JPH07505653A

JPH07505653A - ２’−ハロメチリデン誘導体及びｓ期又はｍ期に特異的な抗新生物剤の共同療法による癌処置剤

Info

Publication number: JPH07505653A
Application number: JP5518328A
Authority: JP
Inventors: サンカラ，サイ　ピー．
Original assignee: メレルダウファーマスーティカルズ　インコーポレイテッド
Priority date: 1992-04-10
Filing date: 1993-03-15
Publication date: 1995-06-22
Anticipated expiration: 2020-11-09
Also published as: EP0664708B1; EP0664708A1; KR950700749A; CA2117891A1; HU9402914D0; KR100258668B1; AU667527B2; ES2123642T3; MX9302038A; US20040102461A1; CA2117891C; HUT71224A; NZ251211A; DE69320646D1; DK0664708T3; IL105329A; US20050032738A1; TW362971B; ZA932455B; WO1993020825A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

発明の名称２′−ハロメチリデン誘導体及び５ｊＩＩＩ又ζよ５１期に特異的な抗新生物剤←惨搭尋遺峙の共同療法ｔこよる癌処ｒＪ１削発明のｙｙ　′Ａヒトの新生物病は、重症のそしてしばしζｆ生命な脅力）ｔｆｌ状として１世界中で認識されて（する、こＪＬらの新生物病は、二、速に増殖する細胞成長を特徴としており、新主物病褒者そ処置するのに有効な治療剤を見つ番す出すことに向けられた世界的な研究努力の対象であり＆ｌ！＆すて（％る。有効な治療剤は、廖１名の生存を持続さ賢、新生物と関連するコ、連槽Ｍする細胞成ｒｃＩｔｔｒｐル１し、又ζよ斬±１−の追１ヒを起こすような薬剤として特徴づ（すら４する。この５）野の研究は、主にヒトに治療的に有効な薬＾曜を見つもす出ず二とｔこ電点があてられて（する、典型ｎ）ζこＬよ、ノ１゛ンカネズミのような小１ｔｉ　ａ　１ｍだけでなく、ヒト；とっても１寺定の新生物病に対して坑新生物活性を予道哩できるよう設ニドされた大騒て、そのような小咄乳類りこお（する新生１勿を６性ｔこついて化合物工ｎの試験をｌテなう。特定のＳ闘（ＤＮＡ合成合成和特異的な１〜Ｓｌｌ　１ｍ抗１ζ賞と−）Ｉ　Ｐ、Ｑ　（分裂１１．１１）に特異的なビンカアルカロイド類ｂ（、有効な抗新生物剤として周知である

【コールＲ，Ｔ、、及びフリノ′ソー！、Ｌ、、ｒ癌化学療を去）１ンドブ・ツク（ＣＡＮＣＥＲＣ１１Ｅ７１ｎ　Ｔ　ＩＩ　Ｅ　ＲＡ　ｒ　）’　ＩＩ　Ａ　Ｎ　Ｄ　Ｂ　ＯＱに＞Ｊ　、１！１１１１０．ニューヨーク州ニューヨーりのエル七ビアノースホランドインク１、及び、カラブレノ・ビー（Ｃａ１ａｂｒｅｓｉ＋　Ｐ、）及びチャブナ−・ビー拳エイ（Ｃｈａｂｎｃｒ、　［１，Ａ、）、「新生物病の化学療法」第×１１部、「グツドマン及びギルマン：治療学の薬理学！１′３基礎」［第８版、１９９０年、ペルガモンプレス社、ニューヨーク州エルムスフＡ−ド］を参照のこと】、シタラビン（ｃｙＬａｒａｈｉｎ）（八Ｒ＾−Ｃ）、フルオロウラシル（Ｓ−ＦＵ）、メルカプトプリン（Ｇ−ＭＰ）、メトトレキセート（ＨＴＸ）、チオグアニン（Ｇ−ＴＧ）、ヒドロキシウレア、プレドニゾン、ブロノＪルノでジン及びジグリコアルデヒドは、抗新主物性をもった抗生物質の倒である。ビンブラスチンとピンク１ノスチンはｔ１用な抗新生物４号のビンカアルカロイドの倒であ、る、これらの某削は１１々の新生物病にかかった患者の処置ζこ有用であることがＸｔ明される。式

【Ｖはオキソ、メチレン、又はチオてあり、ＸｌとＮ２はそれぞれ独立に水素又もよｌＸ口）ｆンであるｂまただし・ｘｌとＮ２の少なくとも一つむよハロゲンである事を条１士とし。Ｂは式の基であり、ここでＹ、は窒素、Ｃ１１基、ＣＣＩ基、Ｃｒ５ｒ基又はＣＮ　Ｈ２ａ！ｉであり、Ｙ２とＹ３はそれぞれ独立【こ窒素又はＣＩＩ基であり、Ｙ４は水素Ｃ１〜Ｃ４アルキル。Ｃ７〜Ｃ４アルコキン又はハロゲンであり、Ｙ６はアミノ又はＣ１〜Ｃ，アルコキシであり、モしてＺは水素、ハロゲン又はＮ１１２である。】のある壇の２′ −ハロメチリデン誘導体又はその試薬上受は入れ÷れる塩、例えば（Ｅ）−られた効果的な抗新生物剤である［ヨーロッパ特許出顯公閏Ｆ　Ｏ：１７２２０Ｂ、１９９０年ＧＪＩ　１３０公開］０式（１）ＣＤこれらの２′−ハロメチリデン誘導ｔ４：　＄Ｊｉ　ｔ！種々の抗新生物病症状にかかっている患者を処置するのにも有用である強丈な抗増殖及び抗ｌ！層活性を有するリボスクレオチドレタクターゼ阻害剤である。本発明においである種の新生物病の症状にかかってζろ２者ｔｔ（１）の２゛− ハロメチリデン誘導体、例えば（ε）−２デオキシ・２゛・フルオロメチリデンシチジン及びＳＯに１を異的な抗新生物性代謝拮抗物質又はＭＩＩＪＩに特異的なビンカアルカロイドで共同療法を（テうと相乗的な抗新生物文Ｔを提供することが見出された。＆ＪＬ以ｔａ茎本発明は新生物病の症状にかがワでいる患者に、抗斬！ｌ　Ｉ′！