JP2738592B2 - 食餌用ホエータンパク質を用いたｈｉｖ‐血清陽性患者の治療法 - Google Patents
食餌用ホエータンパク質を用いたｈｉｖ‐血清陽性患者の治療法Info
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
【発明の詳細な説明】 関連出願 本出願は、1988年12月23日出願の米国特許出願第289,
971号の継続出願である1990年８月３日出願の米国特許
出願第563,794号の一部継続出願、および1988年４月28
日に出願され、現在は出願放棄された米国特許出願第18
8,271号の一部継続出願である第289,971号の一部継続出
願である第417,246号の一部継続出願であり、これらの
特許明細書の内容は引用することにより本明細書の開示
の一部とされるものである。
971号の継続出願である1990年８月３日出願の米国特許
出願第563,794号の一部継続出願、および1988年４月28
日に出願され、現在は出願放棄された米国特許出願第18
8,271号の一部継続出願である第289,971号の一部継続出
願である第417,246号の一部継続出願であり、これらの
特許明細書の内容は引用することにより本明細書の開示
の一部とされるものである。
背景 本明細書の末尾に列挙された12個の文献を引用する
が、これらの内容は引用することにより本明細書の開示
の一部とされるものである。
が、これらの内容は引用することにより本明細書の開示
の一部とされるものである。
我々の研究によれば、食餌100g当たり20gのホエータ
ンパク質濃縮物が投与されたマウスでは、体液性免疫応
答（ヒツジ赤血球に応答して形成されるプラーク形成細
胞の数）が、食餌100g当たりカゼイン、大豆、小麦、ト
ウモロコシ、卵白、魚、牛肉タンパク質、Spirulina ma
xima Scenedesmus algaeタンパク質またはPurinaマウス
の食餌などの他の種類の市販の半精製された食用タンパ
ク質20gを含む同様な栄養効率を有する処方の食餌が投
与されたマウスよりも有意に高かった［１］。
ンパク質濃縮物が投与されたマウスでは、体液性免疫応
答（ヒツジ赤血球に応答して形成されるプラーク形成細
胞の数）が、食餌100g当たりカゼイン、大豆、小麦、ト
ウモロコシ、卵白、魚、牛肉タンパク質、Spirulina ma
xima Scenedesmus algaeタンパク質またはPurinaマウス
の食餌などの他の種類の市販の半精製された食用タンパ
ク質20gを含む同様な栄養効率を有する処方の食餌が投
与されたマウスよりも有意に高かった［１］。
我々は、食餌用ホエータンパク質濃縮物（WPC）の免
疫増強活性は、ホエータンパク質が投与された動物にお
ける、要酸素−抗原誘因体のリンパ球のクローン膨脹の
際の、脾臓性グルタチオンの産生増加に関連しているこ
とも示した［２］。またこのことは、ホエータンパク質
が食餌として投与されたマウスのリンパ球が可能性ある
酸化による損傷を相殺し、従って抗原投与に、より完全
に反応することを反映するものであるということが説明
された［3,4］。事実、細胞の酸化的障害から回復する
能力は、細胞内でのグルタチオンの貯蔵を再生する能力
によって表わされるものと考えられる［５］。
疫増強活性は、ホエータンパク質が投与された動物にお
ける、要酸素−抗原誘因体のリンパ球のクローン膨脹の
際の、脾臓性グルタチオンの産生増加に関連しているこ
とも示した［２］。またこのことは、ホエータンパク質
が食餌として投与されたマウスのリンパ球が可能性ある
酸化による損傷を相殺し、従って抗原投与に、より完全
に反応することを反映するものであるということが説明
された［3,4］。事実、細胞の酸化的障害から回復する
能力は、細胞内でのグルタチオンの貯蔵を再生する能力
によって表わされるものと考えられる［５］。
また、我々が検討したところ、脾臓性のグルタチオン
を半分まで減少させるＳ−（ｎ−ブチル）ホモシステイ
ンスルホキシミンを投与すると、ホエータンパク質が投
与されたマウスの体液性免疫応答が著しく減少すること
も明らかになった。これは、食餌としてのホエータンパ
ク質の免疫増強効果において、グルタチオンが重要な役
割を果たしていることのもう一つの証拠である［２］。
を半分まで減少させるＳ−（ｎ−ブチル）ホモシステイ
ンスルホキシミンを投与すると、ホエータンパク質が投
与されたマウスの体液性免疫応答が著しく減少すること
も明らかになった。これは、食餌としてのホエータンパ
ク質の免疫増強効果において、グルタチオンが重要な役
割を果たしていることのもう一つの証拠である［２］。
組織グルタチオン濃度は、ガンマ−グルタミル−シス
テインを投与することによって増加させることができ
る。マウスに皮下（s.c.）注射して40〜60分後には腎臓
中のグルタチオンは約50％増加し、２時間後にはコント
ロール値に戻った［６］。投与されたガンマ−グルタミ
ルシステインはそのままで輸送されて、グルタミルシン
テターゼの基質として働く［７］。
テインを投与することによって増加させることができ
る。マウスに皮下（s.c.）注射して40〜60分後には腎臓
中のグルタチオンは約50％増加し、２時間後にはコント
ロール値に戻った［６］。投与されたガンマ−グルタミ
ルシステインはそのままで輸送されて、グルタミルシン
テターゼの基質として働く［７］。
食物タンパク質のアミノ酸配列決定における進歩によ
り、ホエータンパク質におけるグルタミルシステイン類
の発生と、グルタチオン増強への関連とを検討すること
ができるようになった。事実、牛乳から得られたホエー
タンパク質濃縮物は、マウスに投与されたときに組織グ
ルタチオンを増加させない、カゼインとは異なる、グル
タミルシステイン類を実質的な量で含んでいる［１］。
このグルタミルシステイン類は、主として血清アルブミ
ン画分に局在している（６種類／分子）。グルタミルシ
ステイン類は、動物および植物の食用タンパク質の中で
は極めてまれなものである。食用タンパク質のアミノ酸
配列の入手可能なあらゆるデーターを詳細に検討したと
ころ、ジスルフィド結合を有するGlu−Cys基は、ホエー
タンパク質のいくつかと、分子量30,000の分子中にこれ
らの基を２個有する卵白のオボムコイド画分とに、実際
には限られることが明らかにされている［８］。
り、ホエータンパク質におけるグルタミルシステイン類
の発生と、グルタチオン増強への関連とを検討すること
ができるようになった。事実、牛乳から得られたホエー
タンパク質濃縮物は、マウスに投与されたときに組織グ
ルタチオンを増加させない、カゼインとは異なる、グル
タミルシステイン類を実質的な量で含んでいる［１］。
このグルタミルシステイン類は、主として血清アルブミ
