KR100219975B1 - 용기재료로부터 유래된 물질이 약품류에 흡착하는 것을 억제하는 방법 및 용기 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 내부가 저급 알콜의 대기로 차 있는 부분적으로 또는 전체가 고무 또는 플라스틱 물질로 이루어진 약품 용기에 분말 또는 고형 약물을 넣음으로써 약품 용기로부터 유래된 다양한 물질이 상기 약물에 흡착하는 것을 억제시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법을 사용하면, 용액을 제조할 때 용기 재료로 인해 미세한 불용성 입상 또는 혼탁한 물질(불량한 용해)이 생성되지 않고 활성 성분의 분해, 변성 또는 열화로 인한 활성 성분의 손실 및 이로 인한 독성 물질의 생성 없이도 분말 또는 고형 약물이 장치간동안 안전하게 보존될 수 있다.
Description
유리 용기는 활성 성분으로서 항생제, 예를 들면, 세파졸린(cefazolin), 암피실린(ampicillin) 등, 또는 효소, 예를 들면 유로키나제(urokinase)등을 함유하는 분말 또는 고형 약학 제제를 저장하는데 주로 사용되는 반면, 알마이트(almie)(표면이 옥사이드 막인 알루미늄), 경질 유리, 스테인레스강 등으로 제조된 용기는 소위 벌크(bulk) 물질 및 약물의 출발 물질 또는 합성 중간체를 저장하는데 사용된다.
그러나, 이러한 물질로 제조된 용기는 일단 개봉되면 저장된 약물이 금속 또는 유리 파편으로 오염되기 쉽다는 단점을 갖는다.
근래에는, 고무 또는 탄성중합체 마개 등을 갖는 유리(붕규산 유리, 소다석회 유리)로 제조된 용기도 사용되고 있으나 이들은 또한 항산화제, 예를 들면 2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀(BHT), 가황제, 아디프산 유도체, 프탈산 유도체 및 기타 첨가제 뿐만 아니라 윤활유, 예를 들면 실리콘유가 고무 또는 탄성중합체 마개로부터 흘러나와 약물상에 흡착되어 불용성 입상 물질을 생성시킨다는 단점을 갖는다는 것이 밝혀졌다.
약품 용기를 제조하는데 플라스틱을 사용하는 것에 대한 연구가 이루어졌지만, 예를 들면 폴리비닐 클로라이드(PVC)는 디옥틸 프탈레이트(DOP)와 같은 함유된 첨가제가 용해되어 용기 내부로 들어갈 수도 있다는 결점을 갖고, 반면에 나일론, 폴리우레탄, 에틸렌-비닐, 아세테이트 공중합체(EVA)등은 잔여 미반응 단량체(들)이 분말 약물의 균일한 용해를 방해하는 경향이 있다는 단점을 갖는다. 더욱이, 나일론, 폴리우레탄 등으로 용기를 제조할 경우에는 접착제가 사용되는데, 접착제에 사용되는 용매, 예를 들면 메틸 에틸 케톤, 톨루엔 또는 크실렌은 확산되어 약물에 흡착되고, 이는 상기 미반응 단량체의 경우에도 마찬가지이며, 그 결과 분해, 열화, 불용성 입상 물질 생성 및 유독한 상호반응을 포함하는 기타 문제점들을 일으킨다.
또한 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌과 같은 폴리올레핀을 사용할 가능성이 산업적으로 평가되었고 이들은 약품 용기에 널리 사용하고 있으나 이들 물질은 또한 아디프산 또는 프탈산 유도체, 오일, 저분자량 물질, 소위 왁스 성분 등과 같은 공정상 유래된 오염물이 함유된 약물 분말상에 흡착되어 약물 분말이 주사용수와 같은 용매에 용해될 때 불용성 입상 물질을 생성시키는 경향이 있다는 단점을 갖는다.
