KR100297959B1 - 유장단백질로hiv-혈청양성개체의치료방법 - Google Patents
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Abstract
변성안된 유장단백질은 혈액 단핵세포, GSH, 체중, 행복감을 상승시키기 위해 HIV - 혈청 양성개체에 투여된다. 또한 T - 도움세포와 T - 도움세포/T - 억제세포비가 약간 상승된다.
Description
[발명의 명칭]
유장단백질로 HIV - 혈청양성개체의 치료방법
[발명의 상세한 설명]
[연관출원]
본 출원은 1990년 8 월 3 일자 출원된 미국출원 563,794 의 연속출원이며, 이는 1988년 12월 23일자 출원된 미국출원 289,971와 417,246의 연속출원이며 이는 1988년 4월 28일자 출원된 미국 연속출원 188,271(현재출원 포기)의 연속출원이다.
[배경기술]
참고문헌은 본 명세서 후반부에 있는 12개 문헌으로 그 내용은 참고 문헌내에 있다.
본 연구에서 따르면, 카제인 콩, 밀, 옥수수, 계란흰자, 생선, 소고기 단백질, 스피루리나 멕시마(Spirulina maxima), 스케네데스무스 알지아(Scenedesmus alagae) 단백질 또는 푸리나(Purina) 생쥐 음식[1]과 같은 상업적으로 이용할 수 있는 반정제된 음식물 단백질의 임의 형태의 규정식 100에 유사한 영양소 20g을 포함한 음식물을 공급받은 생쥐와 비교하였을 때, 음식물 100g 당 20g 유장단백질 농축물을 공급받은 쥐에서 체액성 면역반응(양의 적혈세포에서 형성된 플락형성세포)이 상당히 높은 것으로 나타났다.
유장단백질을 공급받은 동물에서 임파세포의 산소요구성 항원에 의해 유도된 클론 확장동안에 유장단백질 식품농축물(WPC)의 면역강화 활성은 비장의 글루타티온(GSH) 생산증가에 관계된다는 것이다. 이는 유장단백질 음식물을 공급받은 쥐의 임파세포가 발생가능한 산화에 의한 손상을 상쇄하여 항원 도전에 대해 더 잘 반응할 수 있다는 이론이다[3.4]. 사실, 세포가 산화에 의한 손상으로부터 회복되는 능력은 세포내에 글루타티온 비축을 재생시키는 능력으로 나타낼 수 있다. [5].
본 연구에 따르면, 비장의 글루타티온을 절반수준으로 감소시키는 S - (n - 부틸) 호모시스테인 설폭시민을 주입할 경우에 단백질을 공급받은 쥐의 체액성 면역반응이 상당히 감소되었다. 이것으로 음식물의 유장단백질의 면역증강 효과에서 글루타티온이 중요한 역할을 한다는 것에 대한 증거가 된다.
감마 - 글루타밀 - 시스테인을 투여하게 되면 조직에서 글루타티온 농도가 증가될 수 있다. 쥐에 피하로 주입된 후에 40 - 60분경에 약 50% 증가된 글루타티온은, 2시간후에는 기준치로 복귀된다. 투여된 감마 - 글루타밀 시스테인은 온전하게 운반되어 글루타티온 합성효소의 기질로써 작용한다.
식품단백질의 아미노산 서열화 기술의 진보로 말미암아 유장단백질에서 글루타밀 시스테인 그룹의 발생을 조사하고, 글루타티온 촉진의 관련가능성에 대해 연구할 수 있게 되었다. 또한, 소젖에서 유장단백질 농축물은 카제인과는 달리 글루타밀 시스테인을 실제 포함하는데, 이를 쥐에서 공급하였을 경우, 조직에서 글루타티온을 증가시키지는 않는다. 글루타밀 시스테인 군은 혈청 알부민 부분에 주로 위치한다(6개군/분자당). 글루타밀 시스테인 집단은 동식물 식용 단백질에는 극히 드물다. 식용 단백질의 아미노산 서열로부터 이용가능한 모든 데이터를 광범위하게 연구한 결과에 따르면, 이황화결합에 의해 연결된 Glu - Cys 기는 일부 유장단백질에 한정되어 있고, 30,000 분자량에 Glu - Cys 기가 2개 포함된 난백중의 유정액질 부분에 한정된다[8].
