KR100258668B1 - 2'-할로메틸리덴 유도체와 s-기 또는 m-기 특이성 항종양제를 포함하는 암치료용 조성물 - Google Patents

2'-할로메틸리덴 유도체와 s-기 또는 m-기 특이성 항종양제를 포함하는 암치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 2′-할로메틸리덴 유도체의 항종양 유효량을 S-기 또는 M-기 특이성제의 항종양 유효량과의 결합 치료로 환자에게 투여함을 포함하여, 종양성 질병상태로 고생하는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
2′-할로메틸리덴 유도체와 S-기 또는 M-기 특이성 항종양제를 포함하는 암치료용 조성물
[발명의 배경]
사람에게 있어 종양성 질병 상태는 세계적으로 심각하고 종종 생명을 위협하는 상태로서 인식되고 있다. 빠른 세포 성장 증식에 의해 특징지워지는 이러한 종양성 질병은 이러한 질병으로 고생하고 있는 환자의 치료에 효과적인 치료제의 개발에 대한 세계적인 연구노력의 주제가 되어 왔다. 효과적인 치료제는 종양과 연관된 빠른 세포 성장 증식을 억제하거나 종양을 퇴행시킴으로써 환자의 생명을 연장시키는 것으로 이의 특성을 규정지을 수 있다. 이 분야에 대한 연구는 주로 사람에게 있어 치료적으로 효과적인 치료제의 확인에 관한 것이다. 대표적으로, 작은 포유류에서 뿐만 아니라 사람에 대해서도 특이성 종양성 질병 상태에 대한 항종양 활성을 예측하도록 고안된 실험으로 화합물들을 작은 포유류(예:마우스)에서 항종양 활성에 대해 시험한다.
특정한 S-기(phase) 특이성 항대사물 및 M-기 특이성 빈카(vinca) 알카로이드는 효과적인 항종양제로서 공지되어 있다[참조:Corr, R. T., and Fritz, W. L., “CANCER CHEMOTHERAPY HANDBOOK”, 1980, Elseveir North Holland, Inc., New York, New York and Calabresi, P., and Chabner, B. A., “CHEMOTHERAPY OF NEOPLASTIC DISEASES”, Section XII, GOODMAN AND GILLMAN′S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 8th ed., 1990, Pergamon Press Inc., Elmsford, New York]. 사이타라빈(ARA-C), 플루오로우라실(5-FU), 머캅토퓨린(6-MP), 메토트렉세이트(MTX), 티오구아닌(6-TG), 하이드록시우레아, 프레드니손, 프로카바진 및 디글리코알데히드가 항종양 특성을 갖는 항대사물의 예이다. 빈크리스틴 및 빈블라스틴은 항종양 특성을 갖는 빈카 알카로이드의 예이다. 이러한 약제는 다양한 종양성 질병 상태로 고생하는 환자의 치료에 유용하다고 입증되었다.
또한, 하기 일반식(1)의 특징 2′-할로메틸리덴 유도체 또는 (E)-2′-데옥시-2′-플루오로메틸리덴사이티딘 같은 약제학적으로 허용되는 이의 염이 유효한 항종양제로서 공지되어 있다[참조:유럽 특허원 공보 제0 372 268호, 1990. 6. 13 공개].
상기식에서, V는 옥시, 메틸렌 또는 티오이고, X1및 X2는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고, 단 X1및 X2중의 하나 이상이 할로겐이며, B는 일반식
또는
(여기서, Y1은 질소, CH 그룹, CCl 그룹, CBr 그룹 또는 CNH2그룹이고, Y2및 Y3은 각각 독립적으로 질소 또는 CH 그룹이고, Y4는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로겐이고, Y5는 아미노 또는 C1-C4알콕시이고, Z는 수소, 할로겐 또는 NH2이다)의 라디칼이다.
이러한 일반식(1)의 2′-할로메틸리덴 유도체는 다양한 종양성 질병 상태로 고생하는 환자의 치료에 유용한 강력한 증식억제 활성 및 항종양 활성을 갖는 리보뉴클레오타이드 리덕타제이다.
본 발명에 이르러, 특정한 종양성 질병 상태로 고통받는 환자의 치료에 (E)-2′-데옥시-2′-플루오로메틸리덴사이티딘과 같은 일반식(2)의 2′-할로메틸리덴 유도체와 S-기 특이성 항종양 항대사물 또는 M-기 특이성 빈카 알카로이드의 배합 치료(conjuctive therapy)가 상승적인 항종양 효과를 제공한다는 것이 밝혀졌다.
