JP3713668B2 - ２’−ハロメチリデン誘導体及びｓ期又はｍ期に特異的な抗新生物剤の共同療法による癌処置剤 - Google Patents
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Description
発明の背景
ヒトの新生物病は、重症のそしてしばしば生命を脅かす症状として、世界中で認識されている。これらの新生物病は、急速に増殖する細胞成長を特徴としており、新生物病患者を処置するのに有効な治療剤を見つけ出すことに向けられた世界的な研究努力の対象であり続けている。有効な治療剤は、患者の生存を持続させ、新生物と関連する急速増殖する細胞成長を抑制し、又は新生物の退化を起こすような薬剤として特徴づけられる。この分野の研究は、主にヒトに治療的に有効な薬剤を見つけ出すことに焦点があてられている。典型的には、ハツカネズミのような小哺乳類だけでなく、ヒトにとっても特定の新生物病に対して抗新生物活性を予測できるような設計された実験で、そのような小哺乳類における新生物活性について化合物類の試験を行なう。
特定のＳ期（ＤＮＡ合成期）に特異的な代謝拮抗物質と、Ｍ期（分裂期）に特異的なビンカアルカロイド類が、有効な抗新生物剤として周知である［コールR.T.、及びフリッツW.L.、「癌化学療法ハンドブック(CANCER CHEMOTHERAPY HANDBOOK)」,1980,ニューヨーク州ニューヨークのエルセビアノースホランドインク.、及び、カラブレシ・ピー(Calabresi,P.)及びチャブナー・ビー・エイ(Chabner,B.A.)、「新生物病の化学療法」第XII部、「グッドマン及びギルマン：治療学の薬理学的基礎」［第８版、1990年、ペルガモンプレス社、ニューヨーク州エルムスフォード］を参照のこと］。シタラビン(cytarabin)(ARA-C)、フルオロウラシル(5-FU)、メルカプトプリン(6-MP)、メトトレキセート(MTX)、チオグアニン(6-TG)、ヒドロキシウレア、プレドニソン、プロカルバジン及びジグリコアルデヒドは、抗新生物性をもった抗生物質の例である。ビンブラスチンとビンクリスチンは有用な抗新生物剤のビンカアルカロイドの例である。これらの薬剤は種々の新生物病にかかった患者の処置に有用であることが証明される。
式
［Ｖはオキシ、メチレン、又はチオであり、
Ｘ1とＸ2はそれぞれ独立に水素又はハロゲンであるがただしＸ1とＸ2の少なくとも一つはハロゲンである事を条件とし、
Ｂは式
の基であり、ここでＹ1は窒素、ＣＨ基、ＣＣｌ基、ＣＢｒ基又はＣＮＨ2基であり、Ｙ2とＹ3はそれぞれ独立に窒素又はＣＨ基であり、Ｙ4は水素Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ又はハロゲンであり、Ｙ5はアミノ又はＣ1〜Ｃ4アルコキシであり、そしてＺは水素、ハロゲン又はＮＨ2である。］のある種の2'-ハロメチリデン誘導体又はその製薬上受け入れられる塩、例えば(E)-2'-デオキシ-2'-フルオロメチリデンシチジンも良く知られた効果的な抗新生物剤である［ヨーロッパ特許出願公開第0 372 268、1990年6月13日公開］。式(1)のこれらの2'-ハロメチリデン誘導体類は種々の抗新生物病症状にかかっている患者を処置するのにも有効である強力な抗増殖及び抗腫瘍活性を有するリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤である。
本発明においてある種の新生物病の症状にかかっている患者を(1)の2'-ハロメチリデン誘導体、例えば(E)-2'-デオキシ-2'-フルオロメチリデンシチジン及びＳ期に特異的な抗新生物性代謝拮抗物質又はＭ期に特異的なビンカアルカロイドで共同療法を行うと相乗的な抗新生物効果を提供することが見出された。
発明のまとめ
本発明は新生物病の症状にかかっている患者に、抗新生物有効量の式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体を、抗新生物有効量のＳ期に又はＭ期に特異的な抗新生物性代謝拮抗物質又はビンカアルカロイドとの共同療法で投与することからなる、新生物病の症状にかかった患者を処置する方法を提供している。
より詳しくは本発明は新生物病の症状にかかっている患者を処置する方法を提供し、この方法は抗新生物病のシタラビン(ARA-C)、フルオロウラシル(5-FU)、メルカプトプリン(6-MP)、メトトレキセート(MTX)、チオグアニン(6-TG)、ヒドロキシウレア、プレドニソン、プロカルバジン、ジグリコアルデヒド、ビンクリスチン又はビンブラスチンとの共同療法において抗新生物有効量の2'-ハロメチリデン誘導体式(1)を投与することからなるものである。
発明の詳細な記載
本発明で使用するハロゲン、またはハロという用語はフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子をさし、「窒素」という用語は二つの基に結合した三価の窒素をさす。「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」という用語は１〜４個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル基を指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、第三ブチル等を含んでいる。「Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ」という用語はオキシ基を有しているＣ1〜Ｃ4アルキルを指しており、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、等を含んでいる。
本発明で使用する「Ｓ期に特異的な試薬」という用語は細胞サイクルのＳ期に即ちＤＮＡ合成層中でそれらの細胞毒活性を発揮する試薬を指している。この用語の意味の中に含まれるものは細胞サイクルのＳ期の間にそれらの細胞毒効果を発揮し、その後に細胞死を生ずるものである。このクラスの細胞毒剤の例は代謝拮抗物質シタラビン(cytarabin)(ARA-C)、フルオロウラシル(5-FU)、メルカプトプリン(6-MP)、メトトレキセート(MTX)、チオグアニン(6-TG)、ヒドロキシウレア、プレドニソン、プロカルバジン及びジグリコアルデヒドが含まれる。また「Ｓ基に特異的な試薬」という用語の意味の中には、細胞毒効果をＳ期の間に発揮するが、細胞サイクルのＭ期即ち減数分裂層中に細胞死を生ずるものも含まれる。このクラスの細胞毒剤の例はニトロソウレアとブレオマイシンである。
本明細書で「Ｍ期に特異的な試薬」という用語は、細胞サイクルのＭ期即ち減数分裂期に細胞毒活性を発揮する試薬を指している。この用語の意味の中に含まれるものは細胞サイクルのＭ期の間にそれらの細胞毒効果を発揮し、そしてその後細胞死を生ずる試薬である。このクラスの細胞毒剤の例はエトポシド、ビンクリスチン及びビンブラスチンである。