Ｊ有効量の式（１）の２゛−ハロメチリデン誘導体を、抗新１物有効凰の５ＸＪｌに又はＭ關に１キス的な抗新生物性代謝拮抗物に又はビンカアルカロイドとの共同療法で投与することからなる、新生物病の症状にかかった患者を処置ｆる方法をＩＷ　ＩＪ’、　Ｌ／でいる。よりＥＩ　Ｌ／　＜は本発明−は新生物病の症状にかかって０る２を者を処置ノ゛る方法を１是供し、この方法は抗新生物病のシタラビン（ＡＲＡ、Ｃ）、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、メルプＪブトプリン（Ｇ４１”）、メトトしキ七− ト（Ｍτ×）、チオグアニン（６７Ｇ）、ヒドロキシウレア、プレドニゾン、プロカルバノン、ジグリコアルデヒド、ビンクリスチン又ζよビンブラスチンとの共同療法において抗新生物有効量の２６ハロメチリデン誘導体式（１）を１５１与することｈ）１″、なるも「本発明で使用するハロゲン、またはノ）口と（１つ用語ζよフッ素、１！素、臭素、又はヨウ素原子をさし、「窒素」という用語は二つの基に結合した三価の窒素をさす。ｔ　「Ｃ，〜Ｃ４アルキル」という用語【よ１〜４個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル基な指し、メチル、１　エチル、プロピル、イ・ノブロビル、。−ブチル、イ・ノブチル、第三ブチル等を含んている。「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」という用コはオキシ基を有しているＣ１〜ｃ４アルキルをルしており、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキン、Ｓｔｔ含んでいる。本発明で使用する「Ｓｌ！ＪＩに特異的な試薬」という用語は細胞サイクルの５ＩＩＪｌに即ちＤＮＡ合成層中でそれらの細胞１１ｊ活性を発１憂する試薬をＩＶ１シている。　この用語の意味の中に含まれるものは１１ｒａサイクルのｓｕｎの間にそれらの細胞１ｆｌ効果を発揮し、その後に細胞死を生ずるものである。このクラスの！Ｉｒａ毒剤の例は代謝拮抗物質シクラビン（ｒｙＬａｒａｂｉｎ）（ＡＲＡ−Ｃ）、フルオロウラシル（５−Ｆυ）、メルカプトプリン（６・ＭＰ）、メトトレキセート（ＭＴＸ）、チオグアニン（Ｇ−ＴＧ）、ヒドロキシウレア、プレドニゾン、プロカルバジン及びジグリコアルデヒドが含まれる。、また「Ｓ益に特異的な試業」という用語の意味の中には、細胞Ｉ効Ｗ、を５間の間に光１軍するが、細胞サイクルのＭＩＩ印ち減数分裂層中に細胞死を生ずるものも含まれる。このクラスの細胞毒剤の例はニトロソウレアとプレオマイシンである。本明纏１てｒ　ｈｌ　ＩＩＪＩに特異的な試薬」という用語は、細胞サイクルのＭ　ｊＵｌ即ち誠Ｉｔ分裂朋に細胞毒活性を光埠する試Ｘｌｔ指している。この用語の意味の中に含まれるものは細胞サイクルのＭ　ＩＩＪＩの間にそれらの細胞毒効果を発揮し、そしてその後細胞死を生ずるエペ薬である。このクラスのｌＩ胞考剤の例はエトポシド、ビンクリスチン及びビンブラスチンである。式（１）の２°−ハロメチリデン誘導体は１０９０年６月１３日に公閏されたヨーロッパ特工Ｔ出順公開第０３７２２６８に記載されたように造ることが出来る。（１）の２′・ハロメチリデン誘導体の製造を説明する為に次の（Ｅ）−２’ ・デオキシ−２′フルオロメチリデンシチジンの！１造を説明する実ａＩ例が提供される。この実施例は例示のみのものてあフて、いかなることがあっても本発明を制限する意図ではない。全ての温度は摂氏の度であり、そして次の省略が使用される。（ｇ）はダラム、（ｍｏｌ）はモル、（１）はミリリットル、（１）はリットル、（ｌｂ／Ｉｎ’ ）は平方インチ当りボンド、（ＴＬＣ）は薄層クロマトグラフィー、　（ＴＩＩＦ）はチトラ弘ドロフラン、（ムＭＦ）はジメチルホルムアミド、（繻ｐ）は融点、（１ｍ　／　Ｉｆ　ｇ　）は水銀ミリメーターで表現される圧力、そして（ｂ　＋＋　）は沸点である。実施例１（Ｚ）−及び（Ｅ）−２’−デオキシ−２１−フルオロメチリデンシチジンｎ　ｍ　ａ　：　４・エトキシ−１４（３，５−０−テトライソプロビルジノロキサン−１，３−ジイル）−β−トエリスローベントフラン・２−（２−フルオロ−２−フェニルスルホニルメチリデン）オシル］−２（ＩＮ）−ピリミドン以下の（蓬にジエチルフルオロメチルフェニルスルホニルホスホネートを製造する。攪拌帰、アルゴン導入弁、温度：）　７１びゴムＦｎ　Ｅ！　’ｔ　饋えた１００＋＋　ｌの乾燥２首フラスコ中で杓−６０℃に７０却しておいた乾燥ＴＩＩＦ（：１０ｍ１）中のフルオロメチルフェニルスルホンｉ．ｔ　Ｏｊ　Ｚ：からジエチルりロロホスフェー）　（５００■ｇ，　０．４２謳１、２、１＋７−ｗｏｌ）を加える．この混合物にシクロヘキサン中のｌ。０５Ｍリチウムジイソプロピルアミドの溶）α（３．４８ｍｌ、５．７４ｍ＋＋ｎｌ）をｉｌ　６１　Ｗで加え、続いてガスー液１本クロマトグラフ１°−　（１；ｌ（：）によってジエチルフルオロメチルフェニルスルホニルホスフェートが生成する。上のジエチルメチルフェニルスルホニルホスフェート溶１αに，乾燥Ｔ　ＩＩ　Ｆ　（、約５１）中の４−エトキシ弓−［（３．５・Ｏ−テトライソプロピルジシロキサン−１，３・ジイル）−２−ケト・β・Ｄ・エリスローペントフラノシル］−２（ＩＩ＋）−ピリミドン（７３２曹８．２＋＋ｓｏｌ）の溶ｉαを加え、反応混合物をアルゴン雰ＩＩＩＩス下て一夜富温に温める．