KR100253515B1 - 녹내장 치료용 의약 조성물 - Google Patents

Abstract

아래의 식으로 나타내어지는 5-{1-히드록시-2-[2-(2-메톡시페녹시)에틸아미노]에틸}-2-메틸벤젠술폰아미드 또는 그 산염을 유효 성분으로 함유하는 녹내장 치료용 의약 조성물이다.

이 제제는 부작용이 없고 안전하며 저농도에서 우수안 안압 강하 작용을 가지므로 녹내장 치료용 의약 조성물로서 유용하다.

Description

[발명의 명칭]

녹내장 치료용 의약 조성물

[도면의 간단한 설명]

제1도는 각각의 시험약물, 대조약 및 생리 식염액으로 점안(点眼)된 눈의 안압의 경시변화를 나타낸 그래프.

제2도 및 제3도는 각각의 시험약물, 대조약 및 생리 식염액으로 점안된 처치눈(제2도) 및 무처치눈(제3도)의 안압의 경시변화를 나타내는 그래프.

제4도는 유색 집토끼의 정상 안압에 대한 0.5% 염산 아모술라놀 수용액 생리 식염액의 점안에 의한 각 군의 점안된 눈의 동공지름을 나타내는 그래프.

제5도는 유색 집토끼의 정상 안압에 대한 0.5% 염산 아모술라놀 수용액의 5일간 연속 점안에 의한 각 군의 안압의 경시변화를 나타내는 그래프.

제6도는 백색 집토끼의 음료수 부하 유발 고안압에 대한 0.5% 염산 아모술라놀 수용액의 안압 강하 작용을 나타내는 그래프.

제7도는 유색 집토끼에 레이저 조사후의 0.5% 염산 아모술라놀 수용액의 안압 강하 작용을 나타내는 그래프.

[발명의 상세한 설명]

[기술분야]

본 발명은 부작용이 없고 안정하며 저농도에서 우수한 안압(眼壓) 강하 작용을 가진 녹내장 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.

[배경기술]

녹내장은 안구의 내압(안압)이 이상하게 높아짐으로 인하여 안구가 쉽사리

피로해지고 눈이 침침해지거나 통증이 있게 되어 시력이 점차 약해지는 등의 여러가지 증상이 나타나며, 실명하는 위험이 있는 질환이다. 이러한 질환에 걸리면 안구가 돌과 같이 굳어지고 동공(瞳孔)의 속이 푸르게 보인다.

안구속은 물과 같은 액체 [안방수(眼房水) : aqueous humor]가 끊임없이 순환하여 일정한 안압(안내압 = 15∼20 mmHg) 을 유지하고 있다. 이 안방수는 혈액이나 임파액의 순환, 안구벽의 탄력, 지배하고 있는 신경의 작용등에 의하여 조절되고 있는데, 이들 중의 어느 하나가 변조를 일으키면 안압이 높아져서 녹내장이 된다.

변조의 원인이 홍채염(紅彩炎)이나 외상 및 초자체 출혈등의 눈질환에 의한 속발성 녹내장이라 하고 있다. 그러나 보통 문제가 되는 녹내장은 변조의 원인이 알려지지 않은 원발성 녹내장이다.

원발성 녹내장에는(1) 급성으로 진행하는 염성(炎性) 녹내장,(2) 만성으로 진행하는 단순성 녹내장, 및(3) 선천성 녹내장의 3 종류가 있다.

종래, 녹내장의 치료를 의하여 안압의 상승을 저지하거나 상승한 안압을 강하 시킬 목적으로 여리가지 약물이 사용되고 있다. 안압 강하제로서는 예컨대 에피네프린 등의 교감신경 작동약이 알려져 었으나, 에피네프린은 산동(散瞳) 작용으로 인해 협우각(狹隅角) 녹내장에 사용하면 우각 폐색이 강해져서 급성의 안압 상승을 일으킬 가능성이 있을 뿐만 아니라 기타 혈압 상승이나 결막의 색소침착도 쉽사리 일으키게 된다. 또한 필로카르핀 등의 부교감 신경 작동약은 축동(縮瞳) 에 의한 시야의 암흑감이나 조절 이상등을 일으킨다.

더욱이 최근 티몰롤등의 β-아드레날린 차단제가 방수(房水) 생성을 억제하는 효과가 있기 때문에 녹내장 치료에 널리 사용되고 있으나(Drug Therapy Practica1 Series, The Drug Treatment of Glaucoma, pp.70∼ 75,1990), β-아드 레날린 차단제는 전신적인 부작용으로서 서맥(徐脈), 심부전, 천식 발작 등이 보고되어 있으므로 이러한 증상을 가진 환자에게는 사용할 수 없다. 그리고 ₁-아드레날린 차단제에 방수 유출을 촉진하는 효과가 있다는 것이 시사되어 있고, 염산 부나조신에 맥락막(脈絡膜) 혈류량을 증가시킴에 의한 저안압 녹내장에 대한 새로운 치료약의 가능성이 시사되어 있다(日本眼料紀要, 제 42 권, 710∼714 페이지, 1991 년).