따라서, 약품 용기에 사용하기 위한 공지된 물질은 각각 단점을 갖기 때문에 상기 단점을 극복하기 위한 신규한 방법 및 상기 단점을 갖고 있지 않은 신규한 유형의 약품 용기가 필요하다.
따라서, 본 발명의 목적은 분말 또는 기타 약품을 위한 개선된 약품 용기를 제공하기 위한 방법 및 신규한 개선된 용기를 제공하는 것이다.
본 발명은 용기로부터 유래된 오염물이 분말 약품과 같은 약품류상에 흡착하는 것을 억제하는 방법 및 약품을 안정한 상태로 저장하는 용기에 관한 것이다.
본 발명의 발명자는 상기 언급된 목적을 달성하기 위해 많은 연구를 하였고, 저급 알콜 증기상이 용기 내부 대기로서 조성되는 경우에, 고무나 플라스틱과 같은 용기 재료로부터 유래된 잠재적인 오염물이 약물상에 흡착하는 것이 현저하게 억제되었고 그 결과, 분해, 열화 또는 노화에 의한 약물의 뚜렷한 손실이 없고 임의의 유독한 반응이 없고 분말 약물의 고유 용해도가 변함이 없이 약물 용액중 불용성 입상 물질의 생성(불균일한 용해)이 완전히 배제되었고, 따라서 약물의 장기간의 안정성 및 임상적 안전성이 보장되었다.
본 발명은 상기 발견에 기초하여 이루어진 것이다.
본 발명은 적어도 부분적으로 고무, 탄성중합체 또는 플라스틱 물질로 제조된 약품 용기(1)내에서 분말 또는 고형 약제, 약물 또는 약물 중가체(이하 때로는 약물 또는 그 등가물이라고 칭함)를 저장하는데 있어서 용기(1)의 내부 대기로서 저급 알콜 증기상을 조정함을 특징으로 하는, 용기로부터 유래된 오염물이 분말 또는 고형 약물상에 흡착되는 것을 억제하는 방법을 제공한다.
더욱 특히는, 본 발명은 용기로부터 유래된 오염물을 약물 또는 그 등가물에 흡착하는 것을 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 저급 알콜로 함침되거나 저급 알콜을 흡착하여 운반하는 매트릭스를 용기에 넣어 용기 내부 대기로서 저급 알콜 증기상을 조성하는 방법 ; 상기와 동일하되 상기 저급 알콜이 에탄올인 방법 ; 상기와 동일하되 분말 또는 고형 약물 또는 그 등가물을 함유하는 저급 알콜-투과성 플라스틱 파우치 또는 셀(2) 및 상기 셀(2)의 내부 대기로서 저급 알콜 증기상을 조성하기 위한, 저급 알콜로 함침되거나 저급 알콜 증기상을 조성하기 위한, 저급 알콜로 함침되거나 저급 알콜을 흡착하여 운반하는 매트릭스를 용기(1)에 넣는 방법이다.
본 발명은 또한, 용기의 내부 대기로서의 저급 알콜 증기상을 조성하기 위한, 저급 알콜로 함침되거나 저급 알콜을 흡착하여 운반하는 매트릭스를 함유하는, 적어도 부분적으로 고무, 탄성중합체 또는 플라스틱 물질로 제조된 약품 용기(1)를 포함하는, 분말 또는 고형 약물 또는 등가물을 위한 약품 패키지(package) ; 및 분말 또는 고형 약물 또는 그 등가물을 함유하는 저급 알콜-투과성 플라스틱 셀(2)을 포함하고 상기 셀(2)의 내부 대기로서의 저급 알콜 증기상을 조성하기 위한, 저급 알콜로 함침되거나 저급 알콜을 흡착하여 운반하는 매트릭스를 함유하는 외부 용기를 포함하는 약품 패키지를 제공한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 약물은 인간 및 기타 동물에게 직접 투여할 수 있는 수용성 분말 또는 고형 약물을 포함하고, 이러한 약물의 예는 그중에서도 항생제, 예를 들면 세파졸린 및 기타 세펨(cephem) 항생제, 암피실린 및 기타 페니실린 화합물, 이미페넴(imipenem) 및 기타 카바페넴(carbapenem) 항생제, 반코마이신(vancomycin) 및 기타 폴리펩티드 항생제, 에리트로마이신 (erythromycin) 및 기타 마크롤리드(macrolide) 항생제 등, 생활성 물질(천연 및 재조합 생활성 물질), 예를 들면 인터페론(INF), 인터루킨(IL), 백신, 에리트로포이에틴(EPO), 과립세포 콜로니 자극 인자 (GCF), 면역글로불린, 유로키나제 및 기타 효소, 비타민, 혈소판 활성화 인자(PAF), 수용성 스테로이드(아드레노코르티코이드) 및 기타 호르몬, 및 천연적으로 생성되지 않는 효소의 합성 억제제를 포함하나 이에 국한되는 것은 아니다. 약학 중간체는 상기 언급된 약물 및 기타 약물의 합성 및 제조 중간체를 포함한다.
