KR100216495B1 - 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 함유 조성물 - Google Patents

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이경재
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리전츠 오브 더 유니버스티 오브 미네소타
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Abstract

본원에는 수용성 셀롤로즈 에테르를 투여함으로써 포유동물 혈액중의 콜레스테롤 농도를 감소시키는 방법이 기술되어 있다. 20℃의 2％ 수용액으로서 측정한 셀롤로즈 에테르의 점도는 약 35cps이상이다. 이는 경구 투여가 바람직하며, 한가지 양태로서 영양 식료품중에 함유된 고점도 수용성 셀롤로즈 에테르는 하이드록시프로필 메틸세롤로즈이다.

Description

[발명의 명칭]
하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 함유 조성물
[발명의 상세한 설명]
[발명의 영역]
본 발명은 포유동물에서 총 혈장 콜레스테롤 농도를 감소시키는 데 유용한 방법 및 식품, 특히 수용성 셀룰로즈 에테르를 사용하여 에테르를 사용하여 콜레스테롤 농도를 감소시키는 방법에관한 것이다.
[발명의 배경]
상승된 총 혈장 콜레스테롤(TPC) 농도(이는 또한 혈청 콜레스테롤 농도로서 언급되기도한다)는 관상 심장 질환의 진행에 있어 중요한 인자로서 확실히 인식되어 있다. 따라서 TPC 농도를 감소시키는 방법의 발견과 개발에 큰 관심이 집중되어 왔다. 현재 헐청 콜레스테롤을 현저히 감소시킬 수 있는 약물이 시판되고 있으나, 대부분이 바람직하지 않은 부작용을 지니고 있다.
건강 질병에 있어 식이 섬유의 역할에 대해 다양한 연구가 수행되어 왔다. 콜레스테롤에 대한 다양한 섬유원의 효과를 비교한 연구에 따르면, 상이한 섬유원은 포유동물의 TPC 농도에 상이한 영향을 미친다고 밝혀졌다. 이들 연구에 따르면, 셀룰로즈와 같은 섬유는 포유동물에서 저콜레스테롤 혈증성이 아니다[CRC Handbook(of Dietarv Fiber in Human Nutrition, Inf1uence of Dietary Fiber On Cholesterol Metabolism In Experimental Animals, by D. Kritchevskv and J. A. Story et al., Chapter 4.3(1986 G. Spiller, ED.)].
셀룰로즈 유도체에 대해, 디.엘. 토핑 등은 랫트에 있어서 저점도, 중간 점도 및 고점도(2% 용액에서 20내지 1500cps)의 메틸셀룰로즈의 콜레스테롤 강하 효과를 시험하였다[참조: D.L. Topping. et al., Br it . J. Nut ., 59,21 (1988)]. 이들은 탄수화물 및 지방산 대사의 변화를 기록하였고, 이러한 변화는 소장내 영양분의 느려진 소화 및 흡수에 기인하는 것으로 추정하였다. 그러나, 이 물질에 의해 혈장 및 간 콜레스테롤 농도는 변학되지 않았다.
따라서, 혈장 콜레스테롤 농도를 감소시킬 수 있는 제제가 지속적으로 요구되는 실정이다.
[발명의 요약]
본 발명은 유효량의 수용성 셀룰로즈 에테르를 포유 동물, 예를 들어 사람에게 투여함으로써, 포유동물, 예를 들면 사람의 혈중 총 혈장 콜레스테롤(TPC)의 농도를 현저하게 강하시킬 수 있는 치료학적 방법을 제공한다. 본 발명의 방법의 실시에 있어서 효과적인 다양한 셀롤로즈 에테르 시판되거나, 통상적인 유기합성 방법으로 용이하게 수득할 수 있다. 이들 물질은 투여 용량에서 무독성이며, 일반적으로 무미이고. 필수적으로 칼로리가 없다.