ン画分に局在している（６種類／分子）。グルタミルシ
ステイン類は、動物および植物の食用タンパク質の中で
は極めてまれなものである。食用タンパク質のアミノ酸
配列の入手可能なあらゆるデーターを詳細に検討したと
ころ、ジスルフィド結合を有するGlu−Cys基は、ホエー
タンパク質のいくつかと、分子量30,000の分子中にこれ
らの基を２個有する卵白のオボムコイド画分とに、実際
には限られることが明らかにされている［８］。
我々の最近の［８］データーによれば、体液性免疫応
答は、溶解度が最高を示し（未変性コンホメーショ
ン）、更に重要なこととして、熱安定性のないウシ血清
アルブミン（≧10％）および免疫グロブリンの大きな相
対濃度を示すホエータンパク質濃縮物が食餌として投与
されたマウスで最高であることが示されている。また、
この種のホエータンパク質濃縮物が投与されたマウスで
は、組織グルタチオンの濃度が高くなる。グルタミルシ
ステイン類（食物タンパク質ではほとんど見られない）
と分子の未変性コンホメーションに関連した特異的な分
子内結合とが血清アルブミン画分中に存在することは、
タンパク質混合物のグルタチオン増強活性における重要
な要因であると考えられる。
答は、溶解度が最高を示し（未変性コンホメーショ
ン）、更に重要なこととして、熱安定性のないウシ血清
アルブミン（≧10％）および免疫グロブリンの大きな相
対濃度を示すホエータンパク質濃縮物が食餌として投与
されたマウスで最高であることが示されている。また、
この種のホエータンパク質濃縮物が投与されたマウスで
は、組織グルタチオンの濃度が高くなる。グルタミルシ
ステイン類（食物タンパク質ではほとんど見られない）
と分子の未変性コンホメーションに関連した特異的な分
子内結合とが血清アルブミン画分中に存在することは、
タンパク質混合物のグルタチオン増強活性における重要
な要因であると考えられる。
日本における最近の実験［９］から、100gの食餌当た
り我々の未変性ホエータンパク質濃縮物（WPC）（我々
は「イムノカル（Immunocal）」と呼んでいる）25gを４
週間投与されたBALB/c雄マウスの脾臓細胞は、100gの食
餌当たり25gの純粋なカゼインを含んでなる、等カロリ
ー性食餌を投与されたマウスと比較して、in vitroでの
SRBCに対する免疫応答が増加し、L3T4+細胞の含量は後
者のマウス（3.69×106±0.50）より高い（12.58×106
±0.50）ことが判った。同様に、脾臓のL3T4+/LYt−2+
の比率は、未変性のWPCを投与されたマウスでは1.36±
0.07であり、カゼインを投与したコントロールでは0.55
±0.07であった（Ｐ＜0.001）。
り我々の未変性ホエータンパク質濃縮物（WPC）（我々
は「イムノカル（Immunocal）」と呼んでいる）25gを４
週間投与されたBALB/c雄マウスの脾臓細胞は、100gの食
餌当たり25gの純粋なカゼインを含んでなる、等カロリ
ー性食餌を投与されたマウスと比較して、in vitroでの
SRBCに対する免疫応答が増加し、L3T4+細胞の含量は後
者のマウス（3.69×106±0.50）より高い（12.58×106
±0.50）ことが判った。同様に、脾臓のL3T4+/LYt−2+
の比率は、未変性のWPCを投与されたマウスでは1.36±
0.07であり、カゼインを投与したコントロールでは0.55
±0.07であった（Ｐ＜0.001）。
材料および方法 実施例で用いたホエータンパク質濃縮物は、細菌汚染
に関する安全性基準に適合する極めて温和な方法で処理
された乳から調製された、未変性の形態であった。溶解
度指数が極めて高いことから、含まれているタンパク質
は本質的に未変性であり、従って限外濾過法のゆるやか
さ（leniency）を示す［８］。検討を行った他の市販の
材料から得た濃縮物に含まれるタンパク質は、濃縮物の
溶解度がかなり高いことによって示されるように、ほと
んどが未変性の形態であった。しかし、これらの混合物
中の血清アルブミンおよび免疫グロブリンの含量は、有
意な生物学的活性を生じるのに必要な濃度を明らかに下
回っている［８］。
に関する安全性基準に適合する極めて温和な方法で処理
された乳から調製された、未変性の形態であった。溶解
度指数が極めて高いことから、含まれているタンパク質
は本質的に未変性であり、従って限外濾過法のゆるやか
さ（leniency）を示す［８］。検討を行った他の市販の
材料から得た濃縮物に含まれるタンパク質は、濃縮物の
溶解度がかなり高いことによって示されるように、ほと
んどが未変性の形態であった。しかし、これらの混合物
中の血清アルブミンおよび免疫グロブリンの含量は、有
意な生物学的活性を生じるのに必要な濃度を明らかに下
回っている［８］。
これらの熱に極めて不安定なタンパク質は、低温殺菌
温度を高くすると、変性して、沈澱し、部分的にホエー
タンパク質から失われてしまう。逆に、我々のWPC中に
おける、乳の低温殺菌の程度を低くした結果である熱に
感受性な血清アルブミンおよび免疫グロブリンの比較的
高い濃度は、原料乳のパターンを一層緊密に表してい
る。これらのデーターは、未変性コンホメーションの血
清アルブミンのような熱に不安定なGly−Cysを含むタン
パク質が、ホエータンパク質濃縮物の生物学的活性につ
いての重要な因子である、という仮定を支持するもので
ある。
温度を高くすると、変性して、沈澱し、部分的にホエー
タンパク質から失われてしまう。逆に、我々のWPC中に
おける、乳の低温殺菌の程度を低くした結果である熱に
感受性な血清アルブミンおよび免疫グロブリンの比較的
高い濃度は、原料乳のパターンを一層緊密に表してい
る。これらのデーターは、未変性コンホメーションの血
清アルブミンのような熱に不安定なGly−Cysを含むタン
パク質が、ホエータンパク質濃縮物の生物学的活性につ
いての重要な因子である、という仮定を支持するもので
ある。
ウシホエータンパク質濃縮物（WPC）は、具体的に
は、“Service de recherche sur les aliments du Min
istere de l′agriculture du Quebec"（St−Hyacinth
e、ケベック、カナダ）によって調製され、次の特性を
有している：純粋なタンパク質含量75％（残りはほとん
どがラクトースであり、若干の脂肪および水分が存在す
る）、溶解度指数（pH4.6）:99.5％。ポリアクリルアミ
ドゲル電気泳動［８］によって測定した総ホエータンパ
ク質の％としてのタンパク質組成は、ベータ−ラクトグ
ロブリン:59.1±4.0;アルファ−ラクトアルブミン:22±
0.7;血清アルブミン:9.7±1.0;免疫グロブリン:9.0±1.