최근 데이터[8]에서 볼 수 있듯이, 최대 용해도(변성안된 형태)를 가지는 식품의 유장단백질 농축물을 공급받은 쥐에서 체액성 면역반응이 가장 높게 나타나고, 보다 중요한 것은 열불안정성 소 혈청 알부민(≥ 10%)와 이뮤노글로블린의 상대적인 농도가 더 높다는 것이다. 또한, 이와 같은 유장단백질 농축물을 공급받은 쥐에서는 조직 글루타티온의 양이 높게 나타났다. 글루타밀 시스테인기의 혈청 알부민 부분(식용 단백질에서는 드물다) 및 분자의 변성안된 형태와 연관된 특이적 분자내결합이 존재한다는 것은 단백질 혼합물의 글루타티온 - 촉진활성에 중요인자로 보고 있다.
일본에서의 최근 실험[9]에 따르면, 4주간 100g 음식물당 변성안된 유장단백질 농축물(WPC)(“이유노콜”로 칭함) 25g을 공급한 BALB/C 수컷 쥐의 비장세포는 100g 음식물당 순수 카제인 25g(3.69× 106± 0.50)으로된 동일한 칼로리를 가진 음식물을 공급받은 쥐보다 L3T4+세포(12.58× 106± 0.50)의 함량이 높고, in vitro에서 SRBC에 대한 면역 반응성이 증가되었다. 유사하게, 변성안된 WPC를 공급받은 쥐에서 비장 L3T4+/Lyt - 2+ 비율은 1.36±0.07 이고, 카제인을 공급받은 기준군에서는 0.55± 0.07(P<0.001)였다.
[재료 및 방법]
실시예에서 사용된 유장단백질 농축물(WPC)은 세균 오염에 대한 안정성 수용기준에 준하는 가장 약하게 처리된 우유에서 준비한 변성안된 형태이다. 상당히 높은 용해도 지수로 존재하는 단백질이 기본적으로 변성이 안된 상태라는 것을 알 수 있고, 한외여과 공정을 설명한다[8]. 검사한 다른 시판 재료의 농축물에 포함된 단백질도 대부분이 변성안된 형태인데, 이것은 농축물의 상대적으로 높은 용해도로 알 수 있으며, 혼합물에서의 혈청 알부민과 이뮤노글로블린의 농도는 생물학적 활성을 나타내는데 필수적인 수준이하이다[8]. 높은 파스테르화 반응 온도를 이용될 경우, 매우 열에 민감한 단백질이 변성되고, 부분적 손실 및 침전된다. 역으로, 본 발명의 WPC에서 우유를 약간만 파스퇴르화 시키면 열민감성 혈청 알부민과 면역글로블린은 생우유의 형태에 보다 근접한 상대적으로 높은 농도를 나타낸다. 이와 같은 데이터는 변성안된 혈청알부민과 같은 열불안정성 Glu - Cys가 유장단백질 농축물의 생물학적 활성에 중요인자라는 가설을 뒷받침하는 증거가 된다.
WPC 는 “Service de recherche sur les aliments du Ministrere de 1’agriculture du Quebec”in St - Hyacinthe, Quebec, Canada 에 따라 소의 유장단백질 농축물(WPC)은 준비되는데 다음과 같은 특징을 가진다: 순수 단백질 함량 75℃(나머지는 유당, 일부는 지방과 수분); 용해도(pH 4.6); 99.5%이다. 폴리아크릴아미드겔 전기영동을 이용하여 측정된 단밸질 조성(전체 유장단백질에 대한 % 비율로 나타냄)은 베타 - 락토글로블린이 59.1±4.0; 알파 - 락토알부민: 6.6± 0.7; 혈청 알부민: 9.7± 1.0; 이뮤노글로블린; 24.6± 2.6(평균 ± SD)이다. 용해도는 99% 이상이 적절하다.
전체 유장단백질의 약 10%인 혈청 알부민은 검사한 다른 시판되는 유장단백질 농축물에서 발견되는 값의 거의 두배가 된다. 10% 이상의 혈청알부민은 면역시스템을 개선하는데 매우 유익한 것으로 본다.
혈청 알부민은 신체내의 글루타티온 합성의 기질인 글루타밀 시스테인을 포함한다. 글루타티온의 역할은 “The Biological Activity of Unednatured Dietary Whey Proteins: Role of G1utathione”, Clin. Invest Med 14: 296 - 309, 1991, Which #8 is incorporated by reference in its entirety에 상술하고 있다.