[발명의 요약]
본 발명은 일반식(1)의 2′-할로메틸리덴 유도체의 항종양 유효량을 S-기 또는 M-기 특이성 항종양 항대사물 또는 빈카 알카로이드의 항종양 유효량과의 배합 치료로 환자에게 투여함을 포함하여, 종양성 질병 상태로 고생하는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
더욱 특히, 본 발명은 사이타라빈(ARA-C), 플루오로우라실(5-FU), 머캅토퓨린(6-MP), 메토트렉세이트(MTX), 티오구아닌(6-TG), 하이드록시우레아, 프레드니손, 프로카바진, 디글리코알데히드, 빈크리스틴 또는 빈블라스틴의 항종양 유효량과의 배합 치료에서 일반식(1)의 2′-할로메틸리덴 유도체의 항종양 유효량을 환자에게 투여함을 포함하여, 종양성 질병 상태로 고생하는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
[발명의 상세한 설명]
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “할로겐” 또는 “할로-”는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타내며, 용어 “질소”는 두개의 라디칼에 결합된 3가 질소 원자를 의미한다. 용어 “C1-C4알킬”은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 포화 하이드로카빌 라디칼을 나타내며 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸 등을 포함한다. 용어 “C1-C4알콕시”는 옥시 그룹을 포함하는 C1-C4알킬을 나타내며 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “S-기 특이성제(specific agent)”는 세포 주기의 S-기 또는 DNA 합성상에서 세포독성 활성을 발휘하는 약제를 의미한다. 세포주기중 S-기 동안 세포독성 효과를 발휘하여 후속적으로 세포 사멸을 유도하는 약제가 용어의 정의에 포함된다. 이러한 부류의 세포독성제의 예는 항대사물 사이타라빈(ARA-C), 플루오로우라실(5-FU), 머캅토퓨린(6-MP), 메토트렉세이트(MTX), 티오구아닌(6-TG), 하이드록시우레아, 프레드니손, 프로카바진 및 디글리코알데히드가 있다. 세포주기중 S기 동안 세포독성 효과를 발휘하거나 세포가 세포주기중 M기 또는 유사분열기에 있는 동안 세포 사멸을 유도하는 약제가 “S기 특이성제”의 정의에 또한 포함된다. 이러한 부류의 세포독성제의 예는 니트로소우레아 및 블레오마이신이 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “M기 특이성제”는 세포주기의 M-기 또는 유사분열기에서 세포독성 활성을 발휘하는 약제를 의미한다. 세포주기중 M-기 동안 세포독성 효과를 발휘하여 후속적으로 세포 사멸을 유도하는 약제가 용어의 이러한 정의에 포함된다. 이런 부류의 세포독성제의 예는 에토포시드, 빈크리스틴 및 빈블라스틴이 있다.
일반식(1)의 2′-할로메틸리덴 유도체는 1990년 6월 13일에 공개된 유럽 특허원 공보 제0 372 268호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 일반식(1)의 2′-할로메틸리덴 유도체의 제조를 설명하기 위해, (E)-2′-데옥시-2′-플루오로메틸리덴사이티딘의 제조를 설명하는 하기 실시예를 제공한다. 이 실시예는 단지 예시적인 것이며 본 발명을 이로 제한하고자 하는 것은 아니다. 모든 온도는 C이며, 하기 약어를 사용한다:(g)은 그램이고, (mol)은 몰이고, (ml)는 밀리리터이고, (ℓ)은 리터이고, (lb/in2)은 평방인치당 파운드이고, (TLC)는 박층 크로마토그래피이고, (THF)는 테트라하이드로푸란이고, (DMF)는 디메틸포름아미드이고, (mp)는 융점이고, (mm/Hg)는 수은의 밀리미터로 표현되는 압력이고, (bp)는 비점이다.