상기 임의의 약물이 고무, 탄성중합체 및/또는 플라스틱 물질로 제조된 용기에 저장될 경우, 상기 약물은 용기 재료(들)로부터 유래된 다양한 물질과 상호작용하여 이들을 흡착한다.
상기 용기로부터 유래된 물질 또는 오염물은 전형적으로는 다양한 첨가제이며, 예를 들면 항산화제, 예를 들면 BHT, DOP, 가황제, 아디프산 유도체, 프탈산 유도체 등, 실리콘유와 같은 오일, 미반응 단량체, 및 접착제용 유기 휘발성 용매, 예를 들면 메틸 에틸 케톤, 톨루엔, 크실렌 등이다.
용기의 내부 대기로서의 저급 알콜 증기상을 조성시키는데 사용될 수 있는 저급 알콜에는 대표적 알콜인 에탄올, 메탄올, 프로판올, 이소프로필알콜 등이 포함된다. 이중에서, 약물을 직접 투여하는 경우에는 에탄올이 특히 바람직하다. 그러나, 제조 벌크 분말과 같은 활성 물질의 합성 중간체 등이 사용되는 경우, 저급 알콜은 에탄올일 필요가 없고 다른 저급 알콜도 똑같이 성공적으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따라 용기의 내부 대기로서의 저급 알콜 증기상을 조성하는 바람직한 방법에는 저급 알콜로 함침되거나 저급 알콜을 흡착하여 운반하는 매트릭스를 용기(1)에 약물과 함께 넣는 방법과, 분말 또는 고형 약물로 채워진 저급 알콜-투과성 셀(2)을 저급 알콜로 함침되거나 저급 알콜을 흡착하여 운반하는 매트릭스와 함께 상기 용기(1)에 넣는 이중-포장 방법이 포함된다.
저급 알콜로 함침시키거나 저급 알콜을 흡착시킬 매트릭스의 종류에는 특별한 제한이 없다. 그러나 전형적으로는, 실리카겔, 규조토, 셀라이트, 제올라이트, 활성 탄소, 알루미나 등과 같은 무기 다공성 물질, 셀룰로스 및 그의 유도체, 덱스트린, 폴리사카라이드, 폴리프로필렌 및 폴리우레탄 등과 같은 합성 중합체 및 기타 고도로 다공 성형된 물질을 언급할 수 있다. 또한 상기 중합체 또는 성형된 물질로부터 제조된 부직물을 사용할 수 있다.
