KR100229304B1 - 치료학적 용도의 비-공극성 콜라겐 시이트, 이를 제조하는 방법 및 장치 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 H2O 함량이 20 중량%이하 이고, 0.02 내지 2㎜ 두께의 시이트 형태로 존재하며, 치밀한 투명 구조이고, 중량의 최대15배 이하까지 생물학적 체액을 흡수할 수 있으며, 천연 콜라겐 분해 산물을 함유하지 않는, 상해 및 화상의 치료학적 처리에 적합한타입I 콜라겐 겔에 관한 것이다.
Description
제1도는 콜라겐 시이트 제조시 건조공정중 사용되는 오븐의 구조를 나타낸다.
본 발명은 치료학적 용도의 비-공극성 콜라겐 시이트, 이를 제조하는 방법 및 장치에 관한 것이다.
콜라겐은 천연적으로 널리 산재해 있는 경단백질(scleroprotein)이다. 이는 인체의 총 단백질의 약 1/3을 차지한다.
최근의 의학분야의 실험에는, 세포 부착 및 이동 및 이렇게 생성된 세포의 복제를 촉진시키는 당단백질인 피브로넥틴에 데한 콜라겐의 포획(capturing)작용 [참조; "Il collageno nella cicatrizzazione" by B. Palmieri, publ. Artestampa, January 1990. pp. 40-42]과 현재까지는 명백하게 밝혀지지 않은 기타 작용으로 인해, 다양한 성장 인자와의 상호작용을 포함하는 반흔화(cicatrization) 과정에 있어서의 자극제로서의 콜라겐을 사용하게 되었다. 특정한 비-변성 방법을 사용하는 공지의 콜라겐 생성물은, 이러한 경단백질이 풍부한 동물 기관으로부터 추출, 정제 및 계속되는 동결건조의 방범을 통해 안정한 형태로 제조된다. 최종 생성물은, 흡수에 유용한 큰 특이 표면(중링의 50배 이하) 을 제공하는 방식으로 일정한 간격을 유지하며 분기된 섬유 형태의 콜라겐 구조로 인한 고도의 흡수력을 특징으로 하는 (통상적으로 삼출액 및 액체), 다소 크거나 작은 두께의 매트(mat) 형태를 취한다. 콜라겐의 친수성 또한 이러한 흡수력에 유리하다.
상기한 기능 이외에도, 반흔화에 있어서의 콜라겐의 작용은 콜라겐/혈소판 상호작용 및 콜라겐, 피브로넥틴 및 반흔화 과정을 조절하는데 관여하는 것으로 공지된 분자인 성장인자 간의 결합 형성에 의해 특징지워진다[참조;상기 문헌 45-46 페이지].
하지만 콜라겐 스폰지의 흡수체 형성 및 이의 친수성으로 인해 생리학적 체액이 과도로 손실되는 경우가 있다. 손상되지 않은 피부를 통해서는 증발과정이 정상적으로 일어나는데, 손상된 피부에서는 증발 과정이 상당히 촉진되어 피하층의 탈수를 야기함은 널리 공지되어 있다. 이러한 현상은, 예를 들면 피부의 많은 부위가 외상적으로 손상되는 화상의 경우 현저해진다. 이 경우, 동결건조된 콜라겐의 흡수 작용으로 인해 증발이 보다 촉진됨으로써 피하 구조가 손상을 입게 된다.
본 발명은, 콜라겐의 신속한 반흔화 특성을 유지하는 동시에 과도의 증발을 예방하며, 제거할 필요없이 상해층(bed of the wound)의 일정한 검찰을 허용하고(투명도), 사용하기에 간단하고 실용적이며, 상해 표면에 만족스러울 정도로 부착되고, 자주 교체할 필요가 없으며, 세균에 의한 오염을 예방하며 상해층의 산화작용을 허용하도록 발산시킬수 있고, 특이적 효소작용에 의하지 않고서는 접촉하게 되는 생물학적 체액에 흡수가능하나 가용적이지는 않으며, 구조적으로 균일한 생성물을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 콜라겐의 또다른 중요한 특성은 내부 외과 수술에 있어 유착을 예방하기 위한 삽입 기재(interposition material)로서 적합하다는 것이다.