따라서 이것을 녹내장 치료에 사용하는 것이 고려되고 있으나 이것이 가진 혈관 확장 작용에 의한 결막 충혈과 축동이 일어난다는 것을 피할 수 없다.

여기에 대하여 β-아드레날린 자극제는 이와 같은 환자에게도 사용할 수 있는 것으로 기대되지만 종래의 β-아드레날린 자극제인 살부타몰 등은 고농도가 아니면 충분한 효과를 발휘하지 않고, 이로 인해 결막의 충혈이 심해지기 때문에 계속 투여는 불가능하다고 하고 있다.

이상과 같이 이제까지는 위와 같은 부작용이 없고 안정하며 저농도에서 유효한 녹내장 치료용 의약 조성물은 아직 만족할만한 것이 나타나지 않고 있는 것이

현실정이다.

그런데, 근년에 와서 5-{1-히드록시-2-[2-(2-메톡시페녹시)에틸아미노]에틸}-2-메틸벤젠술폰아미드 염산염 [이하, 간단히 " 염산 아모술라롤(amosulalo1

hydrochloride) 라 함] 을 함유한 페닐에탄올아민 유도체 되는 그 염이-아드레날린 차단 작용과 β-아드레날린 차단작용의 두가지를 가지며 혈압 강하제와 협심증 처치제로서 유효하다는 보고가 되어 있다(일본국 특히 공개 제 95544/1979 호).

또한-아드레날린 차단 작용과 β-아드레날린 차단 작용을 모두 가진 상기 화합물이- 및 β-차단제의 양자 병용에 따른 부작용의 분리한 점을 개선한 것인데, β양(兩) 차단제로서, 구체적으로는 항고혈압제, 항협심증제, 항부정맥제 등의 유효 성분으로서 유용하다는 보고가 되어 있다(일본국 특허 공개 제 73610/1980 호).

따라서 이러한 현상을 감안하여 본 발명자들은 종래의 상기 약제가 가진 결점(부작용) 이 없이 방수 생성 억제와 방수 유출 촉진의 양쪽 작용 메카니즘을 아울러 가짐으로써 저농도에서 유효한 안압 강하 작용을 가진 약제를 발견하고자 예의 연구를 거듭하였다. 그 결과 본 발명자들은 상기 공보중에 기재된 염산 아모술라롤이 의외에도 예기치 않았던 우수한 안압 강하 작용을 가지며, 종래의 약제에서 나타났던 부작용이 없고 안정하며 저농도에서 유효하다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

본 발명은 위와 같은 결점(부작용)이 없고 안정하며 저농도에서 유효한 안압 강하 작용을 가진 녹내장 치료용 의약 조성물을 제공함을 목적으로 한다. 즉, 본 발명은 아래의 식으로 나타내어지는 5-{1-히드록시-2-[2-(2-메톡시페녹시)에틸아미노]에틸}-2-메틸벤젠술폰아미드 [이하, 간단히 " 아모술라롤" 이라 함]또는 그 산염을 유효 성분으로 함유하는 신규하고도 유용한 녹내장 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.

그 산염으로서는 염산염, 황산염 등의 무기산염 및 말레산염, 타르타르산염, 시트르산염 등의 유기산염을 들 수 있는데 염산염(즉, 염산 아모술라롤) 이

바람직하다.

본 발명의 녹내장 치료용 의약 조성물의 유효 성문인 아모술라롤 또는 그 산염의 물리화학적 성상과 그 제조 방법은 예컨대 상기의 일본국 특히 공개 제 95544/1979 호에 기재되어 있다.

본 발명의 녹내장 치료용 의약 조성물은 후술하는 시험예로 부터 명백한 바와 같이 저농도에서 우수한 안압 강하 작용을 가지며 독성이 낮고 안정하기 때문에 여리가지 녹내장 치료에 유효한 약제로서 사옹할 수 있다.

아모술라롤 또는 그 산염을 녹내장 치료용 의약 조성물로서 사용할 경우, 통상적으로 그 자체 공지의 약리학적으로 히용되는 담체, 부형제, 희석제 등과 혼합하여 공지의 방법에 따라 예컨대 점안제, 안연고제, 주사제 등의 비경구제로 하거나, 또는 예컨대 정제, 캡술제, 과립제 등의 경구제로 제제화 할 수 있다.

예를 들자면 본 발명의 녹내장 치료용 의약 조성물을 점안제로 사용할 경우는 본 발명의 목적을 해치지 않는한 점안제에 통상 배합되는 완충제, 등장화제, 방부제, 용해 보조제(안정화제), pH 조정제, 증점제, 킬레이트제 등의 첨가제를 적절히 첨가하여도 좋다.

상기 첨가제중에서 완충제로서는 예컨대 인산염 완충제, 붕산염 완충제, 시트르산염 완충제, 타르타르산염 완충제, 아세트산염 완충제, 아미노산 등이 있다.

