 형성하는 양친매성 화합물, 바람직하게는 글리세로포스포리피드가 산화칠 심부를 둘러싸는 리포좀 소포 또는 리포좀같은 막을 형성하지 않아야 하는 것이 중요하다. 이것은 삼차원 껍질이 음전하의 포스포릴 머리부분은 산화철 심부로 향하고 소수성 꼬리부분은 밖으로 돌출하여 섬게모양의 전구물질 구조를 형성하는 인지질 분자로부터 형성되기 때문이다. 이 섬게모양 구조는 항상 출발 양친매성 화합물이 모노알킬 또는 미셀형 글리세로포스포리피드이거나 삼차원 껍질 또는 층을 만드는 토대로 제공된다. 어느 경우이건 결과된 입자는 제거에 대한 증가된 안정성을 가지며 뛰어난 콘트라스트제 성질을 나타낼 것이다. 리포좀같은 막에 관여하는 양친매성 분자는 역순으로 꼬리에 꼬리를 문 바깥으로 돌출하는 친수성 머리부분으로 구성됨을 염두에 두어야 한다.
글리세로포스포리피드가 사용되었을 때, 완전한 삼차원 껍질을 구성할 수 있는 산화철을 둘러싸는 섬게모양 기제를 얻기 위하여, (a) 글리세로포스포리피드와 동시에 비이온성 계면활성제의 존재하에서 산화철 입자를 활성화시키거나(energize) (b) 글리세로포스포리피드와의 산화철 입자의 현탁액을 저조하고, 그 현탁액을 활성화시키고, 비이온성 계면활성재를 가한 다음에 임의적으로 활성화 단계를 반복하는 것이 중요하다. 활성화는 산화철을 고르게 분산시키거나 이설형성 및/또는 초기에 형성될 수도 있는 리포좀 또는 박층들의 파괴를 가속시키는 분산의 균질화에 의해 수행된다.
활성화는 진동을 포함한 다양한 방법을 사용하여 실행될 수 있다. 그렇지만 유리하게는 적당한 가열(30∼50℃) 하에 고주파음 분해, 미세유동화가 바람직하다.
입자를 안정화시키는 삼차원 껍질의 구성은 미셀형으로 산화철과 글리세로포스포리피드 사이에 형성된 섬게모양 기제구조를 통하여 수행된다고 가정한다. 인지질은 계면활성제의 존재하에 고주파음 분해 또는 미세유동화에 의해 먼저 미셀형성된 다음 미셀내 양친매체의 음전하가 산화칠 심부와 상호작용하는 한편 전기적으로 중성인 소수성 할부가 개면활성제에 와해 끌어당겨진다.
실험적 증거는 삼차원 껍질의 형성과정중에 개면활성재가 몇가지 작용을 제공한다고 지적한다. 그것은 양친매성의 미셀형성을 야기하고 심부 주위의 미셀의 애향과 형성을 돕고 (섬재모양 전구물질의 형성을 용이하게 함) 끝으로 그 자체를 양친매체의 소수성 부분애 고정시켜 입자 주위의 삼차원 껍질을 제공한다.
명백하게, 제1(a및 b)도에 설명된 것처럼, 중간단계의 섬게모양 구조의 형성은 비이온성 개면활성제 단독으로는 RIS에 의한 빠른 흡수에 대한 자칠석 입자의 충분한 보호를 제공할 수 없다는 것을 발견했기 때문에 매우 중요하다. 인지질의 단독사용이나 비이온성 계면활성제와 공동으로 사용하는 것은 본 발명에 따라 제조되지 않는다면 긴 수명을 갖는 울혈 콘트라스트 매체로서 실지로 이용할 수 있는 입자를 얻을 수 없을 것이라는 것을 발견하였다. 그래서, 혈류로부터 너무 빠른 제거에 대한 산화철 입자의 성공적인 안정화는 단지 선행기술의 조제에서 정상적으로 입자 주위에 존재하는 인지질 리포좀 구조가 파괴된다면, 인지질의 사용을 통해 달성될 수도 있다. 이것은 인지질 이외에 폴리옥시메틸렌(POE)/폴리옥시프로필랜(POP) 제면활성제를 함유하는 자철석 현탁액으로도 됨을 발견하였다. 그러므로 블록-공중합체 계면활성제는 단지 자철석 심부를 둘러싸는 껍질의 외부지점에서 적당하게 안정된다면 바람직하게 작용할 것이다. 현탁액내의 그것의 단순한 존재는 충분하지 않다. 이것은 같은 현탁액이 인지질 안정화된 자철석을 함유할 지라도, 즉 자철석 입자가 인지질로 먼저 코팅되고 (이것은 그다음 Fe3O4표면에 적층막으로서 펴지게 된다) 나중에 계면활성재가 활성화없이 첨가될 예매도 그렇다. 상기 결론은 오로지 삼차원, 예를 들면 미셀형 인지질과 형성된 섬게모양 구조가 안정한 RIS비밀 산화철 입자를 제공하기에 충분한 계면활성재를 포착하고 고정시킬 수 있다는 관찰에 의해 지지된다.