전체 유장단백질의 25 - 30% 범위에서 이뮤노글로블린이 매우 중요하다. 13초간 72℃에서 파스테르화 반응은 이뮤노그로블린의 양을 28± 2% 로 되게 하다. 13초간 72℃에서 파스테르화된 우유와 14± 1% 와 같이 높은 양의 혈청 알부민 양을 얻는 것이 가능함을 알 수 있다.
세균분석에서 “Service de recherche sur les Aliments du Ministere de 1’agriculture du Quebec” 또는 13초간 72℃에서 파스테르화된 시료에서도 포도상균, 살모넬라, B 세레우스 또는 대장균이 분리되지는 않았다.
실시예에서 사용된 WPC를 준비하는데 사용된 방법은 표 1에 상술한다.
[표 1]
30㎖의 헤파린처리한 혈액을 이용하여 혈액 단핵화된 세포에서 글루타티온 함량을 결정한다. 계산된 단핵세포는 튜브당 107세포가 되도록 인산완충액에 현탁시킨다. 원심분리후에 모든 세포를 용해시키기 위해 펠렛에 물 900㎕를 첨가한다. 각 용액에 30% 설포살리실산을 최종농도가 1㎖에서 3%되도록 추가한다. 15분 배양후에 시료는 원심분리하고, 맑은 상충액은 안데르센(Anderson)방법에 따라 생화학검사를 한다[11]. 값은 GSH/107세포당 나노몰(nMol)로 표시한다. 혈액 임파세포는 혈구 계산기에 의해 결정한다.
알부민과 이뮤노글로블린을 포함하는 전체 혈청 단백질은 뷰렛(Biuret)방법에 의해 결정한다. IgA 와 IgG, IgM의 양은 이뮤노네플로메트리(immunonephlometry)에 의해 측정한다.
[발명과 실시예의 설명]
혈액에는 임파세포는 두 개의 중요한 부분이 있다. (1) CD4; 면역반응을 도와주기 때문에 T - 헬퍼세포가 부른다. (2) CD8; 면역반응을 억제하는 반대효과를 나타내기 때문에 T - 억제인자로 불린다. HIV 혈청양성 개체에서 CD4의 수가 적기 때문에 CD4/CD8이 낮다.
본 발명의 목적은 T 헬퍼세포에 대한 T 억제세포의 비를 상승시키는 것이다.
변성안된 유장단백질 농축물을 투여하면 된다.
투약되는 양은 매일 8∼40g, 적절하게는 20 - 40g이 된다. 매일 30 - 40g을 투여하는 것이 글루타티온 수준에 유익하다. 미국출원 563,794(1990. 8. 3. 또한 1993. 7. 27일자 미국특허 5,230,902)에 언급된 바와 같이, 글루타티온 수준이 상승하게 되면 면역계에 유익하다.
[실시예 1]
전술한 것과 같이 유장단백질 농축물은 표 2의 A, B, C 로 나타낸 3명의 남성 HIV - 혈청양성개체에 투여한다. 환자는 농축물을 포함하는 차가운 용액을 매일 복용한다. 환자 D는 자제력 부족으로 WPC를 간헐적으로 복용하고, 연구 마지막날에는 복용하지 않아서, 표 2 에서는 기준으로 삼았다.
E와 F도 기준이다.
WPC의 매일 취하는 양을 단계적으로 상승시킨다. 처음 3 주는 매일 8.4g을 그다음 3주는 19.6g, 그다음 3주는 28g, 최종 3주는 39.2g을 복용한다.
결과는 표 2 에 나타낸다.
[표 2]
[표 2a]
표 2에서, CD 4% 는 혈액에서의 전체 임파세포에서의 CD4(헬퍼세포)의 비율이다. 헬퍼 절대치는 혈액단위당 CD4 세포의 실제 수를 나타낸다(X 103/㎕). CD4/CD8은 혈액에서 임파세포의 두 가지 형태 즉 T - 헬퍼세포와 T - 억제세포의 비가 된다. 전체는 알부민과 이뮤노글로블린이 포함된 혈청에서의 총 단백질의 양이다.
IgA 는 이뮤노글로블린 A를,
IgG 는 이뮤노글로블린 G를
IgM 는 이뮤노글로블린 M을 의미한다.
표 2의 데이터와 작업과정에서 수득한 여러 가지 다른 정보로 다음 사실을 알 수 있다.
세 명의 환자는 다른 부작용없이 3달간 매일 변성안된 WPC를 복용하였다. 세 명 모두 체중이 점차 증가되었고(2∼7㎏); 이중 두명은(C 와 B) 이상적인 체중이 되었다. 알부민을 포함하는 혈청 단백질은 정상범위내에서 변차없이 유지되는 것으로 보아 단백질 공급이 체중증가의 원인이 되지 않음을 나타낸다.