셀룰로즈 에테르가 특정 기능적 특성, 즉, 유화성, 조직성 또는 보습성을 향상시키기 위해 다양한 식품에 사용되어 왔으나, 사용되는 양은 일반적으로 식품의0.5% 미만이다. 그러나, 상기량은 본 발명을 기준으로 한 콜레스테롤 강하 효과와 같이, 현저한 생리학적 효과를 지니도록 하기에는 너무 적은 수준이다.
따라서, 본 발명은 일정량의 식품 단독으로 또는 환자의 1일 칼로리 요구량에 부합하는 기타 음식과 함께 섭취시에 하나 이상의 수용성 셀룰로즈 에테르를 TPC를 강하시키는 데 효과적인 양으로 포함하는 사람 섭취용 가공 식품을 제공한다. 가공 식품에서 통상적으로 사용되는 소량과는 대조적으로, 본 발명의 대상인 식품은 하나 이상의 수용성 셀룰로즈 에테르를 약2내지 20중량%, 바람직하게는 약 5 내지 15중량% 포함한다. 이러한 수준으로, 셀룰로즈 에테르는 포유동물에게, 예를 들어, 사람에게 하루에 소모되는 총 식품의 1000kca1당 매일 약1내지 30g, 바람직하게는 약2내지 10g 섭취된다. 따라서, 본 발명에 따르는 유용한 콜레스테롤 강하 효과(5 내지 10% 이상)를 성취하기 위해서는, 성인의 경우 약2.5내지 10g/일, 바람직하게는 약4내지 8g/일, 성인 여성인 경우에는 약2내지 8g/일, 바람직하게는 약3내지 7.5g/일의 양으로 셀룰로즈 에테르(예, 중간 점도 내지 고점도의 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈)를 섭취해야 한다. 그러나, TPC가 매우 상승된 일부 사람 환자에 대해서는 30내지 35g/일과 같은 다량의 복용량이 제시될 수 있다.
[도면의 간단한 설명]
제1도는 셀룰로즈의 시험관내 점도(a) 및하이드록시프로필 메틸셀룰로즈의 시험관내 점도와 햄스터내 혈장의 총 콜레스테롤 농도 사이의 관계를 플롯한 것이다.
제2도는 셀룰로즈(a)의 생체외 성분의 점도 및 HPMC의 생체외 성분의 점도와햄스터내 헐장 총 콜레스테롤 사이의 관계를 플롯한 것이다.
[바람직한 양태의 기술]
본 발명의 셀룰로즈 에테르 화합물은 바람직하게는 알킬옥시(예, C1내지 C4알킬 알킬옥시) 또는 하이드록시(저급(알킬옥시)) 치환체, 특히 메톡실 및 하이드록시프로필옥실 그룹을 함유한다. 이러한 유형의 셀룰로즈 에테르는 본원에서 참조로 인용한문헌[참조: 미합중국 특허 제4.900,573호, 제4,734,285, 제4,704,285호 및 Kirk-Othmer-Concise Encycise of Chemical Technology, Grayson, ed., Wiley-Interscience NY(1985), pages 231-232]에 기술되어 있다.
본 발명에 사용된 대표적인 셀룰로즈 에테르는 메틸 셀룰로즈, 2-하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 2-하이드록시에틸 메틸 셀룰로즈, 2-하이드록시부틸 메틸 셀룰로, 2-하이드록시에틸 에틸 셀룰로즈, 2-하이드록시프로필 셀룰로즈, 메틸 에틸 셀룰로즈 및 2-하이드록시에틸 셀룰로즈가 있다. 고점도 수용성 2-하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈(HPMC)가 특히 바람직하다.
본원에 기록된 점도는 회전 점도계를 사용하여 20℃에서 셀룰로즈 에테르 수용액 1 또는 2중량％로 측정되는 것으로서, 센티포이즈(cps 또는 cP)로 측정한 것이다. 본 발명에서 사용된 셀룰로즈 에테르의 2% 수용액의 점도는 50 내지 200,000cps의 범위, 바람직하게는 75 내지 100,000cps의 범위, 가장 바람직하게는 100 내지10,000cps의 범위가 바람직하다. 고점도 셀룰로즈 에테르는 약10,00Ocps 이상의 점도를 지닌다.