추측상, 계면활성제의 고정은 글리세로포스포리피드 또는 인산의 모노에스테르의 소수성 부분과 상호작용하는 소수성 폴리옥시프로필렌(POP) 부분을 경유하여 일어난다.
제1(a 및 b)도에 제안된 것처럼, 소수성 부분은 폴리옥시프로필렌(POP) 부분과 반데르발스힘에 의해 고정되는 한편, 친수성 폴리옥시에틸렌(PGE) 부분은 용액으로 밖으로 돌출하여 그래서 아마도 산화철 입자의 음소일화와 응집을 억제하게 된다.
인산의 알릴 또는 알캐닐 에스테르의 경우에서, 섬게모양 구조의 형성은 기본적으로 상기와 같으며, 비이온성 계면활성제는 인산 에스테르의 알킬 또는 알케닐 사슬과 얽히거나 꼬인 소수성 부분을 가지며 그것의 친수성 부분은 용액으로 돌출되어 있다.
산화철 심부와 포스포릴 머리부분간의 상호작용의 정확한 성질은 정확하게 알려지지 않았다. 그러나, 본 발명의 “비밀”산화철 입자의 혈액에서의 좋은 저항성을 위해서는, 포스포릴 부분의 두 산소원자의 음전하가 심부와의 상호작용에 유용하게 남아 있는 것이 중요하다는 것을 발견하였다. 따라서 오직 하나의 음전하를 띠는 산소 자리가 유용할 떼 생성된 입자는 같은 안정성을 가지지 않고 순환으로부터 보다 쉽게 제거된다. 지금까지 이 상호작용의 중요성과 안정성이 본 분야에서 인정되지 않았고 그러므로, 이는 오래 지속되는 울혈 입자를 생성하려는 이전의 시도들이 왜 실패했는지를 설명하는 것일 것이다.
디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC) 또는 디미리스토일포스파티딜콜린(DMPC)의 경우를 때를 들면, 음전하가 중화되어 있는 인지질을 사용할 때, 형성된 대응하는 미립자 구조는 빈약하게 보호되어 있고 이 화합물로 만들어진 콘트라스트제가 간과 비장을 영상화하늘대는 유용할 수도 있으나 오래 지속되는 울혈 재로서는 유용하지 않으며, 이러한 입자는 혈류로부터 너무 이르게 제거되는 것으로부터 보호되지 않기 때문이다.
포스포릴 머리부분이 자철석 심부와 상호작용하는데 유용한 단 하나의 음전하를 갖고 있는 인지질에도 같은 것이 적용된다. 예를 들면 터팔미토일포스파티딜글리세롤(DPPG), 디미리스토일포스파티딜글리세롤(DHPG) 또는 디세틸포스페이트(DCP)는 혈액으로 부터 빠른 제거에 대하여 부적절하게 보호되는 미립자 구조를 생성할 양친매제이다.
이러한 방법으로 만들어진 콘트라스트제는 혈류태서 상대적으로 짧은 체류시간을 가지기 때문에 울혈제로서 유용하지 않다. 반면에, 포스포릴 부분에서 두 산소 원자상의 음전하가 성부와의 상호작용에 유용한 인지질을 사용할 때는, 결과된 구조는 극도로 안정하고 이들 화합물로 생성된 산화철입자는 혈류로부터의 제거에 대하여 잘 보호된다. 이러한 화합물의 예들은 디팔미토일포스파티드산(BPPA)과 디미리스토일포스파티드산(DMPA)이다.