0（平均±SD）であった。溶解度指数は、好ましくは98
％、より好ましくは99％、を上回る。
は、“Service de recherche sur les aliments du Min
istere de l′agriculture du Quebec"（St−Hyacinth
e、ケベック、カナダ）によって調製され、次の特性を
有している：純粋なタンパク質含量75％（残りはほとん
どがラクトースであり、若干の脂肪および水分が存在す
る）、溶解度指数（pH4.6）:99.5％。ポリアクリルアミ
ドゲル電気泳動［８］によって測定した総ホエータンパ
ク質の％としてのタンパク質組成は、ベータ−ラクトグ
ロブリン:59.1±4.0;アルファ−ラクトアルブミン:22±
0.7;血清アルブミン:9.7±1.0;免疫グロブリン:9.0±1.
0（平均±SD）であった。溶解度指数は、好ましくは98
％、より好ましくは99％、を上回る。
総ホエータンパク質の約10％の血清アルブミンは、検
討を行った他の市販のホエータンパク質濃縮物で見られ
る対応する値のほぼ２倍であった。血清アルブミンの濃
度が好ましくは≧９％、より好ましくは≧10％となれ
ば、免疫系を改良する上で極めて有利であると思われ
る。
討を行った他の市販のホエータンパク質濃縮物で見られ
る対応する値のほぼ２倍であった。血清アルブミンの濃
度が好ましくは≧９％、より好ましくは≧10％となれ
ば、免疫系を改良する上で極めて有利であると思われ
る。
血清アルブミンは、体内のグルタチオン合成の基質で
あるグルタミルシステインを実質的な量で包含する。グ
ルタチオンの役割は、“The Biological Activity of U
ndenaturated Dietary Whey Proteins:Role of Glutath
ione",Clin.Invest.Med.,14:296−309,1991、リスト中
第８番目、に詳細に記載されており、上記文献の全ての
内容を引用することにより本明細書の開示の一部とす
る。
あるグルタミルシステインを実質的な量で包含する。グ
ルタチオンの役割は、“The Biological Activity of U
ndenaturated Dietary Whey Proteins:Role of Glutath
ione",Clin.Invest.Med.,14:296−309,1991、リスト中
第８番目、に詳細に記載されており、上記文献の全ての
内容を引用することにより本明細書の開示の一部とす
る。
72℃で13秒間乳の低温殺菌を行うことにより血清アル
ブミン濃度を14±１％程度とすることができることを我
々は見出している。
ブミン濃度を14±１％程度とすることができることを我
々は見出している。
細菌学的分析を行ったところ、ブドウ状球菌、サルモ
ネラ、Ｂセレウスまたは大腸菌は、“Service de reche
rche sur les Aliments du Ministere de l′agricultu
re de Quebec"によって調製したWPC、または72℃で13秒
間低温殺菌した試料のいずれからも単離されなかった。
ネラ、Ｂセレウスまたは大腸菌は、“Service de reche
rche sur les Aliments du Ministere de l′agricultu
re de Quebec"によって調製したWPC、または72℃で13秒
間低温殺菌した試料のいずれからも単離されなかった。
実施例で用いるWPCを調製するのに用いられる方法
を、下記の第１表に模式的に記載する。
を、下記の第１表に模式的に記載する。
ヘパリン処理を行った血液30mlを用いて、血中単核細
胞のグルタチオン含量を測定する。計数した単核細胞
を、試験管当たり107個の細胞数となるように、調整し
たリン酸緩衝食塩水に再懸濁する。遠心分離の後、水90
0μをペレットに加えて、総ての細胞を溶菌する。そ
れぞれの試料に30％スルホサリチル酸を加え、最終濃度
を1m1中３％とする。15分間インキュベーションした
後、試料を遠心分離し、透明な上清を用いてAudersonの
方法［11］により生化学分析を行う。分析値は107個の
細胞当たりのGSHのナノモル数（nMol）で表わす。血中
リンパ球サブセットは、フローサイトメトリーによって
測定する。
胞のグルタチオン含量を測定する。計数した単核細胞
を、試験管当たり107個の細胞数となるように、調整し
たリン酸緩衝食塩水に再懸濁する。遠心分離の後、水90
0μをペレットに加えて、総ての細胞を溶菌する。そ
れぞれの試料に30％スルホサリチル酸を加え、最終濃度
を1m1中３％とする。15分間インキュベーションした
後、試料を遠心分離し、透明な上清を用いてAudersonの
方法［11］により生化学分析を行う。分析値は107個の
細胞当たりのGSHのナノモル数（nMol）で表わす。血中
リンパ球サブセットは、フローサイトメトリーによって
測定する。
アルブミンおよび免疫グロブリンを包含する総血清タ
ンパク質は、ビューレット法によって測定する。免疫グ
ロブリンＡ（IgA）、免疫グロブリンＧ（IgG）および免
疫グロブリンＭ（IgM）は、免疫比濁法によって測定す
る。
ンパク質は、ビューレット法によって測定する。免疫グ
ロブリンＡ（IgA）、免疫グロブリンＧ（IgG）および免
疫グロブリンＭ（IgM）は、免疫比濁法によって測定す
る。
発明の説明および実施例 血中のリンパ球には２種類の重要なサブセットがあ
る： （１）CD4、免疫応答を助けるのでＴ−ヘルパー細胞と
も呼ばれるもの、および（２）CD8、反対の効果を有す
る、すなわち免疫応答を抑制するのでＴ−サプレッサー
とも呼ばれるものである。HIV−血清反応陽性（HIV−se
ropositve）の患者では、CD4（ヘルパー）細胞の数が少
なく、すなわちCD4/CD8の比率が低下する。
る： （１）CD4、免疫応答を助けるのでＴ−ヘルパー細胞と
も呼ばれるもの、および（２）CD8、反対の効果を有す
る、すなわち免疫応答を抑制するのでＴ−サプレッサー
とも呼ばれるものである。HIV−血清反応陽性（HIV−se
