KR100249117B1 - 고분자 막을 이용한 진통소염제(케토프로펜 리지네이트)의 경피투과용 서방성 약물전달시스템 - Google Patents

Abstract

본 발명은 외층에 연질프라스틱으로 얕은 용기형으로 성형시킨 후 그 내부에 케토프로펜 리지네이트, 물 및 트리에틸아민을 혼합시켜서 제조된 겔을 충진하고, 용기의 외주연부에 점착제를 도포하고 고분자막을 접착시킨 후 다시 그 외주연부에 점착제를 도포하고 이형지를 접착시켜서 제조된 리저브형(reservoir) 고분자막을 이용한 소염진통제의 경피투과용 약물전달시스템을 제공하는 것이며, 본 발명의 약물전달시스템은 서방성을 나타낸다.

Description

고분자 막을 이용한 진통소염제(케토프로펜 리지네이트)의 경피투과용 서방성 약물전달시스템

제1도는 리저브(reservoir) 타입의 구조를 갖는 본 발명에 따른 일실시예의 첨부제의 단면도이며,

제2도는 리저브 타입을 응용한 구조를 갖는 본 발명에 따른 또다른 실시예의 첨부제 단면도이며,

제3도는 제2도에 따른 첨부제의 저면도이다.

본 발명은 피부 혹은 점막을 통해 일정량의 약물을 연속적으로 전달시키는 서방성 약물전달시스템에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 고분자 막을 이용한 소염진통제가 함유된 겔형 또는 수용액형의 피부 투과 촉진 시스템에 관한 것이다.

전신 또는 국부에서 약효를 얻기 위해서 경피 투과 제제의 여러 가지 형태를 이용하여 약물의 피부를 통해 흡수시키는 것이 행하여지고 있다. 이러한 경피투과법은 종래의 경구 투여법에 비해 여러 가지 장점이 있을 수 있다. 예를 들면 경구 투여시 많은 약물이 간장의 대사작용으로 많은 양이 분해되고, 이러한 결과로 과량의 약물을 복용함으로 위장장애 등과 같은 부작용을 나타내고 있다. 만일 경피 투과법을 이용한다면 이와 같은 부작용을 최소화 할 수 있고, 약물의 제어가 가능하며, 여러번 복용하는 번거로움을 줄일 수 있는 장점을 가진다. 이러한 경피투과 제제의 장점을 최대한 이용하고 일정한 약물의 방출량 조절을 도모하는 것과 현재 제제화된 경피 투여 제제 보다 초기의 약물 방출을 증가시키기 위한 것이 본 발명의 요지이다.

본 발명의 기술적인 구성을 상세히 설명하면 다음과 같다.

첩부제의 약물의 피부 투과는 약물의 농도 구배에 의해 피부 분배, 확산을 행하며, 이와 같이 약물의 경피 흡수 과정은 Fick의 제1법칙과 Fick의 제 2 법칙에 의해 설명되어진다.

본 발명에서는 약물을 함유하는 카보풀류의 겔형 또는 용액 형; 약물의 투과력이 우수한 고분자 막; 피부의 점착력을 증가시켜주는 점착제층의 형; 소염진통제로는 케토프로펜 리지네이트(ketoprofen lysinate)를 사용하였다.

먼저 피부 투과도 면에서 케토프로펜과 케토프로펜 리지네이트의 피부 투과도를 측정한 결과 케토프로펜 리지네이트가 약 7~10배 정도 피부 투과력이 우수한 것으로 실험되어졌다. 이와 같이 케토프로펜 리지네이트는 케토프로펜에서의 피부자극을 나타내는 피부 투과 촉진제를 사용하지 않고도 피부투과가 용이하다는 장점을 가진다.

경피투과제형은 리저브(저장형) 형태를 사용하였으며, 고분자 막을 이용하여 서방형의 제제를 설계하였다. 리저브의 안쪽에는 겔형 또는 용액 형에 약물을 함유시켰으며, 용액의 증발을 막기 위해 최상층 지지체는 연질 폴리 비닐클로라이드(Polyvinylchloride, PVC)를 사용하였다(제1도 참조).