式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体は1990年6月13日に公開されたヨーロッパ特許出願公開第0 372 268に記載されたように造ることが出来る。(1)の2'-ハロメチリデン誘導体の製造を説明する為に次の(E)-2'-デオキシ-2'-フルオロメチリデンシチジンの製造を説明する実施例が提供される。この実施例は例示のみのものであって、いかなることがあっても本発明を制限する意図ではない。全ての温度は摂氏の度であり、そして次の省略が使用される。(g)はグラム、(mol)はモル、(ml)はミリリットル、(l)はリットル、(lb/in2)平方インチ当りポンド、(TLC)は薄層クロマトグラフィー、(THF)はテトラヒドロフラン、(DMF)はジメチルホルムアミド、(mp)は融点、(mm/Hg)は水銀ミリメーターで表現される圧力、そして(bp)は沸点である。
実施例１
(Z)-及び(E)-2'-デオキシ-2'-フルオロメチリデンシチジン
段階ａ：4-エトキシ-1-[(3,5-Ｏ-テトライソプロピルジシロキサン-1,3-ジイル)-β-Ｄ-エリスロ-ペントフラン-2-(2-フルオロ-2-フェニルスルホニルメチリデン)オシル]-2(1H)-ピリミドン
以下の様にジエチルフルオロメチルフェニルスルホニルホスホネートを製造する。攪拌棒、アルゴン導入弁、温度計及びゴム隔壁を備えた100mlの乾燥三首フラスコ中で約-60℃に冷却しておいた乾燥THF(30ml)中のフルオロメチルフェニルスルホン(500mg、2.87mmol)の溶液に注射器からジエチルクロロホスフェート(500mg、0.42ml、2.87mmol)を加える。この混合物にシクロヘキサン中の1.65Mリチウムジイソプロピルアミドの溶液(3.48ml、5.74mmol)を注射器で加え、続いてガス-液体クロマトグラフィー(GLC)によってジエチルフルオロメチルフェニルスルホニルホスフェートが生成する。
上のジエチルメチルフェニルスルホニルホスフェート溶液に、乾燥THF(約5ml)中の4-エトキシ-1-[(3,5-Ｏ-テトライソプロピルジシロキサン-1,3-ジイル)-2-ケト-β-Ｄ-エリスロ-ペントフラノシル]-2(1H)-ピリミドン(732mg、2mmol)の溶液を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下で一夜室温に温める。混合物を塩化アンモニウムの飽和氷冷溶液中に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出する(３回、各々75ml)。有機層を一緒にし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。残留物をシリカゲルフラッシュカラム上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン(1/1,v/v)で溶出して表題化合物を与える。
段階ｂ
4-エトキシ-1-[β-Ｄ-エリスロ-ペントフラン-2-(2-フルオロ-2-フェニルスルホニルメチリデン)オシル]-2(1H)-ピリミドン
THF中の1.0Mテトラブチルアンモニウムフルオライドの溶液(2.2ml、2.2mmol)に、4-エトキシ-1-[(3,5-Ｏ-テトライソプロピルジシロキサン-1,3-ジイル)-β-Ｄ-エリスロ-ペントフラン-2-(2-フルオロ-2-フェニルスルホニルメチリデン)オシル]-2(1H)-ピリミドン(668mg,1mmol)を加え、混合物を室温で２時間攪拌する。混合物を酢酸で中和し、フラッシュシリカゲルを混合物に加え、そして真空で蒸発乾固する。残留物をフラッシュシリカゲルカラムにかけてクロロホルム／エタノール(20/1,v/v)で溶出し、表題化合物を得る。
段階ｃ：
(Z)-及び（E)-2'-デオキシ-2'-フルオロメチリデンシチジン
窒素雰囲気下で10%水性THF(100ml)中の4-エトキシ-1-[β-Ｄ-エリスロ-ペントフラン-2-(2-フルオロ-2-フェニルスルホニルメチリデン)オシル]-2(1H)-ピリミドン(854mg,2mmol)の溶液にアルミニウムアマルガム(2%水性HgCl2中の0.04アルミニウムから造られる)を加える。環流しながら混合物を２時間攪拌、換気する。混合物を瀘過し、そして真空でTHFのほとんどを蒸発させる。残留物を酢酸エチルで抽出し(３回、各々25mlずつ)、有機層を一緒にし、そして無水Na2SO4で乾燥する。真空で蒸発乾固し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムにかけ、クロロホルム／エタノール(9/1,v/v)で溶出し、幾何異性体の混合物として(Z)-及び（E)-4-エトキシ-1-[β-Ｄ-エリスロ-ペントフラン-2-(2-フルオロメチリデン)オシル]-2(1H)-ピリミドンを得る。
メタノール性アンモニア(10ml、0℃で飽和されたもの)中の(Z)-及び（E)-4-エトキシ-1-[β-Ｄ-エリスロ-ペントフラン-2-(2-フルオロメチリデン)オシル]-2(1H)-ピリミドン(858mg,3mmol)の溶液を密封管中で100℃で二日間加熱する。溶液を蒸発乾固し、残留物をダウエックス1-X2(OH-型)で充填したカラムにかけメタノールで溶出することによって、クロマトグラフィーによって表題化合物の(Z)及び（E)異性体類を分離する。
シタラビン(ARA-C)、フルオロウラシル(5-FU)、メルカプトプリン(6-MP)、メトトレキセート(MTX)、チオグアニン(6-TG)、ヒドロキシウレア、プレドニソン、プロカルバジド及びジグリコアルデヒドなどの抗新生物性の代謝拮抗物質、及びビンクリスチンやビンブランスチンなどの抗新生物性ビンカアルカロイド類は、容易に入手でき、そしてそれらの抗新生物剤としての用途はこの分野でよく知られ認められている[例えばコール(Corr),R.T.及びフリッツ(Fritz),W.L.「ガン化学療法ハンドブック」1980ニューヨーク州ニューヨークのエルセビアノースホランドインク,及びカルバレシ(Calabaresi),P.及びチャブンナー(Chabner),B.A.、「新生物病の化学療法」セクション７、グッドマン及びギルマンのザファーマスーティカル ベイシス オブ セラピューティックス 第８版 1990、ニューヨーク州エルムスフォードのペルガモンプレス インク.を参照]。
本発明は、新生物病にかかった患者の処置法を提供しており、この方法は、式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体の抗新生物有効量とＳ期に特異的な抗新生物性代謝拮抗物質又はＭ期に特異的な抗新生物性のビンカアルカロイドの抗新生物有効量との共同療法からなる。この共同療法は予想外に相乗的な抗新生物効果を提供する。
本明細書で使用される用語の「患者」は、新生物病にかかった哺乳類のような温血動物をさす。犬、猫、ラット、ハツカネズミ、馬、牛、羊、及びヒトが、この用語の意味の範囲内に入る動物の例であることは理解されよう。