ropositve）の患者では、CD4（ヘルパー）細胞の数が少
なく、すなわちCD4/CD8の比率が低下する。
本発明の目的は、Ｔヘルパー細胞対Ｔサプレッサー細
胞の比率を増加させることにある。これは、未変性ホエ
ータンパク質濃縮物を投与することによって達成され
る。
胞の比率を増加させることにある。これは、未変性ホエ
ータンパク質濃縮物を投与することによって達成され
る。
投与量は一日当たり約８〜40グラムの範囲であり、好
ましくは一日当たり20〜40グラムの範囲である。一日当
たり30〜40グラムを投与するのがグルタチオン濃度にと
って特に好都合である。1990年８月３日に出願の米国特
許出願第563,794号であって、1993年７月27日に特許さ
れた米国特許第5,230,902号に更に詳細に説明されてい
るように、グルタチオン濃度の増加は免疫系にとって好
都合である。前記特許明細書の内容は、引用することに
より本明細書の開示の一部とする。
ましくは一日当たり20〜40グラムの範囲である。一日当
たり30〜40グラムを投与するのがグルタチオン濃度にと
って特に好都合である。1990年８月３日に出願の米国特
許出願第563,794号であって、1993年７月27日に特許さ
れた米国特許第5,230,902号に更に詳細に説明されてい
るように、グルタチオン濃度の増加は免疫系にとって好
都合である。前記特許明細書の内容は、引用することに
より本明細書の開示の一部とする。
実施例１ 前記のように、ホエータンパク質濃縮物を、第２表に
Ａ、ＢおよびＣで表わした３名の男性HIV−血清反応陽
性患者に投与した。生成物は、患者が選択した液体中で
毎日冷たいまま飲用された。最初は、４番目の患者Ｄを
含めたが、この患者は時折規則的にWPCを飲用せず、実
験の終わりの数日間全く飲用しなかった。従って、この
患者は第２表ではコントロールとして分類した。他のコ
ントロールは、ＥおよびＦである。
Ａ、ＢおよびＣで表わした３名の男性HIV−血清反応陽
性患者に投与した。生成物は、患者が選択した液体中で
毎日冷たいまま飲用された。最初は、４番目の患者Ｄを
含めたが、この患者は時折規則的にWPCを飲用せず、実
験の終わりの数日間全く飲用しなかった。従って、この
患者は第２表ではコントロールとして分類した。他のコ
ントロールは、ＥおよびＦである。
WPCの一日摂取量を、段階的に増加させた。最初の３
週間は8.4グラムを毎日処方し、次の３週間は19.6グラ
ムを、次の３週間は28グラムを、最後の３週間は39.2グ
ラムを処方した。
週間は8.4グラムを毎日処方し、次の３週間は19.6グラ
ムを、次の３週間は28グラムを、最後の３週間は39.2グ
ラムを処方した。
観察結果を、下記の第２表に示す。
第２表において、 CD4％とは、血中の総リンパ球のCD4（ヘルパー細胞）
の割合を意味し、 ヘルパー絶対数とは、血液の単位当たりのCD4の真の
数（×103/マイクロリットル（μ））を表わし、 CD4/CD8は、血中の２種類のリンパ球、すなわちＴ−
ヘルパー細胞およびＴ−サプレッサー細胞の比率を表わ
し、 総数とは、アルブミンおよび免疫グロブリンを含む血
清中のタンパク質の総量を表わし、 IgAは免疫グロブリンＡを意味し、 IgGは免疫グロブリンＧを意味し、 IgMは免疫グロブリンＭを意味する。
の割合を意味し、 ヘルパー絶対数とは、血液の単位当たりのCD4の真の
数（×103/マイクロリットル（μ））を表わし、 CD4/CD8は、血中の２種類のリンパ球、すなわちＴ−
ヘルパー細胞およびＴ−サプレッサー細胞の比率を表わ
し、 総数とは、アルブミンおよび免疫グロブリンを含む血
清中のタンパク質の総量を表わし、 IgAは免疫グロブリンＡを意味し、 IgGは免疫グロブリンＧを意味し、 IgMは免疫グロブリンＭを意味する。
第２表のデーターおよび研究中に収集した他の情報か
ら、下記のことが判る。
ら、下記のことが判る。
３名の患者は未変性WPCを毎日３カ月間摂取したが、
有害な副作用は見られなかった。これらの総ての患者の
体重は次第に増加し（２〜7kg）、実際に患者の２名
（ＣおよびＢ）は、理想的な体重になった。アルブミン
を包含する血清タンパク質は変化が見られず正常範囲に
あることから、タンパク質の補給自体は体重増加の原因
とは考えられないことが判った。
有害な副作用は見られなかった。これらの総ての患者の
体重は次第に増加し（２〜7kg）、実際に患者の２名
（ＣおよびＢ）は、理想的な体重になった。アルブミン
を包含する血清タンパク質は変化が見られず正常範囲に
あることから、タンパク質の補給自体は体重増加の原因
とは考えられないことが判った。
これらの３名の患者はいずれも、血中Ｔ−ヘルパー細
胞濃度およびＴ−ヘルパー／サプレッサーの比率は適性
であったが、実験中は未変性WPCの投与前に比較して一
貫して高かった。
胞濃度およびＴ−ヘルパー／サプレッサーの比率は適性
であったが、実験中は未変性WPCの投与前に比較して一
貫して高かった。
血中単核細胞のグルタチオン含量は、予想された通り
［10］、実験の開始時には総ての患者で正常値より低か
った。しかしながら、３か月を経過した時点では、グル
タチオン濃度は増加し、１つの事例（Ｂ）では正常値の
70％まで上昇した。
［10］、実験の開始時には総ての患者で正常値より低か
った。しかしながら、３か月を経過した時点では、グル
タチオン濃度は増加し、１つの事例（Ｂ）では正常値の
70％まで上昇した。
無症状のHIV−血清反応陽性患者、［10］、1297頁に
おける全身的グルタチオン欠損では、静脈内投与したGS
Hの半減期は１〜６分に過ぎないので、グルタチオンの
正常な細胞外濃度は未解決の問題点として再確認されて
いる。しかしながら、この問題点は、本発明によれば、
未変性WPCを投与することによって解決される。
おける全身的グルタチオン欠損では、静脈内投与したGS
Hの半減期は１〜６分に過ぎないので、グルタチオンの
正常な細胞外濃度は未解決の問題点として再確認されて
いる。しかしながら、この問題点は、本発明によれば、
未変性WPCを投与することによって解決される。
