KR100236303B1 - 세라미드 유사 화합물 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 천연 세라미드의 특성을 가지며, 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 세라미드 유사 화합물(Ceramide-type compound) 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
(상기 식중에서,
m, n은 서로 같거나 다른 1~3의 정수이며,
k, l은 서로 같거나 다른 1~2의 정수이고,
j는 0 또는 1이며,
R, R´는 서로 같거나 다르며, C1~C31의 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화, 수산기를 함유하거나 함유하지 않은 알킬기이고,
A1, A2, A3는 서로 같거나 다르며, H 또는 하기 구조의 치환기 중의 어느 하나이고, 단, A1, A2, A3가 동시에 H인 경우는 제외된다 :
(상기 치환기의 구조에서, M, M1, M2는 알칼리 금속류 또는 리신, 아
르기닌, 히스티딘, 트리에탄올아민, 암모니아, 폴리쿼터늄-4, 폴리쿼터늄-6, 폴리쿼터늄-7, 폴리쿼터늄-10, 폴리쿼터늄-11. 폴리쿼터늄-16, 라우릴디메틸벤질암모니뭄클로라이드 및 스테아릴디메틸벤질암모니움클로라이드로 이루어진 군에서 선택된 1종이며, L은 알칼리토금속류이다))
일반식(Ⅰ)의 세라미드 유사 화합물은 손상된 피부를 회복시키며 외부 자극으로부터 피부를 보호하는 우수한 효과를 갖는 물질로서, 피부에 대한 자극이 없을 뿐만아니라 외부 환경 변화에 의해 손상된 피부의 회복 및 예방을 위한 유효 물질로 사용할 수 있고 피부의 탄력 상승, 피부노화의 예방 및 개선에 우수한 효과를 제공할 수 있으며, 용제에 대한 용해도의 상승으로 화장료에 배합시 함량에 있어서 제한됨없이 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 천연 세라미드의 특성을 가지며, 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 세라미드 유사 화합물(Ceramide-type compound) 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
(상기 식중에서,
m, n은 서로 같거나 다른 1~3의 정수이며,
k, l은 서로 같거나 다른 1~2의 정수이고,
j는 0 또는 1이며,
R, R´는 서로 같거나 다르며, C1~C31의 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화, 수산기를 함유하거나 함유하지 않은 알킬기이고,
A1, A2, A3는 서로 같거나 다르며, H 또는 하기 구조의 치환기 중의 어느 하나이고, 단, A1, A2, A3가 동시에 H인 경우는 제외된다 :
(상기 치환기의 구조에서, M, M1, M2는 알칼리 금속류 또는 리신, 아르기닌, 히스티딘, 트리에탄올아민, 암모니아, 폴리쿼터늄-4, 폴리쿼터늄-6, 폴리쿼터늄-7, 폴리쿼터늄-10, 폴리쿼터늄-11. 폴리쿼터늄-16, 라우릴디메틸벤질암모니뭄클로라이드 및 스테아릴디메틸벤질암모니움클로라이드로 이루어진 군에서 선택된 1종이며, L은 알칼리토금속류이다))
사람의 피부의 표면은 기저층으로부터 분화되어 성숙된 각질생성세포(Keratinocytes)가 퇴화된 각질세포(Corneocytes)로 보호되어 있으며, 이들 각질세포들은 각질층에 다량 존재하는 세라미드의 이중사슬 라멜라 구조에 의하여 피부표면에 결합되어 있어서 매끄럽고 탄력성 있는 피부를 유지하게 한다. 인간의 각질층에서 발견되는 세라미드 화합물은 하기 화학식 5 내지 화학식 11에서 보는 바와 같이, 구조내에 화학식 3의 스핑고신(sphingosine)이나 화학식 4의 피토스핑고신(phytosphingosine)을 포함하고 있다.
그러나, 나이가 들어 피부의 노화가 진행될수록 각질층 내의 세라미드의 함량이 감소되어 각질세포의 피부 표면에의 결합력이 감소하며 결국 각질층이 보호받지 못하게 된다. 즉, 각질층 내의 세라미드의 함량이 감소함에 따라 피부수분의 손실, 자외선이나 화학물질 등의 외부 자극에의 노출 및 각질세포의 박리현상이 발생하여 피부표면은 거칠어지게 된다.
피부노화 또는 외부의 자극에 의해 각질층이 손상되어 각질층 내의 세라미드의 함량이 감소할 경우, 세라미드를 외부에서 보충함으로써 피부의 라멜라 구조를 회복시켜 피부를 정상상태로 회복시킬 수 있음이 보고되고 있다. 또한, 피부표면의 라멜라 구조는 세라미드 단독으로 형성되는 것이 아니라 피부 각질층에 존재하는 다른 지질들, 예를 들면 지방산이나 콜레스테롤이 공존하는 경우에 형성된다고 보고되고 있다.
이러한 연구 결과가 보고됨에 따라 외부에서 세라미드를 보충할 목적으로, 천연 동식물 및 미생물계에 대한 검색이 이루어지게 되었으며, 세라미드를 함유하고 있는 다양한 동식물 및 미생물들이 밝혀지고 있다. 그러나, 이들 동식물 및 미생물에 존재하는 세라미드는 극히 미량으로, 이를 추출할 경우에 생산 비용이 많이 소요된다. 천연 유래의 세라미드는 이러한 문제점외에도 여러 가지 용매 및 화장품, 세정용 제품에 사용하는 원료 등에의 용해도가 매우 낮아 이들 제품의 제조시 천연 세라미드를 소량 밖에 사용하지 못하므로 그 본래의 효능을 제대로 발휘하지 못하는 단점이 있다.