이러한 특성을 갖는 생성물을 수득하기 위하여, 상기 문헌의 제3면의 표 1에 정의된 타입I 콜라겐(다양한 타입의 생물학적 체액에 불용성임)을 사용한다. 피부에 존재하는 타입l 콜라겐은 심층 진피에는 전체의 약 80%가 존재하고, 건(tendon)에는 90 내지 95%가 존재하며 골에는 100%가 존재하는 것으로 나타난다. 따라서, 타입I 콜라겐은 인체 피부에 존재하는 콜라겐과 가장 생물학적으로 유사하다.
이의 불용성으로 인해, 균일한 구조를 갖는 생성물을 수득하기 위해, pH 약 2.5의 묽은 아세트산 용액중 섬유상 콜라겐을 분산시키고 액체중 콜라겐 섬유가 양호하게 분산될 때까지 교반시키는 공지의 방법을 사용한다. 이와 같은 pH 값에서, 섬유는 팽창하여 겔을 형성한다. 완전히 겔화되지 않은 섬유 분획과 종종 외래 물질의 소체를 능히 포함하는 수득된 겔을, 충분히 유체성 괴상이 수득될 때까지, pH2.5 내지 3.5의 아세트산 용액으로 좀더 희석시킨 후 여과한다.
진공하에 수행되는 여과 과정에는, 지시적 특성(그러나, 비제한적임)이 하기에 기술되는 바와 같은 특정 필터를 사용하여, 겔화 과정동안 형성되어 주어진 콜라겐 겔의 점도하에서는 제거하기 어려운 불가피한 기포를 실질적으로 완전히 제거한다.
잔류압이 약 30mmHg인 진공 효과에 의해, 이들 기포는 용적을 증가시키고, 메쉬를 통과시키면 파괴되어 제거된다. 본 발명에 의해, 상기한 현상을 성취하기 위한 최적 여과 조건은, 실험적으로, 10 내지 30℃, 바람직하게는 25 내지 28℃의 겔 온도 및 20 내지 60mmHg, 바람직하게는 약 30mmHg의 잔류 진공압인 것으로 밝혀졌다.
물론 이러한 방법의 작동 조건을 제한하는 것은 아니나, 상기 데이타가 지시되어 있고 실험적으로 가장 효과적인 것으로 밝혀졌다.
필터 메쉬의 아래에 위치하여, 기포의 함입에 이은 여과후 추가의 공기 흡수를 허용하지 않는 연속 액체 필름이 제조되도록 구조화된 용기 분할벽을 따라 여과된 겔이 이동하는 방식으로 제작되어 진공하에 유지되는 밀폐 용기에 여과된 겔을 회수한다.
여과된 겔은 겔 내에 여전히 잔존하는 기포를 완전히 제거하기 위해 추가로 수시간동안 20 내지 25mmHg의 진공하에서 유지시킨다.
[여과장치]
메쉬 상에 보유되어 있는 고체 입자를 제거할 뿐 아니라, 그 안에 함유되어 있는 기포를 제거하는, 콜라겐 겔 여과에 요구되는 필터는, 콜라겐 겔을 혼합시키고, 메쉬로부터 고체 입자를 제거하여 입자가 메쉬에 들러붙지 않도록 하는 스크레이핑 교반기(scraping stirrer)가 장착된 상부 실린더형 스테인레스 스틸 쉘로 이루어져 있다. 실린더형 쉘의 기부에는 메쉬크기 0.1mm 이하의 스테인레스 스틸 메쉬가 장착되어 있다[타우레일(Taurail) 메쉬가 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다].
메쉬 아래의 하부는 적합한 펌프에 의해 진공이 생성될 수 있는 실린더형 쉘로 이루어져 있다. 메쉬를 통해 여과되는 겔에 함유되어 있는 기포는 진공으로 인해 용적이 상당히 증가된다.