本明細書で使用される用語の「新生物病」は、急激に増殖する細胞成長ないし新生物を特徴とする異常な状態又は症状をさす。本発明に従って共同療法が特に有用であるような新生物病は、急性リンパ芽球性、慢性リンパ球性、急性筋芽細胞性、及び慢性筋細胞性の白血病を包含するがこれらに限定されない白血病；頸部、食道、胃、小腸、脳、結腸及び肺のガンを包含するがこれらに限定されないガン；骨腫、骨肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、血管腫、及び血管肉腫を包含するがこれらに限定されない肉腫；無黒色素性及び黒色素性を包めた黒腫；及びガン肉腫、リンパ様組織型、小胞細網、細胞肉腫、及びホジキン病のような混合型腫瘍形成を包含している。当然ながら、当業者は本発明によるどの組合せの共同療法も新生物病の各々に対して等しく有効とは限らないことを認識するであろう。最適組合せの選択は、当業者の能力の範囲内にあり、標準的な動物腫瘍モデルで得られる結果の評価と、特定の新生物病を処置する上で単一療法としての個々の薬剤の有効性を含めた種々の因子を左右されよう。
例えば、式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体とシタラビンとの共同療法は、急性の顆粒球性白血病及び急性のリンパ球性白血病にかかった患者の処置に特に有効であろう。
式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体とヒドロキシウレアの共同療法は、慢性の顆粒球性白血病、真正多血球血症、本態性血小板増加症、及び悪性黒腫にかかった患者の処置に特に有効であろう。
式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体とブレドニソンとの共同療法は、急性及び慢性のリンパ球性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病及び乳癌にかかった患者の処置に特に有用であろう。
式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体とメトトレキセートとの共同療法は、急性のリンパ球性白血病、絨毛癌、菌状息肉症、乳癌、頭首癌、肺骨原発性肉腫にかかった患者の処置に特に有用であろう。
式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体とフルオロウラシルとの共同療法は、乳癌、結腸癌、胃がん、すい臓癌、卵巣癌、頭首癌、膀胱癌、前癌性の皮膚の病巣にかかった患者の処置に特に有効であろう。
式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体とメルカプトプリンとの共同療法は、急性のリンパ球性白血病、急性の顆粒球性白血病及び慢性の顆粒球性白血病にかかった患者の処置に特に有用であろう。
式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体とチオグアニンとの共同療法は、急性の顆粒球性白血病、急性のリンパ球性白血病、及び慢性の顆粒球性白血病にかかった患者の処置に特に有用であろう。
式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体とプロカルバジンとの共同療法は、ホジキン病にかかった患者の処置に特に有用であろう。
式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体とビンクリスチンとの共同療法は、急性のリンパ球性白血病、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、横紋筋肉腫、ホジキン病、及び小細胞肺癌にかかった患者の処置に特に有用であろう。
式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体とビンブラスチンとの共同療法は、ホジキン病、非ホジキン病リンパ腫、乳癌、及び睾丸癌にかかった患者の処置に特に有用であろう。
上記の新生物病にかかった患者を処置するには、式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体はＳ期に特異的な抗新生物性代謝拮抗物質又はＭ期に特異的なビンカアルカロイドとの共同療法で投与される。本明細書で使用される用語の「共同療法」は、式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体を、Ｓ期に特異的な抗新生物性代謝拮抗物質又はＭ期に特異的なビンカアルカロイドと一緒に投与することを意味している。この共同投与は、本質的に同時に行なうか、逐次行なうか、又は交互に行なうものでもよい。
本質的に同時に共同投与を行なう際は、式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体と選択されたＳ期に特異的な抗新生物性代謝拮抗物質又はＭ期に特異的なビンカアルカロイドでの処理過程では、本質的に同時に起こる。逐次的共同投与を提供するには、薬剤の一方での処置の全過程が終了し、次に他方の処置の全過程が続く。交互的な共同投与を提供するには、一方の薬剤の処置の部分的な過程を終えて、次に他方の薬剤での処置の部分的な過程に入り、各薬剤の十分な処置量が投与されるまで、交互に投与される。式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体を、選択されたＳ期に特異的な抗新生物性代謝拮抗物質又はＭ期に特異的なビンカアルカロイドが逐次又は交互に共同投与される時は、一般に式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体を先に投与し、Ｓ期に特異的な抗新生物性代謝拮抗物質又はＭ期に特異的なビンカアルカロイドを後で投与するのが好ましい。
本発明による共同療法を行なうには、式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体と選択されたＳ期に特異的な抗新生物性代謝拮抗物質又はＭ期に特異的なビンカアルカロイドを逐次的に又は交互的に共同投与するのが好ましい。式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体と選択されたＳ期に特異的な抗新生物性代謝拮抗物質又はＭ期に特異的なビンカアルカロイドを逐次的に共同投与するのが最も好ましい。
本明細書で使用される用語の「抗新生物有効量」は、患者への１回又は複数回投与において、新生物の成長を制御し、又は患者の生存能力をそのような処置の非存在下に予想されるよりも長期間持続させるのに有効な量をさす。本明細書で使用される用語の、新生物の「成長を制御する」とは、その成長を鈍化、中断、抑制又は停止させることであり、必ずしも新生物の全面的な排除を意味してはいない。