본원에서 사용된 수용성이라는 용어는 셀룰로즈 에테르 분말 2g을 0℃ 내지 100℃의 온도에서 물 100g으로 교반하여 분산시켜 실질적으로 투명하고, 안정한 수성 조성물 또는 분산액(분산액 20℃로 될 경우)을 제공할 수 있음을 의미한다.
셀룰로즈 에테르는 가성 소오다의 존재하에 셀룰로즈 펄프와 다양한 화학적 반응제를 반응시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, 메틸셀룰로즈 에테르는 화학 반응물로서 클로로메탄을 사용하여 제조할 수 있으며 HPMC는 반응물로서 프로필렌 옥사이드 및 클로로메탄을 사용하여 제조할 수 있다[참조; C.R. Noller, Chemistry of Organic Conlpounds, W. B. Saunders Co. , London(2d ed. 1957) pages 404-405] .
본 발명의 셀룰로즈 에테르 화합물 수용액의 곁보기 점도는 화합물의 분자량 또는 쇄 길이에 비례한다. 포유동물에서 TPC 농도를 강하시키는 데 유용한 수용성 고점도 셀룰로즈 에테르의 수평균 분자량은 약 100,000달톤 이상, 바람직하게는 100,00) 내지 250,000달톤의 범위인 것이 바람직하다. 중량 평균 분자량은 수평균 분자량의 3 내지 10배이다.
본 발명에서 사용된 셀룰로즈 에테르는 또한 무독성, 비이온성, 무칼로리, 생물학적으로 불활성이고 식용임을 특징으로 한다.
본 발명에 따라 포유동물의 혈중 TPC 농도를 감소시키는 방법은 포유동물의 소화관에 유효량의 수용성 셀룰로즈 에테르를 투여함을 포함한다. 한가지 유형의 수용성 셀룰로즈 에테르만이 단독적으로 투여되거나 셀룰로즈 에테르의 혼합물이 투여될 수 있다. 바람직하게는 에테르 또는 에테르들은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합된 상태로, 즉 하나 이상의 약제학적 단위 제형(예, 정제, 젤라틴 캡슐제, 섭취용으로고안된 예비-계량된 액제 등)의 형태로 투여할 수 있다. 투여 방법은 다양할 수 있으나, 셀룰로즈 에테르는 액체 비히클(예, 물, 우유, 식물유, 쥬스 등)과 배합된 상태로, 또는 섭취가능한 고체 또는 반-고체 매트릭스 속에서(예, 통상적인 정제화 부형제와 배합된 상태로) 또는 캡슐 충전제(예, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 겔 등) 속에서 경구적으로 및, 바람직하게는 매일의 식사 성분으로서 사람에게 섭취됨이 바람직하다.
셀룰로즈 에테르는 직접(바람직하게는, 용액중) 또는 분말 형태로 투여될 수 있거나, 기타 식품 성분과 배합할 수 있다. 일반적으로, 셀룰로즈 에테르와 혼화 가능한 다수의 식품은 본원에서 참조로 인용한 엠. 케이. 웨이블(M. K. Weibel) 등의 미합중국 특허 제4,923,981호에 기술되어 있다. 예를 들면, 이것은 쉐이크(예, 밀크 쉐이크), 조식용 음료수, 쥬스 및 향미 음료수, 요구르트, 푸딩, 아이스크림, 아이스 밀크, 프로즌 요구르트, 치즈케이크 소(filling), 그라놀라(granola) 및 과일 바와 같이 건강 식품용 바(hhralth bars)를 포함하는 캔디 바, 검, 딱딱한 캔디, 과일 소와 같은 페스트리 소, 곡류, 빵, 가공 스터핑(stuffing) 및 즉석 감자와 같은 식품에 혼합시킬 수 있다. 또한, 유효량의 본 발명의 셀룰로즈를 샐러드레싱, 프로스팅(frosting), 스프, 소오스, 그레이비, 마요네즈 및 기타 스프레드에서 지방 대용으로 사용할 수 있다. 또한, 셀룰로즈 에테르는 정제, 과립제, 캡슐제 등으로 제형화할 수 있다. 따라서, 본원에서 사용된 용어로서의 식품 성분은 곡분, 과일, 우유, 계란, 전분. 콩 단백질, 당, 당 시럽, 식물유, 버터, 레시틴과 같은 유화제 등을 포함하는, 상기한 식품의 조리법에서 일반적으로 사용되는 성분을 포함한다.