필터 메쉬 약 3mm 아래에는 수직적으로 또는 돌출하여 위치하며, 서로간에는 평행하게 위치하는 일련의 스테인레스 스틸 플레이트로 이루어진 장치가 있다. 여과된 겔은 이들 플레이트를 따라 연속 액체 필름의 형태로 하강하고 중력에 의해 용기의 기부를 향하여 진행한다.
감압 효과에 의해 파괴되지 않은 기포는 주로 장치의 상부에 잔존하는 반면, 공기를 함유하지 않게 되거나 거의 함유하지 않는 겔은 용기의 기부로 이동한다.
여과된 겔내에 여전히 잔존하는 임의의 극소량의 기포는 대기압으로 환원되면 용적이 상당히 감소하여 실질적으로 소멸하게 된다.
이러한 관점에서, 여과가 진행되는 동안, 여과 이전 겔 환경하의 압력과 메쉬하의 잔류압(약 30mmHg)간의 차이로 인해, 기포 용적은 25배 이상 증가한다. 이와 마찬가지로, 진공으로부터 상압으로의 통과시, 기포용적은 25배 감소한다. 따라서, 직경이 0.100mm 미만(권장되는 메쉬 통과 크기)인 기포는 대기압으로 환원되면, 직경이 0.034mm 미만으로 되어, 실질적으로 육안으로 판명되지 않는다. 건조하는 동안, 이들 잔류 기포는 수득된 시이트의 구조에 있어 식별가능한 구멍을 남기지 않고 제거된다.
이는, 전체 시이트 표면에 걸쳐 매우 균일한 두께가 수득되어 미생물에 의한 침투에 대한 보호 효과를 무효화시킬 수도 있는, 효소작용에 의한 우선적 공격점을 나타낼 수 있는 임의의 공극을 배제할 수 있음을 의미한다.
[건조]
상기한 바와 같이 수득되고, 외래 입자 및 기포가 함유되어 있지 않으며 완전히 맑고 투명한 여과겔을, 목적하는 두께 및 직경을 갖는 필름을 제조하는데 사용할 수 있다. 이를 위해서는, 여과 겔의 농도를 정확하게 측정분석한 후, 목적하는 콜라겐 두께를 갖는 필름을 수득하기 위해 정확히 측정된 양을 적합한 컨테이너로 계량해야 한다. 이러한 계량은 통상적으로, 겔내로 공기의 혼입을 방지하는 동시에 콜라겐 단백질의 구조를 손상시킬 수 있는 가열 또는 마찰을 방지하는 적합한 연동 펌프에 의해 수행된다. 컨데이너는 트레이 형태로서 부착방지 물질로 이루어져 있다.
조절된 환경(상대 습도: 60 내지 80%, 온도: 20 내지 22℃, 환경 등급 10,000 이하)하에 겔이 적재된 상기 트레이를 적절히 제어된 건조 오븐에 넣고, 여기서 2시간 이상 정치시켜 완전히 균일한 두께의 겔을 수득한다. 오븐을 질소 스트림으로 약 30분간 세정하여 공기를 완전히 제거하고 산소를 제거함으로써 일정한 작동 조건을 확립하고 가능한 산화를 방지한다.
상기와 같은 작동 조건은, 만일 환경중에 존재하는 공기와 함께 수행되는 경우 종종 발생하게 되는 미생물 클로니의 성장을 실질적으로 완전히 차단하는 것으로 나타났다. 건조는 밀폐된 사이클하의 질소 스트림에서 수행한다.