이에, 본 발명자들은 합성에 의해 세라미드 화합물을 제공하고자 천연 유래의 세라미드의 분자구조에 대하여 연구하게 되었으며, 천연 유래의 세라미드의 구조상 특징이 2개의 장쇄알킬기, 주쇄중의 아미드기 및 복수의 수산기에 있음에 착안하여 분자설계를 행하게 되었다.
또한, 이러한 합성에 의한 세라미드 유사구조 화합물은 외부에서 피부로 보충되는 것이므로, 무엇보다도 피부 도포시 손상된 피부의 각질층에 흡수되어 안정한 라멜라 층을 형성할 수 있어야 하는데, 이를 위해서는 첫째로 이 화합물이 세포간 지질 라멜라층에 전달되기 위한 적당한 방법이 고안되어야 하며, 둘째로 이 물질이 라멜라층에 안정하게 위치하여 물에 의해 유실되지 않아야 한다.
본 발명자들은 분자설계에 있어서 상술한 점을 감안하여, 세라미드 구조에, 피부세포와의 친화력이 높아 각질층내로 용이하게 침투될 수 있으며, 세포내에서 분해효소에 의해 쉽게 탈리될 수 있는 인산기 또는 황산기를 도입하게 되었다. 즉, 분자구조 중의 인산기 또는 황산기에 의해 이온성을 띄게 되어 천연 세라미드 또는 세라미드 유사 화합물에 비하여 용해성이 우수하고, 피부의 각질층내로 용이하게 흡수되며, 흡수 후 효소에 의해 인산기 또는 황산기가 분해되어 물에 대한 용해도가 낮은 세라미드 유사물질을 각질내 지질층에 방출시킴으로써 안정한 라멜라 구조를 형성하여 세정시 유실되지 않는다. 본 발명자들은 이런 점에 착안하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 일반식(Ⅰ)로 표시되는 세라미드 유사 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 일반식(Ⅰ)로 표시되는 세라미드 유사 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 일반식(Ⅰ)로 표시되는 세라미드 유사 화합물을 조성물 총 중량에 대해 0.001~20중량%의 양으로 함유하는 기초화장료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에 의하면, 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 세라미드 유사 화합물이 제공된다.
(상기 식중에서,
m, n은 서로 같거나 다른 1~3의 정수이며,
k, l은 서로 같거나 다른 1~2의 정수이고,
j는 0 또는 1이며,
R, R´는 서로 같거나 다르며, C1~C31의 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화, 수산기를 함유하거나 함유하지 않은 알킬기이고,
A1, A2, A3는 서로 같거나 다르며, H 또는 하기 구조의 치환기 중의 어느 하나이고, 단, A1, A2, A3가 동시에 H인 경우는 제외된다 :
(상기 치환기의 구조에서, M, M1, M2는 알칼리 금속류 또는 리신, 아르기닌, 히스티딘, 트리에탄올아민, 암모니아, 폴리쿼터늄-4, 폴리쿼터늄-6, 폴리쿼터늄-7, 폴리쿼터늄-10, 폴리쿼터늄-11. 폴리쿼터늄-16, 라우릴디메틸벤질암모니뭄클로라이드 및 스테아릴디메틸벤질암모니움클로라이드로 이루어진 군에서 선택된 1종이며, L은 알칼리토금속류이다)).
본 발명에서 제공되는 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 세라미드 유사 화합물의 제조방법은,
(1) 알칸올 아민을 알콜에 용해시킨 후 불활성 기류하에서 디할로 화합물 또는 모노할로 에폭시 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅱ)의 중간체를 얻는 단계 :
(상기 식중에서, j, k, l, m 및 n은 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다);
(2) 알칼리 또는 유기 염기와 상기 (1)단계에서 얻은 일반식(Ⅱ)의 중간체 및 C1~C31의 지방산클로라이드를 혼합한 후 반응시켜 디아미드계 화합물을 제조하는 단계;
(3) 상기 (2)단계에서 제조된 디아미드계 화합물을 유기용매에 용해시킨 후 여과하여 불용성 물질을 제거하고 재결정하여 정제하는 단계;
(4) 정제된 화합물을 인산화 시약 또는 황산화 시약과 반응시켜 수산기에 인산기 또는 황산기를 도입하는 단계; 및
(5) 상기 (4)단계에서 제조된 화합물을 알칼리 또는 염기로 중화하는 단계
를 포함하는 것을 특징으로 한다.
상술한 제조방법에서, (1)단계에서의 알칸올 아민으로는 에탄올 아민, 3-아미노-1-프로판올 또는 4-아미노-1-부탄올이 적당하며; 디할로 화합물로는 1,3-디클로로-2-프로판올, 1,3-디브로모-1-프로판올, 1,2-디클로로에탄 또는 1,2-디브로모에탄이 적당하며; 모노할로 에폭시화합물로는 에피클로로히드린, 에피브로모히드린, 3,4-에폭시-1-클로로부탄, 3,4-에폭시-1-브로모부탄, 4,5-에폭시-1-클로로펜탄 또는 4,5-에폭시-1-브로모펜탄이 적당하다.