세 명 환자 모두에서 혈액 T - 헬퍼세포 농도와 T - 헬퍼세포/억제인자의 비가 중간으로 WPC 투여전보다는 상당히 높아졌다.
기대한 것과 같이[10], 연구시작시에 혈액 단핵세포 글루타티온 함량은 모든 환자에서 정상치 이하였다. 3달이 경과한 후에 글루타티온의 양은 증가되나 (B)의 경우 약 70% 상승하여 정상치에 도달하였다.
문헌 10의 페이지 1297에서 증상이 없는 HIV - 혈청 양성개체[1]에서 전신 글루타티온 결핍되는 것은 정맥으로 투여된 GSH의 반감기가 겨우 1∼6분이기 때문에 정상적인 세포 글루타티온 농도로 다시 안정화된다는 것을 나타내는데 이는 아직 풀리지 않은 문제이다. 그러나, 이 문제를 변성안된 WPC를 투여하면 해결된다.
세 명 환자에서 두드러지게 개선되어 이와같은 변화가 이루어졌음을 알 수 있다.
한 명의 환자에서 제2기 연구기간동안에 유익한 체중증가로 인해 자신의 날씬한 외모, 급격한 에너지감소, 비변성된 WPC 섭취를 방해할 수 있다고 염려한 점이 주목할 만하다(C, 표 2). 이 시기동안에 체중증가가 감소되고, 글루타티온과 T - 헬퍼세포도 상승하지 못하였다.
초반에 지적한 것과 같이, 프로토콜에 전반적으로 적응을 못하여 기준으로 간주된 환자 D 는 6주에 체중이 감소되고, T - 헬퍼/억제인자의 비와 글루타티온이 감소되고, 12주내에는 나타나지 않았으며, 다른 두 기준 환자(E 와 F)는 체중이 감소되었고 GSH 에는 변화가 없다.
실시예에서 환자가 기본적으로 처방된 WPC를 복용하여 연구전 에너지 수준을 유지할 경우에 체중이 증가되고, 특정 HIV 지시인자 가령 혈액세포 글루타티온, CD4/CD8 비가 WPC 투여동안에 상당히 높았다는 것을 알 수 있다.
본원 발명의 WPC에 의한 동물실험에서 세포 GSH 및 면역반응이 증가되었다는 것을 뒷받침하는데 있어서 지극히 제한된 수의 HIV - 혈청양성환자에서 관찰된 비변성 WPC 의 양성효과가 상당히 중요하다[1,2,8,9]. 동물 연구에서 변성안된 WPC의 면역증강 효과가 유사한 영양학적인 효과를 가지지만 생물학적 활성이 없는 다른 단백질원과 비교할 경우 전체적인 영양학적 효능과는 무관하다는 사실이다. 변성안된 WPC를 공급한 쥐에서 체중 증가 또는 혈청 단백질양의 변화도 나타나지 않았다. 유사하게 연구동안 환자에서 WPC 가 혈청 단백질에 임의 변화를 일으키지 않았고, 혈청 단백질은 일정하게 유지되었다. 환자에서 나타난 체중증가는 연구기간동안에 취한 에너지 또는 단백질의 증가와는 무관하나 다소 나아진 느낌과 HIV 특정 혈액 변수와 관계한다. 변성안된 WPC를 통해 복용한 추가 단백질은 다른 원에서 취할 수 있는 단백질 양의 감소를 일반적으로 보상한다.
유장 단백질 농축물의 혈청 알부민 성분에서 글루타밀 시스테인기가 존재한다는 것은 변성안된 WPC의 단백질 혼합물의 글루타티온 - 촉진과 면역증강 활성에 중요인자로 보인다. 실험 연구에 따르면 다른 원에서 취한 유장단백질 농축액은 유사한 영양 효과를 가지나 상당한 생물학적 활성을 나타내지는 않았다. 이 산물에서 혈청 알부민 농도는 다음과 같다(평균 ± SD) ; Promod(Ross Laboratories), 4±Alacen 855(New Zealand Dairy), 4.8± Lacprodan - 80(produced from Montreal), 4±1 Savorpro - 75 (Golden Cheese, CA), 5± 4.3±1 Promix (Dumex, Quebec).