[실시예 1]
[(Z)- 및 (E)-2′-데옥시-2′-플루오로메틸리덴사이티딘]
단계 a:4-에톡시-1-[(3,5,0-테트라이소프로필디실옥산-1,3-디일)-β-D-에리트로-펜토푸란-2-(2-플루오로-2-페닐설포닐메틸리덴)오실]-2(1H)-피리미돈
하기와 같이 디에틸플루오로메틸페닐설포닐포스포네이트를 제조한다:교반 막대, 아르곤 주입 밸브, 온도계 및 고무 마개가 장착된 무수 3구 100ml 플라스크내의 -60℃로 냉각된 무수 THF(30ml)중의 플루오로메틸페닐 설폰(500mg, 2.87mmol)의 용액에 디에틸 클로로포스페이트(500mg, 0.42ml, 2.87mmol)을 시린지를 통해 가한다. 이 혼합물에, 사이클로헥산중의 1.65M 리튬 디이소프로필아미드 용액(3.48mgl, 5.74mmol)을 시린지를 통해 가하고 기체-액체 크로마토그래피(GLC)를 사용하여 디에틸플루오로메틸페닐설포닐포스포네이트를 형성시킨다.
상기 디에틸플루오로메틸페닐설포닐포스포네이트 용액에 무수 THF(약 5ml)중의 4-에톡시-1-[(3,5,0-테트라이소프로필디실옥산-1,3-디일)-2-케토-β-D-에리트로펜토푸라노실)-2(1H)-피리미돈(732mg, 2mmol)의 용액을 가하고 반응 혼합물을 아르곤 대기하에 실온으로 밤새 가온한다. 혼합물을 빙냉의 염화암모늄 포화 용액에 붓고 에틸 아세테이트(3회, 각각 75ml)로 추출한다. 유기층을 모아서 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 건고 상태로 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 플래쉬 칼럼상에서 에틸 아세테이트/헥산(1/1, v/v)으로 용출시켜 표제 화합물을 수득한다.
단계 b:4-에톡시-1-[β-D-에리트로-펜토푸란-2-(2-플루오로-2-페닐설포닐메틸리덴)오실]-2(1H)-피리미돈
THF중의 1.0M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(2.2ml, 2.2mmol)에 4-에톡시-1-[(3,5,0-테트라이소프로필디실옥산-1,3-디일)-β-D-에리트로-펜토푸란-2-(2-플루오로-2-페닐설포닐메틸리덴)오실)-2(1H)-피리미돈(668mg, 1mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 아세트산으로 중화시키고, 플래쉬 실리카 겔을 혼합물에 가하고 진공하에 건고 상태로 증발시킨다. 잔사를 플래쉬 실리카 겔 칼럼에 적용시키고 클로로포름/에탄올(20/1, v/v)로 용출시켜 표제 화합물을 수득한다.
단계 c:(Z)- 및 (E)-2′-데옥시-2′-플루오로메틸리덴사이티딘
10% 수성 THF(100ml)중의 4-에톡시-[β-D-에티르토-펜토푸란-2-(2-플루오로-2-페닐설포닐메틸리덴)오실]-2(1H)-피리미돈(854mg, 2mmol)의 용액에 질소대기하에 알루미늄 아말감(2% 수성 HgCl2중 알루미늄 0.04g으로부터 제조)을 가한다. 2시간 동안 환류시키면서 혼합물을 교반하고 배출시킨다. 혼합물을 여과하고 대부분의 THF를 진공 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트(3회, 각각 25ml)로 추출하고, 유기상을 모아서 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 진공하에 건고 상태로 증발시킨 후 잔사를 플래쉬 실리카 겔 칼럼에 적용시키고 클로로포름/에탄올(9/1, v/v)로 용출시켜 기하이성체 혼합물로서 (Z)- 및 (E)-4-에톡시-1-[β-D-에리트로-펜토푸란-2-(2-플루오로메틸리덴)오실]-2(1H)-피리미돈을 수득한다.
메탄올성 암모니아(10ml, 0℃에서 포화됨)중의 (Z)- 및 (E)-4-에톡시-1-[β-D-에리트로-펜토푸란-2-(2-플루오로메틸리덴)오실]-2(1H)-피리미돈(858mg, 3mmol) 용액을 2일 동안 100℃에서 밀봉 튜브내에서 가열한다. 용액을 건고 상태로 증발시키고 도웩스(Dowex) 1-X2(OH-형태)로 충전된 칼럼에 잔사를 작용시키고 메탄올로 용출시킴으로써 크로마토그래피하여 표제 화합물의 (Z) 및 (E) 이성체를 분리한다.