수용성 셀룰로즈 에테르는 경구 섭취전에 부분적으로 또는 완전히 수화된 것이 바람직하다. 예를 들어, 셀룰로즈 에테르는 시럽액을 제조하기에 충분한 물에 분산시킨 다음 곡분 및 페이스트 또는 반죽을 제조하기 위한 기타 곡류제품과 같은식품 성분 하나 이상과 배합하며, 이를 계속해서 공지된 식품 제조 방법[예, 베이킹, 압출(extruding) 등]으로 처리하여 식용 식품을 제공한다. 물론, 착색제 및 향미제를 적절하게 가하여 식품의 선호도를 높일 수 있다. 셀룰로즈 에테르와 배합될 수 있는 식품 성분은 대사되어 소정의 열량치를 갖고, 사용된 이와 같은 식품 성분의 양은 이의 열량 함량으로 측정할 수 있다.
기능적 유효량의 셀룰로즈 에테르를 사용할 수 있다. 이 양은 포유동물(예, 사람) 혈액내에서 TPC 농도를 현저하게 감소시키는데 요구되는 최소량이다. 따라서, 식이속에 포함되어져야 하는 수용성 셀룰로즈 에테르의 바람직한 용량 및 양은 사람 환자의 체격 및 성별외에 환자의 TPC 수치에 따라 가변적이다.
예를 들어, 상술한 식품은 통상적으로 사용된 셀룰로즈 에테르의 점도 등급 및 식품 유형에 따라, 총 셀룰로즈 에테르의 2내지 20%를 포함하도록 제형화된다. 농도 및 점도의 조화는 어느 정도 실험적으로 측정되어야 한다. 예를 들어, 밀크쉐이크 또는 푸딩에 있어서, 중량%는 10내지 20중량%일 수 있다. 그러나, 베이킹 된 제품에서는 제품의 유동학적 특성에 악영향을 미치지 않는, 2내지 5중량% 범위만이 가능하다. 물론, 약제학적 단위 제형에 혼입된 셀룰로즈 에테르의 양은 맛 및 유동학적 특성이 1차적인 고려사항이 아니므로 더욱 높을 수 있으며, 예를 들면, 셀룰로즈 에테르 약20내지 98％ 바람직하게는 50내지 80%가 사용될 수 있다. 매일 소모되는 총 식품의 대략 2g/1,000㎉ 내지 대략 30g/1000㎉으로 섭취하는 것이 모든 상황에서 적합하다. 매일10내지 20g/1,000㎉의 섭취량이 바람직하다.
본 발명을 하기 실시예로서 더욱 구체적으로 기술하고자 하며, 이로써 본 발명이 제한되지 아니한다.
[실시예 1]
햄스터의 총 혈장 콜레스테롤 농도를 강하시키기 위한 HPMC의 고점도 및 저점도 제제의 성능은, HPMC 제제를 포함시킨 식이를 공급한 동물의 총 혈장 콜레스테롤 농도를 구아 검의 고점도 및 저점도 제제를 포함하는 식이를 공급한 동물과 비교하여 측정한다. 구아 검의 중간 점도 및 고점도 용액은 슈퍼코 등의 문헌[참조, Superko et al., AM. J. Cardiogy, 62:51 (1988)]에서 총 혈액 콜레스테롤을 강하시키기 위해 나타내어졌으므로 비교 목적용으로만 사용된다.