2'-ハロメチリデン誘導体の抗新生物有効量は、１日当たり体重kg当たり約10mg(mg/kg/日)から100mg/kg/日の範囲にあり、好ましくは約5mg/kg/日ないし約50mg/kg/日であろう。
種々のＳ期に特異的な抗新生物性代謝拮抗物質又はＭ期に特異的なビアンアルカロイドの抗新生物有効量はこの技術で周知であり認められている。例えば、シタラビン(ARA-C)の抗新生物有効量は、約1mg/m2/日ないし約200mg/m2/日の範囲にあると予想される。フルオロウラシル(5-FU)の抗新生物有効量は、約6mg/m2/日ないし約800mg/m2/日の範囲にあると予想される。メルカプトプリン(6-MP)の抗新生物有効量は、約2.5mg/m2/日ないし約700mg/m2/日の範囲にあると予想される。メトトレキセート(MTX)の抗新生物有効量は、約2.5mg/m2/日ないし約30mg/m2/日の範囲にあると予想される。チオグアニン(6-TG)の抗新生物有効量は、約2mg/kg/日ないし約3mg/kg/日の範囲にあると予想される。ヒドロキシ尿素の抗新生物有効量は、約20mg/kg/日ないし約80mg/kg/日の範囲にあると予想される。プレドニソンの抗新生物有効量は、約15mg/m2/日ないし約100mg/m2/日の範囲にあると予想される。プロカルバジンの抗新生物有効量は、約1mg/kg/日ないし約4mg/kg/日の範囲にあると予想される。ジグリコアルデヒドの抗新生物有効量は、約0.25mg/kg/日ないし約5mg/kg/日の範囲にあると予想される。ビンクリスチンの抗新生物有効量は、約0.4mg/m2/週ないし約2mg/m2/週の範囲にあると予想される。ビンブラスチンの抗新生物有効量は、約4.0mg/m2/週ないし約2mg/m2/週の範囲にあると予想される。
上記の病状にかかった患者を処置するには、式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体は、経口及び非経口経路を含めて、有効量で化合物を生物利用可能とするような任意の形式又は方式で投与できる。例えば、経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻内、直腸経由等で化合物を投与できる。経口投与が一般に好ましい。処方剤を調製する当業者は、処置される病状、病気の段階、選ばれるＳ期に特異的な抗新生物性代謝拮抗物質又はビンカアルカロイドの投与形式、選ばれる同時投与方法等を含めた特定状況に応じて、適当な投与形式及び方式を容易に選択できる。
上記の病気にかかった患者の処置を実施するのに、式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体は、Ｓ期に特異的な抗新生物代謝拮抗物質又はＭ期に特異的なビンカアルカロイドと組合せて、式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体抗新生物量の、Ｓ期に特異的な抗新生物性代謝拮抗物質又はＭ期に特異的なビンカアルカロイド抗新生物量に対する割合、約1:0.1〜約1:50、より好ましくは約1:1〜約1:20、そして最も好ましくは約1:1〜約1:10の範囲で投与できる。
式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体は、単独で、又は製薬上受け入れられる担体や付形剤と組み合わせた製剤組成物の形で投与でき、担体や付形剤の割合と性質は2'-ハロメチリデン誘導体の溶解度及び化学的性状、選ばれる投与経路、及び標準的な薬学実施法によって決まる。式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体は、それ自体有効であるが、安定性、結晶化の便宜、溶解度の増加等のために製薬上受け入れられる酸付加塩の形で処方され投与できる。
選ばれるＳ期に特異的な抗新生物性代謝拮抗物質又はＭ期に特異的な抗新生物剤ビンカアルカロイドは、特定薬剤に対しての周知の、受け入れられる方法で投与できる。例えば、シタラビン、フルオロウラシル、メトトレキセート、チオグアニン、ヒドロキシウレア、ブロカルバジン及びメルカプトプリン（そのナトリウム塩として）、ビンクリスチン及びビンブラスチンは静脈内投与出来る。メルカプトプリン、メトトレキセート、チオグアニン、ヒドロキシウレア、プレドニソン、プロカルバジン及びジグリコアルデヒドは経口投与出来る。メトトレキセートは筋肉内、動脈内、及び莢膜内経路でも投与も出来る。
以下の実施例では、本発明方法を例示するために提供されている。これらの実施例は例示的なものにすぎず、いかなる形でも本発明の範囲を制限することを意図していない。
実施例２ マウスに於けるＭＤＬ101,731とＡｒａ-Ｃの組合せのＢ16メラノマに対する相乗的抗腫瘍活性
Ｂ16メラノマ細胞（1×105細胞/マウス）を0日目に皮下注射する。示されるように毎日一度化合物を腹腔内投与する。15日目に動物を殺し、腫瘍を切取って秤量する。
実施例３ マウスに於けるＭＤＬ101,731とＡｒａ-Ｃの組合せのリュイス肺癌に対する相乗的抗腫瘍活性
0日目に３ＬＬ細胞（1×105/マウス）を皮下注射する。化合物を示されるように毎日１回化合物を腹腔内投与する。15日目に動物を殺し、腫瘍を切取って秤量する。また肺の転移病巣を数える。
実施例４ Ｓ期に特異的な抗腫瘍剤と組合せたＭＤＬ101,731のヒーラ細胞に対する相乗的抗増殖活性
ヒーラ細胞（2×103細胞/ウエル）をプレート培養し、18時間生育させる。ＭＤＬ101,731(15ng/ml)で24時間処理する。化合物を洗浄し、更に72時間示された薬剤に細胞を暴露する。本質的にカルミカエル等により記載されるように[Cancer Res.47,936(1987)]、ＭＴＴ[3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロマイド]の細胞による還元を測定するところの、比色検定で細胞の活性を測定する。記載されるようにＭＤＬ101,731単独での処理は腫瘍細胞の生育にどんな効果も示さない。
単独の処置に対する計算されたIC50値、並びに種々の他の試薬とＭＤＬ101,731との組合せ処理に対するIC50値を計算する。種々の試験試薬濃度でのIC50値が表３に与えられる。
ヒトの新生物病は、重症のそしてしばしば生命を脅かす症状として、世界中で認識されている。これらの新生物病は、急速に増殖する細胞成長を特徴としており、新生物病患者を処置するのに有効な治療剤を見つけ出すことに向けられた世界的な研究努力の対象であり続けている。有効な治療剤は、患者の生存を持続させ、新生物と関連する急速増殖する細胞成長を抑制し、又は新生物の退化を起こすような薬剤として特徴づけられる。この分野の研究は、主にヒトに治療的に有効な薬剤を見つけ出すことに焦点があてられている。典型的には、ハツカネズミのような小哺乳類だけでなく、ヒトにとっても特定の新生物病に対して抗新生物活性を予測できるような設計された実験で、そのような小哺乳類における新生物活性について化合物類の試験を行なう。