항종양 항대사물(예:사이타라빈(ARA-C), 플루오로우라실(5-FU), 머캅토퓨린(6-MP), 메토트렉세이트(MTX), 티오구아닌(6-TG), 하이드록시우레아, 프레드니손, 프로카바진 및 디글리코알데히드) 및 항종양 빈카 알카로이드(예:빈크리스틴 및 빈블라스틴)가 쉽게 이용가능하며 이의 항종양제로서의 용도가 익히 공지되어 있으며 문헌에 기술되어 있다[참조:Corr, R. T., and Fritz, W. L., “CANCER CHEMOTHERAPY HANDBOOK”, 1980, Elseveir North Holland, Inc., New York, New York and Calabresi, P., and Chabner, B. A., “CHEMOTHERAPY OF NEOPLASTIC DISEASES”, Section XII, GOODMAN AND GILLMAN′S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 8th ed., 1990, Pergamon Press Inc., Elmsford, New York].
본 발명은 일반식(1)의 2′-할로메틸리덴의 항종양 유효량과 S-기 특이성 항종양 항대사물 또는 M-기 특이성 빈카 알카로이드의 항종양 유효량의 배합 치료를 포함하여, 종양성 질병 상태로 고생하는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 배합 치료는 예상밖의 상승적 항종양 효과를 제공한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “환자”는 종양성 질병 상태로 고통받는 포유류와 같은 온혈동물을 의미한다. 이러한 용어 정의의 범위에는 예를 들어 개, 고양이, 래트, 마우스, 말, 소, 양 및 사람이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “종양성 질병 상태”는 세포 성장 또는 종양의 재빠른 증식이 특징인 비정상 상태 또는 질환을 의미한다. 본 발명에 따른 배합 치료가 특히 효과적인 종양성 질병 상태는 하기와 같은 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:백혈병, 예를 들어 급성 임파아구 백혈병, 만성 임파구 백혈병, 급성 골수아구 백혈병 및 만성 골수구 백혈병; 암, 예를 들어 목, 식도, 위, 소장, 뇌, 직장 및 폐의 암; 육종, 예를 들어 골종, 골육종, 나종, 지방육종, 혈관종 및 혈관육종; 멜라민 결핍증 및 흑피증을 포함하는 흑색종; 암육종, 임파 조직형, 포낭 망상질, 세포 육종 및 호지킨 질병(Hodgkin′s disease) 같은 복합 종양 형태. 물론, 당해 분야의 숙련가에게는 본 발명에 따른 배합 치료의 모든 배합이 각각의 종양성 질병 상태에 대해 동일하게 효과적이 아님을 인식할 것이다. 최적의 배합의 선택은 당해 기술분야의 기술범위내에 있으며 표준 동물 암 모델로부터 수득한 결과의 평가 및 특정 종양성 질병 상태 치료에서의 단일 치료로서 개별적인 약제의 효능을 포함하는 다양한 인자에 의존한다.
이를 들어, 일반식(1)의 2′-할로메틸리덴 유도체 및 사이타라빈의 배합 치료는 급성 과립구 백혈병 및 급성 임파구 백혈병으로 고통받는 환자의 치료에 특히 효과적이다. 일반식(1)의 2′-할로메틸리덴 유도체 및 하이드록시우레아의 배합 치료는 만성 과립구 백혈병, 진성 다혈구혈증, 특발성 혈소판증가증 및 악성 흑색종으로 고통받는 환자의 치료에 특히 효과적이다. 일반식(1)의 2′-할로메틸리덴 유도체와 프레드니손의 배합 치료는 급성 및 만성 임파구 백혈병, 비호지킨 임파종, 호지킨 질병 및 유방암으로 고통받는 환자의 치료에 특히 효과적이다. 일반식(1)의 2′-할로메틸리덴 유도체 및 메토트렉세이트의 배합 치료는 급성 임파구 백혈병, 융모암, 균상식육증, 유방, 머리 및 목의 암, 폐 골형성원성 육종으로 고통받는 환자의 치료에 특히 효과적이다. 일반식(1)의 2′-할로메틸리덴 유도체와 플루오로우라실의 배합 치료는 유방, 직장, 위, 췌장, 난소, 머리 및 목의 암, 방광암 및 전암성 피부 병변으로 고통받는 환자의 치료에 특히 효과적이다. 일반식(1)의 2′-할로메틸리덴 유도체와 머캅토퓨린의 배합 치료는 급성 임파구, 급성 과립구 및 만성 과립구 백혈병으로 고통받는 환자의 치료에 특히 효과적이다. 일반식(1)의 2′-할로메틸리덴 유도체와 티오구아닌의 배합 치료는 급성 과립구, 급성 임파구 및 만성과립구 백혈병으로 고통받는 환자의 치료에 특히 효과적이다. 일반식(1)의 2′-할로메틸리덴 유도체와 프로카바진의 배합 치료는 호지킨 질병으로 고통받는 환자의 치료에 특히 효과적이다. 일반식(1)의 2′-할로메틸리덴 유도체와 빈크리스틴의 배합 치료는 급성 임파구 백혈병, 신경아세포종, 윌름 종양(Wilms′tumor), 횡분 근육종, 호지킨 질병 및 소형세포 폐 암으로 고통받는 환자의 치료에 특히 효과적이다. 일반식(1)의 2′-할로메틸리덴 유도체 및 빈블라스틴의 배합 치료는 호지킨 질병, 비호지킨 임파종, 유방 및 정소암 고통받는 환자의 치료에 특히 효과적이다.