등장화제로서는 예컨대 소르비톨, 글루코오스, 만니톨 등의 당류, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 등의 다가 알코올류, 염화 나트륨 등의 염류를 들 수 있다.

방부제로서는 예컨대 염화 벤즈알코늄, 염화 벤제토늄, p-히드록시벤조산

에스테르류(예:메틸 p-히드륵시벤조에이트, 에틸 p-히드록시벤조에이트 등), 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 소르브산 또는 그 염, 티메로살 및 클로로부탄올 등이 있다.

용해 보조제(안정화제) 로서는 예컨대 시클로덱스트린류 및 그 유도체, 수용성 고문자(예:폴리비닐피롤리돈), 계면 활성제 등이 있는데, 폴리비닐피롤리돈과 시클로덱스트린을 사용하는 것이 바람직하고, 예컨데 0.5% 염산아모술라롤 점안약의 처방에는 안정화제로서 0.01∼2.0%의 폴리비닐피롤리돈이 첨가된다.

pH 조정제로서는 예컨대 염산, 아셰트산, 인산, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 암모늄 등이 있다.

증점제로서는 예컨대 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 및

이들의 염 등을 들 수 있다.

킬레이트제로서는 예컨대 소디움 에데테이트, 시트르산 나트륨, 축합 인산

나트륨 등을 들 수 있다.

그리고 본 발명의 녹내장 치료용 의약 조성물을 안연고제로 사용할 경우, 이 안연고 기제로서는 정제 라놀린, 와셀린, 플라스티베이스, 유동 파라핀, 폴리

에틸렌 글리콜 등을 적절히 사용한다.

더욱이 본 발명의 녹내장 치료용 의약 조성물을 정제, 캡슐제, 과립제 등의

경구제로서, 또는 주사제로서 사용할 수도 있다. 그리고 본 발명의 녹내장 치료용 의약 조성물의 투여량은 투여 경로, 증상, 환자의 연령, 체중 등에 따라서도 다르지만, 예컨대 성인의 녹내장 환자에게 점안제로서 사용할 경우는 유효 성분인 아모술라롤 또는 그 산염을 약 0.001∼5.0 w/v %, 바람직하게는 약 0.05∼1.0w/v% 정도 함유하는 점안제로하여 증상에 따라 1회량 1∼ 몇방울을 1 일 1∼4 회 정도 투여하는 것이 바람직하다.

또한 본 발명의 녹내장 치료용 의약 조성물을 안연고제로 사용할 경우는 유효 성분을 약 0.001∼10 w/w %, 바람직하게는 0.05∼1.0 w/w % 정도 함유하는 안연고제로 하여 증상에 따라 1 일 1∼4 회 정도 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명의 녹내장 치료용 의약 조성물에는 본 발명의 목적에 반하지 않는한

기타 녹내장 치료용 의약 조성물 1 종 또는 2 종 이상을 적절히 첨가해도 좋다.

그리고 본 발명의 녹내장 치료용 의약 조성물에는 본 발명의 목적에 반하지

않는한 상기의 녹내장 치료용 의약 조성물외에 다른 약효를 가진 성분을 적절히 함유시켜도 좋다.

본 발명의 다른 실시 태양으로서 염산 아모술라롤과 폴리비닐피롤리돈 또는

-시클로덱스트린을 함유하는 녹내장 치료용 의약 조성물을 들 수 있다. 염산

아모술라롤은 수용액 형태에서는 열과 빛에 대하여 안정하지만 냉각에 의해 용액이 동결하며, 이어서 다시 실온으로 했을 경우 동결시에 생긴 결정이 융해하지 않을 경우가 있다. 따라서 차거운 곳에서 보존중에 동결하여 버린 경우에는 그 후의 사용에 문제가 있다고 생각되었다.

따라서 본 발명자들은 상기 문제를 가지지 않은 의약 조성물에 대해 탐구한

결과, 폴리비닐피롤리돈 또는-시클로덱스트린을 아모술라롤 수용액에 첨가하면

걸정이 잔존하는 일이 없이 사용할 수 있음을 발견하였다.

이러한 실시 태양에 있어서도 본 발명의 목적을 해치지 않는한 상기의 완충제, 등장화제, 방부제, pH 조정제, 용해 보조제(안정화제), 증점제, 킬레이트제 등의 첨가제를 소망에 따라 점안제에 첨가해도 좋다.

이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하고 시험예에 의하여 본

발명의 효과를 명료히 하지만, 이들은 단순한 예시에 지나지 않고 이들에 의하여

본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.

[실시예]

[실시예 1:점안제]

다음의 처방으로 점안제를 제조하였다.

위의 첨가 성분들에 멸균 정제수를 가하여 전체량을 1OO ㎖ 로 하였다.

[실시예 2:점안제]

다음의 처방으로 점안제를 제조하였다.

위의 첨가 성분들에 멸균 정제수를 가하여 전체량을 1OO ㎖ 로 하였다.

[실시예 3:점안제]

다음의 처방으로 점안제를 제조하었다.