그 자체로 공지된 방법으로 매트릭스를 저급 알콜에 함침시키거나 저급 알콜을 매트릭스상에 흡착시킬 수 있다. 또한 저급 알콜 대 매트릭스의 비에는 특별한 제한이 없다. 저급 알콜을 포화량으로 사용하는 것이 보통이나 포화량보다 적은 양으로 사용할 수도 있다. 예를 들면, 매트릭스가 높은 흡습 용량을 갖는 제올라이트일 때 저급 알콜은 바람직하게는 포화량의 51% 이상일 수 있다. 용기내에 함유된, 저급 알콜로 함침되거나 저급 알콜을 흡착하여 운반시키는 매트릭스의 양에는 특별한 제한이 없다. 따라서, 본 발명의 목적을 달성하기에 효과적인 저급 알콜 증기상이 용기내에서 조성되기만 한다면 양을 자유롭게 선택할 수 있다. 예를 들면 20 내지 100㎠의 용량을 갖고 분말 약물을 함유하는 용기의 경우, 증류된 에탄올 1㎕를 용기의 내벽에 떨어뜨림으로써 본 발명의 목적을 달성하기에 충분한 저급 알콜 증기상을 이룰 수 있다.
용기내의 내부 대기로서 저급 알콜 증기상을 조성시키기 위해, 제올라이트 또는 알루미나와 같은 높은 흡습 용량을 갖는, 저급 알콜로 함침되거나 저급 알콜을 흡착시켜 운반하는 매트릭스를 넣는 본 발명의 방법에서는 요기내에 수분-방출 탈산제를 추가로 넣는 것이 바람직하다. 왜냐하면 용기 내부가 매우 건조할 경우에는 상기 매트릭스내의 저급 알콜이 내부 대기중으로 방출되기가 어렵지만, 상기 수분-방출 탄산제가 존재하는 경우에는 상기 탈산제로부터 방출된 수분이 상기 매트릭스상에 흡착되어 상기 저급 알콜을 대체하여 저급 알콜이 매트릭스로부터 용기의 내부 대기중으로 효과적으로 방출되기 때문이다.
용기가 적어도 부분적으로 고무, 탄성중합체 또는 플라스틱 물질로 이루어지기만 한다면, 본 발명에서 사용되는 용기의 형태 및 크기에는 특별한 제한이 없고, 고무, 탄성중합체 또는 플라스틱 물질의 종류는 약품 용기에 유용한 것으로 공지된 임의의 종류일 수 있다. 예를 들면, 사용될 수 있는 고무에는 천연 고무, 부틸 고무, 이소프렌 고무 등이 포함되고, 플라스틱 물질에는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등과 같은 폴리올레핀, 폴리비닐 클로라이드, 폴리아미드, 폴리우레탄, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리비닐리덴 클로라이드 및 폴리비닐 알콜이 포함되나 이에 국한되지는 않는다.
본 명세서 전문에 걸쳐 언급된 바와 같이 적어도 부분적으로 고무, 탄성중합체 또는 플라스틱 물질로 제조된 약품 용기에는 여러 용기들중에서도 고무 또는 탄성중합체 마개가 있는 유리 용기, 플라스틱 필름 용기 및 플라스틱 필름을 포함하는 내층 및 알루미늄 호일을 포함하는 외층으로 이루어진 라미네이트 용기가 포함된다.
용기로부터 유래된 물질이 약물 분말 등에 흡착되는 것을 억제하는 상기 방법외에도, 본 발명은 상기 방법의 수행에 적합한 약품 용기를 제공한다. 이 약품 용기는 적어도 부분적으로는 고무, 탄성중합체 또는 플라스틱 물질로 제조되고 용기내에 저급 알콜 증기상을 조성시키기 위한, 저급 알콜로 함침되거나 저급 알콜을 흡착하여 운반하는 매트릭스를 포함하여, 분말 또는 고형 약물이 용기내에 채워져 있을 때, 용기로부터 유래된 물질이 약물상에 흡착되는 것을 확실히 억제할 수 있으므로 약물이 장기간동안 안정된 상태를 유지할 수 있다.
본 발명에 따라 상기 약품 용기(1)의 제조에 사용될 수 있는 물질은 저급 알콜 증기 밍 수분에 매우 불투과성인 것이 바람직하다. 이러한 물질의 예로서는 폴리올레핀 필름-알루미늄 호일 라미네이트, 수지 필름, 예를 들면 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리비닐 알콜, 폴리아미드, 또는 비누화 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체로부터 제조된 수지 필름, 및 상기 수지 필름을 포함하는 라미네이트 필름이 언급될 수 있다.
