KR100203386B1 - 시클로헥세놀 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I)의 시클로헥세놀 유도체들 및 이들의 제조방법을 제공한다:
(상기식에서,
n은 정수 O-5를 나타내고; 각각의 R은 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 히드록실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카르보닐, 가르복실, 알카노일, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카르바모일, 알킬아미도, 시클로알킬 또는 페닐기를 나타내며; R¹, R²및 R³는 독립적으로 수소원자 또는 알킬기를 나타내고; 단, R¹, R²및 R³ 모두가 수소원자를 나타낼때, n은 0이 아니고, R¹, R²및 R³모두가 수소원자를 나타내고 n 이 1일때, R 은 페닐 고리의 4-위치에서 치환된 불소 원자를 나타내지는 않는다). 일반식(I)의 화합물들은 특정 살진균적으로 활성인 시클로펜탄 유도체들의 제조에서 중간체로서 유용하다.

Description

시클로헥세놀 유도체 및 이의 제조방법
본 발명은 살진균적으로 활성인 시클로펜탄 유도체들의 제조에서 중간체로서 유용한 특정 시클로헥세놀 유도체들, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
Tetrahedron Letters, 26, No. 8, pp1093 - 1096(1985) 는 1-벤질시클로헥스-2-엔-1-올 및 1-(4-플루오로벤질) 시클로헥스-2-엔-1-올을 공개하고 있다.
이제 특정 시클로헥세놀 유도체들은 특정 살진균적으로 활성인 시클로펜탄 유도체들로의 높은 입체특이성 경로에서 중간체로서 유용함이 밝혀졌다.
그러므로, 본 발명에 따라, 하기 일반식(I )의 화합물이 제공된다.
(상기식에서, n은 정수 O-5를 나타내고, 각각의 R 은 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 히드록실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카트보닐, 카르복실, 알카노일, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카르바모일, 알킬아미도, 시클로알킬 또는 패닐기를 나타내며, R¹, R²및 R³는 독립적으로 수소원자 또는 알킬기를 나타내고, 단, R¹, R²및 R³모두가 수소원자를 나타낼때, n 은 0이 아니고, R¹, R²및 R³모두가 수소원자를 나타내고 n 이 1일때, R 은 페닐 고리의 4-위치에서 치환된 불소원자를 나타내지는 않는다.)
임의의 전술한 치환체들이 알킬치환기를 나타내거나 함유할때, 이것은 선형 또는 분지형 일수 있고 12이하, 바람직하게는 6이하, 및 특히 4이하의 탄소원자를 함유할 수 있다. 시클로알킬 치환기는 3-8, 바람직하게는 3-6의 탄소원자를 함유할 수 있다.
R¹, R²및 R³가 독립적으로 수소원자 또는 C₁_₄ 알킬, 특히 메틸기를 나타내는 것이 바람직하다.
바람직하게, R은 할로겐, 특히 염소원자를 나타낸다.
일반식( I )의 화합물의 특히 바람직한 아-군은, n 이 1이고, R 이 바람직하게, 페닐 고리의 4-위치에서 치환된 염소원자를 나타내고, R¹및 R²모두가 수소원자를 나타내거나 메틸기를 나타내고, R³는 수소원자 또는 메틸기를 나타내는 것이다.
본 발명은 또한 하기 일반식( II )의 화합물 :
(상기식에서, R¹, R²및 R³는 상기 정의된바와 같다)을, 하기 일반식( III )의 화합물 :
(상기식에서, R 및 n 은 상기 정의된바와 같고 L은 유기 금속기를 나타낸다)과 반응시키는 것으로 구성된, 상기 정의된 바의 일반식( I )의 화합물의 제조방법을 제공한다. 적합한 유기 금속기는 리튬 및 Hal 이 염소 또는 브롬원자를 나타내는 -Mghal 기를 포함한다.
방법은 용매 존재하에 편리하게 수행된다. 적합한 용매는 에테르 예컨대, 디에틸 에테르 및 메틸 t -부틸 에테르를 포함한다.