위의 첨가 성분들에 멸균 정제수를 가하여 전체량을 100㎖ 로 하였다.

[실시예 4:점안제]

다음의 처방으로 점안제를 제조하였다.

위의 첨가 성문들에 멸균 정제수를 가하여 전체량을 1OO ㎖ 로 하였다.

[실시예 5:점안제]

다음의 처방으로 점안제를 제조하였다.

위의 첨가 성문들에 멸균 정제수를 가하여 전체량을 1OO㎖ 로 하였다.

[실시예 6:점안제]

다음의 처방으로 점안제를 제조하였다.

위의 첨가 성분들에 멸균 정제수를 가하여 전체량을 1OO ㎖ 로 하였다.

[실시예 7:안연고제]

다음의 처방으로 안연고제를 제조하였다.

[실시예 8:안연고제]

다음의 처방으로 안연고제를 제조하였다.

[시험예]

[시험예 1]

유색 집토끼의 정상 안압에 대한 염산 아모술라롤의 안압 강하 작용

체중 약 2 kg 되는 수컷 유색 집토끼(Dutch belted rabbit) 를 사용하여 눈에 이상이 없는 것을 확인한 후 온도 24 ± 4℃, 습도 55 ± 15 % 의 사육실 내에서 사육하였다. 사료는 고형 사료 [Labo RG-Ro, 日本農産공업주식회사] 를 1 일 10O g 주고 음료수로서 수돗물을 자유로 섭취하도록 하였다.

시험약물로서 염산 아모술라롤을 0.05 %(이하, " % " 는 " w/v % " 을 나타냄) 및 1.0 % 수용액으로 한 것을 사용하였다. 그리고 양성(陽性) 대조약으로서 0.5 % 말레산 티몰롤 점안액 [Timopto1(등록상표):일본국 萬有제약주식회사] 을 사용하고, 대조 물질로서 생리 식염액을 사용하였다.

(1) 안압 측정

집토끼 32 마리를 1 군당 8마리씩, 4 군으로 나누어 한쪽 눈에 각각의 시험 약물, 대조약 및 생리 식염액을 각각 50 ㎕ 씩 점안하고, 반대쪽 눈은 처치하지 않았다. 점안전과 점안 0.5, 1, 2, 3, 4, 6 및 8 시간 후 뉴우마토노 그래프(pneumatonograph:Alcon 사. 이하, 간단히 " PTG " 라 함) 로 양쪽 눈의 안압을 측정하였다.

각 시험약물, 대조약 및 생리 식염액으로 점안된 눈의 안압의 경시 변화를제1도에 나타내였다· 횡측은 점안후의 시간(hour) 을, 종측은 안압(mmHg) 을 나타낸다. 각각의 값은 평균치 ± 표준 오차를 나타낸다 [예(例) 의 수 : 8]. a는 생리 식염액을, b는 0.05% 염산 아모술라롤 수용액을, d는 1.0% 염산 아모술라롤 수용액을, e 는 0.5 % 말레산 티몰롤 점안액을 각각 의미한다.

제1도에 있는 결과로 부터 명백한 바와 같이 1.0 % 염산 아모술라롤 수용액을 점안한 군은 점안 30 분후 부터 6 시간후까지 현저한 안압 강하를 지속하고, 점안 3 시간 후에는 9.0 mmHg 의 최대 안압 하강을 나타내였다. 0.05 % 염산 아모술라롤 수용액을 점안한 군에서는 점안 2 시간후에 최대 안압 강하가 나타나며 그 안압 강하는 3.6 mmHg 이었다. 양성 대조약인 0.5 % 말레산 티몰롤 점안액을 점안한 군에서는 점안 30 분후 및 1 시간후에 2.4 mmHg 의 약간 정도의 안압 하강을 나타낸데 불과하였다.

(2) 동공 지름 측정

위의(1) 에서 사용한 집토끼에 있어서, 각 시험 약물 및 생리 식염액의 점안전과 점안 0.5, 1, 2, 3, 4 및 6 시간후에 양쪽 눈의 동공 지름을 마이크로미터캘리퍼로 측정하였다.

각 시험 약물을 점안한 눈의 동공 지름은 어느 군에서도 정상 범위내의 약간의 변동을 보였으나 유의(有意) 한 동공 지름 변화는 없었다. 따라서 염산아모술라롤은 동공 지름에 영향을 주지 않는 것이 확인되었다.

[시험예 2]

유색 집토끼의 정상 안압에 대한 염산 아모술라롤의 안압 강하 작용

체중 약 2 kg 되는 수컷 유색 집토끼(Dutch belted rabbit) 40 마리를 사용하여 눈에 이상이 없는 것을 확인한 후 온도 24 ±4℃, 습도 55 ±15 % 의 사육실내에서 사육하였다. 사료는 고형 사료 [Labo RG-Ro, 日本農産공업주식회사] 를 1 일 10O g 주고 음료수로서 수돗물을 자유로 섭취하도록 하였다.