또한, (2)단계에서의 알칼리로는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 산화마그네슘, 산화칼슘 등이 사용될 수 있으며; 유기 염기로는 트리에틸아민, 피리딘 등이 사용될 수 있다.
(3)단계에서의 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등의 알콜계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소 등의 할로겐계 용매; 및 n-헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매 등을 포함한다.
(4)단계에서의 인산화 시약으로는 옥시 염화인 또는 무수 인산 등이 사용될 수 있으며; 황산화 시약으로는 염화설폰산 또는 삼산화황 등이 사용될 수 있다.
또한, (5)단계에서 중화시 중화제로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 산화칼슘, 산화마그네슘 등의 알칼리 또는 금속 산화물; 리신, 아르기닌, 히스티딘 등의 염기성 아미노산; 트리에탄올아민 등의 아민 또는 암노니아; 폴리쿼터늄-4, 6, 7, 10, 11, 16 등의 양이온성 폴리머; 및 라우릴디메틸벤질암모니움클로라이드, 스테아릴디메틸벤질암모니움클로라이드 등의 양이온성 계면활성제 등이 사용될 수 있다.
이상의 제조방법은, 본 발명의 세라미드 유사 화합물 중의 일례를 들면, 하기 반응식 1로 정리될 수 있다.
(상기 식중에서, Pi는 인산기 또는 황산기이다)
구조식(Ⅴ)의 화합물은 인산기 또는 황산기가 결합되어 있어 화장품 등의 제조에 사용할 때에는 중화하여 염의 형태로 사용할 수 있다. 이때, 중화된 형태는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속류염; 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리토금속류염; 리신, 아르기닌, 히스티딘 등의 염기성 아미노산에 의한 염; 트리에탄올아민 등의 아민 또는 암모니아에 의한 염; 폴리쿼터늄-4, 6, 7, 10, 11, 16 등의 양이온성 폴리머에 의한 염; 및 라우릴디메틸벤질암모니움클로라이드, 스테아릴디메틸벤질암모니움클로라이드 등의 양이온성 계면활성제에 의한 염의 형태일 수 있다.
상기한 제조방법에 의해 제조되는 일반식(Ⅰ)의 세라미드 유사 화합물은 손상된 피부를 회복시키며 외부 자극으로부터 피부를 보호하는 우수한 효과를 갖는 물질로서, 피부에 대한 자극이 없을 뿐만아니라 외부 환경 변화에 의해 손상된 피부의 회복 및 예방을 위한 유효 물질로 사용할 수 있고 피부의 탄력 상승, 피부노화의 예방 및 개선에 우수한 효과를 제공할 수 있다.
따라서, 상기한 효과를 갖는 일반식(Ⅰ)로 표시되는 세라미드 유사 화합물은 기초화장료 등의 피부외용제로서 제형화될 수 있으며, 조성물 총 중량에 대해 0.001~20중량%, 바람직하게는 0.1~10중량%의 범위내에서 제형에 따라 적의하게 배합하여 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 세라미드 유사 화합물을 함유하는 조성물은, 피부외용제로서 그 제형에 있어서 특별히 한정되지 않으며, 구체적으로 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 영양크림, 마사지크림, 에센스, 아이에센스, 아이크림, 클렌징크림, 클렌징폼, 클렌징워터, 팩 또는 파우다로 제형화될 수 있다.
이하, 실시예 및 시험예를 통하여 본 발명에 따른 세라미드 유사 화합물의 제조방법 및 이를 함유하는 조성물의 손상된 피부에 대한 회복능력 및 피부방어 효과에 대하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1) 1,3-비스(N-(2-히드록시에틸)-팔미토일아미노)-2-히드록시프로판의 포스페이트 디에스테르(화합물 A)의 제조 :
환류냉각기가 부착된 500㎖의 둥근 플라스크에 에탄올아민 48.9g과 에탄올 200㎖를 가하여 잘 섞은 후, 1,3-이염화-2-히드록시프로판 12.9g을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 4시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각하고, 수산화칼륨 에탄올 용액을 가하여 생성된 고체를 여과하였다. 여액을 감압하에서 증류하여 용매와 미반응 에탄올아민을 제거한 후, 잔류물에 에탄올과 클로로포름을 가하여 결정을 석출시켰다. 여과한 후 감압하에서 건조시켜 N,N´-비스(2-히드록시에틸)-2-히드록시-1,3-프로판디아민(N,N´-bis(2-hydroxyethyl)-2-hydroxy-1,3-propanediamine) 13.1g을 얻었다.
다른 500㎖의 둥근 플라스크에 산화마그네슘 4.0g을 물 80g에 가한 후 교반하여 혼합하였다. 여기에 위에서 제조한 N,N´-비스(2-히드록시에틸)-2-히드록시-1,3-프로판디아민 8.9g을 가한 후 1,4-디옥산 250㎖를 가하였다. 실온에서 격렬히 교반하면서 팔미토일클로라이드(palmitoyl chloride) 26.8g을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 2시간 더 교반한 후 여과하고 여과기상의 고체는 클로로포름 200㎖로 세척하였다. 여액과 세액을 합한 후 물층을 분리하여 버리고 유기층은 냉각하여 생성된 고체를 여과하였다. 고체를 건조시킨 후 아세톤에서 재결정하여 1,3-비스(N-(2-히드록시에틸)-팔미토일아미노)-2-히드록시프로판(화합물 a) 24.3g을 백색의 고체로 얻었다.