목적하는 특성의 필름을 수득하기 위한 중요한 단계인 건조 공정은 제 1도에 도시된 적절한 오븐 내에서 특정 조건하에 수행한다. 여기서, 참조 번호(1)은 천공된 측벽 상에 놓인 건조 트레이를 나타내고, (V)는 장치를 통해 질소를 순환시키는 팬을 나타내며, (N2)는 질소 공급 밸브를 나타내고, (GF)는 코일이 장착된 냉각장치를 나타내며, (S)는 응결된 소적을 분리하기 위한 평형 플레이트 장치를 나타내고, (T1)은 제1 온도계를 나타내며, (SC)는 냉각수 방출구를 나타내며, (R)은 가열 장치를 나타내고, (T2)는 제2 온도계를 나타내며, (I1)은 제1 습도계를 나타내고, (MO)는 산소 계량기(분석기)를 나타내며, (Sg)는 기체 방출구를 나타내고, (Tr)은 과압 트랩을 나타내며, (I2)는 제2 습도계를 나타낸다.
오븐은 하기 요구 조건에 부합되는 방식으로 배열한다:
1) 질소로 세정시켜 잔류 산소 함량 2% 미만이 되도록 하는 공기 제거능.
2) 건조실내 상대 습도 및 수분 증발률을 조절하기 위해 최대 30℃로 질소 냉각 및 가열 온도를 변화시키는 수월성.
3) 고 유동점이 생기지 않도록 건조실을 통한 질소 순환 속도를 조절함으로써, 외관상 부적합할 뿐만 아니라, 상이한 콜라겐 농도 및 건조의 불량한 균일성(지엽적 건조)을 반영하는 주름의 형성을 방지하고 전체 표면상에서 균일한 건조율을 유지시키는 편의성.
생성물의 H2O 함량은 20 중량%를 초과해서는 안된다. 특히 초기 겔에 존재하는 아세트산의 적절한 제거를 가능하게 하기 위하여 고도의 건조 수준(H2O 함량 2% 또는 3% 이하)을 이루는 것이 바람직하다. 수득된 건조 생성물은 주위 환경으로 부터 습기를 용이하게 재흡수하여 최대 20% 한계내에서 유지된다.
[실시예]
하기 비제한적인 실시예를 통해 건조 공정을 수행하기에 가장 적합한 것으로 실험상 밝혀진 조건이 제시되어 있다.
제1단계 :
산소 함량이 1% 미만이 될때까지 질소 세정 ;
2시간 동안 정치시켜 평형화 ;
적재 겔 수위 : 10mm ;
겔 콜라겐 농도 : 0.5%.
제2단계 :
팬에 의한 질소 순환 개시:
냉각후 질소 온도 : -5℃ (T1):
가열후 질소 온도 : 26 내지 28℃ (T2):
시간 : 약 12시간 :
건조 영역 입구의 상대습도 (I1지점) : 12 내지 14%;
건조 영역 출구의 상대습도 (I2지점) : 70 내지 80%.
제3단계 :
냉각 후 질소 온도 : -15℃ (T1);
가열후 질소 온도 : 26 내지 28℃ (T2);
시간 : 약 12시간;
건조 영역 입구의 상대습도 (I1지점) : 6 내지 7%;
건조 영역 출구의 상대습도 (I2지점) : 45 내지 50%.
제4단계 :
최종 건조 :
냉각후 질소 온도 :-40℃ (T1) :
가열후 질소 온도 : 26 내지 28℃ (T2);
시간 : 약 12시간.
제5단계 :
생성물을 방출시키고, 새로운 적재물을 제조한다. 냉각 코일로부터 물을 완전히 제거하고 70 내지 80℃에서 2시간 동안 질소 순환시켜 오븐을 세정시키며, 20℃로 냉각한 후 새로운 생성물을 적재시킨다.
건조기내 질소 유동 속도는 요구되는 건조정도를 기초로 하여 조절한다.
두께가 약 200μ인 반투명 필름을 수득한다. 두께는 통상적으로 0.02 내지 2mm로 다양할 수 있다. 이는 생성물 흡수 시간 만을 결정하고 이의 특이성을 결정하지 않으므로 치료학적 용도를 위한 비-특이적 아이템을 나타낸다. 건조정도 역시 상기한 바와 같이 다양할 수 있다.