これらの客観的変化に伴い、３名の患者総てにおいて
安堵感が著しく向上した。
安堵感が著しく向上した。
体重の増加が細身の外観を損なうのではと心配し過ぎ
た１名の患者は、第二期の実験中にエネルギーおよび未
変性WPCの摂取量を急激に控えた（Ｃ、第２表）。この
期間中に、体重増加は小さくなり、グルタチオンおよび
Ｔ−ヘルパー細胞は増加しなかった。
た１名の患者は、第二期の実験中にエネルギーおよび未
変性WPCの摂取量を急激に控えた（Ｃ、第２表）。この
期間中に、体重増加は小さくなり、グルタチオンおよび
Ｔ−ヘルパー細胞は増加しなかった。
前記のように、プロトコールに全く従わなかったため
コントロールと見なした患者Ｄでは、６週間終了した時
点では体重、Ｔ−ヘルパー／サプレッサーの比率および
グルタチオンが低下し、12週目でも増加は見られなかっ
た。他の２名のコントロール（ＥおよびＦ）では、体重
の減少がみられたが、GSH濃度は変化しなかった。
コントロールと見なした患者Ｄでは、６週間終了した時
点では体重、Ｔ−ヘルパー／サプレッサーの比率および
グルタチオンが低下し、12週目でも増加は見られなかっ
た。他の２名のコントロール（ＥおよびＦ）では、体重
の減少がみられたが、GSH濃度は変化しなかった。
この実験例は、患者が予備実験のレベルでそのエネル
ギー摂取量を本質的に維持し、処方されたWPC摂取量の
減少分がごく僅かである場合には、体重が増加し、かつ
血中の細胞グルタチオン、Ｔ−ヘルパー細胞濃度および
Ｔ−ヘルパー／サプレッサーの比率などのような特異的
なHIV指標がいずれもWPC投与中は適度に高くなっている
ことを示している。
ギー摂取量を本質的に維持し、処方されたWPC摂取量の
減少分がごく僅かである場合には、体重が増加し、かつ
血中の細胞グルタチオン、Ｔ−ヘルパー細胞濃度および
Ｔ−ヘルパー／サプレッサーの比率などのような特異的
なHIV指標がいずれもWPC投与中は適度に高くなっている
ことを示している。
この極めて限定された数のHIV−血清反応陽性患者で
観察された未変性WPCの正の効果は、我々のWPCにより細
胞GSHおよび免疫応答の増加を示す多数の動物実験に基
づいて考慮すればより有意なものとなる［1,2,8,9］。
動物実験によれば、同様な栄養効率を有するが、生物学
的活性はほとんどない数種類の他のタンパク質源と比較
すると、未変性WPCの免疫増強効果は一層高い全身的な
栄養効率と関係していない事実が強調される。未変性WP
Cを投与したマウスでは体成長は増加せず、血清タンパ
ク質濃度も全く変化しなかった。同様に、本実験例にお
ける患者では、未変性WPCを投与しても血清タンパク質
には変化は見られず、実験を通じて一定のままであっ
た。本実験例の患者で見られた体重増加は、実験期間中
のエネルギーまたはタンパク質摂取量の増加と相関しな
かったが、安堵感の向上およびHIVに特異的な血中パラ
メーターと相関した。未変性WPCを介した余剰のタンパ
ク質摂取は、一般的には他のタンパク質源からのタンパ
ク質の摂取が減少することによって相殺された。
観察された未変性WPCの正の効果は、我々のWPCにより細
胞GSHおよび免疫応答の増加を示す多数の動物実験に基
づいて考慮すればより有意なものとなる［1,2,8,9］。
動物実験によれば、同様な栄養効率を有するが、生物学
的活性はほとんどない数種類の他のタンパク質源と比較
すると、未変性WPCの免疫増強効果は一層高い全身的な
栄養効率と関係していない事実が強調される。未変性WP
Cを投与したマウスでは体成長は増加せず、血清タンパ
ク質濃度も全く変化しなかった。同様に、本実験例にお
ける患者では、未変性WPCを投与しても血清タンパク質
には変化は見られず、実験を通じて一定のままであっ
た。本実験例の患者で見られた体重増加は、実験期間中
のエネルギーまたはタンパク質摂取量の増加と相関しな
かったが、安堵感の向上およびHIVに特異的な血中パラ
メーターと相関した。未変性WPCを介した余剰のタンパ
ク質摂取は、一般的には他のタンパク質源からのタンパ
ク質の摂取が減少することによって相殺された。
ホエータンパク質濃縮物の血中アルブミン成分にグル
タミルシステイン類が含まれていることは、未変性WPC
のタンパク質混合物のグルタチオン増強および免疫増強
活性の重要な要因であると考えられる。我々の実験は、
他のタンパク質源由来のホエータンパク質濃縮物は有意
な生物学的活性を生じさせないが、同様の栄養効率を示
すことを示している。これらの生成物中の血清アルブミ
ンのパーセント濃度（平均値±SD）は、それぞれPromod
（Ross Laboratories）では４±１、Alcen 855（New Ze
aland Dairy）では、４±、Lacprodan−80（Danmark Pr
oteinにより1989年から生産）では4.8±、Sapro（Saput
o,Montreal）では4.8±0.1、Savorpro−75（Golden Che
ese,CA）では４±１、Bioisolate（Lesueur Isolates,M
inneapolis）［８］では５±１、およびPromix（Dumex,
Quebec）では4.3±１である。同様に、他の熱に不安定
なタンパク質である免疫グロブリンは、本実験で用いた
未変性WPCの値の約半分であった。
タミルシステイン類が含まれていることは、未変性WPC
のタンパク質混合物のグルタチオン増強および免疫増強
活性の重要な要因であると考えられる。我々の実験は、
他のタンパク質源由来のホエータンパク質濃縮物は有意
な生物学的活性を生じさせないが、同様の栄養効率を示
すことを示している。これらの生成物中の血清アルブミ
ンのパーセント濃度（平均値±SD）は、それぞれPromod
（Ross Laboratories）では４±１、Alcen 855（New Ze
aland Dairy）では、４±、Lacprodan−80（Danmark Pr
oteinにより1989年から生産）では4.8±、Sapro（Saput
o,Montreal）では4.8±0.1、Savorpro−75（Golden Che