混合物を塩化アンモニウムの飽和水４溶１α中に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出する（３回、各々７！ｌ＋＋Ｉ）　、有ｎ層を一緒にし、嵩水硫酸マグネシウムで乾燥し，蒸発乾固する．残留物をシリカゲルフラッシュ力うム上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／・＼キサン（１／Ｉ　、ｖ／ｖ）て凄出して表題化合物を与える。段階ｂトエトキシ−１−［β−Ｄ−エリスローペントフラ、ンー２−（２−フルオロ・２−フェニルスルホニルメチリデン　オシル　・ＬｌＴＨＦ中の１．０１１テトラブチルアンモニウムフルオラ．イドの溶ｉα（２．２ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）に、４−エトキシ−１−［（３．５−０・テトライソプロピルジシロキサン・１，３−ジイル）−β・Ｄ・エリスローベントフラン・２−（２・フルオロ・２− フェニルスルホニルメチリデン）オシル］−２（ＩＩ＋）・ピリミドン（０６８ ■８，１−（資）１）を加え，混合物を室温で２時間攪拌する．混合物を許してＡフて蒸発乾固する．残留物をフラッシュシリカゲルカラムにかけてクロロホルム／エタノール（２０／Ｉ，ｖ／ｖ）で溶出し，表題化合物を得る。段階Ｃ：（Ｚ）−及び（Ｅ１２°−デオキシ−２′−フルオロメチリデンシチジン望素雰回ス下ｔ’　１０１水性ＴＩＩＦ（１００ｅ＋ｌ）中の４４ト４シー１− ［βーＤーエリスローベントフランー２−（２−フルオロ−２−フェニルスルホニルメチリデン〉オシル］−２（１１１）−ピリミドン（８！ｉ４ｍｇ．２ｍｗｏｌ）の’ｉａｉαにアルミニウムアマルガム（２Ｘ水性＋１，ロ，中の０．０４アルミニウムから造られる）を加える．環Ｉ瓜しながら混合物を２時間攪拌、填スする．混合物を濾過し，そして真空でＴＨＦのほとんどを原発させる．ｙ１留物を酢酸エチルで抽出しく３回、各々２５−１ずつ）、有機層を一緒にし，そして無水Ｎａ２ＳＯａで屹燻する．真空で蒸発乾固し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムにかけ、クロロホルム／エタノール（！Ｊ／ｌ，ｖ／ｖ）で凄出し、幾同異柱体の混合物として（Ｚ）−及び（ε〉−４−エトキシ−１−［β−０・エリスローベントフラン−２−（２−フルオロメチリデン）オシル］−２ＣＩＩ＋）ピリミドンを得る。メタノール性アンモニア（ｌｏａｆ、　０℃で飽和されたもの）中の（Ｚ）−及び（ε）−４−エトキシ−１−［β−０−エリスローベントフラン−２−（２− フルオロメチリデン）オシル］−２Ｃ＋＋＋）ビリミ１’　ン（８５８ｓｚ、３ｍ５ｏｌ　）（７）　ｍ　ｉ（！　’ｉ：　ｖ、１４　’Ｒ中テ１００℃テ二ロ間加熱する。溶１αを蒸発乾固し、残留物をダウエックス　ＬＸ２（θ１ｌ−１）で充填したカラムにかけメタノールで溶出する二と乞こよって、クロマトグラフィーによって表題化合物の（Ｚ）及び（Ｅ）異性体類を分離する。シタラビン（ＡＲＡ−Ｃ）、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、メルカプトプリン（Ｇ−Ｍｒ’）、メトトレキセート（ＭＴＸ）、チオグアニン（Ｇ−ＴＧ）、ヒドロキシウレア、プレドニソン、プロカルパント及びジグリコアルデヒドなどの抗新生物性の代：ＩＩ拮抗物ト及びビンクリスチンやビンブラスチンなどの抗新生物性ビンカアルカロイド類は５容易に人手でさ、そしてそれらの抗新生物剤としての用途はこの分野でよく知られにめられている［例えばコール（Ｃｏｒｒ）、Ｒ，Ｔ。ＴＩＵブリノツ（ＦｒｉＬｚ）、Ｗ、Ｌ、　ｒガン１ヒ学療法ハンドブック」１９８０ニユーヨーク州ニユーヨークのエル七ビアノースホランドインク、及びカルバレジ（Ｃａｌａｌ＋ａｒｅｓｉ）、ｒ’、及びチャブナ−（Ｃｈａｂｎｅｒ）、Ｂ、Ａ、、「新生物病ノ化学療法」七クツコン７、グツドマン及びギルマンのザフ７−マスーテイカル　ベイシス　オプ　セラビューティックス　第８版　１ワ００、ニューヨーク州エルムスフォードのベルガモンプレス　インク、１ｌｌｋｒ］。本発明は、新生物病にかかった思考の処置法を提供しており、この方法は、式（１）の２′−ハロメチリデン誘導体の抗所生′ｅｔＪ有効量とＳｕに特異的な抗新生物性代謝拮抗物質又は卜ＩＵＩに特異的な抗新生物性のビンカアルカロイドの抗新生物有効量との共同療法からなる。この共同療法は予想外に用型的な抗新生物効果を提供する。本明細書で使用される用語の「患者」は、新生物病にかかった晴乳類のような温血動物をさす、犬、猫、ラット、ハツノｌネズミ、馬、牛、羊、及びヒトが、この用語のａ味の範囲内に入る動物の倒であることは理解されよう。本明細書で使用されるｍ＝の「新生物病」は、急激に４Ｍする細胞成長ないし新生物を特徴とする異常な状態又は症状をさす０本発明に従７て共同療法が特に有用であるような新生物病は、急性リンパ芽は性、慢性リンパ球性、二、性筋芽ｍ胞性、及び慢性筋細胞性の白血病を包含するがこれらに限定されない白血病；頚部、食道、胃、小腸、脳、結腸及び肺のガンを包含するがこれらに限定されないガン；骨脛、骨肉ト脂肪腫、脂肪肉腫、血管腫、及び血管肉Ｉ！を包含するがこれらに限定されない肉腫；真黒色真性及び黒色素性を包めた：Ａ謹；及びガン肉腫、リンパ擾絹線型、小胞細網、細胞肉腫、及びホジキン病のような混合型４度形成を包含している。