特定のＳ期（ＤＮＡ合成期）に特異的な代謝拮抗物質と、Ｍ期（分裂期）に特異的なビンカアルカロイド類が、有効な抗新生物剤として周知である［コールR.T.、及びフリッツW.L.、「癌化学療法ハンドブック(CANCER CHEMOTHERAPY HANDBOOK)」,1980,ニューヨーク州ニューヨークのエルセビアノースホランドインク.、及び、カラブレシ・ピー(Calabresi,P.)及びチャブナー・ビー・エイ(Chabner,B.A.)、「新生物病の化学療法」第XII部、「グッドマン及びギルマン：治療学の薬理学的基礎」［第８版、1990年、ペルガモンプレス社、ニューヨーク州エルムスフォード］を参照のこと］。シタラビン(cytarabin)(ARA-C)、フルオロウラシル(5-FU)、メルカプトプリン(6-MP)、メトトレキセート(MTX)、チオグアニン(6-TG)、ヒドロキシウレア、プレドニソン、プロカルバジン及びジグリコアルデヒドは、抗新生物性をもった抗生物質の例である。ビンブラスチンとビンクリスチンは有用な抗新生物剤のビンカアルカロイドの例である。これらの薬剤は種々の新生物病にかかった患者の処置に有用であることが証明される。
式
Ｘ1とＸ2はそれぞれ独立に水素又はハロゲンであるがただしＸ1とＸ2の少なくとも一つはハロゲンである事を条件とし、
Ｂは式
本発明においてある種の新生物病の症状にかかっている患者を(1)の2'-ハロメチリデン誘導体、例えば(E)-2'-デオキシ-2'-フルオロメチリデンシチジン及びＳ期に特異的な抗新生物性代謝拮抗物質又はＭ期に特異的なビンカアルカロイドで共同療法を行うと相乗的な抗新生物効果を提供することが見出された。
発明のまとめ
本発明は新生物病の症状にかかっている患者に、抗新生物有効量の式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体を、抗新生物有効量のＳ期に又はＭ期に特異的な抗新生物性代謝拮抗物質又はビンカアルカロイドとの共同療法で投与することからなる、新生物病の症状にかかった患者を処置する方法を提供している。
より詳しくは本発明は新生物病の症状にかかっている患者を処置する方法を提供し、この方法は抗新生物病のシタラビン(ARA-C)、フルオロウラシル(5-FU)、メルカプトプリン(6-MP)、メトトレキセート(MTX)、チオグアニン(6-TG)、ヒドロキシウレア、プレドニソン、プロカルバジン、ジグリコアルデヒド、ビンクリスチン又はビンブラスチンとの共同療法において抗新生物有効量の2'-ハロメチリデン誘導体式(1)を投与することからなるものである。
発明の詳細な記載
本発明で使用するハロゲン、またはハロという用語はフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子をさし、「窒素」という用語は二つの基に結合した三価の窒素をさす。「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」という用語は１〜４個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル基を指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、第三ブチル等を含んでいる。「Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ」という用語はオキシ基を有しているＣ1〜Ｃ4アルキルを指しており、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、等を含んでいる。
本発明で使用する「Ｓ期に特異的な試薬」という用語は細胞サイクルのＳ期に即ちＤＮＡ合成層中でそれらの細胞毒活性を発揮する試薬を指している。この用語の意味の中に含まれるものは細胞サイクルのＳ期の間にそれらの細胞毒効果を発揮し、その後に細胞死を生ずるものである。このクラスの細胞毒剤の例は代謝拮抗物質シタラビン(cytarabin)(ARA-C)、フルオロウラシル(5-FU)、メルカプトプリン(6-MP)、メトトレキセート(MTX)、チオグアニン(6-TG)、ヒドロキシウレア、プレドニソン、プロカルバジン及びジグリコアルデヒドが含まれる。また「Ｓ基に特異的な試薬」という用語の意味の中には、細胞毒効果をＳ期の間に発揮するが、細胞サイクルのＭ期即ち減数分裂層中に細胞死を生ずるものも含まれる。このクラスの細胞毒剤の例はニトロソウレアとブレオマイシンである。
本明細書で「Ｍ期に特異的な試薬」という用語は、細胞サイクルのＭ期即ち減数分裂期に細胞毒活性を発揮する試薬を指している。この用語の意味の中に含まれるものは細胞サイクルのＭ期の間にそれらの細胞毒効果を発揮し、そしてその後細胞死を生ずる試薬である。このクラスの細胞毒剤の例はエトポシド、ビンクリスチン及びビンブラスチンである。
式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体は1990年6月13日に公開されたヨーロッパ特許出願公開第0 372 268に記載されたように造ることが出来る。(1)の2'-ハロメチリデン誘導体の製造を説明する為に次の(E)-2'-デオキシ-2'-フルオロメチリデンシチジンの製造を説明する実施例が提供される。この実施例は例示のみのものであって、いかなることがあっても本発明を制限する意図ではない。全ての温度は摂氏の度であり、そして次の省略が使用される。(g)はグラム、(mol)はモル、(ml)はミリリットル、(l)はリットル、(lb/in2)平方インチ当りポンド、(TLC)は薄層クロマトグラフィー、(THF)はテトラヒドロフラン、(DMF)はジメチルホルムアミド、(mp)は融点、(mm/Hg)は水銀ミリメーターで表現される圧力、そして(bp)は沸点である。
実施例１
(Z)-及び(E)-2'-デオキシ-2'-フルオロメチリデンシチジン
段階ａ：4-エトキシ-1-[(3,5-Ｏ-テトライソプロピルジシロキサン-1,3-ジイル)-β-Ｄ-エリスロ-ペントフラン-2-(2-フルオロ-2-フェニルスルホニルメチリデン)オシル]-2(1H)-ピリミドン
以下の様にジエチルフルオロメチルフェニルスルホニルホスホネートを製造する。攪拌棒、アルゴン導入弁、温度計及びゴム隔壁を備えた100mlの乾燥三首フラスコ中で約-60℃に冷却しておいた乾燥THF(30ml)中のフルオロメチルフェニルスルホン(500mg、2.87mmol)の溶液に注射器からジエチルクロロホスフェート(500mg、0.42ml、2.87mmol)を加える。この混合物にシクロヘキサン中の1.65Mリチウムジイソプロピルアミドの溶液(3.48ml、5.74mmol)を注射器で加え、続いてガス-液体クロマトグラフィー(GLC)によってジエチルフルオロメチルフェニルスルホニルホスフェートが生成する。