본 발명에 따른 약품 용기의 한 실시태양에 따라, 약물을 저급 알콜-투과성 플라스틱 셀(2)에 넣고, 상기 매트릭스와 함께 용기(1)에 넣는다(이중-포장 방법).
상기 형탱의 용기에 있어서, 약물이 외부 포장재, 예를 들면 상기 용기(1)와 직접 접촉하지 않게 하여 용이로부터 유래된 물질이 약물에 흡착하는 것으로 인해 초래된 전술된 단점들을 피한다. 그러나, 내부 포장재인 플라스틱 셀(2)로부터 유래된 물질의 흡착으로 인해 동일한 문제점들이 생길 수 있다. 그러나, 본 발명에 따라 저급 알콜로 함침되거나 저급 알콜을 흡착하여 운반하는 상기 매트릭스를 사용함으로써 이러한 문제점들을 깨끗이 해결할 수 있다.
따라서 상기 매트릭스가 상기 약물-함유 셀(2)과 함께 용기(1)에 넣어지는 경우, 매트릭스로부터 나온 알콜 증기가 셀(2)의 벽을 통해 투과하여 셀(2)내로 확산됨으로써 셀(2)내에 본 발명에 목적을 달성할만한 저급 알콜 증기상이 조성된다.
따라서, 셀(2)은 저급 알콜-투과성 물질로 제조되어야 한다. 이러한 물질의 예를 들면, 폴리비닐 클로라이드 및 폴리에틸렌과 같은 폴리올레핀을 들 수 있다. 셀(2)의 재료를 적당한 물질로 선택하거나 셀의 두께를 변화시킴으로써(감소시킴으로써) 저급 알콜에 대한 상기 투과성을 조절할 수 있다. 따라서, 셀(2)을 언급할 때 사용한 저급 알콜-투과성이란 용어는 절대적인 용어는 아니고 용기(1)의 투과성에 대한 상대적인 용어이다.
본 발명을 더욱 상세히 기술하기 위해서, 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 매트릭스의 제조예를 참고실시예에서 제공하고, 본 발명의 방법을 수행하는 예와 본 발명의 방법의 효과를 증명하는 시험 방법예를 기술한다.
(참고실시예 1)
공극 크기가 3Å이상인 제올라이트 매트릭스 (공극의 직경은 균일하지 않지만 정규성 분포도를 갖는다)를 증류된 에탄올에 침지시키고 실온에서 24시간동안 정치시켰다. 이어서 매트릭스를 에탄올욕으로부터 꺼내고 대부분 매트릭스의 표면에 흡착되어 있는 과량의 에탄올을, 제올라이트에 통과 시킨 질소 기체, 건조 공기, 또는 고온 질소 기체 또는 고온 건조 공기에 의해 제거하였다. 이 방법에서, 에탄올로 포화된 제올라이트 매트릭스가 수득되었다.
에탄올로 포화된 제올라이트를 임의로 예정된 비율(예를 들면 에탄올로 포화된 제올라이트의 중량의 절반)의 처리되지 않은 제올라이트와 혼합하여 본 발명에 사용하기 위한 에탄올로 함침된 매트릭스를 수득하였다.
(참고실시예 2)
공극 직경이 3Å이상인 제올라이트로 제조된 담체를 기저에 증류된 에탕올을 함유하는 유리 건조기에 넣고 실온에서 2주동안 정치시켜 에탄올로 포화된 제올라이트 매트릭스를 수득하였다.
에탄올로 포화된 제올라이트를 임의로 예정된 비율의 처리되지 않은 제올라이트와 혼합하여 본 발명에 사용하기 위한 에탄올로 함침된 매트릭스를 수득하였다.