当然ながら、当業者は本発明によるどの組合せの共同療法も新生物病の各々【二対して等しく有効とは限らないことを認識するであろう、８道組合せの選択は、当業者の１１ヒカの範囲内にあり、標準的な動物腫瘍モデルで得られる結果の二ｆ髄と、１キ定の新生物病を処置する上で単一療法としての■々の藁剤のイＮ効ｔ′１．を含めた伸々の因子に左右されよう。例えば１式（１）の２“−ハロメチリデンＣＭ　１１１体とシタラビンとのｊ（同僚：Ｌは、た、性の顆粒Ｌｒ性白匣病及び急性のリンパ球性白血病にかかった患者の処置に特に有効であろう。式（１）の２°−ハロメチリデン誘導体とヒドロキシウレアの共同１屈よ、＠性の顆粒球性白血病、真正多血球血症、木枯性血小板増加症、及び３性：Ａ腫にかかった患者の処置ｔ；特ｔこ有効てあろう。式（１）の２°−ハロメチリデン誘導体とプレドニゾンとの共同ｆ法は、急性及び慢性のリンパ球性白血病、非ホジキシリンパ腫、ホジキン病及び乳癌にかかった患者の処置にＩＶに有用であろう。式（りの２°−ハロメチリデン翼溝１本とメトトレキセートとの共同療法は、急性のリンパ球性白血病、絨毛癌、菌状戸肉症、乳癌、頭首癌、肺骨原光性肉腫にかが）た患者の処置に特に有用であろう。式（１）の２′−ハロメチリデン誘導体とフルオロウラシルとの共同療法は、乳癌、拮Ｎ’Ｊ　ｒｌｓ　、胃がん、すい臓癌、卵′Ｉ！癌、！！ｉ首癌、膀胱癌、前癌性の皮膚の病巣にかかフた２者の処置に１キに有用てあろう。式（１）の２′−ハロメチリデン誘導１本とメルカプトプリンとの共同療法は、２．性のリンパ球性白血病、急性の顆粒１１１１白血病及び慢性の顆粒球性白血病にかかった患者の処置に特に有用であろう。式（１）の２°−ハロメチリデン誘導体とチオグアニンとの共同療法は、３．性の顆粒球性白血病、急性のリンパ球性白血病、及Ｕ　ｔ！ｉ　ｔ’ｌの顆粒球性白血病にかかった患者の処置【こ特に有用であろう。式（１）の２゛−ハロメチリデン誘導１４：とプロカルバジンとの共同療法は、ホ′；〜ン病にかかった患者の処置に特に有用であろう。式（１）の２゛−ハロメチリデンＫ　Ｖ　体とビンクリスチンとの共同療法は、急性のリンパ球性白血病、神経芽纏飽踵、ウィルムスｌ！層、ｌＪ紋筋肉賎、ホジキン病、及び小細胞肺癌にかかった患者の処置に特に有用であろう。式（１）の２゛−ハロメチリデン誘導１本とビンブラスチンとの共同φ法は、ホンキン病、非ホジキン病リンパ腫、乳癌、及び零九癌にかかった患者の処置に特に有用であろ上記の新生物病ｔこかかフた患者を処置するには、式（１）の２゛ −ハロメチリデン誘導体は５期に特異的な抗新生物性代謝拮抗物質又はＭｉｌｌに特異的なビンカアルカロイドとの共同療法で段りされる０本明＊＊で使用される用語の「共同療法」は、式（１）の２′−ハロメチリデン誘導体を、Ｓ肋に１８異的な１７’ｃｔ７ｉ生物性代謝拮抗物質又はＭ期に特異的なビンカアルカロイドと一緒に投与することを意味している。この共同投与は、木質的に同時に行なうか、逐し″ｆ、１テなうか、又は交互に行なうものでもよい。４：質的に同時に共同１２与を１テなう隙は、式（＋）の２′・へ〇メーアリデン誘導１本と選択された５ＩＩＩＩに特異的な抗新生物性成′Ａ拮抗１ζ７１又は卜１凹に特異的なビンカアルカロイドての処理過程は１本ｚｔ的に同時に起こる。逐次的共同１２７　’ｉ　＋、７ＩＪ−するには、薬剤の一方での処置の全過程が終了し１次に他方の処置の全過程が続く、交互的な共同投写を１．？洪するには、一方の薬剤の処置の部分的な過程をＩ）えて１次に他方の薬剤での処置の部分的な過程に入り、３Ｉ剤の十分な処置量がＩ貸与されるまで、交互に投与される０式（１）の２゛−ハロメチリデン誘導体を、選択された５１月に１キス的な抗新生物性代謝拮抗物質又はＭｉｌｌに特異的なビンカアルカロイドが逐次又は交互に共同投与される時は、一般に式（１）の２′−ハロメチリデン誘導体を先に１２与し、５期に特異的な抗新生物性代謝拮抗物質又はＭ闘に特異的なビンカアルカロイドを後で１１与するのが好ましい。本発明による共同療法を１テなうには、式（１）の２′・ハロメチリデン誘導体と選択された５期に特異的な抗新生物性成３１拮抗物質又はトＴｊｌｌｌ’に特異的なビンカアルカロイドを逐次的に又は交互的に共同投与するのが好ましい０式（１）の２′−ハロメチリデン誘導体と選択された５ＸＪＩに特異的な抗新生物性代謝拮抗物質又はＭｌｌｌｌｌに特異的なビンカアルカロイドを逐次的に共同段４するのが最も好ましい。木明纏宵で使用される用語の「抗新生物有効量」は、ご者への１回又は複数回投与において、新生物の成長を訓導し、又は：９者の生存能力をそのような処置の非存在ＴにＴ−想されるよりも艮朗間詩統させるのに有効な鳳をさす、木明細何て使用される用語の、新生物の「成ｒｉを１１１−する」とは、その成長を鈍化、中断、１ｒｌｌ制又は停止させることであり、必ずしも新生物の全面的な排除を意味してはいない。２°−ハロメチリデン誘導１４；の抗新生１＋ｙＪ有効量は、１０当たり体ｉｋｇ当たり約１０　ｍｇ　（ｍｇ／ｋｇ／口）から１００　’ｍｇ／ｋＨ１日の範囲にあり、好ましくは約５　ｍｇ／Ｊ／日ないし約５０ＢｉＪ１口であろう。ｉ畳々のＳ　Ｕｌに１１Ｆ４的な抗新生物性代謝拮抗物質又はＭｙ月に１キ異的なビンカアルカロイドの抗新生物有効量はこの技術て間知であり認められている０例えば、シタラビン（ＡＲＡ（）の抗新生物有効量は、約ｌ畷８１謁２１日ないし約２００１８／■２７日の範囲にあると予想される。