수득한 HPMC의 점도는 2％ 수용액에 대해 회전 점도계를 사용하여 20℃에서 측정했을때 대략 100,000Cps이다. 웰스-브룩피일드 점도계 모델(Wells-Brookfield Visconleter model) LVTD, 콘 및 플레이트 방법(con and plate method)은 본원에서 참조로 인용한 문헌[참조, D.D. Gallaher et al., The Eflect of Dietary Fiber Type On Glycated Hemoglobin And Renal Hypertrophy In the Adult Liabetic Rat'', Nutr it ion Research, 10, 1311-1323 (1990)]에 기술되어 있는 바와 같이 이용한다.
본 실시예에서 사용된 고점도 HPMC는 더 다우 케미칼 캄파니(The Dow Chemical Company, METHOCELTMK100LV Premium Grade, Lot #MM90041321K, 염화나트륨 함량, 0.6중량%)로부터 구입한다. 저점도 HPMC의 점도는 상술한 바와 같이 웰-브룩피일드 점도계를 사용하여 20℃에서 2% 수용액에 대해 측정한 것으로서 대략100cps 이다.
구아 검은 시판되는 것이며 천연 점도를 지닌다. 본 실시예에서 사용된 고점도 구아 검은 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Company)로부터 입수하며 상술한 바와 같이 20℃에서 측정한 2중량% 수용액 점도는 대략 100,000cps이다.
본 발명에서 사용된 저점도 구아 검은 더 다우 케미칼 캄파니로터 입수한다. 이의 점도(20℃에서 2중량% 수용액)는, 웰-브룩피일드 점도계 모델 LVTD를 사용시 전단속도/6초에서 약 64cpsㅇ1다. 저점도 구아 검은 널리 공지된 산 가수분해 기술에 따라서 제한된 산 가수분해에 의해 천연 구아 검의 점도를 감소시켜 제조한다.
HPMC 및 구아 검의 각각의 고점도 및 저점도 제제는 호바트 A-120 수직 혼합기(Hobart A-120 vertical mixer)내에서 후술하는 동물 식이의 다양한 기타 성분과 배합시킨다. 상술한 제제를 함유하는 식이를 1세트당 16마리의 숫컷 골든 시리언 햄스터(Golden Syrian hamster)를 포함하는 4개의 세트에 6주 동안 공급한다. 햄스터의 체중은 79 내지 121g 범위이다.
사용된 식이는 하기 표 1에 나타낸 성분을 함유한다,
[표 1]
1무기 혼합물의 %, CaHPO4, 50.0, NaCl, 7.4, K 시트레이트aH2O, 22.0, K2SO4, 5.2, MgO, 2.4, 망간성 CO3, 0.35, 구연산제이철, 0.60, ZnCO3, 0.16, CuCO3, 0.03, KIO3, 0.001, Na2SeO3 a5H2O, 0.001, CrK(SO4)2 a12H2O, 0.005, 분말 슈크로즈, 11.8.
다양한 단백질원을 포함하는 총 식이 칼슘 및 인은 각각 대략 하기와 같다(mg/식이 100g), 조 카제인, 656 및 620, 정제 카제인, 520 및 560, 분리된 콩 단백질, 558 및 552.
2비타민 혼합물 ㎏당 (g), 티아민 HCl, 0.6, 리보플라빈, 0.6, 피리독신 HC1, 0.7,니아신, 3.0, Ca 판토테네이트, 1.6, 엽산, 0.2,비오틴, 0.020, 비타민B12, 1㎎ 비타민 A, 400,000 IU, 비타민 E, 5,000 IU, 비타민 D3, 2.5㎎, 비타민 K, 5.0㎎, 총 1,000g이 되게 하는 슈크로즈 분말.