입자의 좋은 비밀성질을 보장하기 위하여, 입자와 바로 인접한 화합물은, 포스포릴 머리부분에서 두 산소원자상의 음전하의 유용성 이외에, 직접, 아니면 중간체 알캔 또는 산소 다리결합을 통하여 인원자에 부착된 상대적으로 긴 알킬 또는 알케닐사슬 또는 소수성 시클로알킬기를 가져야 한다. 그러므로, 안정한 비밀입자와 그것으로 부터 본 발명의 콘트라스트제를 얻기 위해서는, 자철석 심부와 바로 인접한 화합물이 알킬 또는 알케닐 사슬이 상대적으로 강한 소수성 성질을 갖는 인산의 모노알킬 또는 알케닐 또는 시클로알킬함유 에스테르, 모노알킬 포스포네이트 또는 글리세로포스포 리피드이어야 한다. 실험은 단지 충분한 길이의 알킬 또는 알케닐 사슬이 다른 양친매성 화합물과 적당하계 상호작용하고, 철 심부를 둘러싸는 안정한 삼차원 구조를 생성하기 위한 충분한 양의 비이온성 계면활성제 또는 블록공중합채의 고정을 제공할 수 있음을 나타내었다. 적어도 여덟개의 탄소원자, 바람직하게는 적어도 열게 그리고 보다 바람직하게는 적어도 열두개의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 알케닐 사슬이 특히 바람직하다. 짧은 소수성 알킬 또는 알케닐 사슬 또는 매크로 사이클 리간드는 안정한 입자를 제공하지 못하는데, 그것은 중간층과 계면활성제 사이의 단단한 상호 작용을 가져야 하거나 바람직한 결과를 얻기 위해서는 충분한 양의 고정된 계면활성제가 있어야 함을 가리킨다. 이 특징의 이해부족은, 왜 RES에 보이지 않는 또는 비밀 산화철 입자는 실질적으로 유용한 오래 지속되는 울혈제로서 지금까지 이용할 수 없었는지에 대하여 다른 가능한 설명이 죌 것이다. 본 발명에 적당한 모노인산 에스테르중에는 C8-C18알킬 및 알케닐 인산, 콜레스테릴-인산, 시클로헥실-데실-인산, 세틸 인산, 큐밀 인산 등을 열거할 수 있다.
따라서 본 발명에 의하면, 순환으로부터의 제거에 대한 입자의 매우 효율적인 보호는 입자와 바로 인접한 제1층이 상대적으로 강하게 이온화된 음전하 기능과 상대적으로 길고 효율적인 소수성 유기사슬을 가진 양친매성 물질로 이루어지고, 그와 함께 얽히고 꼬인 그 위층이 연속적으로 소수성과 친수성 부분을 갖는 블럭공중합체, 예를들면, 폴록사머, 신페로닉또는 플루로닉형의 계면활성제로부터 만들어진다면 얻어질 것이다. 모노알킬 또는 알케닐 인산 에스테르 또는 포스포네이트로 규정된 제1층 물질의 효과는 특히 리포좀 멤브레인내의 음전하를 띠는 인지질이 세망내피계에 의하여 상기 리포좀의 흡수를 증가시킬 것이라고 지적하는 몇가지 선행기술(WO 91/09629 17페이지, 첫번째 단락 참조)의 관점에서는 전혀 예기치 못하고 놀랍기만 하다.
또한 본 발명의 입자에 대하여, 모노알킬 인산 에스테르 또는 글리세로포스포리피드와 블록 공중합체의 양이 서로에 대하여 풍부해야 하는데, 예를 들면, 초기의 말기에 대한 중량비는 1:100 테지 10:1, 바람직하게는 1:30 내지 5:1, 보다 바람직하게는 1:10 내지 1:1 의 범위이어야 함을 발견하였다. 또한 모노알킬 인산 에스테르의 산화철 심부에 대한 중량비는 1:5 내지 100:1, 바람직하게는 20:1 내지 1:1 이어야 한다. 또한 몇가지 실험적 데이터는, 너무 많은 계면활성제는 자철석 입자에 대한 그것의 친화혁이 감소되고 섬게모양 구조의 형성이 방해되도록 인지질 또는 모노에스테르를 분산시킬 수도 있기 때문에 계면활성제 데 미셀상 인지질 또는 인산의 모노에스테르의 비가 일정한 한계내로 유지되어야 한다. 그 증거로서, 너무 적은 양의 계면활성제로 제초된 입자는 응집될 것이고 옵소닌화로부터 충분히 보호받을 수 없을 것이다.