ese,CA）では４±１、Bioisolate（Lesueur Isolates,M
inneapolis）［８］では５±１、およびPromix（Dumex,
Quebec）では4.3±１である。同様に、他の熱に不安定
なタンパク質である免疫グロブリンは、本実験で用いた
未変性WPCの値の約半分であった。
これらの結果は、免疫細胞中でグルタチオン補給の特
異的燃料を提供することによる未変性ホエータンパク質
は他の治療に対するアジュバントとなることができるこ
とを示している。
異的燃料を提供することによる未変性ホエータンパク質
は他の治療に対するアジュバントとなることができるこ
とを示している。
歴史的には、今日までのところ、乳中の細菌および胞
子は熱処理（低温殺菌）によって減少させた。この方法
を有効にするには、必然的に変性が起こり、従って続い
て血清アルブミンおよび免疫グロブリンのほとんどの熱
に不安定で生物学的に活性であると考えられている画分
の実質的な量の凝乳において沈澱および損失が生じた。
子は熱処理（低温殺菌）によって減少させた。この方法
を有効にするには、必然的に変性が起こり、従って続い
て血清アルブミンおよび免疫グロブリンのほとんどの熱
に不安定で生物学的に活性であると考えられている画分
の実質的な量の凝乳において沈澱および損失が生じた。
我々の目的は、細菌含量の許容される安全性基準に適
合する原料乳に可能な限り近い割合およびコンホメーシ
ョンのタンパク質を含むホエータンパク質濃縮物（WP
C）を得ることである。従来は、我々は、熱に不安定な
ホエータンパク質を保存するために、許容し得るうちで
最も低い水準の乳の熱処理を用いてきた。今後、我々
は、膜による微細濾過（microfiltration）に基づいた
新規な方法でこの目的を達成することにする。
合する原料乳に可能な限り近い割合およびコンホメーシ
ョンのタンパク質を含むホエータンパク質濃縮物（WP
C）を得ることである。従来は、我々は、熱に不安定な
ホエータンパク質を保存するために、許容し得るうちで
最も低い水準の乳の熱処理を用いてきた。今後、我々
は、膜による微細濾過（microfiltration）に基づいた
新規な方法でこの目的を達成することにする。
Bactocatch（Alfa−Laval Ltd.,Scarborough,Ontari
o）を用いれば、我々は最初に投入した脱脂乳の細菌含
量の0.5％未満まで細菌含量を減少させた透過物を、脱
脂乳の特殊な膜による微細濾過によって得ることができ
る。
o）を用いれば、我々は最初に投入した脱脂乳の細菌含
量の0.5％未満まで細菌含量を減少させた透過物を、脱
脂乳の特殊な膜による微細濾過によって得ることができ
る。
次に、この透過物をレンネットおよび温和な処理法に
よって濃縮したホエー上清中のタンパク質で処理して、
所望な未変性ホエータンパク質濃縮物を得る。我々は、
乳の熱処理の代わりに膜による微細濾過の考え方を用い
ることにより、熱に不安定なホエータンパク質を保存す
る適当な方法が将来提供され、技術および装置は早晩改
良されるものと考えている。
よって濃縮したホエー上清中のタンパク質で処理して、
所望な未変性ホエータンパク質濃縮物を得る。我々は、
乳の熱処理の代わりに膜による微細濾過の考え方を用い
ることにより、熱に不安定なホエータンパク質を保存す
る適当な方法が将来提供され、技術および装置は早晩改
良されるものと考えている。
参考文献 １） Bounous G,Kongshavn PAL,Gold P:「食餌用ホエ
ータンパク質濃縮物の免疫増強特性（The immunoenhanc
−ing property of dietary whey protein concentrat
e）」Clin.Invest.Med.,11:271−8,1988. ２） Bounous G,Batist G,Gold P:「マウスにおける食
餌用ホエータンパク質の免疫増強特性：グルタチオンの
役割（Immunoenhancing property of dietary whey pro
tein in mice:Role of glutathione）」Clin.Invest.Me
d.,12:154−61,1989. ３） Fidelus RK,Tsan MF:「細胞内グルタチオンの増
強によりマイトジェンによるリンパ球の活性化が促進さ
れる（Enhancement on intracellular glutathione pro
motes lymphocyte activation by mytogen）」Cell.Imm
unol.,97:153−63,1986. ４） Gougerot−Pocidalo MA,Fay M,Roche S:「酸化的
損傷がヒトリンパ球のPHAに対する増殖的応答を阻害す
る機構。チオール化合物である２−メルカプトエタノー
ルの効果（Mechanisms by which oxidative injury inh
ibits the proliferative response of human lymphocy
tes to PHA,Effect of the thiol compound 2−mercapt
oethanol.）」Immunology,64:281−8,1988. ５） Noelle RJ,Lawrence DA:「リンパ球中のグルタチ
オンおよびリンパ球の酸化還元状態および増殖能の会合
の可能性の測定（Detemination of glutathone in lymp
hocytes and possible association of redox states a
nd proliferative capacity of lymphocytes）」Bioche
m J.,198:571−9,1981. ６） Anderson ME,Meister A:「ガンマー−グルタミル
シスチン（テイン）のグルタチオン合成への輸送および
直接利用（Transport and direct utilization of gamm
a−glutamylcyst（ｅ）ine for glutathione synthesi