화합물 a 24.0g을 250㎖의 3구 플라스크에 가하고, 1,2-이염화에탄 100㎖를 가한 후 교반하여 용해시킨 후, 빙욕상에서 10~15℃로 냉각하였다. 여기에 옥시염화인 17g을 1,2-이염화에탄 25㎖에 녹인 용액을 반응액 온도 10~15℃를 유지하면서 서서히 적가하였다.
적가를 완료한 후 1~2시간 더 교반하여 반응을 완료하였다. 여기에 정제수 100㎖를 가하고 분액여두로 옮긴 후 격렬히 흔들고 방치하여 분리된 물층을 제거하였다. 물 100㎖씩을 사용하여 2회 더 세척한 후 클로로포름층에 황산마그네슘을 가하여 탈수시킨 후 감압하에서 용매를 증류하여 제거하였다. 생성된 고체는 아세토니트릴에서 재결정하여 백색의 고체 29g을 얻었다(화합물 A).
(실시예 2) 1,3-비스(N-(2-히드록시에틸)-라우로일아미노)-2-히드록시프로판의 포스페이트 디에스테르(화합물 B)의 제조 :
500㎖의 둥근 플라스크에 산화마그네슘 4.0g을 물 80g에 가한 후 교반하여 혼합하였다. 여기에 상기 실시예 1에서 제조한 N,N´-비스(2-히드록시에틸)-2-히드록시-1,3-프로판디아민 8.9g을 가한 후 1,4-디옥산 250㎖를 가하였다. 실온에서 격렬히 교반하면서 라우로일클로라이드(lauroyl chloride) 21.3g을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 2시간 더 교반한 후 여과하고 여과기상의 고체는 클로로포름 200㎖로 세척하였다. 여액과 세액을 합한 후 물층을 분리하여 버리고 유기층은 냉각하여 생성된 고체를 여과하였다. 고체를 건조시킨 후 아세톤에서 재결정하여 1,3-비스(N-(2-히드록시에틸)-라우로일아미노)-2-히드록시프로판(화합물 b) 19.5g을 백색의 고체로 얻었다.
화합물 b 18.0g을 250㎖의 3구 플라스크에 가하고, 1,2-이염화에탄 100㎖를 가한 후 교반하여 용해시킨 후, 빙욕상에서 10~15℃로 냉각하였다. 여기에 옥시염화인 12g을 1,2-이염화에탄 25㎖에 녹인 용액을 반응액 온도 10~15℃를 유지하면서 서서히 적가하였다.
적가를 완료한 후 1~2시간 더 교반하여 반응을 완료하였다. 여기에 정제수 100㎖를 가하고 분액여두로 옮긴 후 격렬히 흔들고 방치하여 분리된 물층을 제거하였다. 물 100㎖씩을 사용하여 2회 더 세척한 후 클로로포름층에 황산마그네슘을 가하여 탈수시킨 후 감압하에서 용매를 증류하여 제거하였다. 생성된 고체는 아세토니트릴에서 재결정하여 백색의 고체 22g을 얻었다(화합물 B).
(실시예 3) 1,3-비스(N-(2-히드록시에틸)-올레오일아미노)-2-히드록시프로판의 포스페이트 디에스테르(화합물 C)의 제조 :
500㎖의 둥근 플라스크에 산화마그네슘 4.0g을 물 80g에 가한 후 교반하여 혼합하였다. 여기에 상기 실시예 1에서 제조한 N,N´-비스(2-히드록시에틸)-2-히드록시-1,3-프로판디아민 8.9g을 가한 후 1,4-디옥산 250㎖를 가하였다. 실온에서 격렬히 교반하면서 올레오일클로라이드(oleoyl chloride) 29.3g을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 2시간 더 교반한 후 여과하고 여과기상의 고체는 클로로포름 200㎖로 세척하였다. 여액과 세액을 합한 후 물층을 분리하여 버리고 유기층은 냉각하여 생성된 고체를 여과하였다. 고체를 건조시킨 후 아세톤에서 재결정하여 1,3-비스(N-(2-히드록시에틸)-올레오일아미노)-2-히드록시프로판(화합물 c) 27.2g을 백색의 고체로 얻었다.
화합물 c 26.0g을 취한 후 옥시염화인 11.5g을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 인산화하여 화합물 c의 비스(N-히드록시에틸) 그룹의 두 개의 히드록시기가 인산화된 화합물 C를 30g 얻었다.
(실시예 4) N,N´-비스(2-히드록시에틸)-N-팔미토일-N´-올레오일-1,3-디아미노-2-히드록시프로판의 설페이트 디에스테르(화합물 D)의 제조 :
환류냉각기가 부착된 500㎖의 둥근 플라스크에 3-아미노-1-프로판올 59.0g과 에탄올 200㎖를 가하여 잘 섞은 후, 에피클로로히드린(epichlorohydrin) 9.3g을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 4시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각하고, 수산화칼륨 에탄올 용액을 가하여 생성된 고체를 여과하였다. 여액을 감압하에서 증류하여 용매와 미반응 3-아미노-1-프로판올을 제거한 후, 잔류물에 에탄올과 클로로포름을 가하여 결정을 석출시켰다. 여과한 후 감압하에서 건조시켜 N,N´-비스(3-히드록시프로필)-2-히드록시-1,3-프로판디아민(N,N´-bis(3-hydroxypropyl)-2-hydroxy-1,3-propanediamine) 18.2g을 얻었다.