보다 구체적으로는, 외층에 연질플라스틱으로 낮은 용기형으로 성형한 후, 그 내부에 카보폴, 케토프로펜 리지네이트, 물 및 트리에틸아민을 혼합시켜서 제조된 겔을 충진하고, 용기의 외주연부에 점착제를 도포하고 그 위에 고분자막을 접착시킨 후 다시 고분자막의 외주연부에 접착제를 접착시킨 후 그 위에 이형제 필름을 접착시켜서 제조된 리저브(reservoir)형 고분자막을 이용한 소염진통제의 경피 투과용 서방성 약물전달시스템이며, 이러한 약물전달시스템은 케토프로펜 리지네이트의 함량이 겔의 0.1 내지 10중량%이며, 고분자 막은 에탄올, 물, 계면활성제의 투과가 우수한 폴리테트라프로로에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라프로로에틸렌과 폴리프로필렌을 함께 사용한 막 및 나일론, 셀룰로오스 등의 막에 아크릴 계통을 점착시킨 것에서 선택된 것이다.

또 다르게는 본 발명의 첩부제는 약물투과 고분자막을 용기형태로 성형하여 제조할 수 있으며, 보다 구체적으로는 약물투과 고분자막을 용기형태로 성형하고, 그 내부에 약물을 충진하고 그 상부 외층에 연질플라스틱으로 최상층지지체를 접착시키고, 고분자막 용기의 안쪽 외주연부에 점착제를 도포하고 그 위에 이형제 필름을 접착시켜서 리저브(reservoir)형 고분자막을 이용한 소염진통제의 경피투과용 서방성 약물전달시스템을 얻는다(제2도 참조).

본 발명의 첩부제는 첨부한 제3도에서와 같이 첩부제의 외주연을 따라 점착제 층이 있고 그 안쪽으로 약물투과 고분자막을 통해서 약물이 피부로 투과되며, 그 형태는 상기 제3도에서와 같이 트랙형, 또는 타원형, 원형, 사각형 등 다양한 형태로 제조할 수 있다.

이와 같은 본 발명의 첩부제는 현재 시중에 시판되는 어떤 소염 진통제의 경피 투과용 첩부제보다 우수한 초기 약물 방출을 보이며, 통증 부위에 작용하여 진통을 억제하고 치료영역에 이른다.

[실시예 1]

1. 카보폴 겔의 제조

카보폴(carbopol # 940)을 0.67g, 케토프로펜 리지네이트 9.03g, 물을 89.1g, 트리에탄올 아민 1.2g을 호모믹서를 이용하여 겔을 제조하였다.

2. 고분자 막의 선정

1) 먼저 폴리프로필렌 막에 아크릴 계통의 점착제를 전사시켰다. 이때 고분자 막의 두께는 20㎛, 점착제의 두께는 10 ㎛로 하였다.

2) 폴리테트라플로로에틸렌(테프론)막에 아크릴 계통의 점착제를 전사시켰다. 이때 고분자 막의 두께는 20 ㎛, 점착제의 두께는 10㎛로 하였다.

3) 폴리테트라플로로에틸렌(테프론)에 부직(nonwoven) 구조로 폴리프로필렌을 라미네이트시킨 막에 점착제를 전사하였다. 이때 고분자막의 두께는 20 ㎛, 점착제의 두께는 10 ㎛으로 하였다.

[실시예 2]

1. 카보폴의 제조

실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.

2. 고분자 막의 선정

1) 먼저 20% 셀룰로오스 아세테이트와 80% 나이트로셀룰로우스의 구성비를 가진 고분자 막에 아크릴 계통의 점착제를 전사시켰다. 이때 고분자 막의 두께는 20㎛, 점착제의 두께는 10 ㎛로 하였다.

2) 나일론 막의 아크릴 계통의 점착제를 전사시켰다. 이때 고분자 막의 두께는 20 ㎛, 점착제의 두께는 10 ㎛로 하였다.

[실시예 3]

연질 PVC필름을 접시형으로 성형시키고 그 안에 실시예 1에서 제조된 케토프로펜 리제네이트를 함유하는 카보폴겔을 충진하고 연질 PVC 외주면에 접착제층을 형성시키고 실시예 1 및 실시예 2에서 제조된 고분자막을 그 위에 펴서 접착시킨 후 그 바깥면의 외주연부에 접착제층을 형성시키고 그 위에 이형제를 접착시켜서 고분자막을 이용한 경피투과용 서방성 약물전달시스템을 제조하였다. 사용할 때에는 이형제를 분리하고 피부에 접착시켜서 사용한다.