s）」Proc.Natl.Acad.Sci.,80:707−11,1983. ７） Meister A:「５−オキソプロリン尿症およびグル
タチオン生合成の他の障害（５−Oxoprolinuria and ot
her disorders of glutathione biosynthesis）」:Stra
nbury JB,Wymgaarden JB,Frederikson DS監修「遺伝病
の代謝の基礎（Metabolic basis of inherited disease
s）」第４版、McGraw Hill,1978:328−35. ８） Bounous G,Gold P:「未変性の食餌用ホエータン
パク質の生物学的活性：グルタチオンの役割（The biol
og−ical activity of undenaturated dietary whey pr
oteins:role of glutathione）」Clin.Invest.Med.,14:
296−309,1991. ９） Hirai Y,Nakay S,Kikuishi H,Kawai K:「レポー
ト:Immunocalの免疫増強活性の評価（Report:Evaluatio
n of the immunological enhancement activities of I
mmunocal）」Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd:Cellular
Thchnology Institute:1990年12月13日、大阪、日本。
ータンパク質濃縮物の免疫増強特性（The immunoenhanc
−ing property of dietary whey protein concentrat
e）」Clin.Invest.Med.,11:271−8,1988. ２） Bounous G,Batist G,Gold P:「マウスにおける食
餌用ホエータンパク質の免疫増強特性：グルタチオンの
役割（Immunoenhancing property of dietary whey pro
tein in mice:Role of glutathione）」Clin.Invest.Me
d.,12:154−61,1989. ３） Fidelus RK,Tsan MF:「細胞内グルタチオンの増
強によりマイトジェンによるリンパ球の活性化が促進さ
れる（Enhancement on intracellular glutathione pro
motes lymphocyte activation by mytogen）」Cell.Imm
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損傷がヒトリンパ球のPHAに対する増殖的応答を阻害す
る機構。チオール化合物である２−メルカプトエタノー
ルの効果（Mechanisms by which oxidative injury inh
ibits the proliferative response of human lymphocy
tes to PHA,Effect of the thiol compound 2−mercapt
oethanol.）」Immunology,64:281−8,1988. ５） Noelle RJ,Lawrence DA:「リンパ球中のグルタチ
オンおよびリンパ球の酸化還元状態および増殖能の会合
の可能性の測定（Detemination of glutathone in lymp
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シスチン（テイン）のグルタチオン合成への輸送および
直接利用（Transport and direct utilization of gamm
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s）」Proc.Natl.Acad.Sci.,80:707−11,1983. ７） Meister A:「５−オキソプロリン尿症およびグル
タチオン生合成の他の障害（５−Oxoprolinuria and ot
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nbury JB,Wymgaarden JB,Frederikson DS監修「遺伝病
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og−ical activity of undenaturated dietary whey pr
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n of the immunological enhancement activities of I
mmunocal）」Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd:Cellular
Thchnology Institute:1990年12月13日、大阪、日本。
10） Buhl R,Holroyd KJ,Mastrangli A,Cantin AM,Jaf
fe HA,Wells C,Saltini C,Crystal RG「無症状のHIV−
血清反応陽性患者における全身性のグルタチオン欠損
（Systemic Glutathione deficiency in symptom−free
HIV−seropositive individuals）」Lancet（December
2）:1294−7,1989. 11） Anderson ME:「組織グルタチオン（Tissue Gluta
−thione）」：酸素ラジカル探索法のC.R.C.ハンドブッ
ク（C.R.C.Handbook of methods for oxygen radi−cal
research.Boca Raton,Florida:CRC Press,Inc.,1985:3
17−29.