(참고실시예 3)
유리 칼럼을 공극 직경이 3Å이상인 알루미나로 채웠다. 이어서 고온 건조 공기를 증류된 에탄올을 통해 통과시켜(재순환) 에탄올 기체를 생성시키고 에탄올 기체를 칼럼을 통해 24시간 동안 통과시켜 에탄올로 포화된 알루미나 매트릭스를 수득하였다.
(참고실시예 4)
참고실시예 1의 방법을 반복하되 제올라이트 대신에 셀룰로스(면 포함) 및 폴리프로필렌으로 제조된 부직물을 각각 사용하여 에탄오로 함침된 매트릭스를 수득하였다.
(참고실시예 5)
참고실시예 1의 방법을 반복하되 제올라이트 대신에 폴리우레탄 수지로 제조된 다공성 가공물(예를 들면 스폰지)을 사용하여 에탄올로 함침된 매트릭스를 수득하였다.
(실시예 1)
참고실시예 1의 방법에 따라 제올라이트(토소 코포레이션(Tosoh Corporation), 제올라이트 ZA4, 9 내지 14 메쉬)를 에탄올로 포화시켜 매트릭스 A를 수득하였다.
흡습성이 높은 약물로서 시판되는 동결건조 항생제인 세프메타졸 소디움(상품명 : 세프메타존(Cefmetazon), 산교(Sankyo) ; 이하 CMZ라고 약함) 2g(역가)을 하기 시험에서 사용하였다.
시판되는 CMZ 2g(역가)은 유리 바이알에서 사용할 수 있는 제품이지만, CMZ 덩어리를 스테인레스강 마이크로스파튤라로 분쇄시키고 그 결과 수득된 분말을 200㎛-두께의 저밀도 폴리에틸렌(LDPE, 소와 덴코(Showa Denko), MFR, 3.0g/10분, d=0.926 내지 0.927) 필르으로 제조된 백(10cm×10cm)에 채웠다. (상대 습도가 25% 이하인 환경에서 이를 수행하였다.).
전술된 CMZ-함유 LDPE 백, 상기 매트릭스 A, 및 탈산제(아젤레스(Ageless) Z10P, 미쓰비시 가스 케미칼(Mitsubishi Gas Chemical); 이하 Z10P라 칭함)를 알루미늄-라미네이트된 플라스틱 필름으로 제조된 14cm×14cm의 백에 넣고 백을 밀봉시킴으로써 본 발명의 디에틸헥실 프탈레이트(DEHP) 및 디-n-부틸 프탈레이트(DNBP) 각각 100ppm으로 알루미늄 호일 스트림을 피복시키고, 피복된 호일 스트립을 상기 알루미늄-라미네이트된 플라스틱 필름 백에 넣었다.
대조용으로서, 상기와 동일한 CMZ-함유 LDPE 백 및 동일한 오염물로 피복된 호일 시트립을 14cm×14cm의 알루미늄-라미네이트된 플라스틱 필름 백에 넣고 백을 가열-밀봉시켰다.
기체 주사 바늘을 사용하여 시판되는 바이알에 구멍을 뚫어 내부 대기를 질소 기체로 대체시키고 대조용 바이알로서 동일한 시험에 적용시켰다.
상기 시험 샘플을 각각 60℃에서 75% R.H.(일정 온도-일정 습도 챔버 PR-4ST, Tabai-Espec)에서 1주 및 2주동안 유지시키고 백내의 산소 농도를 결정하였다. 이와 동시에 외간 및 역가(HPLC 사용)를 문헌[Minium Requirements for Antibiotic Products of japan 1992]에 기술된 방법에 따라 시험하였다. 토레이 엔지니어링(Toray Engineering)의 지르코니아 산소 측정기 LC800을 사용하여 산소 농도를 결정하였다. 역가 분석에서는 시마즈(Shimadzu) 고성능 액체 크로마토그래피 LC-9A를 사용하였다.
또한, CMZ 2g(역가)을 정제수 20㎖에 용해시키고 용액의 혼탁도를 HACH의 비탁계 43900을 사용하여 측정하였다.