RES보이지 않음에 대해 안정한 입자는 생리학적으로 허용되는 수성상에서 산화철 입자를 음전하된 양친매성 화합물 또는 음전하된 인지질 및 다른 비-인지질 및 계면활성제의 혼합물과 현탁시키거나 혼합하는 방법에 의하여 이온성 및 중성 인지질, 인지질의 모노알킬 또는 알캐닐에스테르 및/ 또는 다른 비-인지질 화합물로부터 선택된 둘 또는 그 이상의 화합물로부터 제조할 수 있음을 확립하였다. 형성된 혼합물은 양친매성 화합물을 미셀형성시키기 위해서 고주파음 분해 또는 미세유동화시켜서 섬게모양 구조와 그곳으로부터 산화철 입자를 둘러싸는 삼차원 껍질을 만든다. 얻어진 입자는 순환으로부터의 너무 이른 제거로부터 잘 보호되고 뛰어난 울혈영상제로서 매우 유용한 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 안정한 자철석 입자에 유용하게 쓰일 수 있는 비- 인지질 화합물의 얘들은 콜레스테롤, 에르고스테롤, 피토스테롤, 시토스태롤, 라노스테롤, 토코페를 등과 같은 화합물이다.
고주파음 분해 또는 미세유동화 후매, 긴 저장수명을 갖는 건조분말을 생성시키기 위해 또한 살균시키고 그리고/또는 냉동건조시킬 수도 있다.
방법의 변형으로는, 계면활성제를 고주파음 분해 또는 미세유동화 후에 산화철과 양친매성 화합물의 혼합물에 첨가할 수도 있다. 그렇지만, 이러한 경우에, 고주파음 분해, 미세유동화 또는 가열단개는 임의적으로 모든 성분들과 함께 반복된다.
본 발명의 현탁액은 또한 산화철 입자로 이루어지는 가루 또는 분말조제로부터 제조될 수도 있다. 분말형의 조제는 산화철입자, 인지질 및 비이온성 계면활성제로 이루어지는 새로이 재조된 용액을 냉동건조 또는 건조시킴으로서 보통 제조된다. 냉동건조 또는 건조에 앞서, 이들 용액은 살균된다. 살균은 알려진 기술, 예를 들면 가열, 여과, 7-선 등의 어떤 것도 사용하여 수행될 수 있다. 또 다르게는, 보다 오랜 기간동안 저장한 냉동건조된 분말을 사용하여 얻어진 현탁액을 살균시키는 것도 가능하다.
본 발명에 따라 제조된 입자는 인체 또는 동물체내의 기관의 생체내에서의 NHR 영상을 위한 울혈 콘트라스트제로서 유용하다는 것이 밝혀졌다. 영상화는 생리학적으로 허용되는 수성담체에서 본 발명에 따른 자철석 입자의 수성현탁액을 보통 정맥 주사를 통하여 환자에게 투여하고 NMR 분석기예 의해 발생하는 자기 장에서 조사하여 기관의 근처에서 H2O 의 양성자 스핀의 자기이완(T1및 T2성분) 의 변화를 분석함으로써 수형된다.
다음 실시예는 본 발명을 보다 더 설명한다:
[실시예 1]
40㎖의 물에 FeCl36H3O 81.1㎎(0.3mmo)과 FeCl34H2O 25.8㎎ (0.13mmo) 을 녹였다 (총 Fe = 0.43mmo또는 24.01㎎). 여기에 FeCl3형으로59Fe 0.1mCi(흔적량) 를 가하였다. 혼합물을 교반하고 수성 암모니아 7.5% 용액은 PH가 안정한 값인 8.6 에 도달할 떼까지 적가하였다. 검은 입자의 현탁액이 75℃에서 5분동안 가열하여 형성되었고 그 입자는 실내온도에서 침전시키고 가라않혔다. 침전물은 물 100㎖씩으로 가만히 따라서 세번 세척시켰다. 세척후예 입자는 진동하에서 물 45㎖에 다시 현탁시켰다. 현탁액의 철 농도는 0.533㎎/㎖이다.