fe HA,Wells C,Saltini C,Crystal RG「無症状のHIV−
血清反応陽性患者における全身性のグルタチオン欠損
（Systemic Glutathione deficiency in symptom−free
HIV−seropositive individuals）」Lancet（December
2）:1294−7,1989. 11） Anderson ME:「組織グルタチオン（Tissue Gluta
−thione）」：酸素ラジカル探索法のC.R.C.ハンドブッ
ク（C.R.C.Handbook of methods for oxygen radi−cal
research.Boca Raton,Florida:CRC Press,Inc.,1985:3
17−29.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 欧州公開339656（ＥＰ，Ａ１) 欧州公開374390（ＥＰ，Ａ２)
Claims (15)
- 【請求項１】実質的に未変性のホエータンパク質濃縮物
を含んでなる、浪費症候群に罹ったHIV−血清反応陽性
患者の体重減少治療用医薬組成物。 - 【請求項２】実質的に未変性のホエータンパク質濃縮物
を薬学上許容可能なキャリヤーまたは賦形剤と共に含ん
でなる、浪費症候群に罹ったHIV−血清反応陽性患者の
体重減少治療用医薬組成物。 - 【請求項３】実質的に未変性のホエータンパク質濃縮物
を含んでなる、患者の血中単核細胞のグルタチオン含量
を増加させ、かつ体重を維持し増加させるためのHIV−
血清反応陽性患者治療用医薬組成物。 - 【請求項４】実質的に未変性のホエータンパク質濃縮物
を含んでなる浪費症候群に罹ったHIV−血清反応陽性患
者の体重減少治療用医薬組成物であって、実質的に未変
性のホエータンパク質濃縮物が原料乳に含まれる熱に不
安定なホエータンパク質のすべてを含む、医薬組成物。 - 【請求項５】実質的に未変性のホエータンパク質濃縮物
を含んでなる浪費症候群に罹ったHIV−血清反応陽性患
者の体重減少治療用医薬組成物であって、実質的に未変
性のホエータンパク質濃縮物が、原料乳に含まれる熱に
不安定なホエータンパク質であってグルタミルシステイ
ン群およびジスルフィド分子内結合を有するもののすべ
てを含む、医薬組成物。 - 【請求項６】未変性のホエータンパク質濃縮物が、患者
の血中単核細胞のグルタチオン含量、体重および安堵感
を高めるのに十分な量である、請求項１〜５のいずれか
一項に記載の医薬組成物。 - 【請求項７】未変性ホエータンパク質濃縮物の溶解度指
数（pH4.6）が98％を上回るものである、請求項１〜５
のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 【請求項８】未変性ホエータンパク質濃縮物の溶解度指
数（pH4.6）が99％を上回るものである、請求項１〜５
のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 【請求項９】未変性ホエータンパク質濃縮物が、ベータ
−ラクトグロブリン59.1±4.0、アルファ−ラクトアル
ブミン22±0.7、血清アルブミン9.7±1.0および免疫グ
ロブリン9.0±1.0を含んでなるタンパク質組成を有する
ものである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬
組成物。 - 【請求項１０】実質的に未変性のホエータンパク質濃縮
物の血清アルブミン濃度が少なくとも９％である、請求
項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 【請求項１１】投与される未変性のホエータンパク質濃
縮物の量が一日当たり８〜40グラムの範囲となるよう患
者に投与されるものである、請求項１〜５のいずれか一
項に記載の医薬組成物。 - 【請求項１２】前記範囲が一日当たり20〜40グラムであ
る、請求項11に記載の医薬組成物。 - 【請求項１３】前記範囲が一日当たり30〜40グラムであ
る、請求項12に記載の医薬組成物。 - 【請求項１４】実質的に未変性のホエータンパク質濃縮
物が原料乳の熱に不安定なホエータンパク質のすべてを
含むものである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の
医薬組成物。 - 【請求項１５】実質的に未変性のホエータンパク質濃縮
物が、ホエータンパク質濃縮物の熱に不安定なタンパク
質の一つが選択的に増加されたホエータンパク質単離混
合物を含んでなるものである、請求項１〜５のいずれか
一項に記載の医薬組成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US866,756 | 1992-04-10 | ||
| US07/866,756 US5456924A (en) | 1988-12-23 | 1992-04-10 | Method of treatment of HIV-seropositive individuals with dietary whey proteins |
| PCT/CA1993/000107 WO1993020831A1 (en) | 1992-04-10 | 1993-03-22 | Method of treatment of hiv-seropositive individuals with dietary whey proteins |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07504677A JPH07504677A (ja) | 1995-05-25 |
| JP2738592B2 true JP2738592B2 (ja) | 1998-04-08 |
Family
ID=25348339
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5517869A Expired - Lifetime JP2738592B2 (ja) | 1992-04-10 | 1993-03-22 | 食餌用ホエータンパク質を用いたｈｉｖ‐血清陽性患者の治療法 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5456924A (ja) |
| EP (1) | EP0634934B1 (ja) |
| JP (1) | JP2738592B2 (ja) |
| KR (1) | KR100297959B1 (ja) |
| CN (1) | CN1070371C (ja) |
| AT (1) | ATE187335T1 (ja) |
| AU (1) | AU687731B2 (ja) |
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| CZ (1) | CZ283386B6 (ja) |
| DE (1) | DE69327236T2 (ja) |
| DK (1) | DK0634934T3 (ja) |
| ES (1) | ES2143503T3 (ja) |
| IL (1) | IL105339A (ja) |
| MX (1) | MX9302057A (ja) |
| NO (1) | NO317795B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ251271A (ja) |
| TW (1) | TW384223B (ja) |
| WO (1) | WO1993020831A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA932526B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US6241983B1 (en) | 1994-10-28 | 2001-06-05 | Metagenics, Inc. | Bacteria-and fiber-containing composition for human gastrointestinal health |
| US5985275A (en) * | 1995-04-12 | 1999-11-16 | New York Blood Center | β-Lactoglobulin modified with aromatic anhydride compound for preventing HIV infection |
| CA2165937A1 (en) * | 1995-05-09 | 1996-11-10 | Immunotec Research Corporation Ltd. | Process for producing an undenatured whey protein concentrate |
| US5962288A (en) * | 1996-03-06 | 1999-10-05 | Belloch Corp. | Method for treating biological cells in a degassed medium by rapid heating |
| US5952009A (en) * | 1996-03-20 | 1999-09-14 | New York Blood Center | Methods for preventing the transmission of or treating patients infected with herpesvirus |
| AU1707197A (en) * | 1996-03-20 | 1997-10-10 | New York Blood Center, Inc., The | Methods of treating herpes or chlamydia |
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