각 ,햄스터는 매일 음식 약 8g을 섭취한다. 6주후, 햄스터를 참수시켜 헐장 샘플을 수득한다. TPC 농도는 본원에서 참조로 인용한 문헌[참조, C.A. Allain etal, ''Enzymat ic Deternlination of Total Serum Cholestero1, ''Chin. Chem. , 20, 470 (1974)]의 방법의 변형법을 사용하여 효소적으로 측정한다. 간략하게, 샘플중 콜레스테롤 에스테르는 콜레스테롤 에스테라제에 의해 콜레스테롤로 가수분해시킨 다음 콜레스테롤 옥시다제에 의해 콜레스트-4-엔-3-온 및 과산화수소로 산화시킨다. 다음, 이를 퍼옥시다제의 존재하에 크로모겐, 4-아미노벤젠설포네이트와 커플링시켜 최대 흡광도가 500㎚인 퀴논이민 염료를 수득한다. 수득된 색상의 강도는 500㎚이다. 수득된 색상의 강도는 샘플중 총 클레스테롤 농도에 직접 비례한다.
간 중의 유리 클레스테롤 에스테르의 양은 하기와 같이 측정한다. 간 일부(lg)를 채취하여 클로로포름, 메탄올 용매(2, 1)와 혼합함으로써 공지된 지질 추출 기술을 사용하여 지질을 추출한다. 혼합물을 여과하고, 여액 분취량을 건조시켜 비이온성 계면활성제에 넣고, 건조시킨 다음 콜레스테롤 농도를 효소적으로 측정한다.
샘플 중 콜레스테롤의 농도를 측정하기 위해 상술한 효소 검정을 문헌[참조,Clin. Chem., 28, 1379 (1982)]의 방법에 따라 변형하여, 샘플을 에스테라제와 배합하는 단계를 생략한다. 나머지 방법은 변경하지 않는다. 수득된 색상의 강도는 샘플중 유리 콜레스테롤 농도에 직접 비례한다.
콜레스테롤 에스테르의 농도를 측정하기 위하여. 간 샘플의 총 콜레스테롤 농도를 상술한 방법에 따라 측정한다. 샘플중 존재하는 콜레스테롤 에스테르의 농도는 총 콜레스테롤 농도로부터 유리 콜레스테롤 농도를 감산함으로써 측정한다. 이 결과는 하기 표 2에 나타난다.
[표 2]
HM - 고점도 HPMC
총 혈장 콜레스테롤은 고점도 구아 검 및 고점도 HPMC 그룹을 저점도 구아검 및 저점도 HPMC 그룹과 비교할때 통계학적으로 현저하게 낮다. 간 콜레스테롤 에스테르는 고점도 HM 그룹에서 가장 낮고, 다음으로 고점도 구아 검 그룹에서 낮다. 유사하게, 간에서의 유리 콜레스테롤은 고점도 화합물을 섭취한 동물에서 보다 낮다.
[실시예 2]
[다양한 점도 등급의 HPMC의 효과]
초기 체중이 80 내지 100g인, 수컷 골든 시리안 햄스터(Harlan Sprague Dawley Inc., Indianapolis, IN)를 각각 따로 스테인레스 스틸 메쉬 케이지에 가두고 시판하는 랫트 식량(Rodent Laboratory Chow 5001, Purina Laboratories) 및 적당량의 물을 공급하면서 3일 동안 이 환경에 적응시킨다. 정제된 실험용 식이는 셀룰로즈 및 4개의 상이한 점도 등급의 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC)(Type K METHOCEL, Dow, U.S.A., Midland, MI(메톡시 19 내지 24%, 하이드록시프로필 4내지 12%)를 식이 섬유원으로서 사용하는 것 외에는, 실시예1에 따라 제조한다.