上のジエチルメチルフェニルスルホニルホスフェート溶液に、乾燥THF(約5ml)中の4-エトキシ-1-[(3,5-Ｏ-テトライソプロピルジシロキサン-1,3-ジイル)-2-ケト-β-Ｄ-エリスロ-ペントフラノシル]-2(1H)-ピリミドン(732mg、2mmol)の溶液を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下で一夜室温に温める。混合物を塩化アンモニウムの飽和氷冷溶液中に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出する(３回、各々75ml)。有機層を一緒にし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。残留物をシリカゲルフラッシュカラム上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン(1/1,v/v)で溶出して表題化合物を与える。
段階ｂ
4-エトキシ-1-[β-Ｄ-エリスロ-ペントフラン-2-(2-フルオロ-2-フェニルスルホニルメチリデン)オシル]-2(1H)-ピリミドン
THF中の1.0Mテトラブチルアンモニウムフルオライドの溶液(2.2ml、2.2mmol)に、4-エトキシ-1-[(3,5-Ｏ-テトライソプロピルジシロキサン-1,3-ジイル)-β-Ｄ-エリスロ-ペントフラン-2-(2-フルオロ-2-フェニルスルホニルメチリデン)オシル]-2(1H)-ピリミドン(668mg,1mmol)を加え、混合物を室温で２時間攪拌する。混合物を酢酸で中和し、フラッシュシリカゲルを混合物に加え、そして真空で蒸発乾固する。残留物をフラッシュシリカゲルカラムにかけてクロロホルム／エタノール(20/1,v/v)で溶出し、表題化合物を得る。
段階ｃ：
(Z)-及び（E)-2'-デオキシ-2'-フルオロメチリデンシチジン
窒素雰囲気下で10%水性THF(100ml)中の4-エトキシ-1-[β-Ｄ-エリスロ-ペントフラン-2-(2-フルオロ-2-フェニルスルホニルメチリデン)オシル]-2(1H)-ピリミドン(854mg,2mmol)の溶液にアルミニウムアマルガム(2%水性HgCl2中の0.04アルミニウムから造られる)を加える。環流しながら混合物を２時間攪拌、換気する。混合物を瀘過し、そして真空でTHFのほとんどを蒸発させる。残留物を酢酸エチルで抽出し(３回、各々25mlずつ)、有機層を一緒にし、そして無水Na2SO4で乾燥する。真空で蒸発乾固し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムにかけ、クロロホルム／エタノール(9/1,v/v)で溶出し、幾何異性体の混合物として(Z)-及び（E)-4-エトキシ-1-[β-Ｄ-エリスロ-ペントフラン-2-(2-フルオロメチリデン)オシル]-2(1H)-ピリミドンを得る。
メタノール性アンモニア(10ml、0℃で飽和されたもの)中の(Z)-及び（E)-4-エトキシ-1-[β-Ｄ-エリスロ-ペントフラン-2-(2-フルオロメチリデン)オシル]-2(1H)-ピリミドン(858mg,3mmol)の溶液を密封管中で100℃で二日間加熱する。溶液を蒸発乾固し、残留物をダウエックス1-X2(OH-型)で充填したカラムにかけメタノールで溶出することによって、クロマトグラフィーによって表題化合物の(Z)及び（E)異性体類を分離する。
シタラビン(ARA-C)、フルオロウラシル(5-FU)、メルカプトプリン(6-MP)、メトトレキセート(MTX)、チオグアニン(6-TG)、ヒドロキシウレア、プレドニソン、プロカルバジド及びジグリコアルデヒドなどの抗新生物性の代謝拮抗物質、及びビンクリスチンやビンブランスチンなどの抗新生物性ビンカアルカロイド類は、容易に入手でき、そしてそれらの抗新生物剤としての用途はこの分野でよく知られ認められている[例えばコール(Corr),R.T.及びフリッツ(Fritz),W.L.「ガン化学療法ハンドブック」1980ニューヨーク州ニューヨークのエルセビアノースホランドインク,及びカルバレシ(Calabaresi),P.及びチャブンナー(Chabner),B.A.、「新生物病の化学療法」セクション７、グッドマン及びギルマンのザファーマスーティカル ベイシス オブ セラピューティックス 第８版 1990、ニューヨーク州エルムスフォードのペルガモンプレス インク.を参照]。
本発明は、新生物病にかかった患者の処置法を提供しており、この方法は、式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体の抗新生物有効量とＳ期に特異的な抗新生物性代謝拮抗物質又はＭ期に特異的な抗新生物性のビンカアルカロイドの抗新生物有効量との共同療法からなる。この共同療法は予想外に相乗的な抗新生物効果を提供する。
本明細書で使用される用語の「患者」は、新生物病にかかった哺乳類のような温血動物をさす。犬、猫、ラット、ハツカネズミ、馬、牛、羊、及びヒトが、この用語の意味の範囲内に入る動物の例であることは理解されよう。
本明細書で使用される用語の「新生物病」は、急激に増殖する細胞成長ないし新生物を特徴とする異常な状態又は症状をさす。本発明に従って共同療法が特に有用であるような新生物病は、急性リンパ芽球性、慢性リンパ球性、急性筋芽細胞性、及び慢性筋細胞性の白血病を包含するがこれらに限定されない白血病；頸部、食道、胃、小腸、脳、結腸及び肺のガンを包含するがこれらに限定されないガン；骨腫、骨肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、血管腫、及び血管肉腫を包含するがこれらに限定されない肉腫；無黒色素性及び黒色素性を包めた黒腫；及びガン肉腫、リンパ様組織型、小胞細網、細胞肉腫、及びホジキン病のような混合型腫瘍形成を包含している。当然ながら、当業者は本発明によるどの組合せの共同療法も新生物病の各々に対して等しく有効とは限らないことを認識するであろう。最適組合せの選択は、当業者の能力の範囲内にあり、標準的な動物腫瘍モデルで得られる結果の評価と、特定の新生物病を処置する上で単一療法としての個々の薬剤の有効性を含めた種々の因子を左右されよう。
例えば、式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体とシタラビンとの共同療法は、急性の顆粒球性白血病及び急性のリンパ球性白血病にかかった患者の処置に特に有効であろう。
式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体とヒドロキシウレアの共同療法は、慢性の顆粒球性白血病、真正多血球血症、本態性血小板増加症、及び悪性黒腫にかかった患者の処置に特に有効であろう。
式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体とブレドニソンとの共同療法は、急性及び慢性のリンパ球性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病及び乳癌にかかった患者の処置に特に有用であろう。