시험 약물로서 염산 아모술라롤을 0.05%, 0.5% 및 1.0% 수용액으로 한 것을 사용하였다. 그리고 양성 대조약으로서 0.5 % 말레산 티몰롤 점안액[Timopto1(등륵상표) : 일본국 萬有제약주식회사] 을 사용하고, 대조 물질로서 생리 식염액을 사용하였다.

(1) 안압 측정

집토끼 40 마리를 1 군당 8 마리씩, 5 군으로 나누어 한쪽 눈에 각각의 시험약물, 대조약 및 생리 식염액을 각각 50 ㎕ 씩 점안하고, 반대쪽 눈은 처치하지 않았다. 점안전과 점안 0.5, 1, 2, 3, 4, 6 및 8 시간후에 PTG 로 양쪽 눈의 안압을 측정하였다.

각 시험 약물, 대조약 및 생리 식염액으로 점안된 눈의 안압의 경시 변화를 제2도(처치눈) 와 제3도(무처치눈) 에 나타내었다. 제2도와 제3도에 있어서 횡축은 점안후의 시간(hour) 을, 종축은 안압(mmHg) 을 나타낸다. 각각의 값은 평균치 ± 표준 오차를 나타낸다 [예(例) 의 수:각각 8]. 제2도와 제3도에 있어서 a 는 생리 식염액을, b 는 0.05 % 염산 아모술라롤 수용액을, c 는 0.5% 엽산 아모술라롤 수용액을, d 는 1.0% 염산아모술라롤 수용액을, e 는 0.5 % 말레산 티몰롤 점안액을 각각 의미한다.

제2도(처치눈) 에 있는 결과로 부터 명백한 바와 같이 1.0 % 염산 아모술라롤 수용액을 점안한 군은 점안 30 분후 부터 6 시간후까지 현저한 안압 강하를 지속하고, 점안 3 시간후에는 9.0 mmHg 의 최대 안압 하강을 나타내었다. 0.5 % 염산 아모술라롤 수용액을 점안한 군에서는 점안 30 군후부터 4 시간후까지 유의한 안압 강하를 나타내며, 점안 2 시간후에 6.2 mmHg 의 최대 안압 강하를 나타내었다. 0.05 % 염산 아모술라롤 수용액을 점안한 군에서는 점안 2 시간 후에 최대 안압 강하가 나타나며 그 안압 강하는 3.6 mmHg 이었다. 양성 대조약인 0.5 % 말레산 티몰롤 점안액을 점안한 군에서는 점안 30 분후 및 1 시간후에 2.4 mmHg 의 약간 정도의 안압 하강을 나타낸데 블과하었다. 그리고 제3도(무처치눈) 에 나온 결과로 부터 명백한 바와 같이 각 시험 약물 점안군의 반대쪽 눈의 안압에는 유의한 변화가 없었다. 따라서 염산 아모술라롤은 반대쪽 눈에는 영향을 주지 않는 것이 확인되었다.

(2) 동공 지름 측정

위의(1) 에서 사용한 집토끼에 있어서, 각 시험 약물 및 생리 식염액의 점안전과 점안 0.5, 1, 2, 3, 4 및 6 시간후에 양쪽 눈의 동공 지름을 마이크로미터캘리퍼스로 측정하였다.

제4도는 유색 집토끼의 정상 안압에 대한 0.5 % 염산 아모술라롤 수용액 혹은 생리 식염액의 점안에 의한 각군의 점안된 눈의 동공 지름을 나타내는 그래프이다. 횡축은 점안후의 시간(hour) 을, 종축은 동공 지름(mm) 을 나타낸다. 각각의 값은 평균치 ± 표준 오차를 나타낸다 [예의 수 :8]. a 는 생리 식염액을, c 는 0.5 % 염산 아모술라롤 수용액을 각각 의미한다.

제4도에 나온 결과로 부터 명백한 바와 같이 각 시험 약물을 점안한 눈의 동공 지름은 어느 군에서도 정상 범위내의 약간의 변동을 보였으나 유의(有意) 한동공 지름 변화는 없었다. 따라서 염산 아모술라롤은 동공 지름에 영향을 주지않는 것이 확인되었다.

이상의 결과로 부터 염산 아모술라롤은 유색 집토끼의 정상 안압에 대해 유의한 안압 강하 작용을 나타내고, 그 안압 강하 작용은 0.05 % 라는 낮은 농도에서도 0.5 % 말레산 티몰롤 점안액보다 강한 것이 판명되였다. 그리고 염산 아모술라롤은 동공 지름에 영향을 미치지 아니하고, 0.5 % 농도 이하에서는 극히 가벼운 정도의 결막 충혈이 나타난데 불과하여 임상적으로도 안전한 약제인 것이 판명되었다.

[시험예 3]

유색 집토끼의 정상 안압에 대한 0.5 % 염산 아모술라롤 수용액의5 일간 연속 점안에 의한 안압 강하 작용

체중 약 2 kg 되는 수컷 유색 집토끼 8 마리를 사용하여 눈에 이상이 없는 것을 확인한 후 온도 24 ± 4℃, 습도 55 ± 15 % 의 사육실내에서 사육하였다.