다른 500㎖의 둥근 플라스크에 산화마그네슘 4.0g을 물 80g에 가한 후 교반하여 혼합하였다. 여기에 위에서 제조한 N,N´-비스(3-히드록시프로필)-2-히드록시-1,3-프로판디아민 10.4g을 가한 후 1,4-디옥산 250㎖를 가하였다. 실온에서 격렬히 교반하면서 팔미토일클로라이드 13.4g을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 10℃에서 2시간 더 교반한 후 올레오일클로라이드 14.7g을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 2시간 더 교반한 후 여과하고 여과기상의 고체는 클로로포름 200㎖로 세척하였다. 여액과 세액을 합한 후 물층을 분리하여 버리고 유기층은 냉각하여 생성된 고체를 여과하였다. 고체를 건조시킨 후 아세톤에서 재결정하여 N,N´-비스(2-히드록시에틸)-N-팔미토일-N´-1,3-디아미노-2-히드록시프로판(화합물 d) 26.5g을 백색의 고체로 얻었다.
화합물 d 25.0g을 취한 후 염화설폰산 9g을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 황산화하여 화합물 d의 비스(N-히드록시에틸) 그룹의 두 개의 히드록기가 황산화된 화합물 D를 30g 얻었다.
(실시예 5) 1,2-비스(N-(2-히드록시에틸)팔미토일아미노)에탄의 포스페이트 디에스테르(화합물 E)의 제조 :
환류냉각기가 부착된 500㎖의 둥근 플라스크에 에탄올아민 48.9g과 에탄올 200㎖를 가하여 잘 섞은 후, 1,2-디브로모에탄 18.8g을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 4시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각하고, 10%의 수산화칼륨 에탄올 용액 56g을 가하여 생성된 고체를 여과하였다. 여액을 감압하에서 증류하여 용매와 미반응 에탄올아민을 제거한 후, 잔류물에 에탄올과 클로로포름 및 헥산을 가하여 결정을 석출시켰다. 여과한 후 감압하에서 건조시켜 N,N´-비스(2-히드록시에틸)-1,2-디아미노에탄(N,N´-bis(2-hydroxyethyl)-1,2-diaminoethane) 13.1g을 얻었다.
다른 500㎖의 둥근 플라스크에 산화마그네슘 4.0g을 물 80g에 가한 후 교반하여 혼합하였다. 여기에 위에서 제조한 N,N´-비스(2-히드록시에틸)-1,2-디아미노에탄 7.3g을 가한 후 1,4-디옥산 250㎖를 가하였다. 실온에서 격렬히 교반하면서 팔미토일클로라이드 27.5g을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 2시간 더 교반한 후 여과하고 여과기상의 고체는 클로로포름 200㎖로 세척하였다. 여액과 세액을 합한 후 물층을 분리하여 버리고 유기층은 냉각하여 생성된 고체를 여과하였다. 고체를 건조시킨 후 클로로포름/아세톤과 클로로포름/헥산에서 재결정하여 1,2-비스(N-(2-히드록시에틸)팔미토일아미노)에탄(화합물 e) 24.3g을 백색의 고체로 얻었다.
화합물 e 20.0g을 취한 후 옥시염화인 10.0g을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 인산화하여 화합물 e의 비스(N-히드록시에틸) 그룹의 두 개의 히드록기가 인산화된 화합물 E를 23.5g 얻었다.
(실시예 6) 염의 제조 :
실시예 1~5에서 제조한 화합물 A~E 각각을 에탄올에 용해시킨 후 교반하면서 화합물들의 인산기 또는 황산기에 대응하는 당량만큼의 알칼리를 포함하는 에탄올 용액을 적가하여 중화시켰다. 석출된 염 형태의 화합물들을 여과한 후 건조시켰다.
| 화합물 | 1H-NMR(δ, ppm) | IR(cm-1;C=O) | 13C-NMR(ppm,;C=O) |
| A | 0.9(6H, t), 1.3(48H, s), 1.6(4H, m), 2.4(4H, m), 3.4(4H, m),3.6(4H, m), 3.9(4H, m), 4.5(1H, m) | 1618 | 171 |
| B | 0.9(6H, t), 1.3(32H, s), 1.6(4H, m), 2.4(4H, m), 3.4(4H, m),3.6(4H, m), 4.0(4H, m), 4.6(1H, m) | 1620 | 170 |
| C | 0.9(6H, t), 1.3(40H, s), 1.6(4H, m), 2.1(8H, m), 2.4(4H, t),3.4(4H, m), 3.6(4H, m), 4.0(4H, m), 4.5(1H, m), 5.3(4H, m) | 1617 | 172 |
| D | 0.9(6H, m), 1.3(44H, s), 1.6(8H, m), 2.0(4H, m), 2.4(4H, t),3.4(4H, m), 3.6(4H, m), 4.0(4H, m), 4.5(1H, m), 5.3(2H, m) | 1622 | 173 |
| E | 0.9(6H, t), 1.3(48H, s), 1.6(4H, m), 2.3(4H, m), 3.4(8H, m),3.9(4H, m) | 1625 | 172 |
본 발명의 세라미드 유사 화합물을 0.001∼20중량%, 바람직하게는 0.1∼10중량%의 양으로 함유한 화장료를 제조할 경우, 피부 각질층에 라멜라 구조를 형성하여 보습, 유연효과가 증가됨을 확인할 수 있었다.