式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体とメトトレキセートとの共同療法は、急性のリンパ球性白血病、絨毛癌、菌状息肉症、乳癌、頭首癌、肺骨原発性肉腫にかかった患者の処置に特に有用であろう。
式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体とフルオロウラシルとの共同療法は、乳癌、結腸癌、胃がん、すい臓癌、卵巣癌、頭首癌、膀胱癌、前癌性の皮膚の病巣にかかった患者の処置に特に有効であろう。
式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体とメルカプトプリンとの共同療法は、急性のリンパ球性白血病、急性の顆粒球性白血病及び慢性の顆粒球性白血病にかかった患者の処置に特に有用であろう。
式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体とチオグアニンとの共同療法は、急性の顆粒球性白血病、急性のリンパ球性白血病、及び慢性の顆粒球性白血病にかかった患者の処置に特に有用であろう。
式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体とプロカルバジンとの共同療法は、ホジキン病にかかった患者の処置に特に有用であろう。
式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体とビンクリスチンとの共同療法は、急性のリンパ球性白血病、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、横紋筋肉腫、ホジキン病、及び小細胞肺癌にかかった患者の処置に特に有用であろう。
式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体とビンブラスチンとの共同療法は、ホジキン病、非ホジキン病リンパ腫、乳癌、及び睾丸癌にかかった患者の処置に特に有用であろう。
上記の新生物病にかかった患者を処置するには、式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体はＳ期に特異的な抗新生物性代謝拮抗物質又はＭ期に特異的なビンカアルカロイドとの共同療法で投与される。本明細書で使用される用語の「共同療法」は、式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体を、Ｓ期に特異的な抗新生物性代謝拮抗物質又はＭ期に特異的なビンカアルカロイドと一緒に投与することを意味している。この共同投与は、本質的に同時に行なうか、逐次行なうか、又は交互に行なうものでもよい。
本質的に同時に共同投与を行なう際は、式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体と選択されたＳ期に特異的な抗新生物性代謝拮抗物質又はＭ期に特異的なビンカアルカロイドでの処理過程では、本質的に同時に起こる。逐次的共同投与を提供するには、薬剤の一方での処置の全過程が終了し、次に他方の処置の全過程が続く。交互的な共同投与を提供するには、一方の薬剤の処置の部分的な過程を終えて、次に他方の薬剤での処置の部分的な過程に入り、各薬剤の十分な処置量が投与されるまで、交互に投与される。式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体を、選択されたＳ期に特異的な抗新生物性代謝拮抗物質又はＭ期に特異的なビンカアルカロイドが逐次又は交互に共同投与される時は、一般に式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体を先に投与し、Ｓ期に特異的な抗新生物性代謝拮抗物質又はＭ期に特異的なビンカアルカロイドを後で投与するのが好ましい。
本発明による共同療法を行なうには、式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体と選択されたＳ期に特異的な抗新生物性代謝拮抗物質又はＭ期に特異的なビンカアルカロイドを逐次的に又は交互的に共同投与するのが好ましい。式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体と選択されたＳ期に特異的な抗新生物性代謝拮抗物質又はＭ期に特異的なビンカアルカロイドを逐次的に共同投与するのが最も好ましい。
本明細書で使用される用語の「抗新生物有効量」は、患者への１回又は複数回投与において、新生物の成長を制御し、又は患者の生存能力をそのような処置の非存在下に予想されるよりも長期間持続させるのに有効な量をさす。本明細書で使用される用語の、新生物の「成長を制御する」とは、その成長を鈍化、中断、抑制又は停止させることであり、必ずしも新生物の全面的な排除を意味してはいない。
2'-ハロメチリデン誘導体の抗新生物有効量は、１日当たり体重kg当たり約10mg(mg/kg/日)から100mg/kg/日の範囲にあり、好ましくは約5mg/kg/日ないし約50mg/kg/日であろう。
種々のＳ期に特異的な抗新生物性代謝拮抗物質又はＭ期に特異的なビアンアルカロイドの抗新生物有効量はこの技術で周知であり認められている。例えば、シタラビン(ARA-C)の抗新生物有効量は、約1mg/m2/日ないし約200mg/m2/日の範囲にあると予想される。フルオロウラシル(5-FU)の抗新生物有効量は、約6mg/m2/日ないし約800mg/m2/日の範囲にあると予想される。メルカプトプリン(6-MP)の抗新生物有効量は、約2.5mg/m2/日ないし約700mg/m2/日の範囲にあると予想される。メトトレキセート(MTX)の抗新生物有効量は、約2.5mg/m2/日ないし約30mg/m2/日の範囲にあると予想される。チオグアニン(6-TG)の抗新生物有効量は、約2mg/kg/日ないし約3mg/kg/日の範囲にあると予想される。ヒドロキシ尿素の抗新生物有効量は、約20mg/kg/日ないし約80mg/kg/日の範囲にあると予想される。プレドニソンの抗新生物有効量は、約15mg/m2/日ないし約100mg/m2/日の範囲にあると予想される。プロカルバジンの抗新生物有効量は、約1mg/kg/日ないし約4mg/kg/日の範囲にあると予想される。ジグリコアルデヒドの抗新生物有効量は、約0.25mg/kg/日ないし約5mg/kg/日の範囲にあると予想される。ビンクリスチンの抗新生物有効量は、約0.4mg/m2/週ないし約2mg/m2/週の範囲にあると予想される。ビンブラスチンの抗新生物有効量は、約4.0mg/m2/週ないし約2mg/m2/週の範囲にあると予想される。