유사하게, 다른 열불안정성 단백질인 이뮤노글로블린의 경우에 본 연구에 사용된 변성안된 WPC의 값의 절반에 해당된다.
연구결과에 따르면, 면역세포에서 글루타티온 보강을 위한 특정 연료를 제공하므로써 변성안된 유장단백질은 치료요법에서 또다른 여쥬번트가 될 수 있다.
지금까지 우유에 있는 세균 및 포자는 열처리(파스테르화반응)하면 감소되었다. 효과적으로 하기 위해 이 방법은 불가피하게 변성을 일으켜 혈청 알부민과 이뮤노글로블린이 대부분 열에 불안정한 생물학적 활성부분이 침전되거나 손상된다.
우리의 목적은 세균함량에 대한 안전성 기준에 준하고 가능한 생우유 근접한 비율과 형태의 단백질을 포함하는 WPC를 얻는 것이다. 지금까지 열불안정성 유장단백질을 보존하기 위해 우유를 열처리함에 있어서 최저 수준의 열처리를 하였다. 지금부터는 막 마이크로여과를 이용한 새로운 방법으로 이를 실행할 것이다.
Bactocatch(Alfa - Laval Ltd. Scarborough, Ontario)를 이용하여 탈지우유를 특정 막 마이크로여과시키면 박테리아 함량은 원래 량의 0.5% 이하로 감소되었다.
여과된 물질은 응유효소(rennet)로 처리하고, 유장 상청액에 있는 단백질은 레니안트 과정에 의해 농축시켜 원하는 비변성 유장단백질 농축액을 얻는다. 우유를 열처리 대신에 미세여과막으로 처리한 장비 및 기술이 더 개성되어야 하겠지만 열불안정한 유장단백질을 적절히 보호할 수 있을 것으로 본다.
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Claims (13)
- HIV - 혈청 양성개체를 치료하는데 이용되는 변성안된 유장단백질 농축물에 있어서, 이때 농축물은 HIV - 혈청 양성 개체의 혈액 단핵세포 글루타티온 함량, 체중을 증가시키기에 충분한 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 변성안된 유장 단백질 농축물.
- HIV - 혈청 양성 개체를 치료하는데 이용되는 변성안된 유장단백질 농축물에 있어서, 이때 농축물은 HIV - 혈청 양성 개체의 T - 헬퍼세포의 농도와 T - 헬퍼세포/T - 억제세포의 비를 상승시키기에 충분한 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 단백질 농축물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 변성안된 유장단백질 농축물이 99% 용해도(pH 4.6)를 가지는 것을 특징으로 하는 단백질 농축물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 변성안된 유장단백질 농축물은 베타 - 락토글로블린 59.1± 4.0, 알파 락토알부민 6.6± 0.7, 혈청 알부민 9.7± 1.0, 이뮤노글로블린 24.6± 2.6 으로 구성된 것을 특징으로 하는 단백질 농축물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 매일 투여되는 변성안된 유장단백질의 양은 8g내지 40g인 것을 특징으로 하는 단백질 농축물.
- 제5항에 있어서, 매일 투여되는 변성안된 유장단백질의 양은 20g∼40g인 것을 특징으로 하는 단백질 농축물.
- 제6항에 있어서, 매일 투여되는 변성안된 유장단백질의 양은 30g∼40g인 것을 특징으로 하는 단백질 농축물.
- 제3항에 있어서, 변성안된 유장단백질 농축물은 10% 이상의 혈청 알부민을 가지는 것을 특징으로 하는 단백질 농축물.
- 제8항에 있어서, 변성안된 유장단백질 농축물은 25 - 30% 이뮤노글로블린을 가지는 것을 특징으로 하는 단백질 농축물.
- HIV - 혈청 양성개체의 치료를 위한 제약학적 조성물에 있어서, 제1항 또는 제2항에 따른 변성안된 유장단백질 농축물을 활성성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- HIV - 혈청 양성개체의 치료를 위한 제약학적 조성물에 있어서, 제1항 또는 제2항에 따른 변성안된 유장단백질 농축물과 제약학적 수용가능한 부형제로 구성된 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 변성안된 유장 단백질 농축물은 원유에 포함된 열에 불안정한 모든 유장 단백질로 구성된 것을 특징으로 하는 변성안된 유장 단백질 농축물.
- 제12항에 있어서, 변성안된 유장 단백질 농축물에는 원유에 포함된 모든 글루타민 - 시스테인 기를 포함하는 것을 특징으로 하는 변성안된 유장 단백질 농축물.
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