사료는 고형사료 [Labo RG-Ro, 日本農産공업주식회사] 를 1 일 1OO g 주고 음료수로서 수돗물을 자유로 섭취하도록 하였다.

상기와 같이 하여 사육한 유색 집토끼 8 마리를 사용하여 한쪽 눈에 0.5 % 염산 아모술라롤 수용액을, 반대쪽 눈에는 생리 식염액을 각각 50 ㎕ 씩 점안 하였다. 안압 측정은 PTG 를 사용하여 1 일째와 5 일째는 1 회째의 점안전과 점안후 1시간 걸러 8시간까지, 그리고 2일째, 3일째 및 4일째는 1회째의 점안전과 점안 2시간 또는 3시간후에 측정하였다. 더욱이 5일째의 1회째 점안으로 부터 24 시간후도 측정하였다.

제5도는 유색 집토끼의 정상 안압에 대한 0.5 % 염산 아모술라롤 수용액의 5 일간 연속 점안에 의한 각군의 안압의 경시 변화를 나타내는 그래프이다.

횡축은 점안후의 시간(hour) 을, 종축은 안압(mmHg) 을 나타낸다(예의 수:8).

a 는 생리 식염액을, 그리고 c 는 0.5 % 염산 아모술라롤을 각각 의미한다.

제5도에 나온 결과로 부터 명백한 바와 같이 점안 1 일째에서는 첫번째 점안 2 시간후에 4.8 mmHg 의 최대 안압 강하를 나타내었다. 4 시간후에 2 회째 점안을 하였으나 다시 안압의 저하는 나타나지 않았다. 2 회째의 점안 2 시간후까지 유의한 안압 강하가 나타나고, 24 시간후에는 다시 초기 안압으로 되었다. 2 일째의 점안 2 시간후에는 1 일째와 마찬가지의 유의한 안압 강하가 나타났으나 3 일째에는 유의한 안압 강하는 없었다. 그리나 4 일째에는 유의한 안압 강하가 나타나고, 5 일째에는 어떠한 측정 시간이라도 모두가 1 일째와 거의 같은 정도의 안압 강하를 나타내었다.

이상의 결과로 부터 유색 집토끼에 0.5 % 염산 아모술라롤 수용액을 1 일 3 회, 5 일간 연속 점안하여도 처리된 어떠한 날에서도 거의 같은 정도의 안압강하가 나타나며 염산 아모술라롤의 과내성(tachyphilaxis) 은 없는 것으로 확인되었다.

[시험예 4]

백색 집토끼의 음료수 부하 유발 고안압에 대한 0.5 % 염산아모술라롤 수용액의 안압 하강 작용

체중 약 2 kg 되는 수컷 백색 집토끼 5 마리를 사용하여 한쪽 눈에 0.5 % 염산 아모술라롤 수용액을, 반대쪽 눈에는 생리 식염액을 각각 5O ㎕ 씩 점안 하였다. 30 분후에 37℃ 의 음료수 60 ㎖/kg 을 경구 존대(oralprobe) 로 음료수 부하를 하였다. PTG 를 사용하여 점안전, 점안 30 분후(음료수 부하직전) 및 음료수 부하 0.5, 1, 2, 4 시간후에 양쪽 눈의 안압을 측정하였다.

제6도는 백색 집토끼의 음료수 부하 유발 고안압에 대한 0.5 % 염산 아모술라롤 수용액의 안압 강하 작용을 나타내는 그래프이다. 횡축은 음료수 부하후의 시간(hour) 을, 종축은 안압(mmHg) 을 나타낸다(예의 수:8). a 는 생리 식염액을, c 는 0.5 % 염산 아모술라롤 수용액을 각각 의미한다.

제6도에 나온 결과로 부터 명백한 바와 같이 생리 식염액을 점안한 눈에서는 음료수 부하 30 분후에 안압이 8.7 mmHg 상승하고, 2 시간후에는 다시 초기값이 되었다. 여기에 대하여 0.5 % 염산 아모술라롤 수용액에서는 음료수 부하 30 분후에 안압 상승이 3.4 mmHg 에 불과하고 생리 식염액을 점안한 눈에 비하여 유의한 안압 상승 억제 작용을 나타내었다.

[시험예 5]

유색 집토끼 레이저 조사후의 안압 상승에 대한 0.5 % 염산 아모술라롤 수용액의 안압 강하 작용

체중 약 2 kg 되는 수컷 유색 집토끼 5 마리를 사용하여 한쪽 눈에 0.5 %염산 아모술라롤 수용액을, 반대쪽 눈에는 생리 식염액을 각각 50㎕씩 점안 하였다. 30분후에 양쪽 눈의 홍채에 등간격이 되도륵 6 개소에 레이저 조사(spot size:200 ㎛, power 0.5 W, 0.1 초) 하였다. PTG 를 사용하여 점안전, 점안 30 분후(레이저 조사 직전) 및 레이저 조사 15, 30, 45 분후에 양쪽 눈의 안압을 측정하였다.