[실험예 1]

경피 침투 시험:

4~6주령의 암컷 무모 쥐를 이용하여 실험마다 질식사 시킨 후에 피부를 적출하여 등쪽을 이용하여 사용하였다. 확산기구로는 프란쯔타입의 셀을 제조하여 사용하였으며, 적출된 무모 쥐의 등쪽이 위쪽으로 향하게 한 후 제조한 셈플을 붙여서 실험하였다. 셀 안쪽에는 0.05M 인산염 완충용액(pH 7.4)을 넣고 온도는 37℃ 인큐베이터에 셀을 넣고 일정한 시간후 리셉터쪽의 완충용액을 완전히 제거한 후 새로운 완충용액을 넣어주어 싱크상태(sink condition)로 만들어 주었으며, 제거한 완충용액은 HPLC로 약물의 양을 분석하였다.

칼럼 : C18 μ-bondopak (메사추세츠주 01757, 밀톤 소재, 워터스 크로마토그래피(Waters chromatography) 사제품)

이동상 : 55 : 45 (V/V) = 메탄올 : 0.02 M 인산염 완충용액(pH 4.0)

유 속 : 1 mL/분

검출기 : 자외선 254 nm 파장

실시예에 따른 여러 가지 첩부제의 케토프로펜리신의 피부 침투 실험결과를 표 1에 나타내었다.

[표 1]

1. 실시예 1에서 폴리프로필렌 막에 아크릴 계통의 점착제를 전사시킨 것

2. 실시예 1에서 폴리테트라플로로에틸렌(테프론)막에 아크릴 계통의 점착제를 전사시킨 것

3. 실시예 1에서 폴리테트라플로로에틸렌(테프론)에 부직(nonwoven)구조로 폴리프로필렌을 라미네이트된 막에 점착제 전사시킨 것

4. 실시예 2에서 20% 셀룰로오스 아세테이트와 80% 나이트로 셀룰로오스의 구성 비를 가진 고분자 막에 아크릴 계통의 점착제를 전사시킨 것

5. 실시예 2에서 나일론 막에 아크릴 계통의 점착제를 전사시킨 것

6. 케토프로펜을 이용한 T사의 제품의 경피 투과 속도는 7.56 μg/cm²/시로 나타남

[실험예 2]

피부 일차 자극 실험:

표 1에 나타난 첩부제를 박리층을 떼어낸 후 성인을 대상으로 전박부위 팔에 부착한다. 부착후 24시간이 지난 후에 첩부제를 떼어내고, 떼어낸지 30분이 지난후에 다음과 같은 판정에 따라서 일차자극 정도를 관찰한다.

관찰된 자극정도는 다음과 같은 식으로부터 반응도를 계산한다.

피부의 일차자극시험의 결과를 표 2에 나타내었다.

[표 2]

전반적인 첩포의 자극정도는 5% 이내의 안전함을 알 수 있다.

Claims (3)

1. 외층에 연질플라스틱으로 낮은 용기형으로 성형한 후, 그 내부에 카보폴, 케토프로펜 리지네이트, 물 및 트리에틸아민을 혼합시켜서 제조된 겔을 충진하고, 용기의 외주연부에 점착제를 도포하고 그 위에 고분자막을 접착시킨후 다시 고분자막의 외주연부에 접착제를 접착시킨 후 그 위에 이형제를 접착시켜서 제조된 리저브(revervoir)형 고분자막을 이용한 소염진통제의 경피투과용 서방성 약물전달시스템.
2. 제1항에 있어서, 케토프로펜 리지네이트의 함량이 겔의 0.1 내지 10중량%인 경피투과용 서방성 약물전달시스템.
3. 제1항에 있어서, 고분자 막은 에탄올, 물, 계면활성제의 투과가 우수한 폴리테트라프로로에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라프로로에틸렌과 플로프로필렌을 함께 사용한 막 및 나일론, 셀룰로오스 등의 막에 아크릴 계통을 점착시킨 것에서 선택된 경피투과용 서방성 약물전달시스템.

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