이 현탁액(Fe 5.33㎖) 10㎖에 디팔미토일포스파티드산의 모노나트륨염(DPPA Ha) 100㎎ (성분(a))을 가하고 고주파음 분해를 20분 동안 실행하였다 (BRANSON 250 Sonifier, 1/8” mieroprobe, 출력 20(15-20W)). 고주파음 분해동안에 약 68℃로 상승한 온도는 실내온도로 떨어지게 하고 신페로닉F-108(ICI 로부터) 또는 폴록사머-338 100㎎ (성분(b))을 가하였다. 그 다음에 리포좀 소포의 완전한 환산과 파괴를 확실히 하고 산화철 입자를 둘러싸는 미셀형 인지질층을 제공하기 위하여 같은 조건하에서 15분간 다시 고주파음 분해를 하였다.
본 발명에 따라 얻어진 입자의 현탁액은 ㎖당 철 0.5mg, DPPA 10mg및 신페로닉계면활성제((a) 대 (b)의 중량비 = 1:1) 10㎎을 함유하였다. 코울터 나노사이저 계수장치 (COULTER Nanosizer counter apparatus)에 의한 측정은 평균 입자크기가 3의 다분산성 지수를 갖는, 120nm 임을 지시한다.
다른 샘플들을 유사한 조건에서 만들지만 DPPC애 의해 DPPA의 일부를 대체시킨다;
다음 샘플들을 제공하였다(DPH/DPPA몰비); 1C(9:1); 1D(7.5/2.5); 1E(5:5); 1F(2.5/7.5). 마지막으로 대조샘플(IB)는 오직 DPPC를 함유하여 만들었다.
[표 1]
더 나아가서 대조샘플은 선행기술 문헌 EP-A-0 272 091의 지시를 사용하여 만들었다. 본 문헌의 실시예 1의 과정을 반복함으로써 샘플 1V1을 만들었다. 자철석 입자는 단분자량의 팔미트산으로 먼저 코팅하고 다음에 디스탤아로일포스파티딜콜린(distearoyl-phosphatidylchlorine)과 콜레스테롤(DSPC/CHOL) 의 2:1 혼합물로 만든 지질막에 캡슐화 하였다. 샘플 1V2는 신페로닉F-108의 층에 의해 171을 보다 보호한 결과이다. 다양한 현탁액 샘플을 실험용 스프래그- 돌리 쥐(Sprague-Dawler rat)의 꼬리부분 정맥으로 1㎎씩 나누어 주사하고 지시된 시간의 사이에 혈액샘플을 제거하여 시험하였다; 그 다음 혈액샘플을 남아있는 철의 7-카운팅(v-counting)으로 분석되었으며 그 결과는 시간의 함수로서 주사된 원래의 철의 %(ID)에 의해 기록하였다. 혈액내 주어진 제제의 내구성의 묘사는 주사후에 시간 0 분과 120 분 사이의 %1D 대 시간 곡선에 대한 곡선아래면적(Area Under Curve: AUC) 을 구함으로써 수행되었다.
이들 결과는 표 1에 나타나 있다.
이 결과는 DPPA를 결핍한 모든 샘플 (1B, 1V1, 1V2)의 빠른 제거를 보여준다. 대조적으로 DPPA를 함유하는 샘플은 훨씬 더 느리게 제거되며, 효과는 음전하 인지질의 양에 가변적이다.
이 효과는 총 인지질에 대한 DPPA의 몰 또는 중량비가 1 테지 4또는 그 이상일 때 실재적인 사용에 대하여 특히 중요하게 된다. 이 표의 결과로부터 순환으로 부터의 제거에 대한 입자의 가장 종은 보호를 위하여 DPPA 대 심부의 중량비는 5:1 또는 그 이상이라는 것을 또한 알 수 있다.
[표 1A]
상기 실험에서, 모노나트륨염 형의 DPPA가 유리산매 의해서 또는 다른 수용성 염(다른 금속으로부터)에 의해서 치환된다면 유사한 결과가 얻어진다. 또한 DPPA가 보다 고급의 동족체(C20-26산) 뿐만 아니라 디스테로일-, 디미리스토일-, 디라우로일- 유사체같은 다른 포스파티드산매 의해 치환된다면 그 결과는 크게 다르지 않다. 성분(b)의 부재에서 성분(a) 만으로도 자철석 입자의 보호정도를 얻는다는 것을 또한 주목해야 한다. 그렇지만 이것은 진단목적으로 사용하기에는 입자를 보호하는 것이 불충분하다. 상기 표 IA의 결과로 알 수 있는 바와같이, 샘플 1D2, 1E2및 1F2는 각각 신페로닉이 생략된 것을 제외하고는 상응하는 샘플 1D, 1E 및 1F와 동일하다. 표 1A에 주어진 이들 결과는 분으로 표시되는 상이한 시간주기후에 남아있는 원래 철투여량의 백분율로서 제공된다.