HPMC 제형을 하기와 같이 식이중에 혼합한다, 매우 고점도인(EV) HPMC는KlOOM(100.000cps 점도)이고, 고점도(HV) HPMC는 K1OOM 60%(w/w) 및 K15M(15,000cps 점도) 40%의 혼합물로부터 제조하고, 중간점도(MV) HPMC는 K15M 65%(w/w) 및 K4M(4,000cps 점도) 35%의 혼합물로부터 제조하며, 저점도(LV) HPMC는 KlOOLV(100cps 점도)이다. METHOCEL제품의 일반 지시사항은 2% 농도의 METHOCEL사용하여 20℃의 물중에서 측정한 점도치(±20%)에 기준한다. 이 점도는 37℃의 물중 1% 용액에서 재측정한다(하기 참조). 이 실험 방법에서. 햄스터는 무작위로 5개의 처리그룹으로 나누고, 먹이 섭취및 체중을 매주 평가한다. 먹이 섭취는 엎지르는 것에 대하여 보정한다.
적당량의 먹이를 공급한지 3주후, 장 성분 점도 및 총 혈장 콜레스테롤 농도를 측정한다. 겉보기 점도 측정은 ASTM 모노그래프(monograph) D1347 및 D2363(DOW, U.S.A.)을 기준으로 한다. 가열한 물(80 내지 90。C)을 HPMC 분말에가하여 1％ 용액을 제조한다. 이 용액을 10분 동안 교반하고 빙욕속에 두어, 교반한후 40분 동안 빙욕속에 두어 수화 및 용액이 완성되도록 한다. 이 용액을 원심 분리하여 포집된 공기를 모두 제거한다. 용액의 온도를 37℃로 조정하고 점도를 웰-브룩피일드 콘/플레이트 점도계(Brookfield Engineering, Stoug1lton, MA)를 사용하여 몇몇 전단속도에서 측정한다. HPMC의 수용액은 의가소성 유동 거등을 보이며 이때의 명확한 점도는 전단속도가 증가함에 따라서 감소한다. 1og-log 모눈종이 상에서 점도에 대한 전단속도의 플롯은 거의 직선이므로, 특정의 전단속도에서 점도를 예측하는데 사용될 수 있다. 비교 목적을 위해서, 외삽법에 의해 고정된 전단속도에 대한 값을 수득한다.
먹이 공급 3주후, 햄스터를 에테르로 마취시키고 총 혈장 콜레스테롤 분석(Sigma Diagnostics, St. Louis, MO)을 위해 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA)(1㎎/㎖ 혈액)이 함유된 튜브내에서 심장을 뚫어 혈액을 수집한다. 소장 및 맹장을 제거하고 맹장의 중량을 잰다. 소장의 껍질을 조심스럽게 벗겨 내용물을 수집하고, 이 내용물을 JA 20.1 로터를 사용하는 J2-21 고속 원심분리기(Beckman Instruments, Spinco Div, Palo Alto, CA)내에서 30,000xg로 30분 동안 4℃에서 원심분리한다. 상층액 용량을 기록하고 상층액 점도(비-뉴톤 액체일 것으로 추정됨)를 상술한 바와 같이 측정한다. 점도는 센티포이즈(cP)로 나타낸다. 이 값은 가변 조건수의 원-웨이 분석으로 분석한다. 평균치의 차이는 두칸의 다중-범위 시험(Ducan's nlultiple-range test)을 사용하여 검사한다. 평균은 p0.05에서 현저 할 것으로 여겨진다.
셀룰로즈 및 HPMC의 수용액(1%)의 겉보기 점도는 표 3에 나타낸다.、
[표 3]
HPMC의 1% 수용액의 점도는 제조업자가 나타내는 점도 값이다. 시험관내 셀룰로즈의 점도는 임의적이다. 장 내용물(생체외) 점도치는 10내지 12개샘플(약간은 혼주됨)의 평균치 ± SEMㅇl다. 상이한 윗첨자를 지닌 우측 컬럼내 평균은 p0.05에서 현저하게 상이하다.
HPMC의 생체내 및 생체외 점도(r2= 0.952) 사이에는 포지티브 선형 관계가 있음이 밝혀겼다. 이것은 본 실험 조건하에서, 생체외 점도는 시험관내 점도로부터 예견될 수 있음을 제안하고 있다.