フルオロウラノル（５ −ＦＵ）の抗新生物有効量は、約６−ｇ／閣２７日ないし約８００冒ｇ／ｍ２／口の範囲にあると予想される。メルカプトプリン（Ｇ−Ｍｒ）の抗新生物有効量は、約２．５−ｇ／−２／口ないしｆ１７００■ｇ／＠２／口の範囲にあると予想される。メトトレキセー）　（ＭＴＸ）の抗新生物有効量は、約２．５菖ｇ／ ■２／口ないし約コ０窮ｇ／−２７０の範囲にあると予想される。チオグアニン（Ｇ−ＴＧ）の抗新生物有効量は、鳥！ｊ２．ｇ／ｋｇ／日ないし４’３３−ｇハ８１口の範囲にあると予想される。ヒドロキシ尿素の１八Ｕ’＋　！ｔ−ｍ　ｔｉ　ｆｈ　ｆｆｊは、約２０　Ｂｙ／ｋｇ／口ないしに’３８０　ｍｇ／ｋｇ／口の範囲ξこ、！５ると予Ｗされる。ブレ１ζニソンの抗新生物でｉ動電は、　％’３　＋５　ｖｂ＠／１ａ２１’ｃＩないしに’］　１００　ｍｇ／ｍ２／日の範囲に５４と千古されろ、プロカルバジンの抗新生物有効量は、＄’ｌ　ｌ　ｍｇｌＪ／’ＣＩないしに’Ｊ　４　璽ｚ／に３／口の範囲にあると予想さｂる。ノブリコアルデヒドの抗新生物有効量は、約０．２ＳｍＨ／Ｊ／ｎないし％ ’ｊＳ　ｍｇ／ｋｇ／Ｅｌ　（ｆ）範囲ニアルと予想さ１する。ビンクリスチンの抗新生物有効量は、約０．４ｍｇ／糟２１′ｉ１ないし・３’Ｊ　２■３／＊２／３！ｇの範囲にあると予想される。ビンブラスチンの抗新生物有効量は、約４，０ｍｇ／ｌＩ２／ａないし、約２箇ｇ／■２ノ週の範囲にあると予想される。上記の病状にかかった患者を処置するには、式（１）の２−ハロメチリデン誘導体は、経口及び非経口！１路を含めて、有効量でＩＬ合物を生物利用可能とするような１工意の形式又は方式で１２４でさる０ｍえば、経口、皮下、筋肉３る。ｕロ１ス与が一般に好ましい、処方剤を調製する当里名は、処置される病状、Ｆｒ１気の段階、選ばれるＳ朋に特異的な抗新生物性代謝拮抗物質又はビンカアルカ、ロイドの１１が形式、選ばれる同時投４方法等を含めた特定状況に応じて、適当なＩ貸与形式及び方式を容易に選択でき上記の病気にかがフた想１者の処ｒＩｉを実施するのに、式（１）の２°−ハロメチリデン誘導体は、５ＩＩＪＩに特異的な抗斬イ１と組合せて、式（りの２′−へロメチリデン誘ＩＪ１１４′抗新土物Φの、ＳＵＩに特異的な抗新生物性代謝拮抗物質又はト１闘に１１異的なビンカアルカロイド抗新生物量にズ１する割合、　約１：０．１〜約１：５０、より好ましくは約１；１〜約１：２ｏ、そして晟も好ましくは約１；１〜約１：１０の範囲で１１与でき式（１）の２“−ハロメチリデン誘導体は、単独で、− 又は製薬上受は入れられる担体や１寸形剤と絹み合わせた製剤組成物の影て１ス与てさ、ｍ体や１寸形剤の割合と性質は２′−ハロメチリデン誘導体の溶解度及び化学的性状、選ばれｔｊ投与）ｌ路、及び標準的な某学実施法によフて決まる。式（１）の２゛−ハロメチリデン誘導体は、それ０漆有効であるが、安定性、結晶１ヒの便宜、溶解度の増加等のために賛Ｉ上受は入れられるｖＬ＋を加塩の形で処方され投与で吉選ばれるＳ　ＩＩＩに特異的な抗新生物性成：１拮抗＊ｉ又はｈｌ闘に特異的な抗新生物剤ビンカアルカロイドは、特定ｙ剤に対してｒ１１＄１１の、受は入れられる方法で投与できる。削えば、シタラビン、フルオロウラシル、メトトレキ七−ト、チオグアニン、ヒドロキシウレア、プロカルバジノ及Ｕメルカプトプリン（そのナトリウム塩として）、ビンクリスチン及びビンブラスチンは静脈内投与出来る。メルカプトプリン、メトトレキセート、チオグアニン、ヒドロキシウレア、プレドニゾン、プロカルバジン及びノブリコアルデヒドは経口１２与出来る。メトトレキセ−１；よＵ内向、動脈内、及び莢駁内紅路でも投与も出来る。以下の′ｊｌ：施削は、本発明方法を例示するためにＬｌ　１Ｊ’、されている、これらの実施例は例示的なものにすぎず、いかなる形でも本発明の範囲をルｌ限することを意図してい絹合せの［３ｊ６メラノマに対する相乗的抗腫瘍活性ＤＩＧメラノマ細胞（ＩＸ　１０’細胞ｌマウス）を００目に皮下、１躬する。示されるように毎ロ一度化合物を腹腔内投与する。１５日目に動物ＩＩ：ｎ　Ｌ／、ｌ！層を切取って秤量する。スＩＢ１Ｇメラノマに対する抗し！１層活性ス１照　２．０±０．５− １０１．７３１ｂ　２．４±０．０　１０（１−７０，５■ｇ／ｋｇ）ｌｏｔ、７３１亭＾ｒａ−Ｃ１，ｏ±０．３　５９”Ｓ、Ｄ、＝６！準偏差 ’ｌｏｔ、？：１１＝（Ｅ）−２’・デ°昌ノー２′−フロｔＩメ５リテーンシ予シ゛シθ口目ｔこ３ＬＬ纏胞（ＩＸ　１０”／マウス）を皮下注射する。１ヒ合１’ｌＪを示されるように筒口１回化合物をｖｌｉ２内１ス与する。１５０目に動物を段し、ｌｌｌ’ｌｒを切取７て秤量する。また肺の転ｌ多病巣を数える。表２リュイス肺癌に対する抗Ｎ廣活性対照　３．５±０．４　−　１１．３±４　−１０１．７１１″′２．８±Ｏ，６２０１５，５±６０（１−７０，５ｗＨ／に３）へ「λ−Ｃ３，８３±　０．８　０　１４．０±　５０（７・１４０．　ｌｏｍｚ／ｋｇ）＋０１７３１÷Ａｒａ−（：　１．１２±０．３　Ｇ９　０　１００轡Ｓ　、　ＴＩ　、＝Ｗ、準筺差ｂｌｏｔ　、７３１＝（ε）−２′−ど４曳シー２１−フル４０メ１すｉ”フシ１シ”ン実施倒４５１Ｈに特　的なｒＩＩ廖ダと組合せたＭ　Ｄ　Ｌ　１０１．７：’ＩＩのヒーラ細胞に対する相乗的町ｌ呈皿１ヒーラ１１胞（２ＸＩＯ’細胞／ウェル）をプレート量Ｓａｔ、、、１８時閏生育させる。　