수득된 필름 특성은 하기와 같다 :
- 콜라겐 섬유의 "천연"구조를 유지한다(콜라겐의 통상적인 삼중 나선 구조는 전자 현미경으로 입증된다).
- 잠재적으로 알레르기성(allergenicity)을 나타내는, 섬유로 조직화되지 않은 콜라겐 단량체 또는 이량체같은 분해 산물 또는 젤라틴을 함유하지 않는다.
- 고 단백질 질소 함량 : 90% 이상.
- 하이드록시프롤린 고 함량 : 12% 이상.
- 저 흡수력 : 공지 기술분야의 동결 건조 생성물에 있어서 50배에 대해, 중량의 약 10 내지 15배.
- 효소 공격에 대한 고도의 내성.
- 우수한 생성물 투명도.
- 생리적 용액에 함침된 후의 탁월한 가소성.
이와 같은 방식으로 수득된 생성물을 감마선 조사에 의해 멸균시키고 화상의 치료 및 모든 피부 제거 또는 상해 치료에 사용한다.
결과는 허용성(약제에 대한 알레르기성 또는 과민성은 보고되지 않았고, 생성물의 천연 특성은 과정중 변형되지 않고 잔존하게 된다) 및 통증 완화의 측면 모두에 있어 우수하다.
반흔화 시간은 매우 신속하게 되고, 동결건조된 콜라겐(스폰지)을 사용하는 동등한 처리와 비교할 때, 생성물 흡수 기간이 상당히 길어짐으로써, 이를 교체할 필요가 감소된다. 삼출액 손실은 매우 낮고, 동결 건조된 콜라겐을 사용하는 경우보다 훨씬 낮다.
생성물의 투명도는 콜라겐 시이트를 제거(통상적으로 고통을 수반하는 과정임)할 필요없이 상해의 회복을 육안으로 확인할 수 있음을 의미한다.
생성물은 건조공정 동안 또는 그후에 약리학적 활성 물질과 결합되거나, 접착제(고약)에 의해 또는 나일론, 폴리우레탄, 폴리에틸렌 등과 같은 불활성 기재의 시이트에 의해 지지되지 않거나 지지되는 상이한 형태(사각형, 직사각형, 원형, 타원형 등)의 시이트 형태로 존재 할 수 있다.
Claims (4)
- H2O 함량이 20중량% 이하이고, 두께가 0.02 내지 2mm인 시이트 형태로 존재하며, 비공극성 투명 구조이고, 중량의 최대 15배까지 생물학적 수성체액을 흡수할 수 있으며, 천연 콜라겐 분해산물을 함유하지 않는, 상해 및 화상의 치료학적 처리에 적합한 타입 I 콜라겐 겔.
- 20 내지 60mmHg의 전공하에서 여액 속으로의 기포 혼입을 방지하는 장치가 장착된, 통로 크기가 0.1mm 이하인 필터의 표면을 통해 pH 2.5 내지 3.5의 희석된 수성 콜라겐 겔을 여과시킨 후, 트레이에 함유된 액체 겔을 제어된 온도 및 상대습도 조건하에 질소 스트림으로 건조시킴을 특징으로 하여, 상기 겔로부터 제1항에서 청구한 바와 같은 콜라겐 겔 시이트를 제조하는 방법.
- 메쉬 크기가 0.1mm 이하인 금속 메쉬로 이루어져 있고, 필터 메쉬 하부 영역에 여액을 연속 액체 필름의 형태로 운반하기 위한 일단의 평행 플레이트가 장착된, 제2항에 따라 콜라겐 겔을 여과하기에 적합한 장치.
- 트레이에 함유된 액체를 건조시키는 영역; 건조 역역, 냉각 영역 및 가열 영역을 통해 밀폐 회로로 질소 스트림을 순환시키는 수단 및 건조 영역속으로 유입된 기체 스트림의 상대습도를 조절하기 위해 냉각 온도와 가열 온도를 절하는 수단을 포함하는, 제2항에 따라 콜라겐 겔을 건조 시키기에 적합한 장치.
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