[표 2]
표2에서, 이는 DPPA(성분a)가 인산기애 단지 하나의 이온성 작용기를 가지고 있는 유사화합물, 즉 디팔미토일포스파티딜 글리세롤(샘플 1G)에 의해 치환될 때 얻어진 층은 실질적으로 아무 보호를 제공하지 않는다는 것을 보여주는 결과 (표 1에서 보고된 것과 동일하게 실행된 실험으로부터) 이다. 이것은 신페로닉의 첨가 때(샘플 1H)에의 첨가에도 그렇다. 대조 (샘플 1J)로서 텍스트란 코팅된 자철석의 샘플(Advanced Magnetics, Inc. 의 EP-A-0 274 285에 따라 제조된 AMI-25) 로 얻어진 결과도 또한 표 2에 제공된다.
[실시예 2]
실시예 1에 설명된 조건하에서 실행되고 제7도 및 표 3에 제공된 실험의 설명은 실시예 1에 보고된 결과의 논의에서 보고한 현상의 조기관찰에 대한 지지를 또한 제공한다. 그룹b), c), d) 및 f)에 대한 대표적인 샘플들을 각각 EP-A-0 272 091 및 EP-A-0 274 285의 내용에 따라 제조한 한편, 모든 다른 샘플들은 실시예 1에 기술된 본 발명 방법에 따라 제조하였다. 결과는 단지 비이온성 계면활성제(그룹 a)로 제조된 자철석 입자는 순환에서 짧은 주기를 갖게 될 것이라고 명백히 증명한다. 비-이온성 계면활성제가 있는 또는 없는 DSPC/콜레스테롤 리포좀 소포의 사용은 울혈제 (그룹 b)의 특성을 개선하지 못한다. 다양한 인지질이 안정한 산화철 입자의 생성을 위한 유용한 물질로서 청구되었다. 그렇지만, 실제는, 음전하가 예를 들면 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC) 또는 디미리스토일포스파티딜콜린(DHPC) (그룹 c)의 경우에서와 같이 중화되는 인지질이 사용된다면 형성된 상응하는 구조는 빈약하게 보호되고 만들어진 콘트라스트계는 오래 지속되는 울혈제로서가 아닌 간과 비장 또는 골수의 영상에 사용될 것이다. 포스포릴 머리부분이 자철석 심부와의 상호작용에 유용한 단 하나의 음전하를 갖고 있는 인지질에 대해서도 같은 것이 발견되었다. 예를 들면, 디팔미토일포스막티딜글리세롤(DPPG), 디미리스토일포스파티딜글리세롤(DMPG) 또는 디세틸인산(DCP)은 혈액에서의 빠른 제거로부터 부적절하게 보호되는 구조를 생성하게 될 인지질이다 (그룹 d). 심지어 포스포릴 부분의 양쪽 산소원자상의 음전하들이 심부와의 상호작용에 유용한 인지질이 비-이온성 개면활성재의 부재하에서 사용되었을 때에도 본 발명의 긴 수명을 갖는 울혈제매 유용하지 않다는 것이 또한 확증되었다. 이것은 미셀형이 아니라면 심지어 디팔미토일포스파티드산(DPPA) 또는 디미리스토일포스파티드산(DMPA)이 사용될지라도 생성된 산화철 입자는 혈류로부터의 제거에 대하여 잘 보호되지 못할 것이라는 것을 가리킨다 (그룹 e).
[표 3]
그러나 놀랍게도 자철석의 보호는 선행기술의 인지질 조제 (그룹 f) 를 사용하였을 때보다 텍스트만을 사용하였을 때 더 잘 성취된다는 것을 발전하였다. 이것은 이들 전형적인 리포좀 조제가 비-이온성 계면활성제를 포함하였을 때도 그러하였다. 덱스트란 코팅된 자철석 입자는 간과 비장의 영상화에 특이적으로 고안된 콘트라스트제로서 보통 사용되며 혈류로부터의 상대적으로 빠른 제거를 위하여 고안된다.