HPMC는 팽윤 및 연속적인 수화에 의해 물에 용해되는 탄수화물 중합체이다.예견된 바와 같이, 장 내용물의 액체 용량은 생체외 점도가 증가됨에 따라 증가한다. 액체 점도는 생체외 점도가 약 250cP 이후 최고에 이를 것으로 여겨진다. 자체의 내용물로 측정한 것으로서의 맹장 중량은 고점도 HPMC를 공급한 햄스터에서 무거워지는 경향이 있다.
총 혈장 콜레스테롤에 있어 셀룰로즈 및 HPMC의 시험관내 및 생체외 점도 효과는 각각 제1도 및 제2도에 나타내며. 여기서, 제1도의 각 점은 표 3에서 제시한 1% 셀룰로즈 또는 HPMC 용액의 시험관내 점도(cP = 센티포이즈) 및 3주 동안 식이를 공급한 후의 헐장 총 콜레스테롤 농도(㎎/100㎖)를 나타낸다. 각각의 혈장 총 콜레스테롤 농도치는 12 내지 13마리 동물의 평균치 ± SEM을 나타낸다. 일반적인 첨자를 지니지 않는 혈장 콜레스테롤 평균치는 현저하게 상이하다(p0.05).
제2도에서의 각 점은 식이를 3주 동안 공급한후 장 내용물 및 혈장 총 콜레스테롤 농도(㎎/dl)의 점도(생체외)를 나타낸다. 각각의 혈장 총 콜레스테롤 농도치 및 생체외 점도치는 각각 12 내지 13마리 동물 및 10내지 12마리 동물의 평균치 ± SAM을 나타낸다. 일반적인 첨자를 지니지 않는 혈장 콜레스테롤 치는 현저하게 상이하다(p0.05).
2개의 도면은 시험관내 및 생체외 점도 사이에 높은 상관 관계에 기인하는 매우 유사한 관계를 나타내고 있다. 이 발견은, 아러한 조건하에서 시험관내 점도가 셀룰로즈 에테르의 콜레스테롤 강하 능력을 예견하는데 유용할 수 있음을 제안하고 있다. 모든 HPMC 처리한 총 혈장 콜레스테롤은 셀룰로즈 대조군(각 도면에서 상부점)에 비교할때 현저하게 낮다.
비록 총 혈장 콜레스테롤-강하 효과가 고점도 HPMC에서 어느 정도 높다고 해도, LV 및 MV HPMC 사이에서만은 이 차이가 현저하다. 총 혈장 콜레스테롤은 약150cP로 증가된 1% 용액의 생체외 점도로서 현저하게 감소된다. 또한 생체외 점도의 증가로 추가의 저콜레스테롤혈증 반응은 일어나지는 않는다.
이 데이타를 대수 규모로 플롯할 경우, 혈장 콜레스테롤 및 생체외 점도 사이에는 고도의 선형 관계가 존재한다(r2= 0.982) (데이타는 제시하지 않음).
상기에서 인용한 모든 특허, 특허출원 및 공보는 본원에서 참조로 인용한다.본 발명의 바람직한 양태를 기술했다 해도, 본 발명의 취지 및 청구된 청구범위의 영역을 벗어남이 없이 다양하게 변화, 적용 및 변경이 이루어질 수 있음을 이해하여야 한다.

Claims (10)

  1. 20℃에서 2중량%의 수용액으로선 측정한 점도가 약50내지 4,000cps 인하이시드록시프로필 메틸 셀룰로즈를함유하는, 총 혈장 콜레스테롤 농도를 강하 시키키 위한 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 경구 섭취에 적합한 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈가 액체 비히클 속에 분산되어 있거나 용해되어 있는 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 1일 소모되는 식품 1,000kca1당 약1내지 약 30g의 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈가 섭취되는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈가 분말 상태로 존재하는 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈가 부분적으로 또는 전체적으로 수화되는 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체와 배합되어 약제학적 단위 제형으로 존재하는 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체가 액체인 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 액체가 물인 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 정제 도는 캡슐제를 포함하는 조성물.
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