반응은 0。C 내지 존재한다면, 용매의 환류온도 범위내온도에서 적합하게 수행된다.
일반식( II )및 (III)의 화합물들은 공지된 화합물들 이거나 공지된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반식( I )의 화합물들은 하기 일반식( IV )의 살진균적으로 활성인 시클로펜탄 유도체들의 제조에서 중간체들로서 유용하다 :
(상기식에서, n, R, R¹, R²및 R³는 상기 정의된 바와 같고, A는 질소원자 또는 CH 기를 나타낸다). 일반식(IV)의 특정 화합물들은 동시 개류중인 특허출원 GB-A1-2180236 및 EP-A2-0267778의 주제이다. EP-A2-0267778 및 GB-A1-2180236 에 공개된 화합물들은 하기 구조들을 갖는 두 개의 입체이성질체 형태로 존재한다 :
문자 A및 B 는, 상기 이성질체 A 및 B 와 동일한 입체화학적 배치를 갖는 화합물들을 표시하기 위해 이후에 사용될 것이다.
이성질체 A 및 B 는 예컨대, 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있고, 이는 서로 다른 살진균적 활성을 나타낸다. 일반적으로, 일반식(IVA)의 이성질체들은 일반식(IVB)의 이성질체들보다 더 큰 살진균적 활성을 나타낸다. 일반식(I)의 화합물들로부터 일반식(IVA)의 화합물들을 합성하기 위해 사용된 방법은 하기 반응 도식으로 제시된다 :
상기 반응 도식에서, n, R, R¹, R², R³및 A는 앞서 정의된 바와 같고, R⁴는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴기, 바람직하게, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 히드록실, C₁_₄ 알킬, C₁_₄ 할로알킬, C₁_₄ 알콕시, C₁_₄ 할로알콕시, 아미노, C₁_₄ 알킬아미노, 디-C₁_₄ 알킬아미노, C₁_₄ 알콕시카르보닐, 카르복실, C₁_₄ 알카노일, C₁_₄ 알킬티오, C₁_₄ 알킬설피닐, C₁_₄ 알킬설포닐, 카르바모일, C₁_₄ 알킬아미도, C3-8 시클로알킬 및 페닐기로부터 선택된 하나이상의 치환체들로 각각 임의로 치환된 C₁_₄ 알킬 또는 페닐기를 나타내고, R5 는 수소원자 또는 알킬, 바람직하게 C1-6 알킬, 또는 시클로알킬기를 나타내고, x 는 할로겐, 바람직하게 염소 또는 브롬원자를 나타내고, M 은 알칼리 금속, 바람직하게 나트륨 또는 칼륨 원자를 나타내며 Q 는 수소 또는 알칼리 금속, 바람직하게 나트륨 또는 칼륨원자를 나타낸다. 중간체 화합물들 및 상기 반응 도식에서의 반응 단계들은 동시게류중인 특허출원 T690 및 T693, 동시게류중인 유럽 특허 출원 제 89202159.3호 및 동시게류중인 영국 특허 출원 제 8820607.3호의 주제이다.
본 발명은 하기 실시예들에 의해 좀 더 예증된다.
실시예
1-(4-클로로벤질)-4,4-디메틸시클로헥스-2-엔-1-올의 제조
(n=1, R=4-C1, R¹=R²=CH₃, R³=H)
디에틸 에테르 (200ml)내 4-클로로벤질 염화물 (266g , 1.65몰)의 용액을 디에틸 에테르 (700ml)내 마그네슘( 42g , 1.73몰 )의 휘저어 섞은 혼합물에 천천히 첨가시켜 환류에서 혼합물을 유지시켰다.