(시험예 1) 천연 세라미드와 세라미드 유사화합물의 용해도 비교
화학식 5 내지 화학식 11으로 표시되는 6종의 천연 세라미드 중에서, 화장품에는 화학식 7의 Type 3이 주로 사용되고 있으며, 본 시험에서는 Type 3의 천연 세라미드(소뇌(Bovine Brain) 유래)와 본 발명의 세라미드 유사 화합물에 대하여 화장품에 주로 사용되고 있는 에탄올 등의 용제에 대한 용해도를 비교하였다. 시료를 80℃의 용매에 녹인 후 20℃로 냉각하였다. 그 결과는 표 2에 나타내었다.
| 물질명용매명 | 천연세라미드(화학식 7) | 화합물 A | 화합물 B | 화합물 C | 화합물 D | 화합물 E |
| 에탄올 | < 1% | > 10% | > 10% | > 20% | > 15% | > 10% |
| 옥틸도데칸올 | < 1% | > 3% | > 5% | > 5% | > 5% | > 3% |
| 팔미틴산옥틸 | < 1% | > 5% | > 5% | > 5% | > 5% | > 5% |
| 팔미틴산이소프로필 | < 1% | > 5% | > 5% | > 7.5% | > 5% | > 5% |
| 세틸옥타노에이트 | < 1% | > 5% | > 5% | > 7.5% | > 5% | > 7.5% |
천연 세라미드인 화학식 7의 Type 3의 경우 0.5% 용액을 제조하였을때에는 모든 용매에 있어서 유동성이 없는 겔모양의 현탁액이 되었다.
(제형예 1∼5 및 비교예 1~2)
하기 처방중, 수상과 유상을 각각 가열하고 용해한 후 혼합하여 교반하고, 실온으로 냉각하여 크림으로 제조하였다. 화합물 A~E에 대해서는 수산화나트륨으로 중화하여 나트륨염을 제조한 후 사용하였다.
| 성 분 | 비교예 | 제형예 | |||||
| 1 | 2 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |
| 세토스테아릴알콜친유성모노스테아린산글리세린모노스테아린산폴리옥시에틸렌글리세린자기유화형모노스테아린산글리세린트리(카프릴, 카프린산)글리세린유동파라핀스쿠알란토코페릴아세테이트천연 세라미드(화학식 7의 Type 3)화합물 A화합물 B화합물 C화합물 D화합물 E스테아린산콜레스테롤알란토인글리신글리세린1,3-부틸렌글리콜산탄검프라센타추출물히아루론산추출물녹차추출물방부제향 | 1.01.01.51.06.06.04.00.5------0.50.70.40.57.07.00.51.01.01.0q.s.q.s. | 1.01.01.51.06.06.04.00.51.0-----0.50.70.40.57.07.00.51.01.01.0q.s.q.s. | 1.01.01.51.06.06.04.00.5-1.0----0.50.70.40.57.07.00.51.01.01.0q.s.q.s. | 1.01.01.51.06.06.04.00.5--1.0---0.50.70.40.57.07.00.51.01.01.0q.s.q.s. | 1.01.01.51.06.06.04.00.5---1.0--0.50.70.40.57.07.00.51.01.01.0q.s.q.s. | 1.01.01.51.06.06.04.00.5----1.0-0.50.70.40.57.07.00.51.01.01.0q.s.q.s. | 1.01.01.51.06.06.04.00.5-----1.00.50.70.40.57.07.00.51.01.01.0q.s.q.s. |
| 정제수 | to 100 |
(시험예 2) 피부안전성 시험
상기 제형예 1~5 및 비교예 1~2에서 제조된 크림류 화장품에 대하여 피부 안전성을 비교하였다.
피부의 안전성에 대해서는 통상의 패취테스트를 실시하였다. 70명의 일반인을 7개조로 나누고, 상기 제형예 1~5 및 비교예 1~2에 의해 제조된 크림을 각 조에 나누어 10일간 안면에 사용하게 한 다음, 자극의 강도에 따라 다음과 같이 점수를 주어 그 평균값을 계산하였다. 그 결과는 하기 표 3에 나타내었다.
(평가점수)
4 : 매우 자극이 심하여 화장료로 사용하기에 부적합함
3 : 자극이 심하여 사용을 않는 것이 좋음
2 : 약간의 자극이 있으며 사용할때 주의를 요함
1 : 거의 자극이 없음
0 : 전혀 자극이 없어 민감한 피부에 사용해도 좋음
| 시료명 | 비교예 | 제형예 | |||||
| 1 | 2 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |
| 판정 | 0.3 | 0.3 | 0.2 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.2 |
표 3의 결과로부터, 각 시료간 유의할 만한 차이점이 없으며 자극이 거의 없어 본 발명의 신규 세라미드 유사 화합물은 화장품용 원료로서 사용하기에 적합하다고 평가할 수 있다.
(시험예 3) 손상 피부의 회복력 시험
상기 제형예 1~5 및 비교예 1~2에서 제조된 크림류 화장품에 대하여 피부 회복 효과를 비교하였다.
피부의 회복 효과는 탈모 구이니아 돼지(Hairless Guinea Pig) 35마리를 7개조로 나누고 상기 제형예 1~5 및 비교예 1~2에서 제조된 크림을 각 조에 나누어 측정하였다. 시험 방법은 하기와 같았다.