포스포릴 부분의 양쪽 산소원자의 음전하들이 심부와와 상호작용에 유용한 인지질이 사용될 때 결과된 자칠석 입자는 인지질이 미셀형이라면 혈액순환에서 극도로 안정하다. 따라서 본 발명의 방법을 사용하여 미셀형으로, 예를 들면, 디팔미토일포스파티드산(DPPA)과 신페로닉F 108로 제조된 산화철 입자는 혈류로부터의 제거에 대해 잘 보호된 입자를 생성할 것이다. DPPA가 DMPA, DSPA 또는 세틸인산에 의해서 또는 레시틴과 포스파티드산의 혼합물에 의해 치환되었을 때도 같은 것이 적용된다 (그룹 g).
결과분석에서, 혈류내 물질의 안정성은 초기의 상에서 충분히 긴 소수성 사슬을 갖는 인지질의 포스포릴 머리부분이 자철석 심부와 상호작용하여 섬게모양 구조를 형성한 다음, 비-이온성 계면활성제애 대한 고정시키는 충을 제공하고 따라서 심부를 둘러싸는 삼차원층을 구성하는 모델을 사용하여 합리화될 수 있음이 명백해졌다. 또한, 상이한 실험은 다른 공급원으로부터의 비-이온성 개면활성제의 사용이 최종결과에 단지 약간의 영향을 가진다는 것을 나타내었다.
제안된 모델은 인지질 대 비-이온성 계면활성제비가 매우 중대한 것은 아니지만 0.01 내지 10, 바람직하게는 0.1 내지 1 로 유지되어야 한다는 발견에 의해 더욱 뒷받침된다. 표 4에 제공한 바와같이, 실험은 산화철의 일정한 농도에 대하여, 과량의 비-이온성 계면활성제(DPPA의 그것과 비교하여)로 생성된 자철석 입자는 혈액에서의 빠른 제거로부터 적절히 보호될 수 없다는 것을 나타내었다. 한편으로, 실험은 같은 조건하에서 그러나 보다 매우 적은 양의 계면활성제로 생성된 입자
[표 4]
는 너무 이른 제거로부터 똑같이 빈약한 보호를 나타낸다는 것을 보여주었다. 이들 결과 이면의 원리는 너무 많은 계면활성제는 인지질 또는 모노에스테르를 분산시켜서 자철석 입자에 대한 친화력이 파괴되고 그것으로 섬게모양 구조의 형성에 대한 적당한 조건이 파괴될 것이다. 그 증거로서, 너무 적은 계면활성제 응집체로 제조된 입자는 혈액애서의 빠른 제거에 대해 보호되지 못한다.

Claims (23)

  1. 산화철 심부와, 소수성 꼬리부분에 결합된 음전하를 띠는 인 함유 머리부분과 하나 또는 그 이상의 계면활성제를 갖는 적어도 하나의 양친매성 화합물의 층으로 이루어지는 인간 또는 동물 환자의 NMR 영상에 사용하기 위한 입자에 있어서, 양친매성 화합물이 미셀형이고 층은 양친매성 화합물을 상기 미셀형으로 있게 하는 적어도 하나의 계면활성제로 이루어지는 삼차원 껍질의 형상을 갖는 것을 특징으로 하는 입자.
  2. 제1항에 있어서, 양친매성 화합물 분자는 양친매성 화합물의 인함유 머리부분이 산화철 심부로 향하고 반면에 소수성 꼬리부분은 돌출하여 섬게모양 구조를 형성하도록 산화철 심부에 관하여 구성되는 것을 특징으로 하는 입자.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 머리 부분이 두 산소 원자의 음전하가 중심부와의 상호작용에 유용한 포스포릴 머리인 것을 특징으로 하는 입자.
  4. 제3항에 있어서, 양친매성 화합물이 인산의 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬 모노 에스테르 또는 인지질인 것을 특징으로 하는 입자.
  5. 제3항에 있어서, 알킬 또는 알케닐기가 적어도 8 개의 탄소 원자, 바람직하게는 적어도 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 적어도 12개의 탄소 원자로 이루어지는 것을 특징으로 하는 입자.