Ｍ　Ｄ　Ｌ　ｌｏｔ、７３１　（ｌｓｎｇ／ｍｌ）で２４時間処理する。１ヒａ物を洗浄し、更に７２時間示された薬剤に細胞をｇバする０本質的にカルミカエル等により記載されるように［：Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　４７．９３Ｇ　（１０８７）］、Ｍ　Ｔ　Ｔ　［３−□（４，５−ツメチルチアゾール−２−イル）−２，５・ジフェニルテトラゾリウムブロマイド］の細胞による還元ヲ測定するところの、比ｆ！！、検定で細胞の活性を測定する。記載されるようにトＩ　Ｄ　Ｌ、　１０１，７３１単独での処理はｌ！　１　細胞の生育にとんな効果も示さない。＠独の処置に対する計算されたＩｃ、。値、並びに種々の池の試薬と）Ｉ　Ｄ　Ｌ　ｌｏｔ、７３１との組合せ処理に対するＩ　Ｃ，。ｋｌｌ　雇１にする０種／？の；、（駄試Ｉ具度での１Ｃ５゜埴が表３にワλられる。表３ヒーラ纏　に刻するＳ　！Ｆｊに特　的な　ＬＬＩ−繍Δせたｈｌ　Ｄ　Ｌ　１０１，７３１の坑壜５Ｉｎ活性のみ　＋　ｌ１１１Ｃ（ｌ／ｍｌ）　基１己〕二１１すＬＩＬノＴ）ヒーノノ）−１３，７３，２７＋−ＩＲ４ｎウラノル　４１．１　１８．０（５ｒｕ）し−ブラ２ｆシ　１１６．７　１３．６Ｑ±Ｂ）−一一−−−−−−−−−−− −−−−−−−−一一−−−″１０１．７３１＝（Ｅ）−２“−１１鳥シー２′ ・フル４０メ１リテ”ンシｆシ“ン補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成６年１０月１１０Ｉｔ　：Ｙ　Ｉ？　長官　高島　章　殿１　特許出願の表示　ＰＣＴ／ＵＳ９３１０２４９０２Ｒ明の名称２′−ハロメチリデン誘導体及びＳｉｌ＋又はＮ１闘に特異的な抗新生物剤ト膏セ肴吻→の共同療法によう癌処ｉ剤３　特許出願人住所　アメリフ１合衆国　４５２１５−Ｇ３００　オフ１イオ州ンンシナチ　ビー、オー、１１（ツクス　１５Ｇ３００イースト　ガルプレイスロート　２１１Ｏ名称　メレル　ダウ　ファーマスーテイカルズ新宿セブンビル５０３３　補正官の提出年月日　１９０４年３月１１日Ｇ　ｒ、”：＝　Ｈ四重の目録（１）補正叢の写しく翻訳文）　１通１２、新生物病の症状が癌である、請求項２ζこ２シ敏の方法Φ １３、　１１薬上受入れられる担体と組合せる場合もあり得る。Ｓｕ又はＭＸＩＩに特異的な試薬の抗新生物有効量と＆ｆｉ合せた、式（１）【式中、■はオキシ、メチレン、又はチオであり、たたしｘｌとＮ２の少なくとも−クはノλロゲンである事をの基てあり、ここてＹｌは窒素、ＣＩ＋基、ＣＣＩ基、ＣＢｒ１＆又はＣＮ）（２基てあり、Ｙ２とＹ、ｔよそ４ｔぞオＬｌ虫立 ζこ窒素又はＣＢ基であり、Ｙｊは水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルＣ，〜Ｃ４アルコキシ又はハロゲンであり、Ｙ５はアミノ又はＣ，〜Ｃ４アルコキシであり、そしてｚＬよ水素、）＼ロゲン又はＮＨ２である．コの２°−ノ１０メチ＋７デン誘導体又はモの製薬上受入れられる塩の抗新生物有効量を含んでいる，製薬活性化合物として使用する為の組成物。１４、製薬上受入れられるＩｔＩ体と組合せる場合もあり得る、ＳＯ又はＭ期に特異的な試薬の抗新生物有効量と組合せた，式（１）［式中、■はオキシ、メチレン、又はチオであり、ＸｌとＮ２はそれぞれ独立に水素又はハロゲンであるがただしＸ，とＮ２の少なくとも一つはハロゲンである事なの基であり、ここて）′、は窒素、ＣＢ基、ＣＣＩ基、ＣＢ「基又はＣ　Ｎ　１１　２基てあり、Ｙ２とＹ３はそれぞれ独立に窒素又はＣ　Ｈ　Ｉ＆であり、）４は水素、Ｃ，〜Ｃ４アルキル、Ｃ，〜Ｃ．アルコキシ又はハロゲンであり、Ｙｓはアミノ又はＣ，〜Ｃ４アルコキシであり、モしてＺは水素、ハロゲン又はＮ　＋１　２である．］の２゛・ハロメチリデン誘導体又はモのＳ！藁上受入れられる塩の抗新生物有効量を含んでいる、新生物病の症状の処置で使用する為の組成物。＋５．　製薬上受入れられる担体と組合せる場合もありｊフる、Ｓｕ又はＭ　ＩＩＪＩに特異的な試薬の抗新生物有効量と組合せた、式（１）［式中，■はオキシ、メチレン、又はチオであり、ＸｌとＮ２はそれぞれ独立に水素又はハロゲンであるがただし・ＮｌとＮ２の少なくとも一つはハロゲンである事をの基てあり、ここて）′，は窒素、ＣＨ！，ＣＣＩ！、ＣＢ「募又はＣ　Ｎ　１１　２基であり、Ｙ２とＹ３はそれぞれ独立に菫稟又はＣ　Ｉ基であり、Ｙ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ，〜Ｃ４アルコキシ又はハロゲンであり、Ｙ，はアミノ又はＣ１〜Ｃ４アルコキシてあり、モしてＺは水素、ハロゲン又はＮｌ（２である．］の２゛−ハロメチリデン誘導体又はその製薬上受入れられる塩の抗新生物有効ｌを含んでいる白血病の処置に使用する為の組成物。１６、製薬上受入れられる担体と鞘合せる場合もあり１する。Ｓ肋又はＭ　ｕｔ、：特異的な試薬の抗新生物有効量と組合せた１式（１）［式中、■はオキシ、メチレン、又はチオであり、ｘｌとＮ２はそれぞれ独立に水素又はハロゲンであるがただしＸ、とＮ２の少なくとも一つはハロゲンである事をの暮てａす、ここてＹ、は窒素、Ｃ１１基、ＣＣＩ基、ＣＢ「基又はＣＮ　ＩＩ　ａ基であり、Ｎ２とＮ３はそれぞれ独立に窒素又はＣＩ基であり、）′４は水素、Ｃ，−Ｃ４アルキル、「、〜Ｃ４アルコキシ又はハロゲンであり、Ｙ、はアミノ又はＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、そしてＺは水素、ハロゲン又はＮ　Ｉ（□である。