핀(Finn) 챔버를 이용하여 아세톤으로 30분간 시험동물들의 옆구리에 패취하여 자극을 유발한 다음, 패취한 자리에 시험물질을 각각 200㎕씩 도포하였다. 자극 유발정도와 회복은 증발량 측정기(Evaporimeter)를 이용하여 각질층을 통한 수분 손실(Transepidermal Water Loss, TEWL)을 측정하여 평가하였다. 기기 측정은아세톤패취전, 패취제거 후 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간에 측정하였다. 그 결과는 하기 표 4에 나타내었다. 아세톤 처리전의 정상 피부의 측정치를 0으로 하였으며, 아세톤 처치직 후의 값을 100으로 하여 피부가 점차 정상상태로 회복되는 것을 관찰하였다.
| 측정시기 | 아세톤처치직후 | 시료도포 후 | ||||||
| 30분 | 1시간 | 2시간 | 4시간 | 6시간 | 8시간 | |||
| 비교예 | 12 | 100100 | 98118 | 95131 | 9291 | 8278 | 8058 | 7751 |
| 제형예 | 12345 | 100100100100100 | 981049910197 | 951109710292 | 6173616865 | 5160525853 | 4051404941 | 3243304233 |
표 4의 결과에서 제형예 1~5에서 보는 바와 같이, 신규 세라미드 유사 화합물을 첨가한 크림의 경우 첨가하지 않은 크림에 비하여 손상된 피부의 현저한 회복 능력을 보였으며, 천연 세라미드와 유사한 회복능력을 보였다. 특히 인산 유도체의 경우(제형예 1, 3 및 5)가 황산 유도체의 경우(제형예 4)에 비하여 회복 속도가 더욱 빠르게 진행되었다.
(시험예 4) 방어력 시험
상기 제형예 1~5 및 비교예 1~2에서 제조된 크림류 화장품에 대하여 방어 효과를 비교하였다.
방어 효과는 탈모 구이니아 돼지(Hairless Guinea Pig) 35마리를 7개조로 나누고 상기 제형예 1~5 및 비교예 1~2에서 제조된 크림을 각 조에 나누어 측정하였다. 시험 방법은 하기와 같았다.
시험동물의 옆구리에 7일간 하루 한 번씩 시험물질을 도포한 다음, 핀 챔버를 이용하여 2.5%의 SDS(소디움 도데실 설페이트)로 30분간 패취한 후 유발되는 자극의 정도를 알아 보았다. 유발된 자극의 정도는 증발량 측정기를 이용하여 측정하였으며, 측정은 패취 직전, 패취 제거 후 1시간, 24시간에 실시하였다. 그 결과는 하기 표 5에 나타내었다.
| 측정시기 | 패취 직전 | 패취제거 | ||
| 1시간 후 | 24시간 후 | |||
| 비교예 | 12 | 1010 | 2523 | 1915 |
| 제형예 | 12345 | 1010101010 | 1516141714 | 1112111211 |
이하, 상기한 시험예의 결과를 근거로 하여, 일반식(Ⅰ)의 세라미드 유사 화합물을 함유함으로써 피부자극 없이 외부자극으로부터 피부를 보호하는 우수한 효과를 제공할 수 있는 여러 제형의 기초화장료를 조성하여 제시한다. 그러나, 본 발명의 조성물이 하기의 제형예에 한정되는 것은 아니다.
(제형예 6) 유연화장수
| 배합성분 | 중량% |
| 화합물 A의 나트륨염콜레스테롤글리세린1,3-부틸렌글리콜셀룰로오스 검에탄올POE-16 옥틸도데실에테르폴리솔베이트-60방부제색소향정제수 | 0.20.73.01.00.110.00.20.2미량미량미량to 100 |
(제형예 7) 영양화장수
| 배합성분 | 중량% |
| 화합물 B의 나트륨염스테아린산콜레스테롤세토스테아릴알콜폴리솔베이트-60솔비탄세스퀴올레이트유동파라핀스쿠알란글리세린카르복시비닐폴리머트리에탄올아민방부제색소향정제수 | 1.00.71.00.71.50.55.05.05.00.10.12미량미량미량to 100 |
(제형예 8) 영양크림
| 배합성분 | 중량% |
| 화합물 C의 나트륨염콜레스테롤세토스테아릴알콜스테아린산폴리솔베이트-60솔비탄세스퀴올레이트유동파라핀스쿠알란글리세린트리에탄올아민방부제색소향정제수 | 3.05.03.02.01.50.510.010.06.00.5미량미량미량to 100 |
(제형예 9) 에센스
| 배합성분 | 중량% |
| 화합물 D의 나트륨염미리스틴산콜레스테롤세토스테아릴알콜글리세린1,3-부틸렌글리콜셀룰로오스 검히아루론산추출물카르복시비닐폴리머트리에탄올아민에탄올폴리솔베이트-60POE-25 옥틸도데실에테르방부제색소향정제수 | 1.05.07.01.015.04.00.110.00.120.173.00.20.2미량미량미량to 100 |
(제형예 10) 클렌징폼
| 배합성분 | 중량% |
| 화합물 E콜레스테롤밀납스테아린산폴리솔베이트-60미리스틴산수산화칼륨글리세린EDTA-4나트륨색소향정제수 | 2.05.01.05.00.526.05.06.00.2미량미량to 100 |
(제형예 11) 팩
| 배합성분 | 중량% |
| 화합물 A의 나트륨염콜레스테롤폴리비닐알코올셀룰로오스 검글리세린PEG 4000POE-16 옥틸도데실에테르알코올방부제색소향정제수 | 3.00.714.00.11.01.00.46.0미량미량미량to 100 |
이상의 실시예 및 시험예에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명에 의해 제공되는 일반식(Ⅰ)의 세라미드 유사 화합물은 손상된 피부를 회복시키며 외부 자극으로부터 피부를 보호하는 우수한 효과를 갖는 물질로서, 피부에 대한 자극이 없을 뿐만아니라 외부 환경 변화에 의해 손상된 피부의 회복 및 예방을 위한 유효 물질로 사용할 수 있고 피부의 탄력 상승, 피부노화의 예방 및 개선에 우수한 효과를 제공할 수 있으며, 용제에 대한 용해도의 상승으로 화장료에 배합시 함량에 있어서 제한됨이 사용될 수 있다.