상술한 바와 같이 종양성 질병 상태로 고통받는 환자의 치료를 수행할 경우, 일반식(1)의 2′-할로메틸리덴 유도체를 S-기 특이성 항종양 항대사물 또는 M-기 특이성 빈카 알카로이드와 배합 치료로 투여한다. 본원에서 사용한 바와 같이, 용어 “배합 치료”는 S-기 특이성 항종양 항대사물 또는 M-기 특이성 빈카 알카로이드와 함께 일반식(1)의 2′-할로메틸리덴 유도체를 공투여함을 의미한다. 이러한 공투여는 필수적으로 동시에, 연속적으로 또는 교대로 수행할 수 있다.
필수적으로 동시에 공투여할 경우, 일반식(1)의 2′-할로메틸리덴 유도체 및 선택된 S-기 특이성 항종양 항대사물 또는 M-기 특이성 빈카 알카로이드로의 치료 과정을 필수적으로 동시에 수행한다. 연속 공투여의 경우, 한 약제로의 완전한 치료 과정을 종결한 다음, 나머지 약제로 완전히 치료한다. 교대 공투여의 경우, 한 약제의 부분적 치료 과정을 종결한 다음, 나머지 약제의 부분적 치료 과정을 따르는 교대 방식으로 각각의 약제가 완전히 투여될 때까지 계속한다. 일반식(1)의 2′-할로메틸리덴 유도체 및 선택된 S-기 특이성 항종양 항대사물 또는 M-기 특이성 빈카 알카로이드를 순차적으로 또는 교대로 공투여할 경우, 일반식(1)의 2′-할로메틸리덴 유도체를 먼저 투여한 후 S-기 특이성 항종양 항대사물 또는 M-기 특이성 빈카 알카로이드를 투여하는 것이 일반적으로 바람직하다.
본 발명에 따른 배합 치료를 수행할 경우, 일반식(1)의 2′-할로메틸리덴 유도체 및 선택된 S-기 특이성 항종양 항대사물 또는 M-기 특이성 빈카 알카로이드를 순차 또는 교대 방식으로 공투여하는 것이 바람직하다. 일반식(1)의 2′-할로메틸리덴 유도체 및 선택된 S-기 특이성 항종양 항대사물 또는 M-기 특이성 빈카 알카로이드를 순차적으로 공투여하는 것이 가장 바람직하다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “항종양 유효량”은 환자에게 단일 또는 다수회 복용량을 투여할 경우, 종양의 성장을 억제하거나 치료 부재시 예상되는 것보다 환자의 생존을 연장시키는데 유효한 양을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 종양의 “성장 억제”는 이의 성장을 완화시키고, 중단시키고, 저지시키거나 중지시키는 것을 의미하나, 반드시 종양의 완전한 제거를 의미하는 것은 아니다.
일반식(1)의 2′-할로메틸리덴 유도체의 항종양 유효량은 약 10 내지 약 100mg/kg/day, 바람직하게는 약 5 내지 약 50mg/kg/day이다.