제7도는 유색 집토끼에 레이저 조사후의 안압 상승에 대한 0.5 % 염산 아모술라롤 수용액의 안압 강하 작용을 나타내는 그래프이다. 횡측은 점안 후의 시간(분) 을, 종축은 안압(mmHg) 을 나타낸다(예의 수:8). a 는 생리 식염액을, c 는 0.5 % 염산 아모술라롤 수용액을 각각 의미한다.

제7도에 나온 결과로 부터 명백한 바와 같이 생리 식염액을 점안한 눈에서는 레이저 조사 15 분후에 7.9 mmHg 의 안압 상승이 나타나고, 45 분후에는 다시 초기값으로 되었다. 여기에 대하여 0.5 % 염산 아모술라롤 수용액에서는 점안 30 분후(레이저 조사 직전) 에는 안압이 4.5 mmHg 하강하고, 레이저 조사 15 분후에는 점안전의 안압과 비교해서 거의 같은 안압을 나타내어 안압 상승 억제 작용이 확인되었다.

이상의 결과로 부터 염산 아모술라롤은 집토끼의 정상 안압에 대해 현저한 안압 강하 작용을 나타낼 뿐만 아니라 음료수 부하 또는 레이저 조사에 의하여 유발된 집토끼의 안압 상승에 대해서도 현저한 안압 상승 억제 작용을 나타냄이 판명되었다.

[시험예 6]

염산 아모술라롤 점안액의 제제화 검토 - 동결 융해 시험

(염산 아모술라롤 점안액의 안정화제의 검토)

염산 아모술라롤은 수용액중에서는 열 및 빛에 대해 안정하였다. 그러나 동결 융해 시험을 0.5 % 염산 아모술라롤 수용액(pH 5.5) 을 사용하여 실시한 결과, 동결한 후 실온에서 방치하여도 결정은 용해하지 않았다. 따라서 동결했을 경우의 안정화제에 대하여 검토하였다.

아래의 표 1 에 기재된 각종 안정화제(No.1∼No.5) 를 첨가한 0.5 % 염산 아모술라롤 수용액(pH 5.5) 을 5 ㎖ 유리 앰푸울에 층전하고 -30℃ 에서 동결한 후 실온에서 방치하여 결정의 유무를 조사하였다.

[표 1]

수득한 결과는 표 2 에 나와 있다. 표 2 에 나온 결과로 부터 명백한 바와 같이 폴리비닐피롤리돈 K-30(안정화제 No.2) 및-시클로덱스트린(안정화제 No.4) 에서 효과가 있었다. 따라서 염산 아모술라롤의 안정화제로는 폴리비닐피롤리돈 또는-시클로덱스트린을 사용하는 것이 좋고 더욱이 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈을 사용하는 것이 좋은 것으로 판명되었다.

[표 2]

[시험예 7]

염산 아모술라롤의 독성 시험

[(1) 마우스를 사용한 염산 아모술라롤의 급성 독성 시험.]

염산 아모술라톨의 마우스에 있어서의 급성 독성을 경구 투여 또는 정맥내투여에 대해 검토하였다. 7 주령되는 ICR 마우스를 사용하여 염산 아모술라롤을 경구 존대(oralprobe) 로 경구 투여 또는 주사기로 꼬리 정맥으로 부터 투여하였다. 그 결과, 50 % 치사량(LD₅₀) 은 경구 투여에서 650O mg/kg(수컷) 및 5700 mg/kg(암컷) 이었고, 정맥내 투여에서는 104 mg/kg(수컷) 및 134 mg/kg(암컷) 이었다.

[(2) 토끼를 사용한 1.0% 및 0.5% 염산 아모술라롤 점안액의 연속 8 일간 점안투여에 의한 눈의 국소 독성 시험]

일본국의 백색 수컷 토끼를 1 군당 5 마리씩 3 군 합계 15 마리를 사용하고, 시험 약물로서 실시예 5의 점안제의 염산 아모술라롤의 양을 1.0g으로 한것(이하, 1.0% 염산 아모술라롤 점안액이라함) 빚 실시예 5의 점안제(이하,0.5% 염산 아모술라롤 점안액이라 함)를, 그리고 대조물질로서 생리 식염액을 오른쪽 눈에만 1 회 1 방울(0.05 ㎖) 씩, 2.5 시간 간격으로 1 회 4 회, 28 일간 연속 점안 하였다. 이때 왼쪽 눈은 처치하지 않았다.

관찰은 아래의(1)∼(6) 의 항목에 대하여 하였다.

(1) 일반상태

주 1 회, 일반 상태를 관찰하였다.

(2) 체중 측정

주 1 회, 체중을 측정하였다.