Claims (5)
- 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규 세라미드 유사 화합물.
(상기 식중에서,m, n은 서로 같거나 다른 1~3의 정수이며,k, l은 서로 같거나 다른 1~2의 정수이고,j는 0 또는 1이며,R, R´는 서로 같거나 다르며, C1~C31의 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화, 수산기를 함유하거나 함유하지 않은 알킬기이고,A1, A2, A3는 서로 같거나 다르며, H 또는 하기 구조의 치환기 중의 어느 하나이고, 단, A1, A2, A3가 동시에 H인 경우는 제외된다 :,
,
및
(상기 치환기의 구조에서, M, M1, M2는 알칼리 금속류 또는 리신, 아르기닌, 히스티딘, 트리에탄올아민, 암모니아, 폴리쿼터늄-4, 폴리쿼터늄-6, 폴리쿼터늄-7, 폴리쿼터늄-10, 폴리쿼터늄-11. 폴리쿼터늄-16, 라우릴디메틸벤질암모니뭄클로라이드 및 스테아릴디메틸벤질암모니움클로라이드로 이루어진 군에서 선택된 1종이며, L은 알칼리토금속류이다)) - (1) 알칸올 아민을 알콜에 용해시킨 후 불활성 기류하에서 디할로 화합물 또는 모노할로 에폭시 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅱ)의 중간체를 얻는 단계 :
(상기 식중에서, j, k, l, m 및 n은 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다);(2) 알칼리 또는 유기 염기와 상기 (1)단계에서 얻은 일반식(Ⅱ)의 중간체 및 C1~C31의 지방산클로라이드를 혼합한 후 반응시켜 디아미드계 화합물을 제조하는 단계;(3) 상기 (2)단계에서 제조된 디아미드계 화합물을 유기용매에 용해시킨 후 여과하여 불용성 물질을 제거하고 재결정하여 정제하는 단계;(4) 정제된 화합물을 인산화 시약 또는 황산화 시약과 반응시켜 수산기에 인산기 또는 황산기를 도입하는 단계; 및(5) 상기 (4)단계에서 제조된 화합물을 알칼리 또는 염기로 중화하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제 1항에 기재된 일반식(Ⅰ)로 표시되는 세라미드 유사 화합물의 제조방법. - 제 2항에 있어서,상기 (1)단계에서의 알칸올 아민은 에탄올 아민, 3-아미노-1-프로판올 및 4-아미노-1-부탄올로 이루어진 군에서 선택된 1종이며; 디할로 화합물로는 1,3-디클로로-2-프로판올, 1,3-디브로모-1-프로판올, 1,2-디클로로에탄 및 1,2-디브로모에탄로 이루어진 군에서 선택된 1종이고; 모노할로 에폭시화합물은 에피클로로히드린, 에피브로모히드린, 3,4-에폭시-1-클로로부탄, 3,4-에폭시-1-브로모부탄, 4,5-에폭시-1-클로로펜탄 및 4,5-에폭시-1-브로모펜탄으로 이루어진 군에서 선택된 1종이며;상기 (2)단계에서의 알칼리는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 산화마그네슘 및 산화칼슘으로 이루어진 군에서 선택된 1종이며; 유기 염기는 트리에틸아민 또는 피리딘임이며;상기 (3)단계에서의 유기용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, n-헥산, 시클로헥산, 벤젠 및 톨루엔으로 이루어진 군에서 선택된 1종이며;상기 (4)단계에서의 인산화 시약은 옥시 염화인 또는 무수 인산이며; 황산화 시약은 염화설폰산 또는 삼산화황이며,상기 (5)단계에서 중화시의 중화제로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 산화칼슘, 산화마그네슘, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 트리에탄올아민, 암모니아, 폴리쿼터늄-4, 폴리쿼터늄-6, 폴리쿼터늄-7, 폴리쿼터늄-10, 폴리쿼터늄-11, 폴리쿼터늄-16, 라우릴디메틸벤질암모니움클로라이드 및 스테아릴디메틸벤질암모니움클로라이드로 이루어진 군에서 선택된 1종을 사용함을 특징으로 하는 제조방법.
- 기초화장료 조성물에 있어서, 제 1항에 기재된 일반식(Ⅰ)로 표시되는 세라미드 유사 화합물을 조성물 총 중량에 대해 0.001~20중량%의 양으로 함유하는 것을 특징으로 하는 기초화장료 조성물.
- 제 4항에 있어서, 기초화장료는 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 영양크림, 마사지크림, 에센스, 아이에센스, 아이크림, 클렌징크림, 클렌징폼, 클렌징워터, 팩 또는 파우다의 제형을 가짐을 특징으로 하는 기초화장료 조성물.
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