］の］２′−ハロメチリデン誘導体はその％１藁上受入れられる塩の抗新生物有効量を含んでいる、癌の処置に使用する為の組成物。＋７．　Ｋｌ上受入れられる担体と組合せる場合もあり得ろ、５ＩＪＩ又はＭ期に特異的な試薬の抗新生物有効量との共同ｒ１１法に於ける、式（１）［式中、■はオキシ、メチレン、又はチオであり、Ｘ、とＮ２はそれぞれ独立に水素又はハロゲンであるがただしＸ、とＮ２の少なくとも一つはハロゲンである事をＢは式の基てあり、ここてＹｌは窒素、Ｃ）（基、ＣＣＩ墓、ＣＢ「基又はＣＮ　１１ □基てあり、）′２とＮ３はそれぞれ独立に窒！又はＣＨ基てあり、Ｎ４は水素、Ｃ２〜Ｃ４アルキル、Ｃ５〜Ｃ，アルコキシ又はハロゲンであり、Ｙ、はアミノ又はＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、モしてＺは水素、ハロゲンスはＮ　Ｈ□である。］の化合物又はその製薬上受入れられる塩の新生物病の処置の為の製剤組成物の製造の為の用途。＋８．　Ｉ２薬上受入れられるｍ　Ｕ；と組合せる場合もあり１りる。５ＩＪＩ又はＭ　Ｘｌｌに特異的な試薬の抗新生物有効量との共同Ｆ！：ｉ法に於ける、式（１）［式中、■はオキシ、メチレン、又はチオであり、ＸｔとＮ２はそれぞれ独立に水素又はハロゲンであるがただしｘｌとＮ２の少なくとも一つはハロゲンである事を条ｉ牛とし・、Ｂは式の基テアリ、ココＴ：１’、ｔ１窒素、ＣＩｉ　基、ＣＣＩ基、ＣＢ「基又はＣＮ　Ｉ（□基であり、Ｎ２とＮ３はそれぞれ独立に窒に又はＣＨ基であり、）′ ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又はハロゲンであり、Ｎ６はアミノ又はＣ１〜Ｃ４アルコキシてあり、モして２は水素、ハロゲン又はＮ１（２である。コの化合物又はその製薬上受入れられる塩の白血病又は癌の処置の為の製剤組成物の製造の為の用途。

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｖはオキシ、メチレン、又はチオであり、Ｘ１とＸ２はそれぞれ独立に水素又はハロゲンであるがただしＸ１とＸ２の少なくとも一つはハロゲンである事を条件とし、Ｂは式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼の基であり、ここでＹ１は窒素、ＣＨ基、ＣＣ１基、ＣＢｒ基又はＣＮＨ２基であり、Ｙ２とＹ３はそれぞれ独立に窒素又はＣＨ基であり、Ｙ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又はハロゲンであり、Ｙ５はアミノ又はＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、そしてＺは水素、ハロゲン又はＮＨ２である。］の２′−ハロメチリデン誘導体、又はその製薬上受入れられる塩の抗新生物有効量を、Ｓ期又はＭ期に特異的な試薬の抗新生物有効量との共同療法て、新生物病の症状にかかった患者に投与することがらなる、そのような患者の処置方法。
２．式（Ｉ）の２′−ハロメチリデン誘導体が（Ｅ）−２′−デォキシ−２′− フルオロメチリデンシチジンである請求項１に記載の方法。
３．Ｓ期に特異的な試薬がシタラビンである、請求項１に記載の方法。
４．Ｓ期に特異的な試薬がフルオロウラシルである、請求項１に記載の方法。
５．Ｍ期に特異的な試薬がビンプラスチンである、請求項１に記載の方法。
６．新生物病の症状が白血病である、請求項１に記載の方法。
７．新生物病の症状が癌である、請求項１に記載の方法。
８．Ｓ期に特異的な試薬がシタラビンである、請求項２に記載の方法。
９．Ｓ期に特異的な試薬がフルオロウラシルである、請求項２に記載の方法。
１０．Ｍ期に特異的な試薬がビンプラスチンである、請求項２に記載の方法。
１１．新生物病の症状が白血病である、請求項２に記載の方法。
１２．新生物病の症状が癌である、請求項２に記載の方法。
１３．試薬上受入れらしる担体と組合せる場合もあり得る、Ｓ期又はＭ期に特異的な試薬の抗新生物有効量と組合せる、試薬活性化合物として使用する為の、式（Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｖはオキシ、メチレン、又はチオであり、Ｘ１とＸ２はそれぞれ独立に水素又はハロゲンであるがただしＸ１とＸ２の少なくとも一つはハロゲンである事を条件とし、Ｂは式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼の基てあり、ここでＹ１は窒素、ＣＨ基、ＣＣ１基、ＣＢｒ基又はＣＮＨ２基であり、Ｙ２とＹ３はそれぞれ独立に窒素又はＣＨ基てあり、Ｙ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又はハロゲンであり、Ｙ５はアミノ又はＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、そしてＺは水素、ハロゲン又はＮＨ２てある。］の化合物又はその製薬上受人れられる塩。