다양한 S-기 특이성 항종양 항대사물 또는 M-기 특이성 빈카 알카로이드의 항종양 유효량은 익히 공지되어 있으며 당해 분야에서 인정되어 있다. 예를 들어, 사이타라빈(ARA-C)의 항종양 유효량은 약 1 내지 약 200mg/m2/day이다. 플루오로우라실(5-FU)의 항종양 유효량은 약 6 내지 약 800mg/m2/day이다. 머캅토퓨린(6-MP)의 항종양 유효량은 약 2.5 내지 700mg/m2/day이다. 메토트렉세이트(MTX)의 항종양 유효량은 약 2.5 내지 약 30mg/m2/day이다. 티오구아닌(6-TG)의 항종양 유효량은 약 2 내지 약 3mg/kg/day이다. 하이드록시우레아의 항종양 유효량은 약 20 내지 약 80mg/kg/day이다. 프레드니손의 항종양 유효량은 약 15 내지 약 100mg/m2/day이다. 프로카바진의 항종양 유효량은 약 1 내지 약 4mg/kg/day이다. 디글리코알데히드의 항종양 유효량은 약 0.25 내지 약 5mg/kg/day이다. 빈크리스틴의 항종양 유효량은 약 0.4 내지 약 2mg/m2/week이다. 빈블라스틴의 항종양 유효량은 약 4.0mg/m2/week 내지 약 2mg/m2/week이다.
상술한 바와 같은 질병 상태로 고통받는 환자를 치료할 경우, 일반식(1)의 2′-할로메틸리덴 유도체를 경구 또는 비경구 경로를 포함하여, 상기 화합물을 생체 이용가능하게 하는 형태 또는 방식으로 유효한 양만큼 투여할 수 있다. 예를 들어, 경구, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 비내, 직장으로 투여할 수 있다. 경구 투여가 일반적으로 바람직하다. 제형의 제조 분야에서 당해 분야의 숙련가는 치료할 질병 상태, 질병 단계, 선택된 S-기 특이성 항종양 항대사물 또는 M-기 특이성 빈카 알카로이드의 투여 형태, 선택된 공투여 방식등을 포함하는 특정 상태에 따라 적당한 형태 및 투여 방식을 쉽게 선택할 수 있다.
상술한 질병 상태로 고통받는 환자를 치료할 경우 일반식(1)의 2′-할로메틸리덴 유도체를 다양한 S-기 특이성 항종양 항대사물 또는 M-기 특이성 빈카 알카로이드와 함께 약 1:0.1 내지 약 1:50, 더욱 바람직하게는 약 1:1 내지 약 1:20, 가장 바람직하게는 약 1:1 내지 약 1:10의 범위에서 일반식(1)의 2′-할로메틸리덴 유도체:S-기 또는 M-기 특이성제의 항종양적 양의 비로 투여할 수 있다.
일반식(1)의 2′-할로메틸리덴 유도체는 단독으로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 약제학적 조성물 형태로 투여할 수 있으며, 이의 비율과 특성은 일반식(1)의 2′-할로메틸리덴 유도체의 용해도 및 화학적 특성, 선택된 투여 경로 및 표준 약제학적 시행에 의해 결정한다. 그 자체로 효과적이나, 일반식(1)의 2′-할로메틸리덴 유도체는 안정성, 결정화 용이성, 증가된 용해도 등을 위해 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염 형태로 제형화하고 투여할 수 있다.
선택된 S-기 특이성 항종양 항대사물 또는 M-기 특이성 빈카 알카로이드는 익히 공지된 방법으로 투여할 수 있으며 특정 약제용으로 허용된다. 예를 들어, 사이타라빈, 플루오로우라실, 메토트렉세이트, 티오구아닌, 하이드록시우레아, 프로카바진, 머캅토퓨린(이의 나트륨 염으로서), 빈블라스틴 및 빈크리스틴을 정맥내로 투여할 수 있다. 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 티오구아닌, 하이드록시우레아, 프레드니손, 프로카바진 및 디글리코알데히드는 경구 투여할 수 있다. 메토트렉세이트는 근육내, 동맥내 및 포막내로 투여할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 사용 방법을 설명하기 위한 것이다. 하기 실시예는 단지 예시적인 것이며 본 발명의 범위를 이로 한정하는 것으로 간주되어서는 안된다.