  6. 제4항에 있어서, 미셀형의 인지질은 치환된 또는 부분 치환된 폴리알롤의 모노 인산 에스테르로 구성되며, 상기 폴리알콜의 적어도 하나의 다른 알콜 작용기는 긴 사슬의 포화 또는 불포화, 지방족 지방산에 의해 에스테르화되거나 또는 긴 사슬의, 포화 또는 불포화 알콜에 의해 에테르화되며 인산의 다른 두 산성 작용기는 유리되어 있거나 알칼리 또는 알칼리토금속과 염화되어 있는 것을 특징으로 하는 입자.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 양친매성 화합물이 디미리스토일포스파티드산, 디팔미토일포스파티드산, 또는 디스테아로일포스파티드산으로부터 선택된 지방산 글리세리드의 모노인산인 것을 특징으로 하는 입자.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 계면활성제가 양친매성 화합물과 얽힌 생리학적으로 허용되는 비-이온성 계면활성제인 것을 특징으로 하는 입자.
  9. 제8항에 있어서, 비-이온성 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 부분을 갖는 적어도 하나의 블록 공중합체 또는 폴리에틸렌글리콜알킬에테르로 이루어진 것을 특징으로 하는 입자.
  10. 제9항에 있어서, 계면활성제가 플루로닉, 폴록사머, 폴록사민, 신페로닉또는 BRIJ인 것을 특징으로 하는 입자.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 양친매성 화합물이 이온성 및 중성 인지질, 인산의 모노 알킬 또는 알케닐 에스테르 및/ 또는 콜레스테롤, 에르고스테롤, 피토스테를, 시토스테롤, 라노스테롤 및 토코페롤로부터 선택된 둘 또는 그 이상의 화합물의 혼합물인 것을 특징으로 하는 입자.
  12. 제1항, 또는 제2항에 있어서, 인지질 대 계면활성제의 중량비가 1:10에서 10:1인 것을 특징으로 하는 입자.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 바깥충의 양친매성 화합물 및 계면활성제 대 중심부의 중량비가 1:1 보다 적은 것을 특징으로 하는 입자,
  14. 제1,2,4,5,6항중 어느 한 항의 산화철 입자를 포함하는 인체 또는 동물체 기관의 NMR 영상화제.
  15. 생리학적으로 허용되는 액체 담체에서의 분산시 NMR 영상 콘트라스트제로서 유용한 현탁액을 형성하게 되는 제1,2,4,5,6항중 어느 한항의 산화철 입자로 이루어지는 가루조제.
  16. 인체 또는 동물체의 NMR 영상에서의 콘트라스트제로서 유용한 생리학적으로 허용되는 액체담체에 현탁된 제1,2,4,5,6항중 어느 한항의 산화철 입자로 이루어지는 주사 가능한 수성 현탁액.
  17. a) 산화철 입자를 선택하고, 수성상에서 양친매성 화합물 및 계면활성제와 현탁시켜 혼합물을 형성하는 단계와, b) 산화철 입자를 둘러싸는 삼차원 껍질같은 층을 생성하기 위해 고주파음 분해, 미세 유동화 또는 가열에 의해 혼합물을 활성화하는 단계를 특징으로 하는 제1항의 입자의 제조방법.
  18. 제17항에 있어서, 고주파음 분해, 미세유동화 또는 가열후에 혼합물을 살균시키고 및/또는 냉동건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 계면활성제가 상기 활성화와 고주파음 분해, 미세 유동화 또는 가열의 임의적인 반복후에 산화철과 양친매성 화합물의 혼합물에 가해지는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제17항 또는 제18항에 있어서, 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 부분을 갖는 적어도 하나의 블록- 공중합체 또는 폴리에틸렌글리콜알킬에테르로 구성되는 생리학적으로 허용되는 비-이온성 계면활성제인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제17항 또는 제18항에 있어서, 양친매성 화합물이 계면활성제에 의해 미셀형으로 전환된 인지질인 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 미셀형의 인지질은 치환된 또는 부분치환된 폴리알콜의 유기 모노-인산 에스테르로 구성되며, 상기 폴리알콜의 적어도 하나의 다른 알콜작용기는 긴 사슬의 포화 또는 불포화, 지방족 지방산에 의해 에스테르화되거나, 또는 긴 사슬의 포화 또는 불포화 알콜에 의해 에테르화되며, 인산의 다른 두 산작용기는 유리되거나 알칼리 또는 알칼리토금속과 염화되어 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 인지질이 디미리스토일포스파티드산, 디팔미토일포스파티드산, 또는 디스테아로일포스파티드산으로부터 선택된 지방산 글리세리드의 모노인산인 것을 특징으로 하는 방법.
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