시험 결과를 표 1에 나타내었다.
[ 표 1]
DEHP 또는 DNBP 어는 것도 대조용 유리 바이알에 첨가하지 않는다는 것을 숙지해야 한다.
상기 표에서, 본 발명의 생성물 A의 경우, 높은 흡습성의 약물인 CMZ가 열화되지 않고 유지될 수 있고 생성물 A로부터의 알콜의 방출이 혼탁도의 증가를 억제할만큼 충분히 효율적이라는 것을 명백히 알 수 있다.
(실시예 2)
참고실시예 3의 방법에 따라 제올라이트(제올라이트 ZA4, 9 내지 14메쉬)를 에탄올로 함침시켜 75%-포화된 매트릭스 B를 수득하였다.
한편으로는, 흡습성이 높은 약물로서 동결건조 항생제인 세파졸린소디움(이하 CEZ라고 약함) 1g(역가)을 선형 저밀도 폴리에티렌 필름(LLDPE, d=0.920, 미쓰이 페트로케미칼(Mitsui Petrochemical), 175㎛) 필름으로 제조된 셀(10cm×10cm)에 채웠다. 상기 셀, 상기 매트릭스 B 및 탈산제 Z10P(한 조각)를 폴리비닐리덴 클로라이드(PVdc) 베리어(barrier) 필름(후지모리 교교(Fujimori Kogyo), 내부 치수 10cm×10cm)으로 제조된 12cm×12cm 백에 넣고 백을 가열-밀봉하여 본 발명의 생성물 B를 수득하였다.
상기 백을 각각 60℃에서 75% R.H.(일정 온도-일정 습도 챔버 AG-328, 어드밴테크 도요(Advatech Toyo)에서 1주 및 2주동안 유지시켰다. 백내의 기체를 트랩핑 주사기를 사용하여 채취하고 그의 알콜 농도를 시마즈 기체 크로마토그래피 GC8A를 사용하여 측정하고, 산소 농도를 토레이 엔지니어링의 지르코니아 산소 측정기 LC800을 사용하여 측정하고, 산소 농도를 토레이 엔지니어링의 지르코니아 산소 측정기 LC800을 사용하여 측정하였다. 또한, CEZ의 역가를 HPLC(시마즈 고성늘 액체 크로마토그래피 LC-9A)하여 분석하고 수분 함량을 미쓰비시 가세이(Mitsubishi Kasei)의 수분 마이크로분석기 CA-06으로 결정하였다. 역가 및 수분 함량을 문선[Minium Requirements for Antibiotic Products of Japan 1992]에 따라 시험하였다.
시험 결과를 표 2에 나타내었다.
[표 2]
상기 표에서, 본 발명의 생성물 B의 경우 높은 흡습성의 약물인 CEZ가 열화되지 않고 유지될 수 있고 매트릭스 B는 충분량의 알콜을 방출한다는 것을 명백히 알 수 있다.
(실시예 3)
활성 알루미나 및 셀라이트의 혼합물을 보드(약 4×3cm, 약 5g)에 넣고 상기 보드에 15중량의 메탄올(와코 퓨어 케미칼 인더스트리즈(Wako Pure Chemical Industries), 시약 특등급)을 떨어뜨려 상기 보드를 함침시킴으로써 매트릭스 C를 수득하였다. 상기 매트릭스를 부직 폴리프로필렌천으로 덮었다.
이어서, 항생제 벌크인 세파졸린 소디움(CEZ) 벌크 분말 5g(수분 함량 2%(벌크 역가=870㎍/㎎))을 용량이 250㎖인 유리병에 넣었다. 내피가 DEHP 100ppm과 파라핀 100㎎으로 피복된 적색 천연 고무 스토퍼로 병을 밀봉시키고 상부를 PVC 테이프로 감아 수분이 침투하지 않게 하였다. 이 생성물을 대조용으로 사용하였다.