[실시예 2]
[마우스의 B16 흑색종에 대한 MDL 101, 731 및 Ara-C 배합물의 상승적 항종양 활성]
B16 흑색종 세포(1×105세포/마우스)를 0일째에 피하주사한다. 지시한 바와 같이 1일 1회 화합물을 복강내로 투여한다. 15일째에 동물을 희생시켜 종양을 절개하고 종량을 잰다.
[표 1]
aS.D.=표준편차
b101.731=(E)-2′-데옥시-2′-플루오로메틸리덴사이티딘
[실시예 3]
[마우스의 루이스 폐암에 대한 MDL, 101, 731 및 Ara-C의 배합물의 상승적 항종양 활성]
3LL 세포(1×105세포/마우스)를 0일째에 피하주사한다. 지시된 바와 같이 1일 1회 화합물을 복강내로 투여한다. 15일째에 동물을 희생시켜 종양을 절개하고 중량을 잰다. 또한, 폐의 전이 병소의 수를 센다.
[표 2]
aS.D.=표준편차
b101.731=(E)-2′-데옥시-2′-플루오로메틸리덴사이티딘
[실시예 4]
[헬라(HeLa) 셀에 대한 MDL 101, 731 및 S기 특이성 항종양제의 배합물의 상승적 항증식 활성]
헬라 세포(2×103세포/웰)를 도말하고 18시간 동안 배양한다. 24시간 동안 MLD 101, 731(15mg/ml)로 처리한다. 화합물을 세척하고 지시된 약제에 추가로 72시간 동안 세포를 노출시킨다. MTT[3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드]의 세포 감소를 측정함으로써, 비색 검정[참조:Carmichael et al., Cancer Res. 47, 936(1987)]에 의해 세포의 생존율을 측정한다. 상술한 바와 같이 MDL 101, 731만으로 치료할 경우 종양세포 성장에 아무런 효과를 보이지 않는다.
개별적인 치료뿐만아니라 다양한 약제와 MDL 101, 731의 배합 치료에 대한 IC50값을 계산한다. 시험 약제의 다양한 농도에서의 IC50값을 표 3에 제시한다.
[표 3]
[표 3]

Claims (3)

  1. 일반식(1)의 2′-할로메틸리덴 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 항종양 유효량 및 S-기 또는 M-기 특이성제의 항종양 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 항종양성 질병 상태 치료용 조성물.
    상기식에서, V는 옥시, 메틸렌 또는 티오이고, X1및 X2는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고, 단 X1및 X2중의 하나 이상의 할로겐이며, B는 일반식
    또는
    (여기서, Y1은 질소, CH 그룹, CCl 그룹, CBr 그룹 또는 CNH2그룹이고, Y2및 Y3은 각각 독립적으로 질소 또는 CH 그룹이고, Y4는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로겐이고, Y5는 아미노 또는 C1-C4알콕시이고, Z는 수소, 할로겐 또는 NH2이다)의 라디칼이다.
  2. 일반식(1)의 2′-할로메틸리덴 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 항종양 유효량 및 S-기 또는 M-기 특이성제의 항종양 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 백혈병 치료용 조성물.
    상기식에서, V는 옥시, 메틸렌 또는 티오이고, X1및 X2는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고, 단 X1및 X2중의 하나 이상의 할로겐이며, B는 일반식
    또는
    (여기서, Y1은 질소, CH 그룹, CCl 그룹, CBr 그룹 또는 CNH2그룹이고, Y2및 Y3은 각각 독립적으로 질소 또는 CH 그룹이고, Y4는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로겐이고, Y5는 아미노 또는 C1-C4알콕시이고, Z는 수소, 할로겐 또는 NH2이다)의 라디칼이다.
  3. 일반식(1)의 2′-할로메틸리덴 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 항종양 유효량 및 S-기 또는 M-기 특이성제의 항종양 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 암 치료용 조성물.
    상기식에서, V는 옥시, 메틸렌 또는 티오이고, X1및 X2는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고, 단 X1및 X2중의 하나 이상의 할로겐이며, B는 일반식
    또는
    (여기서, Y1은 질소, CH 그룹, CCl 그룹, CBr 그룹 또는 CNH2그룹이고, Y2및 Y3은 각각 독립적으로 질소 또는 CH 그룹이고, Y4는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로겐이고, Y5는 아미노 또는 C1-C4알콕시이고, Z는 수소, 할로겐 또는 NH2이다)의 라디칼이다.
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