(3) 전안부(前眼部) 의 육안 관찰

아래에 나와 있는 눈장해 판정 기준[현대의 임상, 제 4 권, 제 7 권, pp 227∼289(1970), 일본국] 에 따라 1.0 % 및 0.5 % 염산 아모술라를 점안액의 점안전, 점안 개시일(1 일째), 점안 개시후 2, 4, 7, 14, 21 및 28 일째의 점안 종료후, 및 최종 투여의 이튿날 아침(29일째) 에 채점 평가하였다. 채점 결과에 대해서는 아무 항목에서 채점치 1 이상인 점수가 나타났을 경우는 장해성 있음으로 하고, 0 및 0.5 는 이상 없음으로 하였다.

[눈장해 판정 기준]

[각막]

(A) 불투명도

(B) 상기에 해당하는 각막 영역의 크기

[홍채]

평가 :

[결막]

(A) 안검(眼瞼) 결막 발적도(發赤度)

(B) 안검 결막 부종

(C) 구결막(球結膜) 발적도

(D) 순막(瞬膜)의 상태

(E) 분비물

상기(3) 의 전안부의 육안 관찰 결과를 1.0 % 염산 아모술라롤 점안액에 대해서는 표 5 에, 0.5 % 염산 아모술라롤 점안액에 대해서는 표 6 에 각각 나타내었다. 그리고 표 5 와 표 6 중의 각막의 채점값은 상기 " 눈장해 판정 기준 " 의 각막에 있어서의 "(A) 물투명도 " 와 "(B) 상기에 해당하는 각막 영역의 크기 " 를 곱하여 얻은 값을 의미한다. 그리고 각각의 값은 5 가지 예의 평균이다.

[표 5]

[표 6]

(4) 각막의 플루오레세인(fluorescein) 염색반의 관찰

1.0% 및 0.5% 염산 아모술라롤 점안액의 점안전, 점안개시일(1일째), 점안 개시후 2, 4, 7, 14, 21 및 28 일째의 점안 종료후 및 최종 투여의 이튿날 아침(29 일쌔) 에 0.1 % 플루오레세인 수용액을 10 ㎕ 점안하고, 각막 상피 세포의 박리를 포오토-슬릿 램프(photo-slit lamp) 를 사용하여 관찰하였다.

(5) 각막의 상피, 내피세포의 주사 전자현미경에 의한 평가

1.0% 및 0.5% 염산 아모술라롤 점안액의 종료후에 두 군의 눈 3개씩의 각막 상피, 내피세포의 형태를 관찰하였다.

(6) 안구의 시상(矢狀) 단면의 광학 현미경에 의한 평가

1.0% 및 0.5% 염산 아모술라롤 점안액의 점안 종료후에 두 군의 눈 2 개씩의 안구의 시상 단면의 광학 표본을 제작하고, 안검, 결막, 각막, 전방(前房), 홍채, 수정체, 초자체, 망ㆍ맥락막, 강막(强膜) 및 시신경에 대하여 경검(鏡慘) 하였다.

그 결과,(1) 일반상태 및(2) 체중측정에 있어서는 1.0% 및 0.5% 염산 아모술라롤 점안액의 어느것에 대해서도 이상은 나타나지 않았다. 그리고(3) 전안부의 육안 관찰에 있어서도 표 5 와 표 6 에 있는 결과로 부터 명백한 바와 같이 1.0% 및 0.5% 염산 아모술라롤 점안액의 어느 것에 대해서도 이상은 나타나지 않았다. 더욱이(4) 각막의 플루오로세인 염색반의 관찰,(5) 각막의 상피, 내피세포의 주사 전자 현미경에 의한 평가 및(6) 안구의 시상 단면의 광학 현미경에 의한 평가에 있어서도 1.0% 및 0.5% 염산 아모술라롤 점안액의 어느 것에 대해서도 이상은 나타나지 않았다.

이상의 각종 시험 결과로 부터 염산 아모술라롤은 녹내장 치료용 점안제로서 사용할 경우 눈자극등의 부작용이 없고 극히 안전한 약제인 것으로 생각할 수 있다.

[산업상의 이용 분야]

본 발명의 녹내장 치료용 의약 조성물은 저농도에서 우수한 안압 강하 작용을 가지며 독성이 낮고 안정하기 때문에 여러가지의 녹내장 치료용 의약 조성물로서 유리하게 사용할 수 있다.

Claims (4)

1. 아래의 구조식으로 나타내어지는 5-{1-히드록시-2-[2-(2-메톡시페녹시)에 틸아미노]에틸}-2-메틸벤젠술폰아미드 또는 그 산염을 유효 성분으로 함유하는 녹내장 치료용 의약 조성물.
2. 제1항에 있어서,5-{1-히드록시-2-[2-(2-메톡시페녹시)에틸아미노]에틸}-2-메틸벤젠술폰아미드 또는 그 산염과 폴리비닐피롤리돈 또는-시클로덱스트린을 함유하는 녹내장 치료용 의약 조성물.
3. 제1항에 있어서, 상기 조성물의 제형이 점안제인 녹내장 치료용 의약 조성물.
4. 제1항에 있어서, 상기 조성물의 제형이 안연고제인 녹내장 치료용 의약 조성물.