다른 한편으로는, 본 발명의 생성물 C를 전술된 바와 동일한 무질을 사용하여 제조하고 유사하게 피복된 고무 스토퍼에 절개선을 내고 매트릭스 C를 상기 절개선에 빗각으로 삽입하였다.
상기 두가지 생성물을 60℃에서 75% R.H.(일정 온도-일정 습도 챔버 AG-328, 어드밴테크 도요)에서 1주 및 2주동안 유지시키고 항생제의 역가, 외관 및 혼탁도(비탁계를 판독)를 전실시예에서와 같이 결정하였다.
그 결과를 표 3에 나타내었다.
[표 3]
상기 표에서, 본 발명의 생성물 C의 경우, 벌크 약물이 불용성 입상 물질의 생성이라는 문제점으로부터 보호되었으며, 따라서 약물의 질이 유지되는 것으로 생성물 C의 효능이 입증되어다. 따라서, 벌크 약물로 옮겨진 고무 마개로부터 유래된 오염물이 0.2㎛의 필터를 통과하기 때문에 오염물이 벌크로부터 옮겨지는 기회를 배제시키는 것이 중요하다. 상기 문제점은 본 발명의 생성물을 사용함으로써 성공적으로 피할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 생성물에서 사용된 알콜의 임의의 잔여물을 예를 들면 동결-건조에 의해 쉽게 제거할 수 있어 약물의 오염 위험이 성공적으로 없어질 수 있다.
본 발명에 따라서, 용기로부터 유래된 물질과 상호작용할 수 있는 분말 또는 고형 약물 또는 그 등가물을 저장하기 위한 용기내에 저급 알콜 증기상을 조성한 결과, 오염물이 약물에 흡착하는 것이 배제되었고 일시적으로 제조된 용액중 불용성 입상 물질이 생성되는 것을 방지하기에 충분한 정도로 약물의 용해도가 유지되었다. 더욱이, 상기 흡착으로 인한 활성 약물성분의 열화가 완전히 방지되었고 따라서 유독한 상호작용이 초래됨이 없이 약물을 플라스틱 또는 기타 용기에 저장할 수 있게 되었다.
Claims (6)
- 부분적으로 고무, 탄성중합체 또는 플라스틱 물질로 제조된 용기내에 저급 알콜 증기상을 조성하는 것을 포함하는, 상기 용기로부터 유래된 오염물이 상기 용기내의 분말 또는 고형 약물 또는 그 등가물에 흡착하는 것을 억제하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,저급 알콜로 함침되거나 저급 알콜을 흡착하여 운반하는 매트릭스를 상기 용기내에 넣음으로써 상기 저급 알콜 증기상을 조성시키는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,상기 저급 알콜이 에탄올인 방법.
- 분말 또는 고형 약물 또는 그 등가물을 저급 알콜-투과성 플라스틱 셀을 넣고, 적어도 부분적으로 고무, 탄성중합체 또는 플라스틱 물질로 제조된 용기에 상기 셀을 넣고, 상기 용기내에 저급 알콜 증기상을 조성하는 것을 포함하는 용기로부터 유래된 오염물이 분말 또는 고형 약물 또는 그 등가물에 흡착하는 것을 억제하는 방법.
- 분말 또는 고형 약물 또는 그 등가물 및 용기의 내부 대기로서 저급 알콜 증기상을 조성시키기 위해 저급 알콜로 함침되거나 저급 알콜을 흡착하여 운반하는 매트릭스가 적어도 부분적으로 고무, 탄성중합체 또는 플라스틱 물질로 제조된 용기에 들어있는, 분말 또는 고형 약물 또는 그 등가물용 패키지(package).
- 제 5 항에 있어서,분말 또는 고형 약물 또는 그 등가물을 함유하는 저급 알콜-투과성 셀 및 저급 알콜 증기상을 조성시키기 위해 저급 알콜로 함침되거나 저급 알콜을 흡착하여 운반하는 매트릭스가 용기에 함께 들어있는, 분말 또는 고형 약물 또는 그 등가물용 패키지.
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