上記の病状にかかった患者を処置するには、式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体は、経口及び非経口経路を含めて、有効量で化合物を生物利用可能とするような任意の形式又は方式で投与できる。例えば、経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻内、直腸経由等で化合物を投与できる。経口投与が一般に好ましい。処方剤を調製する当業者は、処置される病状、病気の段階、選ばれるＳ期に特異的な抗新生物性代謝拮抗物質又はビンカアルカロイドの投与形式、選ばれる同時投与方法等を含めた特定状況に応じて、適当な投与形式及び方式を容易に選択できる。
上記の病気にかかった患者の処置を実施するのに、式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体は、Ｓ期に特異的な抗新生物代謝拮抗物質又はＭ期に特異的なビンカアルカロイドと組合せて、式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体抗新生物量の、Ｓ期に特異的な抗新生物性代謝拮抗物質又はＭ期に特異的なビンカアルカロイド抗新生物量に対する割合、約1:0.1〜約1:50、より好ましくは約1:1〜約1:20、そして最も好ましくは約1:1〜約1:10の範囲で投与できる。
式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体は、単独で、又は製薬上受け入れられる担体や付形剤と組み合わせた製剤組成物の形で投与でき、担体や付形剤の割合と性質は2'-ハロメチリデン誘導体の溶解度及び化学的性状、選ばれる投与経路、及び標準的な薬学実施法によって決まる。式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体は、それ自体有効であるが、安定性、結晶化の便宜、溶解度の増加等のために製薬上受け入れられる酸付加塩の形で処方され投与できる。
選ばれるＳ期に特異的な抗新生物性代謝拮抗物質又はＭ期に特異的な抗新生物剤ビンカアルカロイドは、特定薬剤に対しての周知の、受け入れられる方法で投与できる。例えば、シタラビン、フルオロウラシル、メトトレキセート、チオグアニン、ヒドロキシウレア、ブロカルバジン及びメルカプトプリン（そのナトリウム塩として）、ビンクリスチン及びビンブラスチンは静脈内投与出来る。メルカプトプリン、メトトレキセート、チオグアニン、ヒドロキシウレア、プレドニソン、プロカルバジン及びジグリコアルデヒドは経口投与出来る。メトトレキセートは筋肉内、動脈内、及び莢膜内経路でも投与も出来る。
以下の実施例では、本発明方法を例示するために提供されている。これらの実施例は例示的なものにすぎず、いかなる形でも本発明の範囲を制限することを意図していない。
実施例２ マウスに於けるＭＤＬ101,731とＡｒａ-Ｃの組合せのＢ16メラノマに対する相乗的抗腫瘍活性
Ｂ16メラノマ細胞（1×105細胞/マウス）を0日目に皮下注射する。示されるように毎日一度化合物を腹腔内投与する。15日目に動物を殺し、腫瘍を切取って秤量する。
0日目に３ＬＬ細胞（1×105/マウス）を皮下注射する。化合物を示されるように毎日１回化合物を腹腔内投与する。15日目に動物を殺し、腫瘍を切取って秤量する。また肺の転移病巣を数える。
ヒーラ細胞（2×103細胞/ウエル）をプレート培養し、18時間生育させる。ＭＤＬ101,731(15ng/ml)で24時間処理する。化合物を洗浄し、更に72時間示された薬剤に細胞を暴露する。本質的にカルミカエル等により記載されるように[Cancer Res.47,936(1987)]、ＭＴＴ[3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロマイド]の細胞による還元を測定するところの、比色検定で細胞の活性を測定する。記載されるようにＭＤＬ101,731単独での処理は腫瘍細胞の生育にどんな効果も示さない。
単独の処置に対する計算されたIC50値、並びに種々の他の試薬とＭＤＬ101,731との組合せ処理に対するIC50値を計算する。種々の試験試薬濃度でのIC50値が表３に与えられる。
Claims (15)
- 式（１）
［式中、Ｘ1とＸ2はそれぞれ独立に水素又はフッ素原子であるがただしＸ1とＸ2の少なくとも一つはフッ素原子である事を条件とし、
Ｂは式
の基であり、ここでＹ4は水素であり、Ｙ5はアミノである。］の2'-ハロメチリデン誘導体、又はその製薬上受入れられる塩の抗新生物有効量を含む、Ｓ期又はＭ期に特異的な薬の抗新生物有効量との共同療法で新生物病を処置するための薬剤。 - 式(1)の2'-ハロメチリデン誘導体が(E)-2'-デオキシ-2'-フルオロメチリデンシチジンである請求項１に記載の薬剤。
- Ｓ期に特異的な試薬がシタラビンである、請求項１に記載の薬剤。
- Ｓ期に特異的な試薬がフルオロウラシルである、請求項１に記載の薬剤。
- Ｍ期に特異的な試薬がビンブラスチンである、請求項１に記載の薬剤。
- 新生物病の症状が白血病である、請求項１に記載の薬剤。
- 新生物病の症状が癌である、請求項１に記載の薬剤。
- Ｓ期に特異的な試薬がシタラビンである、請求項２に記載の薬剤。
- Ｓ期に特異的な試薬がフルオロウラシルである、請求項２に記載の薬剤。
- Ｍ期に特異的な試薬がビンブラスチンである、請求項２に記載の薬剤。
- 新生物病の症状が白血病である、請求項２に記載の薬剤。
- 新生物病の症状が癌である、請求項２に記載の薬剤。
- 製薬上受入れられる担体と組合せる場合もあり得る、Ｓ期又はＭ期に特異的な薬の抗新生物有効量と組合せた、式（１）
[式中、Ｘ1とＸ2はそれぞれ独立に水素又はフッ素原子であるがただしＸ1とＸ2の少なくとも一つはフッ素原子である事を条件とし、
Ｂは式
の基であり、ここでＹ4は水素、Ｙ5はアミノである。］の2'-ハロメチリデン誘導体又はその製薬上受入れられる塩の抗新生物有効量を含んでいる、抗新生物組成物。 - 製薬上受入れられる担体と組合せる場合もあり得る、Ｓ期又はＭ期に特異的な薬の抗新生物有効量と組合せた、式（１）
［式中、Ｘ1とＸ2はそれぞれ独立に水素又はフッ素原子であるがただしＸ1とＸ2の少なくとも一つはフッ素原子である事を条件とし、
Ｂは式
の基であり、ここでＹ4は水素、Ｙ5はアミノである。］の2'-ハロメチリデン誘導体又はその製薬上受入れられる塩の抗新生物有効量を含んでいる白血病の処置に使用する為の組成物。 - 製薬上受入れられる担体と組合せる場合もあり得る、Ｓ期又はＭ期に特異的な薬の抗新生物有効量と組合せた、式（１）
［式中、Ｘ1とＸ2はそれぞれ独立に水素又はフッ素原子であるがただしＸ1とＸ2の少なくとも一つはフッ素原子である事を条件とし、
Ｂは式
の基であり、ここでＹ4は水素、Ｙ5はアミノである。］の2'-ハロメチリデン誘導体又はその製薬上受入れられる塩の抗新生物有効量を含んでいる、癌の処置に使用する為の組成物。
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