１４．製薬上受人れられる担体と組合せる場合もあり得る、Ｓ期又はＭ期に特異的な試薬の抗新生物有効量と組合せる、新生物病の症状の処置で使用する為の、式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｖはオキシ、メチレン、又はチオであり、ｘ１とＸ２はそれぞれ独立に水素又はハロゲンであるがただしＸ１とＸ２の少なくとも一つはハロゲンである事を条件とし、Ｂは式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼の基であり、ここてＹ１は窒素、ＣＨ基、ＣＣ１基、ＣＢｒ基又はＣＮＨ２基であり、Ｙ２とＹ３はそれぞれ独立に窒素又はＣＨ基であり、Ｙ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又はハロゲンであり、Ｙ５はアミノ又はＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、そしてＺは水素、ハロゲン又はＮＨ２である。］の化合物又はその製薬上受人れられる塩。
１５．製薬上受入れられる担体と組合せる場合もあり得る、Ｓ期又はＭ期に特異的な試薬の抗新生物有効量と組合せる、白血病の処置に使用する為の、式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｖはオキシ、メチレン、又はチオであり、Ｘ１とＸ２はそれぞれ独立に水素又はハロゲンであるがただしＸ１とＸ２の少なくとも一つはハロゲンである事を条件とし、Ｂは式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼の基てあり、ここでＹ１は窒素、ＣＨ基、ＣＣ１基、ＣＢｒ基又はＣＮＨ２基であり、Ｙ２とＹ３はそれぞれ独立に窒素又はＣＨ基であり、Ｙ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又はハロゲンであり、Ｙ５はアミノ又はＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、そしてＺは水素、ハロゲン又はＮＨ２である。〕の化合物又はその製薬上受入れられる塩。
１６．製薬上受入れられる担体と組合せる場合もあり得る、Ｓ期又はＭ期に特異的な試薬の抗新生物有効量と組合せる、癌の処置に使用する為の、式（Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｖはオキシ、メチレン、又はチオであり、Ｘ１とＸ２はそれぞれ独立に水素又はハロゲンであるがただしＸ１とＸ２の少なくとも一つはハロゲンである事を条件とし、Ｂは式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼の基てあり、ここでＹ１は窒素、ＣＨ基、ＣＣ１基、ＣＢｒ基又はＣＮＨ２基であり、Ｙ２とＹ３はそれぞれ独立に窒素又はＣＨ基であり、Ｙ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又はハロゲンであり、Ｙ５はアミノ又はＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、そしてＺは水素、ハロゲン又はＮＨ２である。］の化合物又はその製薬上受入れられる塩。
１７．製薬上受入れられる担体と組合せる場合もあり得る、Ｓ期又はＭ期に特異的な試薬の抗新生物有効量との共同療法に於ける、白血病又は癌の処置の為の製剤組成物の製造の為の、式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｖはオキシ、メチレン、又はチオであり、Ｘ１とＸ２はそれぞれ独立に水素又はハロゲンであるがただしＸ１とＸ２の少なくとも一つはハロゲンである事を条件とし、Ｂは式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼の基てあり、ここてＹ１は窒素、ＣＨ基、ＣＣ１基、ＣＢｒ基又はＣＮＨ２基であり、Ｙ２とＹ３はそれぞれ独立に窒素又はＣＨ基であり、Ｙ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又はハロゲンであり、、Ｙ５はアミノ又はＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、そしてＺは水素、ハロゲン又はＮＨ２である。］の化合物又はその製薬上受入れられる塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｖはオキシ、メチレン、又はチオであり、Ｘ１とＸ２はそれぞれ独立に水素又はハロゲンであるがただしＸ１とＸ２の少なくとも一つはハロゲンである事を条件とし、Ｂは式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼の基であり、ここでＹ１は窒素、ＣＨ基、ＣＣ１基、ＣＢｒ基又はＣＮＨ２基であり、Ｙ２とＹ３はそれぞれ独立に窒基又はＣＨ基であり、Ｙ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又はハロゲンであり、Ｙ５はアミノ又はＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、そしてＺは水素、ハロゲン又はＮＨ２である。］の化合物又はその製薬上受入れられる塩の白血病又は癌の処置の為の製剤組成物の製造の為の用途。