첨가가 완료된 후, 혼합물을 20분동안 더 데웠다. 혼합물을 환류에서 유지 시키기위해 디에틸 에테르(60ml)내 4,4-디메틸시클로헥스-2-엔-1-온( 226g , 1.82몰 )의 용액을 30분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 밤새도록 휘저어 섞었다. 그다음 혼합물을 물 (250ml) 및 염산(5M, 500ml)로 팍칭시키고, 디에틸 에테르 (3×400ml)로 추출하고, 중탄산나트륨 용액(5% w/v)으로 한번, 물로 한번 역류세척하고 나서, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다.
그 다음, 용매를 증발 분리시켜 오일로서 1-(4-클로로벤질)-4,4-디메틸시클로헥스-2-엔-1-올 369g 을 얻었다.
NMR( CDCl₃ 용매내, 기준 물질로서 테트라 메틸실란) 특성 피이크:
(ppm) 0.90, 0.99 (3H, 단일선 ), 2.78(2H, 단일선), 5.40(1H, 이중선, J=11Hz), 5.50(1H, 이중선, J=11Hz), 7.17(2H, 이중선, J=8Hz), 7.26(2H, 이중선, J=8Hz).
실시예 2
1-(4-클로로벤질)-4,4,6-트리메틸스클로헥스-2-엔-1-올의 제조
(n=1, R=4-C1, R¹=R²=R³=CH₃)
디에틸에테르(300ml)내 마그네슘 터어닝(66g, 2.73g 원자)의 슬러리에, 디에틸 에테르(1500ml)내 4-클로로벤질 염화물(418g, 2.6몰)의 용액을 온화한 환류가 유지될 정도의 속도로 첨가했다. 30분후, 다시 온화한 환류를 유지하면서, 디에틸에테르(350ml)내 4,4,6 - 트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온(340g, 2.46몰)의 용액을 첨가했다. 1시간 후, 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(41)에 첨가하고 상을 분리시켰다. 에테르 상을 물(1 l)로 역류세척하고 다음 반응에서 직접 사용했다. 특성화를 위해, 1-(4-클로로벤질)-4,4,6-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-올의 적은 부분을 분리시켰다.(기체 크로마토그래피 분석은 대략 동일한 양의 두개의 이성질체들을 나타냈다).
NMR( CDCl₃ 용매내, 기준물질로서 테트라메틸실란).
특성 피이크 :
(ppm) 0.75, 0.95, 1.00, 1.02, 1.05, 1.07,
1.09 (총9H), 2.00(1H, 다중선 ),
2.57, 2.79(2H, AB, J=12Hz), 2.69, 2.94
(2H, AB, J=12Hz), 4.94(1H, 이중선,
J=10Hz), 5.34(1H, 이중선, J=10Hz),
7.1 - 7.4(4H).

Claims (7)

  1. 하기 일반식 (I)의 화합물:
    상기 식에서, R은 할로겐 원자를 나타내고; R¹, R² 및 R³는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고; 단, R¹, R²및 R³모두가 수소 원자를 나타낼 때, R은 페닐 고리의 4-위치에서 치환된 불소 원자를 나타내지는 않는다.
  2. 제 1 항에 있어서, R¹, R²및 R³가 독립적으로 수소원자 또는 C₁-₄ 알킬기를 나타내는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R¹, R²및 R³가 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타내는 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R이 페닐기의 4-위치에 부착되고, 염소 또는 브롬 원자를 나타내는 화합물.
  5. 제 3 항에 있어서, R이 염소 원자를 나타내고, R¹및 R²모두가 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, R³가 수소 원자 또는 메틸기를 나타내는 화합물.
  6. 하기 일반식 (II)의 화합물:
    (상기 식에서, R¹, R²및 R³는 제 1 항에서 정의된 바와 같다)을 하기 일반식(III)의 화합물:
    (상기 식에서, R은 제 1 항에서 정의된 바와 같고 L은 유기 금속기를 나타낸다)과 반응시키는 것으로 구성되는, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 일반식(I) 화합물의 제조 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 유기 금속기 L이, Hal이 염소 또는 브롬 원자를 나타내는 -MgHal 기인 방법.
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